Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких

Ли, Вера Валерьевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ли, Вера Валерьевна Москва 2014 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

Ли Вера Валерьевна Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью лёгких

14.01.04 - Внутренние болезни (мед. науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г 1 АВГ 2014

Москва-2014

005551905

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Задионченко Владимир Семёнович

Официальные оппоненты:

Бритов Анатолий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель Лаборатории профилактики артериальной гипертонии отдела первичной профилактики НИЗ ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава России

Дворецкий Леонид Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Шмелёв Евгений Иванович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель Отдела дифференциальной диагностики туберкулёза ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза» РАМН

Ведущая организация:

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт

им. М.Ф. Владимирского»

Защита состоится <./Ь » 2014 г. у/О часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru/

Автореферат разослан « ^ » %_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Лобанова Елена Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) повышен в 2-3 раза и составляет около 50% всех случаев смерти [McGarvey L.P., 2007]. Наиболее часто встречающимся заболеванием сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ является артериальная гипертония (АГ) [Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2013)]. Результаты ряда исследований продемонстрировали как влияние АГ на частоту госпитализаций и риск смерти больных ХОБЛ, так и увеличение распространённости АГ по мере нарастания степени тяжести ХОБЛ [Jensen Н.Н., 2002; Mannino D.M., 2008].

Учитывая неуклонную тенденцию возрастания числа больных ХОБЛ с сопутствующей АГ, общность патофизиологических процессов, составляющих основу данных заболеваний, отсутствие согласованности о характере АГ у больных ХОБЛ, дальнейшее изучение взаимосвязи, взаимовлияния этих патологических состояний представляет интерес как с научной, так и с практической точки зрения.

Выявление определённых патогенетических, клинико-функционапьных особенностей АГ у больных ХОБЛ перспективно с точки зрения разработки прогностических критериев данной коморбидной патологии и определения основных терапевтических стратегий, направленных, прежде всего, на сдерживание прогрессирования заболеваний, контроль симптомов, подбор эффективной и безопасной фармакотерапии, улучшение прогноза.

Наиболее многочисленной и перспективной группой пациентов, для которой необходима разработка активной терапевтической тактики, составляют больные ХОБЛ, имеющие среднетяжёлую и тяжёлую стадии (GOLD II и III) [Mannino D.M., 2008]. С этой точки зрения дальнейшее изучение особенностей течения АГ у больных среднетяжёлой и тяжёлой стадиями ХОБЛ, определение отличительных клинико-функциональных и патофизиологических характеристик, оценка эффективности и безопасности применения основных

групп антигипертензивных препаратов при данной коморбидной патологии являются актуальными.

Цель исследования - изучение клинико-морфофункциональных характеристик и патофизиологических особенностей АГ у больных ХОБЛ, определение критериев эффективности и безопасности антигипертензивной терапии при наличии данной коморбидной патологии.

Задачи исследования

1. Разработать отличительные фенотипические характеристики пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

2. Провести сравнительный анализ параметров АД, морфофункциональных характеристик сердца, магистральных сосудов, почек, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и гемореологии у больных изолированной АГ 1-2 ст. и сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

3. Провести анализ параметров АД и морфофункциональных характеристик сердца у больных изолированной ХОБЛ II-III ст.

4.Провести сравнительный анализ показателей системного воспаления, эндотелиальной функции, состояния оксидантной и антиоксидантной систем у больных изолированными АГ 1-2 ст., ХОБЛ II-III ст. и сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

5. Провести сравнительный анализ параметров АД, морфофункциональных характеристик сердца, маркёров системного воспаления, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных коморбидной патологией в зависимости от степени тяжести ХОБЛ.

6. Изучить динамику состояния органов-мишеней (сердце, магистральные сосуды, почки), микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и гемореологии, маркёров системного воспаления, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. на фоне антигипертензивной терапии препаратами различных групп (ИАПФ, БАР, АК, комбинации ИАПФ и АК).

7. Изучить антигипертензивную эффективность и безопасность применения БАБ у пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

8. Разработать дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

Научная новизна исследования. Продемонстрировано нарушение механизмов регуляции АД, геометрии и диастолической функции левого желудочка у больных изолированной ХОБЛ II-III ст. при отсутствии значимых сердечно-сосудистых заболеваний.

Выдвинута концепция существования общих органов-мишеней АГ и ХОБЛ, включающих сердце, почки, магистральные сосуды, микроциркуляторное русло.

Изучена связь между степенью изменений морфофункциональных показателей сердца и почек с тяжестью бронхиальной обструкции, активностью системной воспалительной реакции, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

Получены данные, свидетельствующие о наличии плейотропных механизмов действия изученных лекарственных средств (эпросартан, амлодипин, трандолаприл/верапамил), позволяющих осуществлять комплексную органопротекцию, влиять на степень сердечно-сосудистого риска и патогенетические механизмы прогрессирования ХОБЛ.

На основании полученных результатов выявлена группа пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст., для которой характерны совокупность отличительных демографических, клинико-функциональных,

патофизиологических особенностей и прогнозируемый профиль ответа на антигипертензивную терапию. Данная категория пациентов может быть выделена как отдельный фенотип ХОБЛ II-III ст., сочетающийся с АГ 1-2 ст., который относится к группе высокого сердечно-сосудистого риска, обусловленного комбинацией факторов риска в сочетании с ранним поражением органов-мишеней, степень которого усугубляется наличием ХОБЛ.

Практическая значимость работы. Разработаны отличительные фенотипические критерии пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст., позволяющие осуществлять дифференцированный подход к оценке степени тяжести коморбидной патологии и назначению антигипертензивной терапии.

На основании результатов исследования клинико-фунциональных параметров у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. установлены признаки поражения органов-мишеней, определяющие наличие высокой степени сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов.

Предложены дополнительные критерии оценки степени тяжести коморбидной патологии в виде сочетания АГ и ХОБЛ, включающие маркёры системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты.

Изучена эффективность и безопасность представителей основных классов антигипертензивных препаратов, разработаны дополнительные критерии эффективности терапии с учётом выявленных плейотропных механизмов действия.

На защиту выносятся следующие положения:

1. У больных изолированными АГ 1-2 ст., ХОБЛ II-III ст. и их сочетанием выявлены отличительные особенности показателей СМАД, центральной гемодинамики, маркёров системного воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и антиоксидантной защиты. Максимальная степень патологических изменений вышеуказанных параметров определяется у больных с коморбидной патологией.

