Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние гемодинамики, микроциркуляции и психологический статус как критерии эффективности антигипертензивной терапии

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1- 085.225.2

.„. т-

1-4 а о

Г е

САНДОМИРСКАЯ АННА ПАВЛОВНА

СОСТОЯНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ, МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ

И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС КАК КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Михаил Александрович Гуревич Доктор медицинских наук, профессор Давид Васильевич Небиеридзе

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится в^учасов на заседании

диссертационного совета Д084.08.01 в Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ.

Адрес: 103066, Москва, ул. Долгоруковская, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ (125206, ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан <Ж» 2002г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор И. В. МАЕВ

ото .030

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат варАД - вариабельность АД ВСА - внутренняя сонная артерия

ДАГ -1 - первый Доклада экспертов научного общества по изучению АГ

ДАД - диастолическое АД

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ)

ИЭМ - индекс эффективности микроциркуляции

КА - коэффициент асимметрии линейной скорости кровотока по соименным МАГ

МАГ - магистральные артерии головы

МЖП - межжелудочковая перегородка

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПА - позвоночная артерия

ПМ - показатель микроциркуляции

РКК - резерв капиллярного кровотока

САД - систолическое АД

САН - самочувствие, активность, настроение

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ФВ - фракция выброса

ЭРГ - электроретинорафия сетчатки глаза

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭХО КГ - эхокардиография

Ri - индекс циркулярного сопротивления Пурседо

AS - степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ

IVRT - время изоволюметрического расслабления миокарда

VE - максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения

VA - максимальная скорость потока в систолу предсердия

LF - низкочастотные колебания кровотока

HF - высокочастотных колебаний кровотока

CF - пульсовые колебания кровотока

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, в связи с этим необходима эффективная антигипертензивная терапия [Г.Г. Арабидзе, 1999; Е.Е. Гогин, 1997; М.С. Кушаковский, 1995; ДАГ-1,2000].

С появлением новых вазоактивных средств терапия АГ стала более разнообразной и становится актуальной проблема разработки комплекса критериев, определяющих ее эффективность [Л.ИОльбинская, 1998; В.И. Маколкин, 1999]. С помощью таких исследований, как СМАД, ЭХОКГ, допплерография сонных артерий выявленно, что распространенность признаков структурных и функциональных изменений «органов-мишеней» у больных АГ зависит не только от уровня АД, но и от характера суточного профиля, нагрузки давлением и вариабельности показателей АД [Ж.Д.Кобалава, 1999]. Установлено, что наиболее ранним и чувствительным маркером ишемии миокарда при АГ является нарушение диастолической функции ЛЖ, которая повреждается раньше систолической [А.И.Мартынов, 2001].

В настоящее время является актуальным изучение церебрального кровотока, микроциркуляции, гемореологии, агрегации тромбоцитов и психологического статуса у больных АГ на фоне лечения антигипертензивны-ми препаратами различных классов [Ю.Б. Белоусов, 1997; А.О. Конради, 1997; В.И. Козлов, 1998; Д.В. Преображенский, 1999; В.П. Седов, 1998; Г.И. Сидоренко, 2001; Т^А. Айвазян, 1989; А.Н.Фурсов, 2000]. Необходима разработка дополнительных критериев эффективности терапии АГ и дифференцированный подход к назначению антигипертензивных препаратов. Представляется важным исследовать состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции, гемореологии, агрегации тромбоцитов, а также кровотока по магистральным артериям головы в качестве критериев эффективности и безопасности антигипертензивной терапии.

Для оптимизации лечения больных АГ необходимо учитывать состояние такого «органа-мишени», как органа зрения. Особенно важно раннее выявление ишемии сетчатки, возможное с помощью функциональных офтальмологических методов исследования (исследования электрической активности сетчатки с помощью электроретинографии (ЭРГ) и топографии «on/off» каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки). Электроретинография отражает изменения биоэлектрической активности клеточных элементов сетчатки в ответ на световое раздражение, выявляет степень ишемии сетчатки и дистрофических

изменений ее фоторецепторов. [А.М. Шамшинова, 2001]. Поэтому целесообразно оценивать функциональное состояние сетчатки у больных АГ.

Цель работы. Разработка дополнительных критериев эффективности ан-тигипертенивной терапии и дифференцированного подхода к назначению препаратов на основе изучения центральной гемодинамики, кровотока по магистральным артериям головы, микроциркуляции, гемореологии и агрегации тромбоцитов, особенностей психологического статуса у больных с I и II степенью АГ(по ДАГ-1).

Задачи исследования:

1. Изучить показатели суточного мониторирования АД, морфо-функциональные характеристики сердца,' кровоток по магистральным артериям головы, микроциркуляцию, гемореологию и агрегацию тромбоцитов в процессе антигипертензивной терапии у больных АГ с I и II степенью повышения АД.

2. Определить корреляцию между показателями СМАД, ЭХО-КГ, агрегации тромбоцитов и микроциркуляции у больных с I и II степенью АГ.

3. Оценить электроретинограмму и топографию контрастной и цветовой чувствительности («оп-о£Б>) сетчатки у больных АГ.

4. Изучить влияние антигипертензивных препаратов на показатели качества жизни и психологический статус у больных с I и II степенью АГ.

5. На основании проведения комплекса лабораторно-инструментальных исследований разработать дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии и дифференцированный подход к назначению изучаемых препаратов.

Научная новизна исследования. Проведена комплексная оценка эффективности и переносимости небилета и диована, их влияния на параметры суточного профиля АД, показатели центральной гемодинамики, микроциркуляцию, гемореологию, агрегацию тромбоцитов, а также качество жизни и психологический статус. Разработаны дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии у больных с I и II степенью АГ. Показана необходимость применения электроретинографии и исследования топографии «оп-оГБ> каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки для оценки функционального состояния сетчатки у больных АГ.

