Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клиника, диагностика и лечение гормонально-активных опухолей коркового вещества надпочечных желез

I а 0 9 0

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭНДОКРИНОЛОГИИ И ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

РЫБАКОВ СТАНИСЛАВ ИОСИФОВИЧ

УДК 616.453-006-018-06-07-08

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ КОРКОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киев - 1990

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР.

Официальные оппоненты: <,

доктор медицинских наук Е.В.ЭЯШТЕЙН доктор медицинских наук, профессор К.Н.КАЗЕЕВ доктор медицинских наук, профессор, академик АН УССР А.А.ШАЛИМОВ

Ведущее учреждение -

Центральный институт усовершенствования врачей (г. Москва)

Защита состоится 1990 г, в часов

на заседании специализированного совета Д 088.14.01 при Киевском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР ( 252114, г. Киев-114, ул. Вышгородская, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан .... ."т^.. 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

И.Н.ШОСТАК-ПАСЕННИК

...» I

т..ел Актуальность проблемы. Гормонально-активные или гормонпро-—дуцируМие опухоли коркового вещества надпочечных яелеэ являются

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

одной из наиболее тяжелых и сложных форм эндокринной патологии. Своевременно не диагностированные, эти заболевания приводят к гибели больных не только при наличии злокачественных форм, но и доброкачественных, вследствие развития кардио-васкулярных, инфекционных, метаболических ослоянений, нарушений функций паренхиматозных органов (О.В.Николаев, В.И.Керцман, 1970; Ii .П.Павловский, 1970; И.В.Комиссаренко и соавт.,1987; А.И.Нечай и соапт.,1988; Bledsoe, 1374; Bertagna, 1981; Scott, 1985; Зографски, 1987).

До настоящего времени остаются'невыясненными причины возникновения, механизмы развития опухолей коры надпочечников и их удельный вес в структуре хирургической эндокринной патологии. Нуждаются в углубленном анализе клинические характеристики новообразований с учетом их морфогенеза, гормональной активности, периода развития заболевания, пола и возраста больных, особенно детского. Параллельно необходимы детальные исследования качественных и количественных характеристик секреторной активности различных видов опухолей о оценкой их диагностической значимости и роли в патогенезе гиперкортицизма. Известные методы топической диагностики несовершенны, имеют невысокие разрешающие возможности и эффективность ( А.И.Бухман, 1975; П.П.Герасименко, 1982; Geeihoed, Druy, 1S83; Lindberg et el., 1985).

Учитывая тяжесть и слояность оперативных вмешательств по поводу опухолей коры надпочечников, сопропоидающихся значительным количеством ослоянений и сравнительно высокой летальностью, настоятельно необходимыми являются разработка или усовершенствование методов предоперационной подготовки, обезболивания, тех-

пики операций, обеспечения их радикальности и безопасности.

Отдаленные результаты лечения злокачественных опухолей коры надпочечников остаются неудовлетворительными (О.В.Николаев, Е.И.Тараканов, 1963; Н.И.Переводчикова и соавт., 1972; В.М.Трофимов, 1986; Hag et al., 1980; Caxion et al. , 1982; Nader et al., 1983). В связи с этим актуальный является дополнение хирургического метода специфической противоопухолевой терапией. Такие возможности представляет внедрение первого отечественного адренокортикостати-ческого препарата - хлодитана, синтезированного в Киевском НИИ эндокринологии и обмена веществ (В.П.Комиссаренко, А.Г.Резников, 1972, 1972; И.В.Коыиссаретсо, С.И.Рыбаков, 1973; И.В.Коыиссаренко, 1977).

Представляет несомненный научно-практический интерес исследование функционального состояния гипофизарно-надпочечникоаой системы и некоторых желез внутренней секреции при опухолях кора надпочечников с точки зрения их роли в патогенезе гиперкортицизма и процессах восстановления гомеостаза после оперативного лечения. Недостаточно изучены морфологические, особенно электронномикро-скопические характеристики опухолей коры надпочечников в аспекте определения критериев злокачественности, выяснения состояния чне-опухолевой адреналовой ткани. Эти данные имеют большое значение для определения тактики лечения, выбора объема операции.

Таким образом, совокупность ряда нерешенных вопросов, касающихся диагностики и лечения гормонально-активных опухолей коры надпочечных желез, предопределила актуальность и явилась побудительным мотивом для выполнения названной работы.

Цель и задачи исследования. Разработать критерии клинико-горшнальной, топической диагностики и предлокить оптимальные унифицированные тактико-технические принципы хирургического и

комбинированного лечения больных с гормонально-активными оцухо-лями коркового вещества надпочечных желез.

Реализация поставленной цели осуществлялась дутем решения следующих задач:

1. Детально изучить клиническую картину опухолей коры надпочечников с учетом этапов развития заболевания, гола и возраста больных, морфологии и гормональной активности новообразований.

2. Провести комплексное исследование стероидных гормонов и их метаболитов для уточнения характера секреторной активности различных видов оцухолей, определения диагностической и дифференциально-диагностической ценности отдельных показателей, их * значимости а патогенезе гиперкортицязма.

3. Изучить разрешавшие возможности и эффективность различных методов топической диагностики опухолей коры надпочечников.

. 4. Усовершенствовать тактические принципы и технические приемы оперативных вмешательств, методы обезболивания, ведения натра- и послеоперационного периодов, профилактики осложнений.

5. Разработать методы применения адренокортикостатического препарата хлодитана для лечения злокачественных опухолей коры надпочечных хселез.

6. Проанализировать отдаленные результаты лечения, определить основные мероприятия по реабилитации больных.

7. Изучить функциональное состояние гипофиэарно-надпочечни-ковой, гипофизарно-гонадной систем, инсулярного аппарата поджелудочной железы до и в различные срока после оперативного лечения оцухолай коры надпочечников.

8. Изучить морфологические характеристики различных видов опухолей а плане определения критериев злокачественности и так-тихи лечения.

Научная новизна. Комплексное исследование показателей секреторной активности различных видов гормонально-активных опухолей коры надпочечных желез показало, что большинство из них являются новообразованиями со смешанным, полигормональным характером секреции. Спектр продуцируемых одухоляш гормонов не отличается от такового у здоровых лиц или больных с гиперпластическиш формами гиперкортицизка.

Повышенные показатели секреторной активности опухоли у больных с доброкачественной кортикостеромой, кортикоацдростерокой не различается достоверно с данными, полученными при обследовании пациентов с болезнью Иценко-Кукинга. Гормональная активность злокачественных опухолей, включая андростерому, в 2-4 и более раз • вше по сравнению с доброкачественными.

Морфогенез опухолей коры надпочечника, особенно злокачественных, с клиникой глюкокортикоидного, смешанного и андрогенного гиперкортицизма строго не детерминирован определенной зоной коркового вещества.. В их ониогенезе пожимают участие адгенокортико-циты всех зон. Происхождение альдостером более отчетливо связано с клетками клубочковой зоны. Обнаружены однотипные характерные ультраструктурные изменения в оцухолях и Енеопухолевой адренало-вой ткани. Клинико-корфологические особенности одухолей свидетельствуют о прогрессии их в ряду: кортикосгерома - коргикоандро-стероыа - андростерода.

Проведенное коьтлексное исследование функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-гонадной систем, инсулярного аппарата поджелудочной келезы выявило ряд отчетливых нарушений их деятельности. Они характеризуются изменениями банальных уровней соответствующих груш гормонов периферических желез

и тропных гормонов гипофиза, наличием патологических суточных ритмов их секреции, извращеных функциональных проб, нарушений скорости секреции и метаболизма гормонов. Определение содержания гормонов в крови, оттекающей от оцухоли и контрлатеральной железы, является основанием для раздельной оценки их функциональной активности, определения источников секреции и идентификации определенных гормонов. После удаления гормонально-активных опухолей коры надпочечников восстановление нарушенных эндокринных функций происходит в течение 6-30 месяцев. У больных, оперированных по поводу кортикостерош, кортикоандростеромы, до 1-3 лет и более сохраняется секреторная недостаточность коры оставшегося надпочечника.

Детально изучено влияние первого отечественного адренокор-тикального ингибитора хлодитана на клиническое течение и гормональную активность опухолей коры надпочечников. Установлено, что эффект действия препарата зависит от дозы и длительности лечения, распространенности патологического процесса, объема выполненной операции. Разработаны метода комбинированного лечения злокачественных оцухолей коры надпочечников с использованием хлодитана.

Предложен метод лечения хронической послеоперационной над-почечниковой недостаточности с помощью ксенотрансплантации органных культур коры надпочечников новорожденных поросят. Доказано, что пересаженная культура обладает отчетливой гормональной активность», о чем свидетельствует клиническое течение гипокортицизма, возможность снижения доз и' отмены 'заместительной терапии, восстановление физиологического уровня кортикосгероидов в организме.

Практическая ценность. Установлено, что гормонально-активные

оцухоли коры надпочечников занимают 2,5 - 2,8б£ в структуре хирургической эндокринной патологии. Более 5СЙ опухолей являются злокачественными. Соотношение опухолевых: и гиперпластических форы гилеркортицизма равняется 1:2,2.

Проведено углубленное изучение и систематизация клинических признаков различных видов оцухолей коры надпочечников и усовершенствована их клиническая классификация. Проанализированы количественные характеристики их гормональной активности. Клинико-гор-ыональнке данные являвтся основой для объективного заключения о наличии определенного вида гилеркортицизма. Установление диагноза оцухоли и ее локализации, дифференциация гиперпластических и оцухолевых форм гилеркортицизма по этим признакам маловероятны.