2. У больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. выявлены более значимые нарушения функции почек, тканевой микроциркуляции, гемореологии в сравнении с больными изолированной АГ 1-2 ст.

3. Проведённое комплексное сравнительное изучение клинико-функциональных и патофизиологических параметров в исследуемых группах свидетельствует о негативном влиянии ХОБЛ на состояние сердца, почек, магистральных сосудов, микроциркуляторного русла и

гемореологического статуса, что позволяет определить их как общие органы-мишени при сочетании АГ и ХОБЛ.

4. Патогенетическую основу для прогрессирования данной коморбидной патологии составляют процессы системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты.

5. Выявленные клинико-функциональные особенности у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. свидетельствует в пользу существования отдельного клинического варианта или фенотипа ХОБЛ, сочетающегося с АГ, имеющего высокую степень сердечно-сосудистого риска и сходный профиль ответа на антигипертензивную терапию.

6. Антигипертензивная терапия ИАПФ, БАР, дигидропиридиновыми АК или комбинацией ИАПФ и недигидропиридиновых АК у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. позволяет осуществлять эффективный контроль АД, уменьшать степень поражения общих органов-мишеней и сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов.

7. Установленные плейотропные АД - независимые эффекты ИАПФ, БАР и АК способны влиять на ключевые патогенетические механизмы прогрессирования ХОБЛ.

8. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ характеризуется высоким профилем антигипертензивной эффективности и безопасности.

Личный вклад

Соискателем самостоятельно сформулированы цели и задачи исследования, разработан дизайн исследования, проведен подбор, обследование и наблюдение пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, с заполнением медицинской документации. Автором самостоятельно проведены оценка одышки у больных ХОБЛ с использованием модифицированного вопросника Британского медицинского совета (mMRC), спирометрия, суточная пульсоксиметрия, суточное мониторирование АД,

исследование тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологических свойств крови, определение С-реактивного белка, МАУ. Обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, анализ, обработка, систематизация и интерпретация полученных клинико-инструментальных и лабораторных показателей, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены самостоятельно.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования используются в работе кардиологического, пульмонологического и консультативно-поликлинического пульмонологического отделений ГБУЗ «Городская клиническая больница № 11 Департамента здравоохранения г. Москвы», учебной работе кафедры терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 28 печатных работ, в том числе 18 работ опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация диссертации. Проведена на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины, госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, 2 терапевтического отделения Отдела дифференциальной диагностики туберкулёза ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗРФ 06 ноября 2013 г. Материалы диссертации доложены на Московском международном форуме кардиологов (июнь 2012 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2012 г.); XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2013 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2013 г.); II Съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, октябрь 2013 г.); УШ Национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2013 г.).

Объём и структура работы. Диссертационная работа представлена на 257 страницах машинописного текста, иллюстрирована 74 таблицами и 18

рисунками. Состоит из введения, 10 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 294 источника (90 отечественных и 204 иностранных) и приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В работе представлены результаты комплексного клинико-инструментального и лабораторного исследования 335 пациентов с ХОБЛ II-III стадии (GOLD 2010) в период ремиссии и/или АГ 1 и 2 степени, определяемой в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (ESH 2013, ВНОК 2010).

Отбор больных проводился на основе общеклинического обследования с анализом жалоб, анамнеза, объективных и дополнительных методов исследования. До начала исследования все пациенты проходили процедуру подписания информированного согласия. При сборе анамнеза учитывалась длительность ХОБЛ и АГ, стаж курения, ассоциированные клинические состояния, проводимое ранее лечение. Из исследования исключались пациенты с наличием противопоказаний к назначению исследуемых препаратов, страдающие алкоголизмом, психоневрологическими заболеваниями, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и другой патологией, требующей проведения специальной медикаментозной терапии.

Пациентам, соответствующим критериям отбора, отменяли гипотензивную терапию на 2 недели. При повышении АД в отмывочном периоде назначались короткодействующие антигипертензивные препараты. Все пациенты с ХОБЛ получали базисную терапию короткодействующими или пролонгированными ингаляционными М-холинолитиками, бета 2-агонистами короткого действия.

В зависимости от поставленных задач и назначаемой антигипертензивной терапии в исследование включались следующие группы пациентов:

1. 80 больных ХОБЛ в сочетании с АГ, группы сравнения составили 30 больных изолированной АГ и 21 больной изолированной ХОБЛ.

Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Фёдоровой И.В.

2. 43 пациента с сочетанием ХОБЛ и АГ, получавшие антагонист рецепторов к ангиотензину II эпросартан - Теветен фирмы «Solvey Pharma». Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Мациевич М.В.

3. 40 больных ХОБЛ в сочетании с АГ, получавшие ингибитор АПФ хинаприл — Аккупро фирмы «Pfizer». Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Шиловой Е.В.

4. 48 пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ, получавшие блокатор кальциевых каналов амлодипин - Стамло M фирмы «Dr Reddy's». Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Павловым C.B.

5. 42 пациента с сочетанием ХОБЛ и АГ, получавшие комбинацию ИАПФ трандолаприла (2 мг) и блокатора кальциевых каналов верапамила (180 мг) - Тарка фирмы «Abbott Lab.». Исследование проводилось совместно с сотрудником кафедры Мациевич М.В.

6. 31 больной ХОБЛ в сочетании с АГ, получавшие бета-адрноблокатор бисопролол - Кординорм фирмы «Actavis».

Характеристика групп пациентов и дизайн исследования представлены в соответствующих главах. Продолжительность терапии эпросартаном, хинаприлом, амлодипином, комбиницией трандолаприла/верапамила составляла 24 недели, бисопрололом - 12 недель.

Критериями клинической эффективности терапии являлись:

1. Нормализация АД по данным СМАД.

2. Субъективное улучшение самочувствия: исчезновение симптомов повышенного АД, отсутствие новых респираторных жалоб

3. Отсутствие ухудшения показателей ФВД

Общепринятые методы исследования: офисное измерение АД и ЧСС; ЭКГ; анализы крови и мочи, биохимия крови с определением общего холестерина и

фракций, триглицеридов, ACT, AJIT, креатинина, мочевины, калия, натрия, мочевой кислоты, глюкозы; определение СКФ, альбумина мочи; СМАД; холтеровское мониторирование ЭКГ; ЭХОКГ; спирометрия, оценка одышки с применением модифицированного вопросника Британского медицинского совета (mMRC).