Практическая значимость. Разработаны дополнительные критерии клинической эффективности антигипертезивной терапии и дифференцированного подхода к назначению препаратов на основе изучения СМАД, морфо-

функциональных параметров сердца, состояния экстракраниального кровотока, показателей микроциркуляции и агрегации тромбоцитов, качества жизни и психоэмоционального статуса у больных с I и II степенью АГ. Это позволяет объективно оценить течение АГ и предоставляет возможность оптимизации ан-тигипертензивной терапии. Применение функциональных офтальмологических методов (электроретинографии и исследования топографии «оп-оГ6> каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки) позволяет оценивать степень ишемизации сетчатки у больных АГ.

Внедрение в практику. Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологического и терапевтического отделений ГКБ №11.

Публикации и доклады. По теме диссертации опубликовано 21 печатная работа. Основные положения работы доложены на 12 Афро-Азиатский офтальмологическом конгрессе, ноябрь 2000г.; Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» г. Москва, июнь 2001г.; Международной научно-практической конференции Сообщества молодых врачей и организаторов здравоохранения II «Здоровье и Образование в XXI веке» г. Москва, апрель 2001; IV Всероссийском симпозиуме «Применение лазерной доп-плеровской флоуметрии в медицинской практике», г. Пущино, май 2002; XXXIII Итальянском национальном конгрессе кардиологов, г. Флоренция, май 2002.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа представлена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 15 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав материалы и методы исследования, главы, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит два клинических примера. Список литературы состоит из 117 отечественных и 128 иностранных источников.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены 3 апреля 2002г. на межкафедральном заседании: кафедры внутренних болезней №1, кафедры внутренних болезней №5 с курсом общей врачебной практики (семейная медицина), кафедры терапии №1 факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета и Отдела гранулематозных болезней легких Центрального научно-

исследовательского института туберкулеза РАМН. Диссертация рекомендована к защите.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Обследовано 100 больных АГ с I и II степенью повышения АД по классификации ДАГ-1 (мягкая и умеренная форма АГ) и 30 практически здоровых лиц. Критериями включения пациентов в исследование явилось: уровень казуального ДАД к концу 2-х недельного «отмывочного» периода не менее 90 мм рт. ст. и не более 114 мм рт. ст. Из исследования исключались больные с наличием противопоказаний к назначению исследуемых препаратов, с сердечной недостаточностью, стенокардией высоких функциональных классов и другими заболеваниями, требующими специальной медикаментозной терапии и/или влияющими на фармакокинетику изучаемых препаратов.

В план обследования были включены:

СМАД проводилось с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02 (Венгрия). Оценивали средние значения АД, полученные в течение суток, дня, ночи, величины «нагрузки давлением» (индексы времени и площади), суточный индекс, вариабельность САД и ДАД, скорость утреннего подъема САД и ДАД.

ЭХО КГ проводилось на универсальном эхокардиографе с допплеровской приставкой «8ЮМА-44» фирмы КоЩгоп (Франция). Определяли показатели систолической функции ЛЖ - фракцию выброса (ФВ), скорость укорочения циркулярных волокон миокарда (УСБ), степень укорочения передне-заднего размера (АБ), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), объемы полостей сердца в конце систолы и диастолы в М-режиме по формуле 1,.Те1сЫю112. Для оценки диастолической функции ЛЖ рассчитывались следующие показатели: время изоволюметрического расслабления миокарда (1У11Т), максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения (Уе), максимальная скорость потока в систолу предсердия (УА), соотношение этих скоростей (Уе/Уд).Определялись толщина задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки в фазу диастолы (ЗСЛЖ и МЖП). Масса миокарда ЛЖ рассчитывалась по формуле Л. Оеуегеих, индекс ММЛЖ - отношение ММЛЖ к площади поверхности тела.

Агрегация тромбоцитов исследовалась на лазерном агрегометре НПФ БИОЛА 230 турбодиметрическим методом по Борну, оценивалась величина относительного среднего радиуса агрегатов (отн. ед.) при спонтанной и 0,5 цМ

АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и светопропускание (%) при 5,0цМАДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Реологические свойства крови и плазмы исследовались с помощью ротационного вискозиметра АКР - 2.

Микроциркуляцию исследовали с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛАКК-01 (НПП «Лазма», Россия). Оценивали показатель микроциркуляции (ПМ), величина которого пропорциональна скорости движения эритроцитов, величине гематокрита и количеству функционирующих капилляров в исследуемом участке кожи; уровень медленных колебаний микрокровотока (LF), отражающие сократительную активность микрососудов прекапиллярного русла; уровень быстрых колебаний микрокровотока (HF), обусловленные периодическими изменениями давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных экскурсий; уровень пульсовых колебаний микрокровотока (CF), обусловленные изменениями скорости движения эритроцитов в микрососудах за счет перепадов систолического и диастолического давления. Определяли внутрисосудистое сопротивление (Acf/ПМ) и индекс, характеризующий эффективность микроциркуляции (ИЭМ), определяющий соотношение пассивных и активных механизмов регуляции микроциркуляции. При проведении дыхательной пробы оценивалась степень снижения кровотока - разницу между исходными и минимальными показателями микрокровотока в период задержки дыхания (ДП). При проведении окклюзионной пробы рассчитывалась разница (dM) между исходным кровотоком и зоной биологического нуля и резерв капиллярного кровотока (РКК).

УЗДГ МАГ проводилась на аппарате «Спектромед» (Россия). Оценивались индекс циркулярного сопротивления Пурсело (RI) внутренних сонных и позвоночных артерий, коэффициент асимметрии линейной скорости кровотока по магистральным артериям головы (МАГ).