Изучены разрешающие возможности, эффективность, семиотика различных методов визуализации надпочечных желез. При опухолях с клиникой глюкокортикоидного, смешанного, андрогенного гилеркортицизма высокоинформативныы является метод ультразвукового сканирования. Он не имеет противопоказаний, безопасен, прост, ыожет быть многократно повторен. Особенно ценным метод является при обследовании детей. При первичном альдостеронизые методой выбора является селективная флебография надпочечников с определением гормонов в раздельных пробах крови, оттекающей от каждой железы. Ангиография показана при сомнительных или отрицательных данных ультразвукового исследования, когда есть основания предполагать наличие опухоли по клинико-гормональным данным, а также при больших опухолях для решения вопроса об их операбельиости.

Расширены показания для оперативного лечения оцухолей коры надпочечных желез. Предложены усовершенствованные комплексные схемы предоперационной подготовки, обезболивания, ведения интра-и послеоперационного периодов. Разработаны унифицированные так-

тико-техшческие подходы и приемы при проведении оперативных вмешательств по поводу опухолей коры надпочечников с учетом их вида, размеров, возраста и состояния больных.Чрескатетерная эмболи-зация сосудистого русла опухоли приводит к ее частичной или полной девиталиэации и снижению секреторной активности. Эта манипуляция может использоваться с целью повышения операбельности опухоли, уменьшения кровопотери.- При иноперабельных опухолях вмешательство является паллиативным способом продления жизни больных.

В комплекс лечения злокачественных опухолей коры надпочечников обязательно включение хлодитана. Определены показания для его применения, дозировки, режимы приема для взрослых и детей в зависимости от цели лечения, объема операции.

Предложена, схема гормональной терапии острой надпочечникевоЯ недостаточности в раннем послеоперационном периоде и способ лечения хронического гкпокортицизма методом ксенотрансплантации органных культур коры надпочечников новорожденных поросят.

Разработана схема диспансерного наблюдения за больными, опе-рировашшда по поводу гормонально-активных опухолей коры надпочечных желез.

Основные,положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Большинство гормонально-активных опухолей коры надпочечных келез являются новообразованиями со смешанным,- полигормональным характером секреции, что подтверждается гас морфогенезом, который не детерминирован определенноЛ зоной коркового вещества. Спектр продуцируемых опухолями гормонов не отличается от такового у здоровых лиц или больных с гиперпластичесшши формами гиперкор-тицизмз. Различия касаотся количественных показателей,

2. Развитие гормонально-активных опухолей коры надпочечников

сопровождается выраг.енными нарушениями функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой, гипофизар-ю-гонадной систем, инсу-лярного аппарата поджелудочной железы, которые ликвидируются в различные сроки после радикального лечения.

3. Современные методы клинико-гормональных исследований позволяют достоверно диагностировать различные вида гкперкортицизыа.

его опухолевых и ишарпластичаских форм в подавляющем большинстве случаев возможна только с помощью методов топической диагностики. Среда последних предпочтительными являются неинвазионные методики, в частности ультразвуковое сканирование. Ангиографию следует применять по определенным ограшченгшн показаниям.

4. Разработанный комплекс тактико-технических подходов и приемов, включающий усовершенствованнее методики предоперационной подготовки, обезболивания, оперативных вмешательств, использование адренокортикоцитостатического препарата хлодитана, методов реабилитации обеспечивает безопасность и радикальность операций, профилактику осложнений, улучшение непосредственных исходов и отдаленных результатов лечения больных с гормонально-активными опухолями коры надпочечных желез.

Реализация результатов исследований. Результаты исследований используются в материалах лекций и при проведении практически занятий на курсах для врачей-эндокринологов при Киевском НИИ эндокринологии, на кафедре внутренних болезней с курсом эндокринологии Киевского медицинского института, на кафедре педиатрии 15 3 Киевского института усовершенствования врачей. Научно-практические рекомендации и разработки внедрены в лечебных учреждениях 13 'областей УССР, что подтверждено соответствующими актами о внед-

рении. По материалам диссертации изданы методические рекомендации - 4, информационные письма - 5, имеется I изобретение и 3 рационализаторских предложения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и об-суяузались на III Всесоюзном съезде эндокринологов (1989), У Конгрессе эндокринологов Румынии с международным участием (1987), III и 1У съездах эндокринологов Украинской ССР (1982, 1987), ХУ1 съезде хирургов Украинской ССР (1988), XI съезде хирургов Закавказских ресцублшс (1984), 1У съезде патологоанатомов Украинской ССР (1986), II Всесоюзной конференции педиатров-эндокринологов (1988), X конференция эндокринологов Прибалтийских республик (1979).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 научных работ.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, указателя литературы. Основной текст работы изложен на 342 страницах машинописи, иллюстрирован 56 табЛ1щами и 34 рисунками. Указатель литературы включает 595 источников: 193 - отечественных и 402 - иностранных.

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на оснований данных о 200 больных с гормонально-активными оцухоляш! кори надпочечников, находившихся на лечении в хирургической клинике КН1ШЭ0В в тсченне 1936-1986 г.г. Помимо общеклинического, лабо-раторюго, инструментального обследования, с целью диагностики и в соответствии с задачам! исследования у больных определяли ба-зальцув концентрации в плазме крови кортизола, кортикостерона, И-дезоксикортизола радиоищунологичзским методом с помощью ан-тисыяороток Института экспериментальной патологии и терапии АМН

СССР. Определение в плазме кроди кортикотропииа, альдостерона, активности ренина и часть исследований кортизола выполнены радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов фирм Amersham (Англия) и International-CIS (Франция).

В суточной моче определяли содержание 17-оксикортикостерои-дов (I7-0KC) методом Портера-Сильбера в модификации М.А.Креховой (I960), суммарных 17-кетостероидов (I7-KC) - методом Н.В.Самосу-дова и К.Н.Басс (1977), фракций I7-KC - методом Б.П.Комиссаренко и В.Н.Демченко (1974), свободного кортизола и кортикостерона -с помочью модификации метода, предложенного для плазмы крови (Т.П.Безверхая с соавт.,1987).

Для изучения функционального состояния гипофизарно-надпочеч-никовой системы, помимо базальных уровней, исследовали суточные ритмы секреции кортизола, кортикостерона, П-дезоксикортизола, кортикотропииа, альдостерона, активности ренина; проводили функциональные пробы - с внутривенным введением инсулина и большую дексамегазоновуи. Определяли показатели кинетики кортизола: скорость секреции, метаболический клиренс, объем распределения, период полувыведения гормона из плазмы методом разведения изотопной метки с помощью Н3-кортизола ( фирма Anersham, Англия) (Т.П.Безверхая и В.В.Марков, 1976).

Оценку функционального состояния гипофизарно-гонадной системы осуществляли по показателям базапьной концентрации я крови тестостерона, эстрадиола, прогестерона, определяемым радиоиммунологическим методом с помощью антисывороток Института экспериментальной патологии и терапии АМН СССР. Определяли содержание в плазме лютропина радиоиммунологическим методом с помощью наборов LHK и фоллитропина - FsHK фирмы internationol-cis ( Франция). В суточной моче физико-химическими методами исследовали содержа-

ние тестостерона (Т.П.Безверхая, 1981), суммарных эстрогенов (Brown et ai.,1968),прегнандиола (М.К.Асрибекова,19б7). Изучались суточные ритмы секреции лютропина, фоллитропина, прогесте-рона^ эстрадиола, тестостерона.

Состояние углеводного обмена и функцию инсулярного аппарата поджелудочной железы изучали по показателям базальиой гликемии и в процессе стандартного глюкозо-толерантного теста - ГТТ (А.С.Ефимов и соавт., 1983). Исследовали содержание иммунореактивного ин -сулина и С-пептида в сыворотке крови натощак и в процессе проведения ГТТ радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирм International-CIS (Франция) и BYK-Mallinkxoüt (ФРГ). Рссчитыва-ли показатели подъема гликемии - ППР, подъема инсулина - ППИ, ин-сулино-глюкозный индекс - ИГЛ, скорость выброса инсулина - СВИ, скорость выброса С-пептида - СБС (Н.Я.Дзеранова и Б.П.Шлимович, 1971; Е.В.Эпатейн,1982).

Для топической диагностики опухолей использовали методы газо-.воконтрастной рентгенографии, ангиографии, ультразвукового скшгаро-вания. Производили обзорную и прицельную рентгенографию забршин-ного пространства на фоне пресакрального пневморетроперитонеума ( Л.А.Перепуст, 1972). Ангиографичесюте исследования включали проведение селективной флебографии надпочечников, артериографии, ка-ваграфии, почечной артериографии (О.Г.Вгринов, 1979, 1982). Ультразвуковое сканирование надпочечников производили с помощью аппаратов ССД-256 и ССД-120 фирм Aloka, Toshiba (Япония), работаюэдх в реальном масштабе времени, путем ручного сканирования.

Морфологическое исследование удаленных опухолей и ткани надпочечников проводили с помощью методов световой и электронной микроскопии. Препараты обрабатывали по общепринятым гистологическим методикам и изучали в световом (МБИ-15) и электронном ( JEM-I00C)

микроскопах.