Специальные методы исследования: исследование тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, вязкости крови и плазмы, коагулограммы; исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ); исследование показателей оксидативного стресса (ацилгидроперекиси -АГП) и антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза - СОД, глутатионпероксидаза - ГПО, общая антиоксидантная активность сыворотки -ОААС); определение маркеров системного воспаления (С-реактивный белок -СРБ, сосудисто-клеточная молекула адгезии типа 1 - VCAM-1); суточная пульсоксиметрия.

Статистическая обработка проводилась с использованием статистического пакета программ SPSS 16.0. Статистическое сравнение средних значений между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для показателей, распределенных приближенно нормально). Для непараметрических распределений при сравнении двух зависимых выборок использовался двухсторонний Т-критерий Вилкоксона, для не связанных - двухсторонний U-критерий Манна-Уитни. При сравнении выборок переменных использовался двухсторонний точный критерий Фишера (для несвязанных выборок) и МакНемара (для связанных выборок). Для множественных сравнений применялся непараметрический критерий Данна. Для определения наличия взаимосвязи исследуемых показателей рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена и линейный регрессионный анализ. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-функциональные и патофизиологические особенности АГ у больных ХОБЛ

Обследован 131 пациент с ХОБЛ II и Ш стадии в период ремиссии и/или АГ 1 и 2 степени (Таблица №1). В первую группу вошли 30 больных изолированной АГ, во вторую - 21 пациент с изолированной ХОБЛ без сердечно-сосудистой патологии, в третью - 80 пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ.

Определялось значимое преобладание лиц пожилого возраста в группах ХОБЛ и сочетанием АГ и ХОБЛ (р,=0,015;р2<0,01), во всех группах преобладали больные мужского пола. Больные АГ не имели значимых межгрупповых различий по уровню АД и длительности АГ. Пациенты с ХОБЛ не имели значимых межгрупповых различий по уровню ОФВ1, индексу одышки и длительности ХОБЛ. Частота ежегодных обострений ХОБЛ была выше в группе изолированной ХОБЛ (р=0,01). Избыточная масса тела определялась в группах АГ и коморбидной патологии. Во всех исследуемых группах не отмечалось значимых изменений липидного и углеводного обмена.

При оценке показателей СМАД у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ в сравнении с больными АГ выявлены: более высокие показатели ИПДАД (р=0,019) и СУП САД (р=0,008); среднесуточных и ночных значений ВарСАД (р=0,014 и р=0,034); среднесуточных ВарДАД (р=0,006) и более низкие - СИ (р<0,001). В этой же группе пациентов отмечено превышение среднесуточных, дневных и ночных значений ЧСС в сравнении с больными изолированной АГ (р=0,007; р=0,004; р=0,039 соответственно)

Таблица №1

Демографические и клинические показатели исследуемых групп

Показатель 1группа АГ (п=30) 2 группа ХОБЛ (п=21) 3 группа АГ+ХОБЛ (п=80) PI Р2 Рз

1 2 3 1-2 1-3 2-3

Возраст (лет) 52,2 (41,5:61,3) 59,3 (43,1: 68,5) 61,0 (48,0: 69,0) =0,015 <0,01 ns

Женщины/мужчины 7/23 1/20 9/71 - - -

ХОБЛ II/III стадии - 13/8 51/29 - - -

АГ 1/2 степени 11/19 - 45/35 - - -

САД (офисное), мм рт. ст. 146,2 (138,8; 159,8) 118,7 (110,2; 132,6) 148,5 (140,9; 161,6) =0,01 ns <0.01

ДАД (офисное) мм рт. ст. 91,3 (84,8:99,8) 73,6 (69,1; 80,4) 93,6 (85,1:101,4) <0,001 ns <0,01

Индекс пачка/лет 29,2 (10,3:45,1) 34,6 (20,5; 60,0) 40,4 (11,2:80,6) ns =0,001 ns

ОФВ1, %от Должного 90,4 (81,3:97,2) 49,8 (30,6; 69,4) 51,5 (30,6; 70,4) =0,01 <0,01 ns

Индекс одышки - 1,0(1,0-2,0) 1,0 (0,0-2,0) - - ns

Количество обострений ХОБЛ/год - 2,0 (1,0-2,0) 1,0 (1,0-2,0) - - =0,01

ИМТ кг/м2 27,6 (23,1;33,2) 23,3 (17,5:26,2) 26,1 (19,1; 37,2) =0,004 ns =0,01

Примечание: данные представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей (Ме; К25%; К75%). Расчет достоверности межгрупповых различий (р) проводился по критерию Данна. Показатели количества обострений ХОБЛ/год и индекса одышки представлены в виде медианы, минимального и максимального значений, пэ - недостоверно

При оценке распространённости данных нарушений сохранялось преобладание повышения ВарСАД (р<0,05), ВарДАД (р<0,01) и СУП САД(р<0,01) у больных коморбидной патологией (Таблица №2).

Таблица №2

Распределение повышенной среднесуточной вариабельности АД и скорости

утреннего подъема САД у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием

Показатель 1группа АГ 2группа ХОБЛ 3 группа АГ+ХОБЛ Р

абс. % абс. % абс. %

Повышенная ВарСАД 15 50,5 5 23,8 44 55,0 <0,05

Повышенная ВарДАД 15 50,0 3 14,3 49 61,3 <0,01

Повышенная СУП САД 21 70,0 6 28,6 63 78,8 <0,01

Примечание: для расчета достоверности (р) различий между группой АГ и АГ+ХОБЛ использован двухсторонний точный критерий Фишера

У части больных изолированной ХОБЛ при отсутствии симптомов АГ выявлялись нарушения вариабельности АД и повышение СУП САД.

При исследовании суточного профиля АД у пациентов с сочетанной патологией выявлено статистически значимое преобладание его нарушений (поп-Шрреге+г^ИЬреакеге) в сравнении с группой АГ (Таблица №3).