Функциональные методы исследования органа зрения. Биоэлектрическая активность клеточных элементов сетчатки в ответ на световое раздражение - электроретинография (ЭРГ) регистрировалась с помощью электроретинографа (фирма МБН). Оценивали общую ЭРГ, отражающую электрическую активность большинства клеточных элементов сетчатки, и локальную, или макулярную ЭРГ, регистрируемую от макулярной области для выделения функции колбочковой системы макулярной области. Исследование топографии каналов цветовой и контрастной чувствительности сетчатки («On/off» активности колбочковой системы сетчатки), основанное на

регистрации времени сенсомоторной реакции в процессе уравнивания по яркости стимулов темнее и светлее фона проводили с помощью компьютерного диагностического комплекса «Оффон» (фирма МБН), разработанного в МНИИ Глазных Болезней им. Гельмгольца (Шамшинова A.M.).

Применялся опросник «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» (стандартизированная анкета, созданная на основе The Goeteborg Quality of life Instrument), опросник САН (самочувствие, активность, настроение), методика CMOJI (модифицированный вариант теста MMPI), личностная шкала тревоги (адаптирована Т.А. Немчиновым), шкала депрессии (адаптирована Т.И. Балашевой).

Статистический анализ проводился с использованием статистических программ Excel 7.0 и Biostat. Определяли среднюю арифметическую величину, стандартную ошибку среднеарифметической величины, для оценки статистической значимости изменений использовался критерий Стьюдента, различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Корреляционные связи определяли с помощью вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs).

В работе были использованы:

- небилет (небиволол), кардиоселективный ргадреноблокатор с вазодилатирующим эффектом, обусловленным стимуляцией образования оксида азота;

- диован (вальсартан), блокатор рецепторов ангиотензина И;

- гидрохлортиазид - тиазидный диуретик, применяемый при необходимости комбинированной терапии с небилетом или диованом.

В первую группу было включено 50 больных (средний возраст 55,9±2,6 лет, 10 мужчин и 40 женщин), принимавших небилет или комбинацию его с гидрохлортиазид ом. Начальная доза небилета составила 5 мг/сут., при необходимости доза увеличивалась до 10 мг/сут., либо добавлялся гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. Во вторую группу было вкючено 50 больных (средний возраст 55,4±2,2 года, 8 мужчин и 42 женщины), которые получали диован или его комбинацию с гидрохлортиазидом. Начальная доза диована - 80 мг/сут., при недостаточной эффективности проводилось либо увеличение дозы до 160 мг/сут., либо комбинирование диована 80 или 160 мг/сут. с гидрохлортиазидом 12,5 мг/сут. Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, продолжительности и степени АГ, исходным показателям суточного мониториро-вания АД. Оценка результатов исследования проводилась через 3 месяца тера-

пии у всех исследуемых больных, а также через 6 месяцев у 28 больных, получавших небилет 5 ыг./сут. За полный гипотензивный эффект принимали нормализацию казуального ДАД (90 мм рт. ст. и ниже).

Результаты исследования и их обсуждение.

При анализе казуального АД большинству больным (76%) для достижения полного эффекта потребовалась монотерапия небилетом в дозе 5мг/сут., остальным - увеличение дозы до 10 мг/сут. или комбинация с 12,5 мг/сут. гидро-хлортиазида (рис. 1а). Полный эффект был достигнут на монотерапии 80 мг/сут. диована лишь в 18% случаев. Большинству пациентов для достижения полного гипотензивного эффекта потребовалось 160 мг/сут. диована (30%) или сочетание 160 мг/сут. диована и 12,5 мг/сут. гидрохлортиазида (32%) (рис. 16).

Рис. 1.

Титрование дозы небилета и диована для достижения полного гипотензивного эффекта.

Небилет 10 мг/сут.+ гидрохлортиазид 12,5 мг/ сут. |_)ебилет 5 мг/ Сут + Диован 80 мг / сут

Небилет 10 мг/сут \ гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. /

Ш 7 "" ~ Диован 160мг/сут + / 30% \

/ гидрохлортиазид 12,5 мг/сут / *

Небилет 5 мг / сут. / Диован 80 мг/сут +

/ гидрохлортиазид 12,5 мг / су1 Диован 160 мг/сут

На фоне проводимой терапии небилетом и диованом, а также при их комбинировании с гидрохлортиазидом не было выявлено достоверных изменений показателей углеводного, пуринового обмена и липидного спектра крови.

В процессе терапии небилетом и диованом отмечено улучшение параметров суточного профиля АД (табл. 1). На фоне небилета достоверно уменьшилась исходно повышенная вариабельность САД и ДАД на 30% (р<0,01) и 33% (р<0,01) в период бодрствования, а также в период сна на 30% (р<0,001)и 32% (р<0,01), соответственно. На фоне терапии диованом достоверно снизилась исходно высокая вариабельность САД и ДАД в период бодрствования на 24% (р<0,001) и 20% (р<0,05), а также в период сна на 12% (р<0,05) и на 22% (р<0,01), соответственно. Небилет и диован не влияли на исходно нормальные показатели вариабельности САД и ДАД.

В результате лечения небилетом и диованом увеличилось количество больных с нормальным суточным типом АД «dipper» за счет уменьшения числа пациентов «night-peaker», «поп-dipper» и «over-dipper» (рис. 2).