Цифровые данные обработаны с использованием методов вариационной статистики (Л.(¡.Каминский, 1964; Е.В.Монцевичуте-Эрингене, 1964; В.С.Генес, 1967).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУВДШИЕ

В группе из 200 больных с гормонально-активными опухолями кора надпочечников было 156 (702) женщин и 44 (22о) цужчин в возрасте от 6 мес до 68 лет (индекс Ленц-Бауэра -' 0,28). Детей до 14 лот было 39 (19,5$). Частота оцухолей коры надпочечников среда других хирургических эндокринных заболеваний достигала 2,5-2,5?. Соотношение оцухолевых и гиперпласткческкх форм гилеркортицизма равнялось 1:2,2, что свидетельствует о реальной значимости опухолей коры надпочечников " в структуре эндокринной патологии.

Нозологическая структура опухолей выглядела следующим образом: кортикостерома была выявлена у 72 (36^) больных, кортикоандросте-рома - у 56 (281), андростерома - у 53 (26,5%), альдостерома - у 16 (83), г->ргикозсгрома - у I (0,5$), комбинированные опухоли -у 2 (ГО. Больпинство опухолей коры надпочечников были злокачественными (ИЗ - 56,5$); причем 71,7% этой группы составляли дети (26) и взрослые до 40 лет (55). Соотношение доброкачественных и злокачественных новообразований среди больных с кортикостеромой равнялось 1,7:1, кортикоандростеромой - 1:3, андростеромой - 1:3,1; альдостеромой - 7:1.

Предложенное в классификации О.В.Николаева (1963) выделение опухолей коры надпочечников с клиникой тотального, парциального и смешанного гиперкортицизма не в полной мере соответствует их клиническим, гормональным, морфологическим характеристикам. Мы считаем целесообразным классифицировать опухоли коры надпочечников по

доминирующим клинико-синдрошшм характеристикам с учетом частоты отдельных видов их, морфологических данных. Из классификационных нормативов иеклвчеим понятия о тотальном гшеркортицизме и генезэ опухолей из определенных зон коры надпочечника, т.к., по нашим данным, он строго не детерминирован ¡этими зонами, особенно в случаях развития злокачественных оцухолей, исключая альдостерому.

В соответствии с этими подходами выделяются следующие виды оцухолей корц надпочечников: I. Кортикостерома - опухоль с клиникой гликокортикоидного гипаркортицизма (сшщром Ицешео-Кушинга); 2. Кор-тикоандростерома - опухоль с клиникой смешанного глюко-андрогенного гиперкортицизма. 3. Андростерома - опухоль с клиникой вирильного * синдрома; у детей сопровождается развитием синдрома преждевременного изо- или гетеросексуального развития. 4. Лльдостерома - опухоль с клиникой первичного гиперзльдостеронизма (синдром Конна); б.Кор-тикоэстрока - опухоль, сотзовоздащаяся клиникой феминизации; б. Редкие формы смешанных опухолей - коргикоальдостерома, андроальдо-стерона и др. Клиника их полиморфна и отнесение этих опухолей к определенной группе решается по совокупности данных; 7. Комбинированные опухоли, исходя:",не из коркового н мозгового вещества надпочечника; чахцо проявлиатся синдромом Иценго-Кушинга.

Учет симптоматики синдрома Ицешсо-Кушинга у больных с корти-лостеромой л ¡сортиксандростерс;,;ой более чем по 60 признакам не вдавил суцествешт различий между доброкачественными и злокачественными опухолями, также как и по сравнении с болезнью Иценко-%-пяшга. В группу основных клинических синдромов опухолевого гипер-кортицизыа были вкявчоии еледущцэ: синдром диспластического ожи-регат и штроназыа, каблядае.гкЯ у 70, больных с доброкачественной и 71% - со злокачественной кортикостеромой и соответственно у 90$ и 76$ - с коргикоандростеромой; синдром артериальной гипертензии

в этих группах больных - у 88$ и 92$ и у 82$ и 79$; кожно-трофи-ческих нарушений - у 82$ и 87% и у 73$ и 70$; остеопоротический -у 73$ и 87% и у 73$ и 80$; синдром .нарушений половой функции - у 81% и 88$ и у 90$ и 88$; астено-адинамический синдром - у 90$ и 94$ и у 90$ и 83$.

Для доброкачественной и злокачественной андростеромы характерно было развитие синдромов вирилизации и нарушений половой функции, которые проявлялись в виде расстройств менструального цикла (задержки до 6 мес. - у 28$ больных, аменорея - у 6£$), бесплодия (55$), гирсутизма (91$), гнойничковых высыпаний на коже (72$), изменений телосложения и голоса по 1.;ужскому типу (42$), гипертрофии клитора (48$), уменьшения размеров матки (52$), молочных желез (41$).

Развитие альдосгерош сопровождалось синдромом артериальной гипертензии и нейро-мышечных расстройств у всех 16 наблюдавшихся больных и нарушениями почечных функций - у 12. Комбинированные опухоли протекали с клиникой синдрома Иценко-Цушинга; кортикоэстрома - с гинекомастией, импотенцией, гипертонией.

Ошибки диагностики при направлении больных в клинику имели место у 83$ больных о кортикостеромой, 75$ - с кортикзандростеро-мой, 72$ - с андростеромой и 100$ - с альдостеромой. Ретроспективный анализ ранних симптомов кортикостеромы и кортикоандростеромы показал, что у 36$ больных заболевание начиналось синдромом половых нарушений, у 32$ и 23$ в этих группах - синдромом артериальной гипертензии и у 24$ и 34$ - синдромом диспластического ожирения и изменений внешности. Для андростеромы такими признаками были гир-сутизм и нарушения менструального цикла (69$). Начальные этапы альдостеромы характеризовались головными болями, расстройствами зрения, носовыми кровотечениями (42$) или приступами общей слабое-

ти (56%), которые сочетались о повышением артериального давления.

Клиника синдрома Иценко-Кушинга у детей отличалась развитием равномерного ожирения, менее выраженными кожно-трофическими нарушениями, остеопорозом. Не наблюдалось выраженного отставания их в половом и физическом развитии на что указывали М.А.%ковскиЙ (1982), Eonour,1974¡Neblett et al.,1987. Аццростерома характеризовалась синдромом преждевременного ложного изосексуального разпития у мальчиков и гетеросексуального - у дечочек. Аналогично проявлялась кортикоандростерома у большинства детей. Ускорение роста и избыток массы тела, считавшиеся закономерными у этих больных, наблюдались лишь в половине случаев. »

Анализ клинической картины различных видов оцухолей коры надпочечников свидетельствует, что она не содержит достаточной информации для установления диагноза. Аналогичная симптоматика наблюдается при гиперпластических формах гнперкортицизма (болезнь Иценко-Кушинаа, адрено-генитальный синдром, первичный и вторичный гипер-альдостеронизм) и некоторых заболеваниях вненадпочечникового ге-неза (гипоталамический синдром, гипертоническая болезнь, гормонально-активные опухоли половых желез и др.).

Анализ гормональных характеристик различных видов опухолей коры надпочечников показал, что экскреция с мочой суммарных метаболитов основных глюкокортикоидов (I7-OKC) достоверно возрастала при доброкачественной и злокачественной кортиностероме в 3,0 и 4,8 раз по сравнению с нормой, кортикоандросгероме - в 2,8 и 5,2 соответственно и при злокачественной андросгероме - в 2,4. В трех указанных группах больных уровень I7-0KC при злокачественных опухолях был достоверно выше, чем при доброкачественных в 1,6, 1,9 и 2,3 раз. Но было обнаружено различий этих показателей при доброкачественной кортиностероме, кортикоандростероме и болезни Ицен-

ко-Кушинга, но последние были достоверно ниже, чем при злокачественных опухолях.

Следует отметить значительный разброс индивидуальных показателей 17-ОКС, которые при доброкачественной и злокачественной кор-тикостероие в 34% и 1% исследований оказались в пределах нормальных величин и при кортикоандростероме - в и 13$ соответственно. Параллельно в этих группах больных при 11%, 44^ и 5%, 50$ исследований этот показатель возрастал по сравнении с нормой в 5 и более раз. При доброкачественной адцростероые 405? определений 17-ОКС били вдвое выше нормы и 32^5 - превышали её в 4 и более раз. Определение величин экскреции 17-ОКС на I поверхности тела, как показал анализ, имеет определенную ценность для дифференциации гиперкорт нцизма с ожирением, гилоталамичесюш синдромом, диабетом.

Содержание суммарных метаболитов андрогенов (17-КС) в моче в группах больных с учетом возраста и пола было достоверно повышено при доброкачественной и злокачественной кортикостероме. в 1,4, 1,8 и 1,5 раз и в 2,0, 1,7, 3,2 раз соответственно; при доброкачественной кортикоандростероме - в 2,2 раз и при злокачественной в 5,4 и 11,0 раз. Максимальное возрастание 17-КС наблвдалось при андро-стероме: в среднем в 7,3 раз при доброкачественной и э 16,3 и 27,0 раз - при злокачественной.

В группах женщин 20-40 лег со злокачественной андростеромой и кортикоандростероыой экскреция 17-КС была достоверно выше, чем при доброкачественных оцухолях, в 1,9 и 2,4 раз; для кортикостеро-ш эта разница (1,3) была недостоверна. Несмотря на значительный разброс индивидуальных показателей, большинство из них были в 4-5 раз выше нормы: 82% и 45$ исследований при злокачественной и доброкачественной андростероме; 5955 и 1Ъ% - при кортикоандростероме

соответственно.

Определение отдельных фракций 17-КС в моче 35 больных выявило преимущественное возрастание андростерона и дегидроэпиандростеро-на у больных с андростеромой в 1,7 и 3,8 раз и кортикоандростероыой - в 1,4 и 2,4. Сдвиги П-ОКС и этиохоланолона были незначительны; также как и фракционный состав 17-КС у больных с кортикостеромой.