Таблица №3

Распределение типов СПАД у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием

Тип СПАД 1 группа АГ 2 группа ХОБЛ 3 группа АГ+ХОБЛ Р

абс. % абс. % абс. %

dippers 13 43,3 4 19,1 25 31,3 <0,01

non-dippers 12 40,0 7 33,3 43 53,7 <0,01

night-pickers 5 16,7 10 47,6 12 15,0 <0,05

non-dippers + night-pickers 17 56,7 17 80,9 55 68,7 <0,01

Примечание: см. табл. №2

У больных изолированной ХОБЛ, являвшихся нормотониками по данным СМАД, в подавляющем большинстве (80,9%) случаев также выявлялись нарушения суточного профиля АД.

В результате сравнительного изучения центральной гемодинамики у больных сочетанием АГ и ХОБЛ выявлено закономерное превышение СДЛА (р<0,001), ТСПЖ (р<0,001) и КДР ПЖ (р<0,001) в сравнении с группой АГ. Обнаружены преобладание ТМЖП (р=0,026) и ТЗСЛЖ (р=0,001), ММЛЖ (р=0,003) и ИММЛЖ (р<0,001), относительной толщины стенок ЛЖ (р=0,035), нарушения УЕ/УА правого и левого желудочков (р<0,001 для ПЖ и ЛЖ) у пациентов с коморбидной патологией.

Распространённость нарушений геометрических характеристик и диастолической функции левого и правого желудочков у больных коморбидной патологией была достоверно выше аналогичных параметров у пациентов с АГ (Таблица №4).

Таблица №4

Распределение повышенного СДЛА, нарушений геометрии и

диастолической функции ЛЖ и ПЖу больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием

Показатель 1 группа АГ 2группа ХОБЛ 3 группа АГ+ХОБЛ Р

абс. % абс. % абс. %

Повышенное СДЛА - - 14 66,7 52 65,7 <0,001

ГМПЖ - - 14 66,7 70 87,5 <0,001

ГМЛЖ 5 16,7 4 19,0 24 30,0 <0,001

Нормальная геометрия ЛЖ 9 30,0 14 66,7 3 3,8 =0,002

Концентрическое ремоделирование ЛЖ 16 53,3 4 19,0 48 60,0 ПБ

Концентрическая гипертрофия ЛЖ 4 13,3 3 14,3 27 33,8 =0,019

Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ 1 3,4 - - 2 2,4 пэ

Патологические типы геометрии ЛЖ 21 70,0 7 33,3 77 96,2 <0,001

Диастолическая дисфункция ЛЖ 16 53,3 12 57,1 64 80,0 =0,003

Диастолическая дисфункция ПЖ 5 16,7 9 42,9 54 67,5 <0,001

Примечание: см. табл. №2, гю - недостоверно

В группе изолированной ХОБЛ выявлено патологическое ремоделирование левого желудочка у 33,3% в виде концентрической гипертрофии (14,3%) и концентрического ремоделирования (19%) при отсутствии значимых сердечно-сосудистых заболеваний.

Проведённое исследование маркёров поражения почек продемонстрировало значимое преобладание снижения СКФ (р=0,038), повышения уровня МАУ (р=0,047) и отношения альбумин/креатинин мочи (р=0,024) у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ (Таблица №5).

Таблица №5

Распределение нарушений функции почек у больных АГ и сочетанием АГ и

ХОБЛ

Показатель АГ АГ+ХОБЛ Р

абс. % абс. %

СКФ по модифицированной МОЬФ 18 56,7 59 73,8 =0.038

МАУ 14 46,7 54 67,5 =0,047

Альбумин/креатинин мочи 12 40,0 52 65,0 =0,024

Примечание: см. табл. №2

Наличие сочетанной патологии сопровождалось более выраженными изменениями ряда параметров тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологии крови в сравнении с больными изолированной АГ. У пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ выявлено увеличение среднего радиуса агрегантов при спонтанной агрегации тромбоцитов на 2 и 6 минутах на 11,9% (р<0,05) и 13,3% (р<0,01) соответственно, при 0,5цкМ и 5,0цкМ АДФ-индуцированной агрегации -на 11,6% (р<0,05) и 14,2% (р<0,05) по сравнению с больными АГ.

Показатели вязкости крови у больных исследуемых групп соответствовали нормальным значениям, показатели вязкости плазмы и индекса агрегации эритроцитов у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ превышали на 5,8% (р<0,01) и 8,4% (р<0,01) таковые у больных АГ. Индекс деформации эритроцитов у больных АГ и ХОБЛ был ниже на 14,8% (р<0,01), чем у больных АГ.

При оценке состояния микроциркуляции в исследуемых группах

выявлено преобладание патологических типов микрокровотока у пациентов с

сочетанием АГ и ХОБЛ (Таблица №6). В данной группе превалировали гиперемические (р=0,04), спастико-гиперемические (р=0,036) и спастические патологические реакции, у 2,5% больных выявлен наиболее неблагоприятный стазический тип.

Таблица №6

Распределение типов микроциркуляции у больных АГ и сочетанием АГ

и ХОБЛ

Тип микроциркуляции АГ АГ+ХОБЛ Р

абс. % абс. %

Гиперемический 2 6,7 22 27,5 =0,04

Спастико- гиперемический 4 13,3 18 22,5 =0,036

Спастический 7 23,3 18 22,5 ПБ

Стазический - 2 2,5 -

Нормоциркуляторный 17 56,6 20 25,0 =0,016

Примечание: см. табл. №2, пэ - недостоверно

При сравнении амплитудных характеристик в диапазоне пульсовых (сердечных) и дыхательных колебаний выявлены значимые различия (р=0,024; р=0,026) между группами с более высокими показателями в группе АГ и ХОБЛ. Эти различия пассивных модуляторов тканевого кровотока отражают преобладание повышенного тонуса резистивных сосудов и застоя в венулярном звене у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ. В миогенном и эндотелиальных диапазонах значимых статистических различий не выявлено, в нейрогенном диапазоне показатели были ниже у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ (р=0,029), что соответствует более выраженной симпатической импульсации и является одним из механизмов повышения жёсткости сосудистой стенки.

Проведено исследование маркёров системного воспаления, эндотелиалыюй дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, характеризующих ключевые патогенетические механизмы развития и прогрессирования АГ и ХОБЛ (Таблица №7).