Табл. № 1

Улучшение показателен СМАД на фоне терапии небилетом и диованом

Динамика показателей СМАД (А %) Небилет Диовап

Среднее САД (24 ч.), мм рт. ст. _13**+

Среднее ДАД (24 ч.), мм рт. ст. -10***

Средняя ЧСС (24 чЛ, \д. в мин. -6* -2

Индекс ипемени СА Л С Лень). % _7] * * * -6П***

Индекс времени САД (Ночь). % -68*** -56***

Индекс времени ДАД (День), % _55**+ _43***

Индек времени ДАД (Ночь), % -69***

Скорость утреннего подъема САД. мм рт. ст. -61*** -67***

Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт. ст. -45*** -56***

Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с исходным уровнем: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001

Рис.2

Динамика типов суточного профиля АД на фоне терапии небилетом и

диованом

Небилет Диован

САД

100 80 60 40 20 0

/ fta

: Р I

— 1 —

Я Ш

i ш

fp г

%

ДАД

САД

%

ДАД

100 80 60 40 20 0

1 р

- 1

- ш -

1 ш -

w J ш _

dipper

поп - dipper ЁЗ over- dipper HI night-peaker

У 28-ми пациентов на фоне 6-ти месячной терапии небилетом гипотензив-шй эффект сохранялся, отсутствовали достоверные различия между показате-1ями суточного профиля АД на 3-ем и 6-м месяцах лечения, т.е. не было выяв-1ено феномена «ускальзывания эффекта».

Терапия небилетом и диованом приводила к улучшению характеристик гсходно измененного суточного профиля АД, без изменения нормального (вухфазного ритма, к снижению повышенной вариабельности при отсутствии юздействия на нормальную вариабельность АД, к нормализации уровня АД в

ранние утренние часы, что отвечает современным требованиям к антигипертензивным препаратам. Таким образом, улучшение параметров СМАД является критерием эффективности антигипертензивной терапии.

При одинаковой продолжительности терапии и сопоставимом гипотензивном эффекте небилета и диована выявлены различия в действие на морфо-функциональные параметры сердца.

На фоне 3-х месячной терапии небилетом происходило улучшение исходно нарушенной диастолической функции в виде увеличения УЕ на 13% (р<0,05), увеличения отношения УЕ/УА на 12% (р< 0,05) и снижения 1У11Т на 20% (р<0,05). Произошло уменьшение ОПСС на 33 % (р<0,001), что подтверждает вазодилатирующее действие препарата и отличает его от классических р-адреноблокаторов. Достоверной динамики ФВ и объемов полостей сердца в фазы систолы и диастолы не наблюдалось. У больных с исходной гипертрофией миокарда ЛЖ наблюдалось уменьшение толщины ЗСЛЖ на 7% (р<0,05) и толщины МЖП на 7% (р<0,05), снижение ММЛЖ на 12% (р<0,05) и индекса ММЛЖ на 12% (р<0,05), что свидетельствует о регрессе гипертрофии ЛЖ в процессе 3-х месячной терапии небилетом. На фоне 6-ти месячного лечения небилетом 28 больных АГ выявлено достоверное улучшение исходно нарушенной диастолической функции ЛЖ, уменьшение ОПСС на 31 % (р<0,001), дальнейшее уменьшение степени гипертрофии миокарда ЛЖ: уменьшение толщины ЗСЛЖ на 19% (р<0,01), снижение ММЛЖ на 19% (р<0,05) и ИММЛЖ на 11% (р<0,05).

На фоне 3-х месячной терапии диованом 34-х больных АГ не было выявлено достоверной динамики показателей, характеризующих гипертофию миокарда ЛЖ и его диастолическую функцию. Отмечалось увеличение ударного объема ЛЖ на 14% (р<0,01) и индекса ударного объема на 12% (р<0,05) при уменьшении ОПСС на 18% (р<0,05).

Таким образом, состояние морфо-функциональных параметров сердца является дополнительным критерием эффективности антигипертензивной терапии.

Нарушение микроциркуляции - ключевой механизм в повышении периферического сопротивления при АГ. Представляется актуальным исследование динамики микрокровотока в ответ на изменения системного артериального давления на фоне гипотензивной терапии.

Микроциркуляцию оценивали у 30-ти больных в группе небилета. Исходно у 21 больного была выявлена гиперемия микроцирку шторного русла (из них

у 7 больных отмечались также явления спазма приносящих артериол), у 1 больного - спастический и у 8 пациентов - нормоциркуляторный типы микроциркуляции.

Среди пациентов с гиперемией (исходно высокий ПМ) выделены подгруппы с исходно высокой и с низкой вазомоторной активностью (ЬБ), а также подгруппы с исходно неизмененным и низким (спазм артериол) уровнем пульсовых колебаний микрокровотока (СБ). На фоне терапии небилетом у больных с гиперемическим типом снижался исходно повышенный показатель микроциркуляции (ПМ) на 13% (р<0,05), повышался ЬБ на 29% (р<0,05), т.е. увеличивался миогенный тонус артериол и прекапиллярных сфинктеров, что вызывало снижение притока крови в микроциркуляторное русло и являлось благоприятным для гиперемического типа. На фоне терапии небилетом у пациентов со спастико-гиперемическим типом выявлено снижение сосудистого тонуса (ЬБ) на 22% (р<0,05) и увеличение уровня пульсовых колебаний кровотока (СБ) на 60% (р<0,05), что отражает уменьшение спастических явлений. У больного со спастическим типом на фоне небилета уменьшился исходно высокий уровень вазомоторных колебаний ЬБ на 46%, что можно связать с увеличением притока крови в микроциркуляторное русло, и снизился показатель быстрых колебаний кровотока на 56%, что также свидетельствует об уменьшении ишемии ткани. В процессе терапии небилетом с нормоциркуляторным типом увеличился ПМ на 18% (р<0,05) и улучшился индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ) за счет снижения показателя быстрых колебаний кровотока (НБ) на 31% (р<0,05) при отсутствии изменений амплитуды вазомоторных (и) и пульсовых (СБ) колебаний микрокровотока.