Средние величины содержания свободного кортизола в суточной моче 42 больных были достоверно вше нормы в 3,4 раз в группе с кортикостеромой, в 4,2 - с кортикоандростеромой и в 2,0 - с андростеромой. Экскреция кортикостерона лишь при кортикостероме была вдвое Быле норш; в остальных группах различия были недостоверны. Не было выявлено отличия этих показателей от таковых при болезни Иценко-Кушинга. Уровень одной из наиболее активных фракций кортизола - Н-дезоксикортизола, возрастал достоверно в 2,6 раз в группе больных с кортикостеромой и кортикоадщэостеродай.

Анализ показателей экскреции с мочой свободных глюкокортнкои-дов и их метаболитов, метаболитов акдрогенов показал, что они возрастают практически при всех видах горлонально-активных опухолей коры надпочечников, причем злокачественные опухоли отличаются более высокой секреторной активностью, чем доброкачественные. Величины большинства определяемых при доброкачественных оцухояях показателей существенно не отличались от аналогичных при гиперпласти-чесиом гиперкортициэме, что снижает их дифференциально-диагности-чеС1ото ценность.

Исследование баэальных концентраций в плазме крови основных глококортикоидов у 50 больных с кортикостеромой (25), кортикоандростеромой (12), андростеромой (13) позволило установить, что средний уровень кортизола во всех трех группах больных был достоверно выше нормы в 2,1, 2,3 и 2,6 раз соответственно. Кортикостерон

достоверно возрастал в 1,6 и 3,1 паз при кортикостероме и кортико-андростероме и незначительно (в 1,4) - при андростероме. Для II-дезоксикортизола было характерно достоверное возрастание в 3,6 раз при кортикоандростероме и в 3,8 - при андростероме. Индивидуальные величины концентрации кортизола отличались вариабельностью в диапазоне от умеренно повышенных до крайне высоких у 19 больных с кор-тикостеромой, 10 - кортикоандростеромой, 9 - андростеромой; для кортикостерона эти цифры равнялись 14, 9, 6 и для П-дезоксикорти-зола - 12, 8, 10. Назальные концентрации гормонов в плазце были вше при злокачественных опухолях по сравнению с доброкачественными, но в связи с разбросом индивидуальных величин различия были недостоверны, за исключением П-дезоксикортнзола. Сравнение исследованных гормональных показателей с аналогичными при болезни йцен-ко-Кушинга не выявило достоверных различий по уровням кортизола, показало достоверное повышение кортикостерона при доброкачествен ных и злокачественных опухолях и П-дезоксикортизола - при злокачественных.

Содержание альдостерона в плазме было в среднем повышено в 3,7 раз у 14 из 16 больных с альдостеромой. Показатели активности ренина были в 4,0 раза ниже нормы. Корреляции альдостерона и активности ренина с уровнями артериального давления, содержанием калия в плазме не выявлено.

Суммируя результаты исследования содержания кортикостероидов в крови и моче больных с различными видами гормонально-активных опухолей коры надпочечников, можно заключить, что большинство из них обладают смешанным полигбрмональнш характером секреции. Качественный спектр продуцируемых опухолями гормонов такой же, как у здоровых лиц и при гиперпластических формах гиперкортицизма. Данные гормональных исследований имеют диагностическую ценность

для подтверждения опухолевого генеза гиперкортицизма в случаях нж многократного повышения по сравнешш с нормой (в 5 и более раз), что чаще ¡¡догадается при злокачественных новообразованиях.

Нами были изучены диагностические возможности трех методов визуализации надпочечных желез - газовононтрастной рентгенографии, ультразвукового сканирования, ангиографии. Пневморетроперитонео-граЗмя была произведена 103 больным. Четкая тень опухоли обнаружена у 66 (64,1$) человек. В 22 (21,3$) случаях диагноз ставился ориентировочно, по косвенным признакам. Минимальные размеры обнаруженных опухолей составляли 3,0-3,5 сн в поперечнике. У 15 (14,5$) больных обнаружить опухоль этим методом на удалось, т.е. практически у 1/3 больных имели место затруднения или ошибки диагностики. В настоящее время показания для этого метода ограничены в связи с невысокой эффективностью, низкими разрешающими возможностями, затруднениями при трактовке рентгенограмм, особенно у больных с ояи-рениеп, больпими или рецидивными оцухоляш, невозможность» четко судить о сннтошш органов, наличии метастазов.

Метод ультразвукового сканирования был использован при обследовании 95 больных с опухолями кори надпочечников (58), феохромо-цитомой (20), болезнью Нценко-ЗСуотшга (18). На основания анализа подученных даннпх были описи а и систематизированы ультразвуковые характеристики доброкачественных н злокачественных оцухолей кори надпочечников, хроиаффшюй ткани, пшерплазировашшх надпочечников, изучены возможности определения распространенности опухолей, наличия метастазов, рецидивов. Минимальные размеры выявленных опухолей равнялись 2,0 см в поперечнике. Эффективность эхографии при диагностике опухолей надпочечников составила 69,4%, Было допущено 8 (10,3$) ошибок при обследовании 78 больных. Ультразвуковое сканирование является нешвазионнш*, эффективным, безопасным и легко

выполнимым методом исследования, что позволяет рекомендовать его для диагностики патологии надпочечных желез в качестве метода выбора, особенно у детей.

Метод ангиографии был использован при обследовании 128 больных. Лнгиографическая семиотика опухолей коры надпочечников систематизирована в несколько венографических синдромов (О.Г.Югринов, 1983, IS89), которые послужили опорными пунктами для диагностики. К их числу были отнесены синдром нарушения строения надпочечниковой вены, синдром неоваскуллризации и синдром атрофии контрлатералыюго надпочечника. Характер, степень выраженности, частота обнаружения их зависели от размеров опухолей, среди которых были ввделены новообразования малых (40), средних (24) и больших (48) размеров. Зависимости ангиографической картины опухолей от вида гиперкортициз-ыа не отмечалось. Признаки синдром неоваскуляризации в трех указанных группах опухолей наблюдались в 90%, 9Q£ и 92% случаев соответственно; нарушения строения системы надпочечниковой вены в 100%, 92% и I005S. Симптомы атрофии противоположного надпочечника были зафиксированы у 50 (70,45?) из 71 больного с коотикостеромой и кор-тикоандростеромой. Произведенная у 20 больных артериография надпочечников выявила характерную картину опухолевого поражения паренхиматозного органа.

Эффективность ангиографической диагностики достигала 95,5%. Разрешающие возможности позволяли диагностировать опухоли до 0,81,0 см в поперечнике.У 8(6,больных отмечались осложнения ангиографии (гематома, илео-феморальный тромбоз, разрыв капсулы опухоли).

В группе из 49 больных был использован метод комбинированной диагностики, заключающийся d сочетании селективной флебографии надпочечников с определением гормонов в пробах крови, оттекающей от каждой железы и из разных участков системы нижней полой вены.

Анализ содержания гормонов в указанных пробах крови показал, что их абсолютные величины не играют решающей роли в диагностике ги-перкортицизма, дифференциации гиперплазии и опухоли надпочечника по сравнению с аналогичными исследованиями гормонов в периферической кропи. Прикладное значение имеет наличие различий (градиента) концентрации гормонов в крови, оттекающей от здоровой и пораженной опухолью железы.

В группе больных с кортикостеромой и кортикоандростеромой (32) средняя концентрация кортизола в крови, полученной из надпочечника, пораженного опухолью,била в 5,2+0,9 раз выше, чем в крови из противоположной железы. Колебания градиента были зарегистрированы от 1,3 до 20,9. Для кортикостерона эти цифры равнялись 6,07+0,78 и 1,7 - 17,9; для 11-дезоксикортизола - 4,45+1,0 и 1,4 - 8,5. Градиент концентрации альдостерона у больных с альдостеромой (II) в среднем равнялся 4,66 + 1,0 при колебаниях от 2,8 до 12,4. У 6 женщин с адпростеромой градиенты тестостерона колебались от 1,4 до 2,7, составляя в среднем 2,05^0,2.

Оценивая ангиографические методы диагностики, следует отметить, что, наряду с высокой информативностью, они сложны для реализации, имеют противопоказания н осложнения. Их применение целесообразно при поиска:: опухолей малых размеров (альдостерома), эктопических, рецидивных опухолей, метастазов, при недостаточности информации, полученной другими методами.

С целью исследования функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы у 49 больных с кортикостеромой (19), кортикоандростеромой (16), андростеромой (9), альдостеромой (5) определяли баэальную концентрацию кортикотропина в плазме крови, Она была снижена в указанных группах больных, исключал альдосте-

- 24 -

рому, в 3,5, 2,7 2,0 раза соответственно. Лишь у 20$ больных уровень корти.»отропина оставался нормальным. Суточный ритм секреции гормона носил монотонный характер. Полностью отсутствовала секреторная реакция на стрессорную нагрузку (инеулиновая гипогликемия).

Помимо изменений базальной секреции, были выявлены расстройства, суточных ритмов секреции кортизола, кортикостерона, И-дезокси-кортизола у 33 обследованных больных. Анализ 96 индивидуальных кривых суточных ритмов секреции этих гормонов позволил выделить несколько вариантов патологических ритмов секреции, которые были классифицированы как пологий, монотонный, извращенный. Нормальный ритм сохранялся в 11,4$ исследований. Стрессорная нагрузка не вызывала изменений секреции кортизола у 26 больных.