Во всех группах зарегистрировано повышение маркёра системного воспаления СРБ. У больных ХОБЛ и сочетанной патологией величина СРБ превышала данный параметр у больных изолированной АГ (р=0,007 и р=0.002

соответственно). Активация системного воспаления в группе сочетания АГ и ХОБЛ может свидетельствовать о существовании определённых взаимосвязей между этими заболеваниями, совместном негативном влиянии на степень кардиоваскулярного риска и подтверждает возможность использования СРБ в качестве предиктора сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ.

Таблица №7

Показатели системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты в изучаемых группах _пациентов ____

Показатель АГ ХОБЛ АГ+ХОБЛ Норма Р1 Р2 Рз

1 2 3 4 1-2 1-3 2-3

СРБ, мг/л 6,0 (5,0; 8,0) 8,0 (5,0; 18,0) 7,0 (5,0; 16,0) <5 =0,006 =0,012 пв

УСАМ-1, нг/мл 745,6* (610,4; 852,1) 1171,0* (855,2; 1628,0) 855,3* (756,6; 977,4) 461,0 (348,0; 560,0) =0,002 <0,001 <0,001

АГП, нмоль/мг липида 6,2** (3,6; 8,8) 7,1* (4,2; 10,7) 7,2* (3,8; 11,8) 5,0 (2,3,-6,7) <0,01 <0,01

СОД сыв., нг/мл 66,0 (37,0;121,0) 56,0 (27,0; 98,0) 52,0 (12,0; 98,0) 51,5 (30,0; 62,0) пэ га га

СОД эр., ед. акт./г НЬ 33,6 (23,5;56,0) 35,3 (21,4; 50,5) 37,0 (25,2; 60,5) 31,7 (22,1; 44,8) пя № ш

ГПО, ед. акт./г НЬ 1,9* (1,0; 3,2) 3,5 (1,8; 4,5) 3,5 (1,3; 5,6) 3,5 (2,4; 4,4) =0,001 <0,001 га

ОААС, отн. ед. 1,8* (1,3; 2,5) 1,3*** (0,8; 1,8) 1,4* (0,9; 2,1) 0,9 (0,4; 1,8) <0,001 <0,001 га

Примечание: данные представлены в виде медианы, минимального и максимального значений. Расчет достоверности различий (р) проводился по критериюДанна; *р<0,001 (различия по сравнению с нормой); **р=0,014 (различия по сравнению с нормой); ***р=0,002 (различия по сравнению с нормой); пя - недостоверно.

Для оценки патологического ремоделирования эндотелия, связанного с

синтезом провоспалительных медиаторов, изучена выработка УСАМ-1,

которая превышала контрольные показатели во всех группах пациентов

(р<0,001). Максимальный её уровень обнаружен у больных ХОБЛ,

соответствовавший высокой концентрации СРБ. Эти изменения служат

аргументом в пользу выделения отдельной группы пациентов ХОБЛ, имеющих

маркёры выраженного системного воспаления и структурных изменений эндотелия, что следует рассматривать в качестве неблагоприятного прогностического критерия.

Уровень VCAM-1 у больных АГ и ХОБЛ превышал значения у больных АГ (р<0,001), демонстрируя влияние коморбидной патологии на прогрессирование нарушений структурно-функциональных свойств эндотелия.

Состояние оксидативного стресса оценивалось по содержанию АГП. Во всех группах отмечено его достоверное повышение по сравнению с контрольными величинами. При оценке межгрупповых отличий установлено увеличение АГП у больных ХОБЛ и сочетанием АГ и ХОБЛ (р<0,01) по сравнению с группой изолированной АГ, что свидетельствует об интенсификации окислительного стресса при сочетании АГ и ХОБЛ.

При исследовании ферментативного звена антиоксидантной защиты (ГПО, концентрация и активность СОД) не обнаружено значимых изменений при наличии ХОБЛ. При изолированной АГ установлено достоверное снижение уровня ГПО в сравнении с показателями остальных групп и контрольными величинами. Во всех группах выявлялось достоверное повышение ОААС по сравнению с контрольными показателями, максимальное значение определялось у больных АГ. Эти изменения отражают активацию низкомолекулярных соединений в восстановительных реакциях, присутствие ХОБЛ снижает степень компенсаторной реакции и негативно влияет на оба звена антиоксидантной защиты.

Клинико-функциональные и патофизиологические особенности АГ у больных ХОБЛ II и III ст.

При разделении больных коморбидной патологией в зависимости от стадии ХОБЛ отмечались достоверные межгрупповые отличия по уровню офисных значений ДАД, ОФВ1, индексу одышки и курения (Таблица №8).

При сравнении показателей СМАД параметры среднего САД в ночное время и СИ у больных 2 группы достоверно превышали аналогичный

показатель пациентов 1 группы (р=0,003; р<0,001). Это может быть связано с ухудшением бронхиальной проходимости в ночные часы.

Таблица №8

Клинико-демографическая характеристика исследуемых групп

Показатель 1 группа (п=51) АГ+ХОБЛII ст. 2 группа (п=29) АГ+ХОБЛ III ст. Р

Возраст (лет) 62,0 (52,0; 69,0) 61,0(48,0; 40,0) I1S

Женщины/мужчины 7/44 2/27 -

АГ 1/2степени 30/21 15/14 -

САД (офисное), мм рт. ст. 144,8 (129,3; 160,7) 142,7 (130,4; 165,0) ns

ДАД (офисное),мм рт. ст. 86,0 (75,6; 106,0) 82,2 (72,7; 93,9) =0,02

Индекс пачка/лет 42,0(16,0; 80,0) 40,0 (10,0; 70,0) =0,046

ИМТ, кг/м2 26,8 (19,1; 37,0) 25,9 (22,8; 33,9) ns

Индекс одышки 1,0 (0,0-1,0) 2,0(1,0-2,0) =0,01

Количество обострений ХОБЛ/год 0,0 (0,0-1,0) 1,0 (0,0-2,0) ns

ОФВ1, % от должного 67,2 (57,3; 73,9) 46,2 (37,3; 48,9) =0,01

Примечание: данные представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей (Ме; К25%; К75%). Для расчета достоверности (р) различий между группами использован двухсторонний и-критерий Манна-Уитни, га - недостоверно

В пользу влияния колебаний параметров спирометрии (с ухудшением в ночные часы) на механизмы регуляции АД свидетельствуют нарушения суточного профиля АД у 87% больных 2 группы: 52% non-dippers и 35% night-peakers. У больных 1 группы в 59% случаев определялись типы non-dippers (53%) и night-peakers (6%). Межгрупповые различия носили достоверный характер (р<0,05).