Состояние микроциркуляции оценивали у 24-х больных АГ на фоне терапии диованом. Исходно были выявлены у 15 больных гиперемия микроциркуляторного русла (из них у 11 - сочетание гиперемии со спазмом приносящих артериол), у 5 больных - спастический, а у 4 пациентов -нормоциркуляторный типы микроциркуляции.

На фоне терапии диованом в группе больных с гиперемическим типом отсутствовала достоверная динамика ПМ. Несмотря на это, отмечалось увеличение индекса эффективности микроциркуляции на 32% (р<0,01) за счет достоверного уменьшения вклада высокочастотных колебаний (НБ) в регуляцию микроциркуляции на 23% (р<0,05).

Среди 15 пациентов с гиперемией микроциркуляторного русла у 11 больных отмечался исходно низкий уровень амплитуды пульсовых колебаний

кровотока (СБ), отражающий проведенные к микроциркуляторному руслу пульсовые волны, демпфированные системой резистивных сосудов. Поскольку уменьшение амплитуды пульсовых колебаний (СБ) может быть связано с увеличением тонуса артериол, можно говорить о наличие спастико-гиперемического гемодинамического типа микроциркуляции у этих пациентов. На фоне терапии диованом в этой группе выявлено увеличение амплитуды пульсовых колебаний кровотока (СБ) на 76% (р<0,01), что свидетельствует о вазодилатации и увеличении притока крови в микроциркуляторное русло.

В группе больных со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции (снижение притока крови в микроциркуляторное русло за счет спазма приносящих микрососудов) исходно наблюдалось снижение ПМ. На фоне лечения диованом произошло увеличение ПМ на 73% (р<0,05), что свидетельствовало об увеличении кровенаполнения капилляров и скорости кровотока в них, что крайне важно именно для спастического типа микроциркуляции. Выявлено увеличение индекса эффективности микроциркуляции на 71% (р<0,05), при отсутствии достоверной динамики исходно среднеамплитудных пульсовых (СБ) и низкоамплитудных (ЬБ) колебаний кровотока.

У 4-х пациентов отмечались нормальные значения показателя микроциркуляции (ПМ) и на фоне терапии диованом не наблюдалось достоверной динамики показателей ритмических составляющих ЛДФ-граммы (медленных, пульсовых и быстрых колебаний кровотока).

У больных АГ со спастическим и спастико-гиперемическим типом микроциркуляции эффективным является диован, влияющий на пассивный механизм регуляции микроциркуляции (дыхательные и пульсовые колебания микрокровотока). При гиперемическом, спастико-гиперемическом и нормоциркуляторном типах микроциркуляции эффективен небилет, влияющий как на активный (вазомоторный), так и на пассивные механизмы регуляции микрокровотока.

В процессе лечения небилетом и диованом реологический фактор (АСр/ПМ), оцениваемый с помощью ЛДФ и определяющий внутрисосудистое сопротивление, достоверно не изменялся на фоне терапии как диованом, так и небилетом. Показатели вязкости крови и плазмы также достоверно не изменялись в процессе терапии как небилетом, так и диованом.

На фоне терапии небилетом и диованом происходило достоверное уменьшение исходно высокой спонтанной и 0,5 цМ АДФ-индуцированной

агрегации тромбоцитов при отсутствии динамики 5,0 цМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (табл. 2). Таким образом, доказано дезагрегационное действие небилета и диована, проявляющееся уменьшением среднего размера агрегатов при спонтанной и индуцированной низкими дозами АДФ агрегации тромбоцитов.

Табл. 2

Динамика показателей агрегации тромбоцитов на фоне терапии небилетом и _ __диованом _

Показатель Контроль (п=30) Небилет (п=30) Диован (п=30)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Спонт. агрегация тромбоцитов (Я, о. е.) 1,2±0,1 1,6±0,1 1,3±0,1* 1,5±0,1 1,2±0,1*

0,5 цМ АДФ агрегация тромбоцитов (Я, о. е.) 2,5±0,2 3,9±0,3 2,6±0,2** 4,7±0,5 2,6±0,3**

5,0цМ АДФ агрегация тромбоцитов (%) 49,5±3,9 53,9±3,3 53,4±3,9 61,5±3,6 61,5±5,2

Примечание: р - достоверность различий по сравнению исходным уровнем:

*-р<0,05; **-р <0,01

У больных АГ была выявлена прямая корреляционная связь между показателем микроциркуляции (ПМ) и спонтанной агрегацией тромбоцитов (рис. 6), обратная корреляционная связь между ИЭМ и спонтанной (рис. 5), а также индуцированной малыми дозами АДФ агрегацией тромбоцитов (г5= -0,263; р<0,05). Поскольку ИЭМ определяет соотношение пассивных и активных процессов в системе микроциркуляции (ИЭМ=Аи /А^ +Аср), представляется интересной выявленная отрицательная связь (гу= -0,395; р<0,05) индуцированной малыми дозами АДФ агрегации тромбоцитов с активностью гладкомышечных клеток в стенке артериол и прекапиллярных сфинктеров (и), отражающей активный (вазомоторный) механизм регуляции микроциркуляции. Также имеет место достоверная взаимосвязь спонтанной агрегации тромбоцитов с показателем ЛДФ, характеризующим реологический фактор регуляции микроциркуляции (г5= +0,405; р<0,05). Таким образом, выявленные взаимосвязи агрегации тромбоцитов и показателей ЛДФ доказывают необходимость комплексной оценки состояния микроциркуляции у больных АГ. Показатели микроциркуляции (ЛДФ) и агрегации тромбоцитов

являются дополнительными критериями эффективности антигипертензивной терапии.