Исследования кинетики кортизола у 21 больного выявили возрастание скорости секреции горлона при кортикостероме и кортикоандро-стероме в среднем в 6 раз, при ондростероме - в 2,5 раз. Параллельно регистрировались нарушения периферического обмена кортизола, проявляющееся изменениями метаболического клиренса, объема распределения и периода полувыведения, степень которых зависела от вида опухоли.

Определение альдостерона и активности ренина в плазме 23 больных с кортикостероиой и кортикошщростеромой не выявило закономерных нарушений минералокортикоидной функции, хотя у половины (II) из них индивидуальные показатели концентрации альдостерона возрастали. Суточные ритмы секреции альдостерона и активности ренина носили монотонный характер, но проба с инсулиновой гипогликемией была положительной.

.Подученные данные позволяют считать, что, если повышение ба-эальных уровней различных групп гормонов является отражением вы-

сокой секреторной активности оцухолей коры надпочечников, то расстройства суточных ритмов секреции, кинетики и метаболизма гормонов, извращенные результаты функциональных проб свидетельствуют о значительных патологических сдвигах деятельности гипофизарно-над-чогтечниковой системы в целом при этой патологии.

Отчетливые изменения претерпевало функциональное состояния гипофизарно-гопадной системы. В группе из 20 женщин 20-40 лет с :<оттпсостеромой (7), кортикоандростеромой (5), андростеромой (8) средний уровень лптропина в плазме был достоверно нияе нормы в. 2,5 раз и с5оллитропкна - в 4,6. Суточные ритмы секреции гонадот-'ропиноп носили монотонный или извращегагый характер, секреторный ответ на введенпо стимулятора (ТРГ) отсутствовал.

Исследования половых гормонов в крови и моче 35. яешцнн выявили достоверное возрастание по сравнению с нормой базального уровня тестостерона в плазме и экскреции его с мочой в 2,2 и 6,0 раз при кортикоандростероме (8) и 5,5 и 8,4 раз - при андростероме (9); при кортикостероме (18) отмечено только повышение тестостерона в суточной моче в 3,4 раз. Содержание эстрадиола в плазме снижалось у больных с кортикостеромой в 2,2 и кортикоандростеромой - в 2,5 раз; при;аидростероме он оставался нормальным. Экскреция суммарных эстрогенов с мочой достоверно увеличивалась в 1,5 раз только при кортикоандростероме и андростероме. Отчетливо возрастало такте содержание б моче прегнадиола в 1,7'раз при кортикостероме, в 3,1 - при кортикоандростероме и в 5,5 - при андростероме. Уровень прогестерона в плазме возрастал вдвое лишь при андростероме.

Снижение или сохранение в пределах нормы эстрогенной функции яичников и параллельное возрастание уровней андрогенов, продуцируемых опухолью, приводит к изменению баланса половых гормонов в организме чем, очевидно, объясняются клинические нарушения дея->

тельноети репродуктивной системы. Корреляционных связей между содержанием кортизола и уровнями гонадотролинов, половых гормонов не было обнаружено.

Расстройства углеводного обмена в виде стероидного диабета у 15,4% и нарушенной толерантности к глюкозе у 53,4$ больных в совокупности определили частоту этого синдрома (68,?&) при опухолях коры надпочечников. Одним из патогенетических механизмов этих расстройств являлись нарушения функционального состояния инсуляр-ного аппарата поджелудочной железы. Исследования базальной и стимулированной (на фоне ГТГ) секреции иммунореактивного инсулина и С-пептида у 31 больного с кортикостеромой (13), кортикоандростеро-мой (10), андростеромой (8) выявили достоверное возрастание этих показателей в 1,5-3,0 раза, особенно в первых двух группах. Наблюдалось увеличение показателей подъема и скорости выброса инсулина в процессе ГТГ, что в совокупности указывает на повышение функциональной активности инсулярного аппарата. Однако, сохранение гилергликешш к исходу ГТТ козшо рассматривать как относительную хшоулярНУ® недостаточность. Подобную ситуации шкно предположительно объяснить увеличением доли малоактивного инсулина в составе определяемого инсулина, что подтверадаотся повышением уровня С-пептида.

Диагноз оцухоли коры надпочечника является абсолютным показанием для операции. Мы считаем возмоетшм расширить показания за счет больных с немногочисленными метастазами, рецидивными опухолями, опухолями больших размеров (св. 25-30 см в поперечнике). Предоперационная подготовка строилась с учетом вида гиперкорти-цизиа и состояния больных по следующим направлениям: I. Коррекция артериальной гипертенэии и лечение кардио-васкулярных расстройств; 2. Коррекция нарушений углеводного и электролитного обмена

3. Лечение сопутствующих заболеваний и санирование очагов инфекции; Л. Нормализация психо-неврологического статуса. Назначение глхжо-■чортиковдов в этот период считаем нецелесообразным.

Все операции выполнялись под эндогсахеалыаш наркозом с управляемым дыханием, который проводился закисыо азота с кислородом ' (3:1) и препаратами для нейролептаналгезии. Дефицит плазматического объема крови и кровопотерт до 14-16 мл/кг.м.т. восполняли белковыми препаратами, плазмой, плазмозамещагацими растворами. Стабилизация кислотно-щелочного состояния, реологически свойств крови, электролитов достигалась инфузиями поляризующих растворов, альбу-•мина, полиглякина. Больным с кортикостеромой и кортикоандростеро-:;оП со второй половины операции вводили 75-100 мг гидрокортизона. Исследование показателей кислотно-целочного состояния и содержания недоокисленных продуктов обмена в крови (молочная и пировиноград-ная кислота), проведенное у 33 больных с кортикостеромой и корти-¡соандростеромой, выявило наличие в ходе операции и раннем послеоперационном периоде метаболического ацидоза, степень которого зависела от объема кровопотери, гипотензик.

Из 200 больных были оперированы 186 человек, которым произведено 196 операций. Все операции были выполнены из бокового внёбрю-шинного люмботомического доступа. В случаях высокого расположения и больших сазмеров опухолей, особенно правосторонних, ломботомию дополняли резекцией XII ребра, которую произвели 23 (II,%) больным. При необходимости одномоментной ревизии обоях надпочечников использовали предложенный комбинированный правосторонний люмболапа-ротомный доступ с пересечением правой прямой мышцы живота.

Разработана унифицированная система тактико-технических принципов выполнения оперативных вмешательств по поводу различных видов опухолей коры надпочечников. К их числу относятся оценка об- -

нарушенной патологии, определение операбельности опухоли и объема операции, мероприятия по обеспечении радикальности вмешательства, профилактике ослошений, последовательность и специфика технических приемов удаления одухоли.

По размерам и внешнее виду опухоли можно предположительно судить о её характере и определить тактику вмешательства. По наииц данным 9,35? оцухолей малых размеров (до 4 см), 43,7$ - среднш; (4-10 см) и 87% - больших (св. 10 см) были злокачественными. Большинство доброкачественных опухолей представляют собой солитарный узел плотной консистенции, в капсуле, окраска их теат оттенки гел-' то-коричнавого, серого цветов. Злокачественные одухоли чаще иыетг: вид узла больших размеров или конгломерата узлов различной величины, серовато-черной окраски, мягко-эластичной консистенции, в капсуле с сетьа расширенных сосудов.

С цельи обеспечения радикальности операции считаем необходимым удаление надпочечника целиком с опухолью, что было произведено у 176 (&Э,7$) больных, Неоправданными и рисковашыш в плане развития рецидива и технически более сложными являются энуклеация или резекция надпочечника с опухолью, рекомендуемые рядом хирургоп (О.В.Нлколаев, В.И.Керцман, 1970; Н.Н.Серафимович, 1977; В.Л.Маневич с соавт., 1980; Китааг1в ег о1 . , 1980; Ео^а^па ,1981; Зографски, 1987). Следующими элементами радикализма. является удаление паранефральной клетчатки, сохранение целости капсулы опухоли, удаление регионарных лимфатических желез при обнаружении в них метастазов. У 21 (10,7$) больного была произведена нефрэктомия в связи с наличием инокесгвенных метастазов в области ворот почки, в случаях, когда почка оказывалась "замурованной" в опухолевой конгломерате, при повреждении почечных сосудов.

Обнаружение у 35 (17,ЕЙ) больных метастазов определяло необходимость выполнения расширенных операций. Помимо удаления основной опухоли у 22 больных были удалены регионарные метастазы, 12 произведена нефрэктомия, 7 - резекция участков брюшины, 3 резекция печени. В связи с распространенностью опухолевого процесса в 8 случаях операция завершилась эксплоративной люмботомией.

Наиболее сложными и тяжелыми были операции по поводу рецидивов оцухолей коры надпочечников, которых было произведено 14 (.7,1%) у II больных. Основные трудности бьши связаны с выраженным рубцово-спаечным процессом, повышенной кровоточивостью тканей, изменениями синтопии органов и, как правиле, наличием больших опухолей. Удаление опухоли было осуществлено в ходе 10 операций, 4 завершились эксплоративной люмботомией. Нефрэктомия была произведена 5 больным, удаление регионарных метастазов - у 6, резекция печени - у I.

Для профилактики и ликвидации интра- и послеоперационных кровотечений разработана комплексная система гемостаза, включающая определенную последовательность и принципы выполнения техники мобилизации опухоли, использование, наряду с традиционным ли-гированием сосудов, диатермокоагуляции, медицинских адгезивов; металлических сосудистых клипсов и усовершенствованных инструментов.