При анализе вариабельности АД выявлено превышение среднесуточной ВарСАД у больных 1 группы (р=0,045), свидетельствующее о более выраженной лабильности АГ.

Таким образом, параметры СМАД у больных АГ и различными стадиями ХОБЛ свидетельствуют о прогрессировании нарушений суточных профилей АД и степени сердечно-сосудистого риска по мере ухудшения бронхиальной проходимости. Наличие повышенной вариабельности САД у больных 1 группы негативно влияет на риск развития кардио-васкулярных осложнений.

Исследование центральной гемодинамики выявило увеличение СДЛА и ТСПЖ у больных 2 группы (р<0,001 и р=0,006 соответственно). Концентрическая гипертрофия левого желудочка определялась у 65% пациентов 2 группы и у 45% больных 1 группы (р<0,05). Несмотря на отсутствие значимых различий показателей диастолической функции обоих желудочков у больных исследуемых групп, при анализе распространённости диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ выявлена тенденция к прогрессированию данных нарушений по мере нарастания степени тяжести ХОБЛ.

При раздельном исследовании параметров системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса выявлено их достоверное увеличение по мере нарастания тяжести ХОБЛ (Таблица №9). Изучение антиоксидантной защиты не выявило межгрупповых различий со стороны ферментативного звена и ОААС.

Таблица № 9

Показатели системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса у больных исследуемых групп

Показатель 1 группа АГ+ХОБЛ II ст. 2 группа АГ+ХОБЛ III ст. Р

СРБ, мг/л 7,0 (5,0; 13,0) 9,0 (5,0; 17,0) =0,022

УСАМ-1, нг/мл 665,0 (135,0; 1485,0) 740,0 (336,0; 2500,0) =0,049

АГП,нмоль/мг липида 6,4 (3,8; 9,8) 8,4(6,3; 11,8) <0,001

Примечание: см. табл. №8

При проведении корреляционного и регрессионного анализов были выявлены отрицательная корреляционная связь средней силы между ОФВ1 и СДЛА (г=-0,552; р<0,001), ОФВ1 и ТСПЖ (г=-0,448; р=0,002), положительная корреляционная связь между ОФВ1 и УЕЛ/А ПЖ (г=0,556; р<0,001), отрицательная корреляционная связь между ОФВ1 и среднесуточным САД (г=-0,533; р<0,001). При регрессионном анализе получено подтверждение взаимосвязи ОФВ1 и среднесуточного САД.

Выявлена корреляционная связь между VE/VA ЛЖ и ОФВ1 (г=0,442; р=0,001), что может отражать влияние ХОБЛ на формирование диастолической дисфункции ЛЖ. Установлена обратная связь ОФВ1 с СРБ (г=-0,448; р=0,003), прямая - между среднесуточным САД и СРБ (г=0,536; р<0,001) (Таблица №10).

Таблица №10

Корреляционные связи ОФВ1 и среднесуточного САД с _патофизиологическими параметрами

Показатель Корреляция с ОФВ1 Корреляция с среднесуточным САД

Коэффициент корреляции г Р Коэффициент корреляции г Р

СРБ -0,448 =0,003 0,536 <0,001

VCAM-1 -0,126 =0,440 0,332 =0,035

АГП -0,546 <0,001 0,385 =0,013

Примечание: расчет коэффициента корреляции проводился по ранговому методу

Спирмена.

Полученные данные демонстрируют повышение уровня СРБ при увеличении бронхиальной обструкции и возможность его использования в качестве независимого фактора риска АГ. Между среднесуточным САД и УСАМ-1 выявлена прямая корреляционная связь (г=0,332; р=0,035), свидетельствующая о нарастании эндотелиальной дисфункции по мере прогрессирования АГ. Между АГП и ОФВ1, АГП и среднесуточным САД выявлены значимые корреляционные связи: г=-0,546; р<0,001 для ОФВ1 и г=0,385; р=0,013 для среднесуточного САД.

При проведении анализа перекрестных корреляционных связей были выявлены значимые зависимости между СРБ и УСАМ-1, СРБ и АГП (Таблица №11), свидетельствующие в пользу тесной взаимосвязи хронического воспаления, дисфункции эндотелия и оксидативного стресса.

Таблица №11

Перекрестные корреляционные связи параметров воспаления,

Показатели Коэффициент корреляции г Р

СРБ: VCAM-1 0,698 <0,001

СРБ:АГП 0,701 <0,001

УСАМ-1:СКФ -0,319 =0,033

СРБ:ГПО -0,301 =0,045

Примечание: см. табл. № 10

Таким образом, отличительными характеристиками АГ 1-2 ст. у больных ХОБЛ II-III ст. являются значимые нарушения вариабельности и суточного профиля АД, выраженная степень и распространённость патологического ремоделирования правого и левого желудочков, дилятационных и спастических микроциркуляторных реакций с повышением агрегационной способности тромбоцитов и вязкости крови; значимые изменения маркёров раннего структурно-функционального поражения почек.

Полученные данные о негативном модифицирующем влиянии ХОБЛ на степень полиорганного поражения при данной коморбидной патологии подтверждают современное признание ХОБЛ независимым фактором сердечно-сосудистого риска. Основой для прогрессирования органных нарушений является интенсификация системного воспаления, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, снижение уровня антиоксидантной защиты на фоне ухудшения показателей бронхиальной проходимости, что подтверждается результатами проведённого корреляционного анализа.

Выявленные клинико-функциональные и патофизиологические особенности характерны для пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст., относящихся к пожилому возрасту и мужскому полу, имеющих, преимущественно, умеренные нарушения показателей спирометрии и индекса одышки, низкий риск обострений ХОБЛ, избыточную массу тела. В связи с этим правомочно выделение данной группы больных в отдельный

фенотип ХОБЛ с коморбидной АГ, для которого характерна высокая степень сердечно-сосудистого риска.

Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии у больных сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

У 43 пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. изучена эффективность и безопасность антагониста рецепторов к антиотензину II эпросартана. Среди обследуемых было 7 женщин и 36 мужчин, средний возраст составил 60,1±5,4 л.