Рис. 5

Взаимосвязь спонтанной агрегации тромбоцитов с индексом эффективности микроциркуляции у больных АГ

Рис. 6

Взаимосвязь спонтанной агрегации тромбоцитов с показателем микроциркуляции у больных АГ

■ ИЭМ,%

Установлена корреляционная связь между диастолической функцией ЛЖ и показателями микроциркуляции. Выявлены достоверные отрицательные связи между E/A и ПМ (rs = -0,520; р<0,05), между E/A и амплитудой быстрых колебаний кровотока (HF), характеризующих пассивную активацию микрокровотока за счет усиления перепадов давления в венозном русле в результате дыхательных экскурсий (rs= -0,359; р<0,05). Одновременно выявлена взаимосвязь систолической функции ЛЖ и показателей микроциркуляции у больных АГ. Положительная связь обнаружена между индексом ударного объема ЛЖ (УО) и амплитудой пульсовых колебаний кровотока (CF) (rs= +0,478; р<0,05). Установлены достоверные отрицательные связи сердечного индекса (rs= -0,354; р<0,05) с амплитудой медленных колебаний кровотока (LF), обеспечивающих активную регуляцию микрокровотока, а также сердечного индекса (rs= -0,557; р<0,05) с амплитудой быстрых колебаний кровотока (HF), обеспечивающих пассивную регуляцию микрокровотока, и степени укорочения передне-заднего размера ЛЖ (ASF) (rs= -0,354; р<0,05) с HF.

На основании вышеизложенного очевидна взаимосвязь показателей микроциркуляции и центральной гемодинамики у больных АГ, что следует учитывать при разработке комплексных терапевтических подходов к лечению АГ.

Антигипертензивные препараты могут оказывать как непрямое влияние на мозговой кровоток, связанное со снижением системного АД, так и прямое действие на мозговые сосуды. Поэтому при терапии АГ важно учитывать не только выраженность и безопасность гипотензивного эффекта, но и влияние на структурные и функциональные характеристики магистральных артерий головы. При сопоставимом гипотензивном эффекте небилета и диована и одинаковой продолжительности терапии отличалось влияние препаратов на экстракраниальный кровоток.

На фоне терапии небилетом наблюдалось улучшение экстракраниального кровотока - снижение исходно высокой асимметрии скорости кровотока по соименным МАГ (ТКА) и снижение исходно повышенного индекса циркулярного сопротивления (ТШ) по внутренним сонным и позвоночным артериям. При этом отсутствовала динамика исходно неизменных параметров экстракраниального кровотока (МСА и ЫШ) (рис. 7). Это свидетельствует о благоприятном коррегирующем избирательном влиянии препарата на кровоток по МАГ у больных АГ.

Рис. № 7

Динамика экстракраниалыюго кровотока на фоне терапии небилетом

Коэффициент асимметрии (КА)

линейной скорости кровотока по МАГ %

Индекс циркулярного сопротивления (ГО) МАГ

12 12 12 12

Исходно Исходно

N КА ТКА N КА ТКА

Внутренняя Позвоночная сонная артерия аотеоия

Примечание: 1 - до терапии, 2 - после терапии

достоверность различий по сравнению исходным уровнем: * - р < 0,05

12 12 Исходно NГО Т ГО Внутренняя сонная артерия

12 12 Исходно N ГО Т Позвоночная артерия

На фоне терапии диованом не выявлено достоверной динамики показателей экстракраниального кровотока в группе с нормальными и с исходно измененными параметрами, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния препарата на экстракраниальный кровоток.

Следовательно, состояние экстракраниального кровотока является дополнительным критерием эффективности антигипертензивной терапии.

У больных АГ для эффективной антигипертензивной терапии необходима информация о состоянии такого органа-мишени, как орган зрения. Изменения функционального состояния сетчатки, выявляемые с помощью электроретинографии и исследования топографии «оп-ой» каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки, отражают уже начальные изменения в сетчатке, предшествующие клиническим проявлениям нарушений в органе зрения. У больных АГ выявленные изменения потенциала ЭРГ свидетельствовали о степени ишемии сетчатки, топография «оп-ой» каналов цветовой и контрастной чувствительности сетчатки определяла локализацию ишемии сетчатки.

Были установлены корреляционные связи параметров СМАД и показателя биоэлектрической активности сетчатки (повышенной среднесуточной вариабельности САД (г5=0,505, р<0,01) и латентности волны Ь общей ЭРГ, а также повышенной среднесуточной вариабельности ДАД (г5= +0,572, р<0,05) и латентности волны Ь общей ЭРГ): при повышенной вариабельности САД и ДАД определяется удлинение латентности волны Ь общей ЭРГ, отражающее ишемизацию сетчатки.

Таким образом, диагностическим и прогностическим критерием при гипертонической ретинопатии является степень выраженности изменений ЭРГ и топографии цветовой и контрастной чувствительности сетчатки.

Антигипертензивная терапия небилетом и диованом положительно влияла на состояние психологического статуса больных АГ: отмечалось достоверное уменьшение исходно повышенных показателей шкал невротической триады: по 3-й шкале отмечено уменьшение исходно высокой «эмоциональной лабильности» пациентов, по 1-й шкале - снижение иппохондрической симптоматики, • по 2-й шкале - снижение исходно повышенного уровня пессимистичности. На фоне терапии небилетом выявлено достоверное снижение показателей на 11% по 1-й шкале (р<0,05) и на 19% по 3-й шкале (р<0,05), отмечалась тенденция к уменьшению значений и по 2-й шкале; на фоне терапии диованом - снижение на 17% по 1-й шкале (р<0,01), на 13% по 2-й шкале (р<0,05) и на 18% по 3-й шкале (р<0,01). Выявлено снижение личностной тревоги на 13% (р<0,01) при терапии небилетом и на 17% (р<0,001) при терапии диованом. Показатель уровня депрессии понизился на 15% (р<0,01)при терапии диованом и на 19% (р<0,01) при терапии небилетом, что

особенно важно для (3-адреноблокаторов. Учитывая необходимость длительной терапии АГ, особенно важно влияние антигипертензивных препаратов на такие компоненты психологического статуса как самочувствие, активность и настроение (САН). На фоне терапии небилетом выявлено улучшение самочувстия на 32% (р<0,001), активности на 28% (р<0,001) и настроения на 18% (р<0,05). На фоне терапии диованом также выявлено улучшение самочувствия на 7% (р<0,05), активности на 7% (р<0,05) и настроения на 11% 0X0,001).