Интраоперационные кровотечения в результате повреждения нижней полой вены возникли у 8 (4,15?) больных, почечной вены - у 3 (1,5%), почечной артерии - у 4 (2,04%). Венозные кровотечения были ликвидированы с помощью сосудистого шва. Восстановить почечную артерию удалось в 2 случаях, и в 2 пришлось прибегнуть к нефрэк-томии. Нарушение целости париетальной плевры произошло у 10 (5,1%) больных. Помимо ушивания плевры у б из них была дренирована плев-

ральная полость. Вскрытие брашной полости в результате повреждения брюшины или резекции ее участков имело место у 14 (7,2%) больных; всем произведено ушивание брюшины.

Для коррекции острой надпочечниковой недостаточности в раннем послеоперационном периоде применялась разработанная схема введения рассчетных доз глако- и минералокортикоидов, составленная с учетом объема операции, кровопотери и других осложнений, массы тела больного, вида гиперкортицизма, показателей гемодинамики, некоторых биохимических констант.

Наиболее частыми в послеоперационном периоде были гнойно- инфекционные осложнения: нагноение операционной раны у 31 (16,6$) больного, пневмония - у 16 (8,1%), тромбофлебит - у II ( 6,%), У больных с глюкокортикоидным гиперкортицизмом они наблюдались о 3,5-5,0 раз чаще, чем в других группах больных. Кардио-васкуляриые расстройства, отмеченные у 16 (8,$) больных носили характер острой сердечно-сосудистой недостаточности (9), нарушений коронарного кровообращения (3), аритмии (7), стенокардии (3). Реке наблюдались кровотечения из операционной раны (3-1,5%), парезы кишечника (3-1,5%), депрессия или психоз (4-2%).

Послеоперационная летальность составила 4,8$. У всех умерших (9) были злокачественные опухоли. По данным литературы летальность после удаления доброкачественных опухолей достигает 8-14%, злокачественных - 9-27% (О.В.Николаев, В.И.Керцман, 1970; Ц.П.Павловский, 1970; В.М.Трофимов, I9S6; King a. Lack, 1979; Henley, 1983; Watson et el., 1985).

Чрескатетерная эндоваскулярная эмйолизация сосудистого русла опухоли была произведена 7 больным с целью предоперационной подготовки (4) или лечения иноперабельных опухолей (3). В результате

частичной или полной девитализации опухоли 'в процессе операции отмечено значительное уменьшение кровоточивости и кровопотери; легче осуществлялась мобилизация опухоли. Экскреция 17-ОКС и 17-КС после змболизации снизилась у 5 больных в 4 - 12 раз. Двум больным с иноперабельныш опухолями удалось продлить жизнь на II и 34 м'ес.

Для лечения 86 больных со злокачественными опухолями коры надпочечников был использован отечественный препарат о.п'ДЦД - хло-. дитан. Определены три основных направления его применения: для предоперационной подготовки, в комбинации с оперативными вмешательствами, для лечения иноперабельных оцухолей, метастазов. Впервые проведено лечение хлодитаном 16 детей. Были разработаны режимы приема препарата с учетом целей, возраста и состояния больных, объема операции, способы профилактики гипокортицизма, побочного действия.

Для подавления гиперкоргицизма п процессе подготовки к операции хлодитан назначался 8 больным. Средняя курсовая доза равнялась 142,4+34,0 г. Ко времени завершения приема препарата средние величины экскреции 17-ОКС достоверно снижались в 4,6 раз и 17-КС -в 3,1 по сравнению с исходно высокими и соответствовали норме. У больных появлялись клинические признаки ремиссии гиперкортицизма, быстрее достигалась стабилизация гемодинамики, электролитных нарушений. Учитывая к.уммулятивный характер действия препарата, применение его оправдано при длительности подготовки не менее 10-14 суток.

В качестве компонента комбинированного метода лечения хлодитан назначался 62 больным после операции. После радикального удаления оцухоли 13 взрослых и 6 детей принимали хлодитан с профилактической целью от 42,0 до 300,0 г на курс. Ко времени завершения лечения у рсех больных наблюдалась развивающаяся клиника ре—

миссии гиперкортицизма, нормализовался уровень 17-ОКС и 17-КС. По результатам наблюдения в течение 1-13 лет у 16 человек констатировано выздоровление и у 3 возникли метастазы и рецидивы опухоли через 1,5-3 года.

Более массивные дозы хлодитана назначались 12 больным после условно радикальных операций (84,0 - 410,0 г); у части из них курсы лечения повторялись. В результате у 7 человек в течение 1-7 лет наблюдается выздоровление и у 5 возникли рецидивы и метастазы оцу-холи через II мес - 7 лет.

Больным после нерадикальных операций (25 взрослых и 6 детей) хлодитан назначался для постоянного приема в максимально переносимых дозах (6,0 - 8,0 г/сут). Стационарный курс составлял в среднем 152+10,1 г. Развитие гормональной ремиссии наблюдалось у большинства больных. Клиническая ремиссия длительностью от 8 мес до 2,5 лег отмечена у II из 16 взрослых и 3 из 4 детей. В последующем у них наблюдалось возобновление или продолжение роста опухоли и метастазов. С помощью повторных операций и хлодитана некоторым удавалось продлить жизнь до 4,5 лет.

Использование хлодитана в качестве средства монотерапии у больных с иноперабельными опухолями (9), рецидивами и метастазами . в отдаленном периоде (9) сопровождалось отчетливым подавлением их гормональной активности: снижение индивидуальных показателей экскреции 17-ОКС отмечалось в 2,9 - 46,0 раз, 17-КС - в 3,0-56,0 раз. В первой подгруппе 6 больным удалось продлить жизнь в течение 4-9 мес, во второй - 4 в течение 17 мес - 2,5 лет.

Побочное действие хлодитана в виде нерезко выраженных гаст-ро-интестинальных расстройств было зарегистрировано у 12$ больных, что гораздо ниже частоты побочных неврологических, дерматологичес-

ких, нелудочно-кишечных эффектов зарубежных аналогов хлодитана, наблюдаемых у 40-82$ больных ( Hogan et al., 1978; Levy et al.,1995l Roetu et al., 1987).

Оценка отдаленных результатов лечения в сроки от б мес до 19 лет - у 76 больных, оперированных по Поводу доброкачественной кортикостеромы (41), кортикоандростеромы (12), андростеромы (13), альдостеромы (10) свидетельствует о их практическом выздоровлении. . Лишь у отдельных больных в течение 3-5 лет сохраняется артериальная гипертензия (7), избыточная масса тела (II), гирсутизм (5), остеопороз.

Менее успешными были результаты лечения злокачественных опухолей. Из ИЗ подобных больных 14 поступили в клинику с инопера— бельными опухолями и у 35 до или во время операции были обнаружены метастазы, т.е. у 43,4^ больных прогноз был неблагоприятным. Из 46 оперированных по поводу злокачественной кортикостеромы, кортикоандростеромы живы в течение 6 мес - II лет 24 человека. В связи с появлением рецидивов и метастазов 17 человек умерли в течение первых 3 лет и еще 5 - через 3-5 лет. После удаления андростеромы 19 из 27 больных наблюдаются 6 мес - 14 лет; 6 погибли в течение 3 лет после операции и 2 - через 3-5 лет. Двое больных после удаления злокачественной альдостеромы живы в течение 5 и 6 лет, кор-тикоэстромы - 7 лет; после удаления комбинированных опухолей 2 больных кили 9 мес и 32 мес.

Темп, длительность и конечные сроки инволюции гиперкортицизма были примерно идентичны в группах больных радикально оперированных по поводу злокачественных и доброкачественных опухолей. В целом эти процессы завершались в течение 12-30 мес.

После радикальных операций по поводу кортикостеромы,' корти-

коандростеромы у 21%, 28%, 18% больных в течение 6, 12 нес. и 3 лет наблюдалась хроническая надпочечниковая недостаточность с потребностью в терапии глюкокортикоидами. У 10-12% она .сохранялась постоянно. Нами разработан метод лечения хронического гипокортицизма с помощью к'сенотрансплантации органных культур коры надпочечников новорожденных поросят, который был применен у 7 больных. В течение 3-6 мес после трансплантации у 5 больных наблюдалась компенсация гипокортицизма на фоне снижения доз заместительной терапии, нормализация содержания в крови кортизола, альдостерона, уровня I7-0KC и I7-KC в моче. По истечении этого периода они полностью прекратили прием глюкокортикоидов.

Исследование функционального состояния гипофизарно-надпочеч-никовой euerem по данным определения кортикотропина, глаиокорти-коидов в крови и моче, суточных ритмов секреции, фушеционалы-ък проб показало, что регуляторные процессы нормализуются примерно в течение года. Восстановление функциональной активности коры оставшегося надпочечника затягивается до 1-3 лет. У значительной части больных сохраняется "скрытая" надпочечниковая недостаточность, требующая коррекции в определенных условиях.

Исследование содержания половых гормонов в крови и шче. сби- ' детельствовало о сохранении в течение 6-12 мес. некоторого дефицита эстрадиола в плазме и повышенной экскреции тестостерона с мочой в более длительные сроки, хотя клинические нарушения функции половых желез ликвидировались гораздо раньше. ■

Состояние углеводного обмена нормализовалось в течение первых месяцев после операции. У больных-ликвидировался стероидный диабет, возвращались в норме показатели ГТГ за исключением 15% и 8%

обследованных через 6-12 мес. функциональное состояние инсулядаого аппарата поджелудочной железы по данным базальной инсулинемии, содержания С-пептида и их динамики в процессе ГТГ нормализовалось в течение 6-12 мес.