Монотерапия эпросартаном в суточной дозе 600 мг оказалась эффективной у 65,1% пациентов; 23,3% пациентов потребовалось назначение 12,5 мг гидрохлортиазида; 11,6% больных - 25 мг гидрохлортиазида. За время наблюдения не отмечено неблагоприятных реакций, клинически значимых изменений лабораторных и спирометрических показателей, усугубления респираторных симптомов и обострений ХОБЛ.

На фоне терапии исследуемым препаратом произошло достоверное снижение среднесуточных, дневных, ночных и максимальных значений САД и ДАД, показателей нагрузки давлением, СУП САД.

После лечения у половины пациентов с исходно повышенными значениями ВарСАД достигнута её нормализация (р=0,005). У лиц с повышенной ВарДАД нормализация отмечена у 90,7% больных (р<0,001). До начала терапии исследуемым препаратом у 51,2% определялся тип non-dippers, у 9,3% - night-peakers, у 39,5% - dippers. На фоне приёма эпросартана тип dippers выявлен у 55,8% больных (р<0,01), тип non-dippers - у 44,2%.

Приём эпросартана привёл к изменениям центральной гемодинамики: у 74,4% пациентов с исходным повышением СДЛА отмечено снижение его уровня на 6,2% (р<0,001), у 72,1% больных с гипертрофией ПЖ достигнуто уменьшение ТСПЖ на 3,6% (р=0,002), у 65,1% пациентов с нарушением диастолической функции ПЖ выявлено увеличение Ve/УаПЖ на 10,3% (р<0,001). У 55,8% больных с наличием ГМЛЖ приём эпросартана привёл к уменьшению ТЗСЛЖ на 5,5% (р=0,001) и ИММЛЖ на 6,2% (р<0,001). У 48,8%

пациентов с нарушением диастолической функции ЛЖ отношение VE/VA увеличилось на 14,7%(р<0,001).

До лечения наличие концентрической ГЛЖ отмечалось у 55,8% пациентов, концентрическое ремоделирование - у 14%, нормальная геометрия -у 30,2%. В результате лечения число больных с концентрической ГЛЖ сократилось до 46,5% человек (р<0,01), с концентрическим ремоделированием - до 9,3% (р<0,01), у 44,2% выявлена нормальная геометрия ЛЖ (р<0,01).

Изучено влияние эпросартана на показатели системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и системы оксиданты/антиоксиданты (Таблица №12).

Таблица №12

Динамика показателей системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидантной защиты и дисфункции эндотелия на фоне терапии _ энросартаном у больных АГ и ХОБЛ_

Показатель До лечения После лечения А (%) Pi Р2 Рз

СРБ, мг/л 7,0 (5,0; 15,0) 5,0 (5,0; 11,0) -18,6 - - <0,001

VCAM-1, нг/мл 713,0 (535,0;950,0) 615,0 (465,0;845,0) -23,6 <0,001 =0,014 <0,001

АГП, нмоль/мг липида 7,8 (7,0; 9,4) 6,2 (5,7; 8,6) -17,1 <0,001 =0,018 <0,001

сод сыв.,нг/мл 52,0 (12,0; 84,0) 72,0 (32,0; 132,0) 39,1 ns <0,001 <0,001

СОД эр., ед. акт. /мгНЬ 36,3 (25,4; 45,1) 46,2 (32,4; 66,5) 30,2 ns <0,001 <0,001

ГПО, ед. акт. /мгНЬ 2,9 (1,3; 4,1) 4,2 (3,8; 6,1) 31,6 =0,035 =0,024 <0,001

ОААС, отн. ед. 1,4 (0,8; 2,1) 1,8 (1,1; 2,5) 17,4 <0,001 <0,001 =0,002

Примечание: данные представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей (Ме; К25%; К75%), Д (%) - разница между показателями до лечения и после лечения. Для расчета достоверности (р) использованы Т-критерий Вштеоксона: р) - достоверность между нормой и исходными значениями по группе, р2 - между нормой и значениями после лечения, р3 -достоверность значений до и после проведенной терапии, пя - недостоверно

Приём препарата в течение 24 недель приводил к снижению уровней СРБ, VCAM-1, АГП (р<0,001 для всех показателей). Отмечено возрастание параметров антиоксидантной защиты - активности и концентрации СОД (р<0,001), активности ГПО (р<0,001), уровня ОААС (р=0,002). Несмотря на значимую положительную динамику патофизиологических параметров в процессе лечения эпросартаном, итоговые показатели не достигли значений контрольной группы.

Полученные результаты свидетельствуют в пользу определённого противовоспалительного и вазопротективного эффекта эпросартана у больных АГ и ХОБЛ, демонстрируют положительное воздействие на дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты с активацией уровня антиоксидантной защиты.

Все пациенты с АГ и ХОБЛ были разделены на две группы в зависимости от стадии ХОБЛ. В 1 группу вошли 27 больных АГ и ХОБЛ II ст. во 2 группу - 16 пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ Ш ст. Обе группы не имели значимых различий по возрасту, длительности АГ и ХОБЛ.

В процессе лечения в каждой из групп был достигнут достаточный гипотензивный эффект с нормализацией показателей нагрузки давлением и вариабельности АД в обеих исследуемых группах. У больных 1 группы отмечалось преобладание повышенной вариабельности САД (55,6%) в сравнении со 2 группой (37,5%), свидетельствующее о лабильности АГ и увеличении степени сердечно-сосудистого риска при данной стадии ХОБЛ. На фоне лечения количество больных в 1 группе с повышением ВарСАД уменьшилось до 29,6% (р=0,021), во 2 группе - до 18,8%.

Более тяжёлые исходные нарушения суточных профилей отмечались во 2 группе больных: у 68,7% пациентов выявлялся тип non-dippers, у 12,5% -night-peakers. На фоне приёма эпросартана нормализация суточного профиля АД достигнута у 43,7% больных (р<0,05), у 56,3% пациентов сохранялся тип non-dippers (р<0,05). У пациентов 1 группы нарушения характеризовались менее выраженными изменениями - у 40,7% больных выявлялся тип non-

dippers, у 3,7% больного - night-peakers. Приём эпросартана привел к нормализации суточного профиля у 66,7% больных, количество пациентов с non-dippers уменьшилось до 33,3%.

В обеих группах отмечено положительное влияние препарата на ремоделирование миокарда JDK. В 1 группе количество больных с концентрической гипертрофией уменьшилось с 44,4% до 33,3% (р<0,05). Во 2 группе число пациентов, имевших концентрическую ГЛЖ, сократилось с 75% до 62,5% (р<0,05).