В процессе терапии небилетом уменьшились головные боли на 45% (р<0,001), головокружение на 44% (р<0,001), утомляемость на 33% (р<0,001), улучшилась работоспособность на 31% (р<0,001), реже стало возникать чувство тревоги и беспокойства на 15% (р<0,05), не отмечалось развитие депрессивных состояний, улучшилась сексуальная функция у мужчин (10 больных) на 47% (р<0,01), что особенно важно при терапии Р-адреноблокаторами. Суммарный показатель качества жизни улучшился на 23% (р<0,01).

На фоне терапии диованом отмечалось уменьшение головных болей на 22% (р<0,001), головокружения на 20% (р<0,05), утомляемости на 19% (р<0,001), улучшилась работоспособность на 14% (р<0,05), улучшилась сексуальная функция у мужчин (8 больных) на 39% (р<0,001). Суммарный показатель качества жизни улучшился на 15% (р<0,05)

Таким образом, терапия небилетом и диованом приводила к улучшению качества жизни, что соответствует необходимым требованиям современной антигипертензивной терапии.

ВЫВОДЫ.

1. Суточный профиль АД, морфо-функциональные параметры сердца, экстракраниальный кровоток, микроциркуляция, агрегация тромбоцитов и психологический статус являются дополнительными критериями эффективности антигипертензивной терапии, а их комплексная оценка позволяет проводить дифференцированный подход к терапии АГ.

2. Небилет и диован в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом снижают САД и ДАД, показатели «гипертонической нагрузки», исходно высокую вариабельность АД, способствуют нормализации суточного профиля АД и уровня АД в ранние утренние часы у больных с I и II степенью АГ.

3. При сопоставимом гипотензивном эффекте, небилет снижает массу миокарда ЛЖ, улучшает его диастолическую функцию при отсутствии

воздействия на систолическую функцию, диован в меньшей степени влияет на эти параметры.

4. Диован улучшает микроциркуляцию при спастическом, спастико-гиперемическом и гиперемическом типах микроциркуляции, воздействуя на пассивный механизм регуляции микрокровотока у больных с I и II степенью АГ. Небилет улучшает микроциркуляцию при нормоциркуляторном, гиперемическом, спастико-гиперемическом типах микроциркуляции, воздействуя как на активный, так и на пассивные механизмы регуляции микрокровотока у больных с I и II степенью АГ. Небилет и диован проявляют дезагрегационные свойства, уменьшая спонтанную и индуцированную малыми дозами АДФ агрегацию тромбоцитов у больных с I и II степенью АГ.

5. Небилет оказывает положительное действие на экстракраниальный кровоток у больных АГ, вызывая снижение повышенной асимметрии кровотока по внутренним сонным и позвоночным артериям, а также уменьшение исходно высокого индекса циркулярного сопротивления в каротидном и вертебро-базилярном бассейнах. Диован не оказывает отрицательного действия на экстракраниальный кровоток.

6. Электроретинография и определение топографии «оп-ой>> каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки отражают функциональное состояние сетчатки и позволяют оценивать степень ее ишемизации у больных АГ. Установлены корреляционные связи между параметрами суточного мониторирования АД (повышенной среднесуточной вариабельностью САД и ДАД) и биоэлектрической активностью сетчатки (удлинением латентности волны Ь общей ЭРГ) у больных с I и II степенью АГ.

7. Антигипертензивная терапия небилетом и диованом положительно влияет на психологический статус и качество жизни у больных с I и II степенью АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Необходимо использовать дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии, такие как показатели суточного мониторирования АД, экстракраниального кровотока, микроциркуляции и агрегации тромбоцитов, морфо-функциональные параметры сердца, психологический статус.

2. Небилет предпочтительно применять у больных АГ при исходном изменении экстракраниального кровотока, а также при гипертрофии

миокарда ЛЖ и нарушении диастолической функции ЛЖ, а диован - у больных без выраженных изменений со стороны таких органов-мишеней как сердце и магистральные сосуды.

3. Диован целесообразно назначать больным АГ со спастическим, гиперемическим, а также со спастико-гиперемическим типами микроциркуляции. Небилет показан при нормоциркуляторном, гиперемическом и спастико-гиперемическом типах микроциркуляции.

4. Применение неинвазивных функциональных офтальмологических методов (электроретинографии и определение топографии «on-off» каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки) позволяет оценивать степень ишемизации сетчатки и прогнозировать осложнения при гипертонической ретинопатии.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, А.П. Сандомирская, А.Л. Шибалев, Р.П. Ольха, Т.В. Шашкова. Исследование центральной и церебральной гемодинамики у больных с артериальной гипертонией для оценки эффективности небилета. В кн. «VII Российский конгресс Человек и лекарство» 2000, с. 325.

2. Т.В.Адашева, В.С.Задионченко, А.П. Сандомирская, Р.П. Ольха, А.Л. Шибалев. Эффективность небилета при лечении больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. В кн. «Достижения клинической фармакологии», М., 1999 с. 54-55.