Изучение морфофункциональных характеристик доброкачественных кортикостером по данным световой и электронной микроскопий позволяет отнести их к смешанным, преимущественно светлоклеточным, аде- • номам. Характер окраски, содержание липидов, структура и количество органелл свидетельствуют о повышенной стероидсинтезирующей функции шгеток опухоли. Злокачественные оцухоли отличались выраженным полиморфизмом и атипией клеток и ядер, наличием зон некроза и амилоидоза стромы, большим количеством секреторных элементов, утратой признаков зональной специфичности.

Кортииоандростеромы характеризуется еще более выраженной гетерогенностью, определяемой составом клеток, принадлежащих к разным зонам коры надпочечника, полиморфизмом органелл, ядер. Эта гетерогенность особенно выражена в злокачественных оцухолях, где в единичных участках удается идентифицировать клетки, имеющие сходство со структурами элементов пучковой и сетчатой зон; в остальных отмечается выраженный полиморфизм клеточных элементов и ядер, множественные некрозы, фибротизация стромы.

Доброкачественные андростеромы характеризуются преобладанием крупных темных адренохортикоцитов с широкой цитоплазмой и округлыми базофильными ядрами. Злокачественные опухоли отличаются наиболее выраженным клеточным полиморфизмом по сравнению с другими группами новообразований, В клетках прослеживается крайнее разнообразие ядер, вариабельность митохондрий, гранулоподобных структур, высокое содержание стероидсинтезирующих органелл. В сохранившихся •

участках коры надпочечника, прилегающих к опухоли, наблюдается нарушение зональной структуры, скопления низкодифференцированных секреторных клеток, появление ыногоядерных клеток с ядрами неправильной формы.

В структуре альдостероы преобладающими являются высокоактивные секреторные клетки, сходные с клетками клубочковой зоны. Они отличаются разнообразием форм, умеренной полиморфностью ядер. В паренхиме опухоли встречаются клетки, характерные для пучковой и сетчатой зон. Следует отметить, что, помимо выявленных для авдро-стероыы однотипных изменений в клетках опухоли и окружающей адре-наловой ткани, аналогичная ситуация наблюдалась при сопоставлении цорфофункциональных характеристик кортикостеромы, кортикоавдросте-ромы, альдостеромы с сохранившейся внеопухолевой адреналовой тканью. Эти данные являются веским аргументом, подтверждающий необходимость выполнения адреналэктомин с опухолью.

Анализ морфологического материала свидетельствует, что, несмотря на определенные структурные особенности того или иного вида опухолей, они характеризуются отчетливой гетерогенностью клеточного состава, разнообразный содсрштси и активностью сте-роидсинтезирутацих органелл. Подобные факты позволяют в определен- • ной степени объяснить ыногокоипонентность гормонального спектра большинства опухолей. Клинически наблюдаемое повышение частоты злокачественных опухолей в ряду кортшсостероыа - кортикоандросте-рома - андростерома подтверждается возрастанием в их структурах полиморфизма клеток, пролиферативной потенции, активацией аппарата стероидогенеза.

ВЫВОДЫ

1. Гормонально-активные опухоли коркового вещества надпочечных нелез являются сравнительно нередкой формой хирургической эндокринной патологии. Частота их достигает 2,5-2,6% среди других эндокринных заболевашй, подлежащих хирургическому лечению. Спыпе 50$ опухолей являются злокачественными. Соотношение опухолевых и гиперпластических форм гиперкортицизма равняется 1:2,2.

2. Болыпинстло опухолей коры надпочечников независимо от их клинической картины характеризуются избыточной смешанной полигормональной секрецией. Спектр гормонов, продуцируемых доброкачественными и злокачественными опухолями, идентичен. Различия касаются количественной стороны: секреторная активность злокачественных опухолей в несколько раз вше.

3. Клинико-морфологические исследования свидетельствуют, что морфогенез кортикосгером, кортикоандростером, андростером, особенно злокачественных, строго нз детерминирован определенной зоной коры надпочечников. В их онкогенезе участвуют адренокортикоциты всех зон. Происхождение альдостерои более отчетливо связано с клу-бочковой зоной коры надпочечника. Полученные данные з определенной степени объясняют полигормональный характер секреции опухолей.

4. Развитие опухолей коры надпочечников сопровождается выраженными нарушениями функционального состояния гипофизарно-надпо-чечниковой, гнпофизарно-гонадной систем, инсулярного аппарата поджелудочной железы. Они выражаются в виде изменений базальных уровней соответствующих групп гормонов периферических желез и тройных гормонов гипофиза, наличия патологических суточных ритмов их секреции, извращенных функциональных проб, нарушений скорости секреции

и метаболизма гормонов.

5. Клинические данные и гормональные показатели являются ос-

новой для подтверждения наличия определенного вида гиперкортицизма. Установление диагноза опухоли и ее локализации, дифференциация гиперпластических и опухолевых форм гиперкортицизма по этим признакам в большинстве случаев маловероятны.

6. Основным завершающим этапом диагностики является визуализация надпочечных желез. Высоко информативным методом топической диагностики опухолей коры надпочечников является ультразвуковое сканирован!!е. Метод обладает высокой разрешающей способностью, . прост, безопасен, не имеет противопоказаний, может быть многократно повторён, что особенно ценно при обследовании детей. Эффективность эхографии достигает 89,7^.

7.. Селективная ангиография надпочечных келез показана при сомнительных или отрицательных данных ультразвукового сканирования, когда клинико-гормональнуе данные позволяют предполагать наличие опухоли, а также при больших опухолях для решения .вопроса об их операбельности. При гаперальдостерошзме методом выбора является селективная ренография надпочечников с раздельным забором проб крови для гормональных исследований. Данная методика рекомендуется по показаниям при других видах гиперкортицизма. Эффективность аи-гиографической диагностики достигает 95,55а. ■ *

8. Основным методом лечения гормонально-активных опухолей коры надпочечников является хирургический, показания для которого значительно расширены. Применение усоверденствовашых комплексных методик предоперационной подготовки, обезболивания, использование унифицированных тактико-технических подходов позволяют обеспечить безопасность и радикальность оперативных вмешательств, снизить частоту осложнений и послеоперационную летальность.

9. При параллельном морфологическом исследовании опухолей коры надпочечников и внеопухолевой адреналовой ткани выявлена одно-

тигшость ряда ультраструктурньк признаков, что дает основание рекомендовать выполнение адреналэктомни с опухоль», а не резекцию надпочечника или энуклеацию опухоли.

10. Отечественный адренокортнкоцистостатический препарат о,п'ДПД - хлодитан является обязательным ксотонентом предложенного комбинированного метода лечения злокачественных опухолей коры надпочечников или используется самостоятатыю для лечения иноперабель-ных первичных и рецидивных опухолей, отдаленных метастазов. Прием хлодитана по разработанным методикам способствует профилактике рецидивов и метастазировашя опухолей, тормозит рост и подавляет гормональную активность икоперабельных опухолей, продлевает жизнь больных.

11. Проспективным направлением в лечении опухолей коры нздпо-чечшисов является чрескатетерная эмболизацдя сосудистого русла ко-вообразопания. Выполнение этой процедуры приводит к частичной или полной девитализации опухоли, подавлению её гормональной активности, повышает ее операбельность, сникает кровопотерю. При инспера-бельных опухолях ото г.меиательство является паллиативтм способом продления жизни больных.

12. Для компенсации острой надпочечнлковой недостаточности з. раннем послеоперационном периоде рекомендуется разработанная схема заместительной терапия глюко- и юшералокортшсоидаки.

13. Инволюция гкперкортицнзма после радикального оперативного или комбинированного лечения опухолей коры надпочечников происходит в течение 6' мес - 2,5 лет. Примерно в эти же сроки нормализуется функциональное состояние глпофизарко-нэдпочечнкковой, гипофизар-но-гонадноП систем, иксулярного аппарата поджелудочной келезы.

14. У части больных после удаления кортикостеромы, кортико-андростеромы длительно сохраняется секреторная недостаточность

- 40 - '

коры оставшегося надпочечника. Эффективны:.! методом лечения хронического послеоперационного гипокортицизма является ксенотрансплан-тация органных культур коры надпочечников новорожденных поросят.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Различные варианты сочетаний у больных клинических синдромов ожирения, артериальной гипертензии, остеопороза, кожно-трофи-ческих нарушений, расстройств половой функции, углеводного обмена, дают основания включить их в грушу риска потенциальных носителей гормонально-активных опухолей коры надпочечников или одной из форм гиперкортицизма.

2. Для подтверждения или исключения определенного веда гиперкортицизма необходимо исследование базалькых концентраций кортико-стероидов и кортикогропина в крови,уровней экскреции их с мочой, изучение суточных ритмов секреции, показателей метаболизма гормонов, проведение функциональных проб. Наиболее достоверными являются показатели содержания свободного кортизола в крови и моче, суммарных 17-ОКС и 17-КС в суточной моче. Предположительное суждение о существовании опухолевой формы гиперкортицизма возможно при шю-

.гократном возрастании (в 4-5 и более раз) содержали гормонов в крови и моче.

3. Верификация диагноза опухоли коры надпочечников осуществляется с помощью одного из методов топической диагностики, среди которых предпочтительным является ультразвуковое сканировагме. Селективная ангиография проводится по определенным показаниям. Наиболее информативной является флебография надпочечников с раздельным забором проб крови из каждой железы для гормональных исследований.