3. Т.В.Адашева, В.С.Задионченко, А.П. Сандомирская, Р.П. Ольха, Т.Т. Анисина. Изменение морфо-функциональных показателей сердца у больных с артериальной гипертонией на фоне терапии небилетом. В сб. тезисов докладов Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах», Москва, 10-12 октября 2000г., с. 6.

4. В.С.Задионченко, Т.В. Адашева, Р.П. Ольха, М.С. Волобой, А.П. Сандомирская. Влияние небилета на морфофункциональные показатели сердца при мягкой и умеренной артериальной гипертонии. В сб. трудов научно-практической конференции МГМСУ, ГКБ № 52, «Актуальные вопросы клинической медицины», М„ 2000, с.62-64.

5. В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, А.П. Сандомирская, Р.П.Ольха, М.С. Волобой. Влияние небилета на суточный профиль артериального давления и морфофункциональные показатели сердца у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиология 2000, № 7 с. 12-15.

6. Ю.Б. Белоусов и соавт. Клинические исследования нового (3-адреноблокатора у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования) Кардиология 2000, № 9 с. 27-32.

7. М.А.Аракелян, А.П.Сандомирская, Л.С.Орловская, И.З.Карлова, А.М.Шамшинова. ЭРГ и глазные осложнения при артериальной гипертонии и их функциональные характеристики. В сб. Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию Городской глазной больницы В.А. и A.A. Алексеевых - Московского научно-исследовательского института глазных болезней имени Гельмгольца (5-7 декабря 2000 г). М., часть 1, с.224-227.

8. А.П. Сандомирская, B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, Д.В. Матвеев, А.П. Мареева, Е.В. Горбачева. Влияние диована на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией. В кн. «VIH Российский национальный конгресс Человек и лекарство», 2001г., с. 487.

9. А.П. Сандомирская, Е.В. Горбачева, Д.В. Матвеев, А.П. Мареева. Особенности периферической гемодинамики и агрегации тромбоцитов на фоне терапии диованом больных с артериальной гипертонией Межфакультетская тематическая конференция по проблеме: «Новые технологии в медицине», в рамках XXIII Итоговой конференци молодых ученых, март 2001г., с.26.

10.А.П. Сандомирская, B.C. Задионченко, Т.В.Адашева, Р.П. Ольха. Небилет в лечении артериальной гипертонии Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» М. 2001 г, с. 334.

11. А.П. Сандомирская, М.А. Аракелян, B.C. Задионченко, A.M. Шамшинова, Т.В.Адашева, А.П. Мареева, А. Л. Шибал ев. Нарушение зрительной функции и факторы риска развития ретинопатии сосудистого генеза у больных артериальной гипертонией. Сборник тезисов «Кардиология 2001» «Консервативное и хирургическое лечение заболеваний сердца и сосудов: границы выбора», М., 2001 г, с. 174-175.

12. М.А. Аракелян, А.П. Сандомирская, B.C. Задионченко, A.M. Шамшинова, Т.В.Адашева, А.П. Мареева Роль элекроретинограммы в диагностике ишемических и неишемических состояний сетчатки при артериальной гипертонии. В кн. Всероссийская научно-практическая конференция «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии», июнь 2001г., с. 9.

13.А.Ю.Боголюбская, А.П. Сандомирская. Применение небилета для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии. II Международная научно-практическая конференция («Здоровье и Образование в XXI веке»), 12-14 апреля 2001, Москва, с.45.

14. М. Arakelian, A.Sandomirskaya, S. Borisova, I. Karlova, L. Orlovscaya, A. Shamshinova, V. Tankovsky. Mechanisms of visual function disorders in patients with ischemic and nonischemic retinal lesions. (Механизмы нарушений зрительной функции у больных с ишемическими и неишемическими поражениями сетчатки)

The 12th Afro-Asian Congress of ophthalmology. November 11-15, 2000 Guangzhou, China, 1401, p. E. 231.

15. А.П. Сандомирская, А.П. Мареева, T.B. Адашева, В.С.Задионченко. Влияние небилета на агрегацию тромбоцитов у больных с эссенциальной гипертонией. Сборник тезисов научных работ первой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» 20-22 ноября 2001 г., Москва, с.240-241.

16. А.П. Сандомирская, А.П. Мареева, Д.В. Матвеев, Т.В. Адашева, B.C. Задионченко. Влияние небилета на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией. В кн. Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века» 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска». Москва, «Авиаиздат», 2002, с. 208.

17.В.С.Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. Русский медицинский журнал. 2002, том 10, № 1 (145), с. 11-15.

18.B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская, В.И. Бувальцев. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. В сб. Материалы Третьего Московского городского съезда эндокринологов. «Современные концепции клинической эндокринологии» 5-6 апреля 2002 г, с. 8089.

19.А.П. Сандомирская, В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, Д.В. Матвеев. Состояние микроциркуляции на фоне терапии небилетом больных эссенциальной артериальной гипертонией. В кн. «IX Российский национальный конгресс Человек и лекарство», 2002г, с. 395.

20. А.П.Сандомирская, В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, Д.В.Матвеев, В.И.Бувальцев Особенности периферической гемодинамики на фоне терапии небилетом больных эссенциальной артериальной гипертонией. IV Всероссийский симпозиум «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике» 2002, с.17-18

21.A. Sandomirskaya, Т. Adasheva, V. Zadiontchenko Effects of valsarían on microcirculation and platelet aggregation in patients with essential hypertension. (Влияние вальсартана на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов у больных АГ) Congresso Nazionale di Cardiología XXXIII dell'Associazione Nazionale Medici Cardiololgi Ospedalieri Firenze, 18-22 Maggio, Florence, 2002, p.108.