4. Показания для оперативного лечения опухолей коры надпочечников должны быть максимально расширены. Рекомендуется использование усовершенствованных методик.предоперационной подготовки, обез-

""¡олноания, ведения и игра- и послеоперационного периодов. Для обеспечения радикальности, безопасности операций, профилактики осложнений предложен'унифицированный комплекс тактических подходов и .технических приемов, включающих оценку операционных находок на основании разработанных критериев, обязательное выполнение адре^ иалэктомии с опухолью, использование комплексной системы гемостаза, дооперационной звдоваскулярной чрескатетерной эмболизации сосудистой сети опухоли.

5. Для профилактики и лечения острой надпочечниковой недостаточности ч раннем послеоперационном периоде предложена разработанная схема заместительной терапии глюко- и минералокортикоида-:.ги и для терапии хронического гипокортицизма в отдаленном периодо-метод ксенотрансплантации органных культур коры надпочечников новорожденных поросят.

5. В комплекс лечения злокачественных опухолей коры надпочечников обязательно включение адренокортикоцитостатического препарата хлодитана. Лечение хлодитаном проводится по разработанным схемам с учетом целей, объема выполненной операции, степени распространенности опухолевого процесса, возраста и состояния больных.

7. Больные, оперированные по поводу гормонально-активных опухолей коры надпочечников, подлежат пожизненному диспансерному наблюдению с обязательным обследованием через каждые б мес в течение первых пяти лет и ежегодно - в последующем.

- 42 - *

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые вопросы хирургического лечения гормонально-активных опухолей коры надпочечников // Клин.хирургия. - 1973. - № I. -С. 41-45 ( соавт, И.В.Комиссаренко).

2. Лечение больных с гормонально-активными опухолями коры надпочечников // Эндокринология. - Киев,' 1978. - Вып. 8. - С. 55-59

( соавт. И.В.Комиссаренко, Л.А.Перепуст, А.КДебан).

3. Методы комбинированного лечения болезни Иценко-Кушнга и гормонально-активных опухолей коры надпочечников: Метод.рекоменда-кии. - Киевский НИИ эндокринологии и обмена веществ. - Киев, 1979. -18 с. ( соавт. И.В.Комиссаренко, А.К.Чебан).

4. Клинико-теоретические предпосылки применения ингибиторов функции коры надпочечников при опухолях // Третий Всесоюз, съезд онкологов: Тез.докл. - Ташкент, 1979. - С. 470-471 (соавт. И.В.Комиссаренко) .

5. Диагностика и лечение артериальных гипертоний надпочечнико-вого генеза: Метод.рекомендации /Киевский НИИ эндокринологии и обмена веществ. - Киев, 1981. - 16 с. (соавт.И.В.Кошюсаришо,А.К.Чебан).

6. Опыт диагностики и лечения опухолей коры надпочечников

// Актуальные вопросы экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез.докл. III съезда эндокринологов УССР ( Винница, 28-30 сент,1932 п). - Киев,1982. - С. 264 (соавт. И.В.Комиссаренко, Т.В.Шумова).

7. Селективная венография надпочечников в дифференциальной диагностике болезни и синдрома Иценко-Кушнга // Клин.хирургия. -

1982. - * 12. - С. 15-18 (соавт. О.Г.Югринов, И.В.Комиессренно).

8. Диагностика болезни и синдрома Иценко-Кушнга с помощью ангиографии и определения содержания гормонов в пробах крови из надпочечных и нижней полой вен //Вестн.рентгенологии и радиологии. -

1983. - № 3. - С.18-22 (соавт,О.Г.Югринов,В.Н.Славнов,А.А.Яковлев}.

9. Нарушение функций надпочечников при эндокринных заболеваниях. - Киев: Здоровья, 1984. - С. 67-128 (соавт. И.Комиссаренко, А.К.Чебан, Т.П.Безверхая и др.).

10. Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и половая функция женщин при болезни и синдроме Иценко-Кушинга //Пробл. эндокринологии. - 1984. - № 3. - С. 86-91 (соавт. И.В.Комиссаренко, А.К.Чебан, Р.А.Манушарова).

11. Актуальные вопросы хирургического лечения гормонально-активных опухолей надпочечных желез // ХП съезд хирургов Закавказья (Батуми, 20-22 нояб., 1984 г.): Тез.докл. - Тбилиси, 1984. -С. 247-248 (соавт. И.В.Комиссаренко).

12. Методы обезболивания и ведения послеоперационного периода у больных с хирургическими заболеваниями надпочечников: Метод.рекомендации /Киевский НИИ эндокринологии и обмена яеществ. - Киёв, 1984. - 22 с. (соавт.Ю.В.Померанцев, И.В.Кошссаренкб,А.К.Чебан).

13. Тактические и технические аспекты хирургического лечения гормонально-активных опухолей надпочечников // Клин.хирургия. -1984. - № 12. - С. 5-6 (соавт. И.В.Кошесаренхо).

14. Эхографическая диагностика опухолей надпочечников //Клин, хирургия. - 1984. - № 12. - С. 20-22 (соавт. И.В.Комиссаренко, Б.А.Тарасюк).

15. Непосредственные результаты и осложнения хирургического лечения гормонально-активных опухолей коркового вещества надпочечников // Эндокринология. - Киев, 1985. - Вып. 15.. - С. 98-101 (соавт. И.В.Комиссаренко).

16. Применение эхографии в диагностике заболеваний надпочечников и половых яелез //Врач.дело. - 1985. - 1? 7. - С. 48-51 (соавт. О.В.Голота, Е.А.Еенйкова).

17. Диагностика и хирургическое лечение гормонально-активных

опухолей коры надпочечных желез: Метод.рекомендации / Киевский НИИ эндокринологии и обмена веществ. - Киев, 1985. - 18 с. (соавт. И.В.Комиссеренко, А.К.Чебан, D.В.Померанцев).

18. Клиническая картина, диагностика и хирургическое лечение альдостером // Клин.хирургия. - 1985. - № 12. - С. 17-19 (соавт. И.В.Комиссеренко, О.Г.Югринов).

19. Диагностика и хирургическое лечение рецидивов гормонально-активных опухолей коркового вещества надпочечников //Клин.хирургия.-1986. - J? 12. - С.21-22(соавт.И.В.Кошссаренко,О.Г.Югринов).

20. О роли повышенной продукции кортиэола в механизмах нарушения половой функции у женщин с гиперкортициэмом // Эндокринология. - Киев, 1986. - Вып.16. - С.58-62 (соавт. Т.П.Безверхая, З.И.Бабичева, А.К.Чебан).

21. Клиренс кортизола при гормонально-активных опухолях коры надпочечников // Сов.медицина. - 1987. - Р I. - С. 17-20 (соавт. В.В.Марков,Т.В.Валуева).

22. Особенности клиники, диагностики и лечения вирилизирущих опухолей коры надпочечников у детей // Педиатрия. - 1987. - ]'' 2. -.С. 81-85 (соавт. Е.А.Беникова, Д.И.Дерёчянко).

23. Кгхинико-гормональная характеристика опухолей коркового вещества надпочечников // Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии:Тез.докл. 1У съезда эндокринологов УССР (Львов, 29 сент. - I окт. 1987 г.) - Киев, 1987. - С.331.

24. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения коры надпочечников у детей // Эндокринология. - Киев,1987.-Вып.17. - С.63-67 (соавт .Е.А.Беникова,Д.И.Деревякко.Т.В.Щумова),

25. Источники секреции половых гормонов при некоторых формах гиперкортицизма // Врач.дело. - 1987. - № 12, - С. 52-54 (соавт. Т.П.Беэверхая, О.Г.Югринов).

- 4526. The diagnosis and surgical treatment of the adrenal diseases// The Vtl1 national Congress of Endocrlnolodgy (1-3 oot. 1987)/-Bucharest.Romania, 1587.- P. 43-44 ( I.V.Komissarenko, A.I.Septuha).

27. Применение хлодитана для лечения болезни Иценко-Кушинга

и опухолей коры надпочечников У детей // Вторая Всесоюз. конференция педиатров - эндокринологов (Москва, 30-31 мая 1988 г.).: Тез. дога. - М.,1988. - C.I29 (соавт.Е.Л.Беникова.Д.И.Деревянко, И.В.Ко-миссаренко).

28. Суточные ритмы секреции глшокортикоидов у больных с гормонально-активными опухолями коры надпочечников // Эндокринология.-Киев,1988. - Вып. 18. - С. 103-104 (соавт. Т.П.Беэверхая, И.В.Ко-шюсареико).

29. Исследование глюкокортикоидов у больных с опухолями коры надпочечников // Пробл. эндокринологии. - 1989. - Т.35. - № I.'-C.II-I5 (соавт. Т.П.Беэверхая, И.В.Комлссаренко,Л.М.Верхоглядова).

30. Ультраструктурные особенности различных типов гормонально-активных опухолей коры надпочечных яелез // Ш Всесоюз. съезд эндокринологов (Ташкент, 16-19 мая 1989 г.): Тез.докл. -Ташкент, Медицина,1989. - C.4I0-4II (соавт. Г.И.Богданова, Ю.Н.Зурнадии),

31. Функциональное состояние гипоталамо-гипофиэарно-надпочеч? !шкозой системы при синдроме Иценко-Кушинга // Пробл. эндокринологии. - 1989. - Т.35,- - » 6. - С. 38-42 (соавт. Е.В.Лучицкий, Г.В.Валуева, В.В.Марков, В.Н.Славнов).

32. A.c. № 1342484. Способ лечения гипокортицизма (соавт. И.В.Комиссаренко, И.С.Турчин, Н.Д.Тронько и др.).