Таким образом, эпросартан оказывал более выраженный антигипертензивный и кардиопротективный эффект у больных с менее тяжёлыми нарушениями бронхиальной проходимости.

Приём препарата достоверно влиял на показатели системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты в обеих исследуемых группах (Таблица №13).

Таблица №13

Динамика показателей системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидантной защиты и дисфункции эндотелия на фоне терапии _эпросартаном в зависимости от степени тяжести ХОБЛ_

Показатель 1 группа АГ+ХОБЛ II ст. 2 группа АГ+ХОБЛ III ст.

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

СРБ, мг/л 7,0 (5,0; 13,0) 5,0 (5,0; 11,0) =0,003 9,0 (6,0; 17,0) 6,5 (5,0; 10,0) =0,009

VCAM-1, нг/мл 680,0 (635,0;825,) 605,0 (585,0;717,0) =0,003 827,5 (685,0;910,0) 740,0 (615,0;845,0) =0,001

АГП,нмоль/мг липида 7,4 (5,6; 8,4) 6,3 (4,3; 7,4) =0,003 8,5 (7,2; 9,2) 7,1 (6,6; 8,3) =0,013

СОД эр., ед. акт. /мгНЬ 37,5 (25,4; 51,8) 51,4 (32,9; 69,3) =0,002 39,9 (26,2; 55,1) 46,0 (32,9; 76,3) =0,037

гпо, ед. акт. /мг НЬ 2,3 (1,5;3,1) 3,4 (1,8;4,1) =0,002 3,1 (1,3; 3,8) 4,0 (2,7; 4,8) =0,009

Примечание: данные представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей (Ме; К25%; К75%). Для расчета достоверности (р) до и после проведенной терапии использован Т-критерий Вилкоксона, П5 - недостоверно

Наличие более тяжёлой стадии ХОБЛ сопровождалось менее выраженными противовоспалительными, эндотелийрегулирующими и антиоксидантными эффектами эпросартана. Приём эпросартана привёл к достоверному снижению уровня СРБ в обеих группах, при этом медиана этого параметра у больных 1 группы приблизилась к референсным значениям. Терапия эпросартаном способствовала уменьшению экспрессии адгезивной молекулы, её показатели у пациентов 2 группы после лечения превышали аналогичные значения в 1 группе больных, что свидетельствует о более значимой степени повреждения эндотелия. Несмотря на достигнутое снижение уровня АГП в обеих группах, его величина у больных АГ и ХОБЛ III ст. превышала значения у больных АГ и ХОБЛ II ст.

Анализируя воздействие препарата на систему антиоксидантной защиты, следует признать, что, несмотря, на положительный антиоксидантный эффект эпросартана, сохранялась однонаправленность изменений - наличие более тяжёлой степени ХОБЛ сопровождалась менее выраженным терапевтическим эффектом препарата.

У 40 пациентов с сочетанием АГ 1-2-ст. и ХОБЛ II-III ст. изучена эффективность и безопасность ингибитора АПФ хинаприла. Среди обследуемых было 11 женщин и 29 мужчин, средний возраст составил 57,6±9,8 л.

Монотерапия хинаприлом в суточной дозе 20 мг была эффективной у 35% пациентов, в дозе 40 мг/сутки - у 55% больных, 10% больным потребовалось назначение 12,5 мг гидрохлортиазида. У 4 (10%) пациентов за время наблюдения отмечалось развитие обострения ХОБЛ, потребовавшее назначения антибактериальной терапии и не приведшее к отмене хинаприла. У остальных пациентов за время наблюдения не отмечено неблагоприятных явлений и клинически значимых изменений лабораторных параметров.

На фоне терапии произошло достоверное снижение среднесуточных,

дневных, ночных и максимальных значений САД и ДАД, показателей нагрузки

давлением, Одним из значимых эффектов препарата явилась нормализация

показателей вариабельности АД - отмечалось достоверное снижение среднесуточных и дневных показателей, ночные параметры оставались умеренно повышенными. Недостаточное влияние препарата на повышенную вариабельность АД в ночные часы следует учитывать в связи с повышенной степенью кардиоваскулярного риска у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ.

Терапия хинаприлом способствовала увеличению количества пациентов с типом dippers с 40% до 70% (р<0,05), тип non-dippers уменьшился с 50% до 30% (р<0,05); тип night-peakers, определяемый до лечения у 10% больных, полностью регрессировал.

Приём хинаприла сопровождался снижением СДЛА на 7,2% (р<0,01), уменьшением ТСПЖ на 4,1% (р<0,05) и увеличением VE/VA ПЖ на 9,1% (р<0,05), приводил к уменьшению ТЗСЛЖ на 4,2% (р<0,05), ИММЛЖ на 5,5% (р<0,05) и увеличению VE/VA ЛЖна 10,4% (р<0,05).

У больных исследуемой группы до лечения выявлялось повышение ИАЭ и снижение ИДЭ. В результате приёма хинаприла произошло достоверное уменьшение ИАЭ на 4,6% (р<0,001) и увеличение ИДЭ на 3,6% (р<0,001).

Приём хинаприла влиял на показатели спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Величина относительного среднего радиуса клеточных агрегантов при спонтанной агрегации уменьшилась на 4,3% (р<0,05), показатели индуцированной агрегации (0,5цкМ АДФ и 5 цкМ АДФ) снизились на 3,1% (р<0,001) и 6,6% (р<0,05) соответственно.

Коррекция данных нарушений в виде снижения агрегационной способности эритроцитов и повышения их эластических свойств является значимой для поддержания нормального уровня вязкости крови и уменьшения микроциркуляторных расстройств. Снижение агрегационной функции тромбоцитов способствует уменьшению риска тромбообразования у данной категории больных.

Исследование параметров микроциркуляции для каждого

патологического типа выявило изменение микроциркуляторных реакций,

преимущественно, за счёт активизации гиперемических проявлений. У

больных с данным типом исходно повышенный ПМ увеличился на 13,6% (р<0,05), показатель вазомоторных прекапиллярных колебаний снизился на 11,8% (р<0,05), что отражает увеличение притока крови в микроциркуляторное русло. У больных со спастико-гиперемическим типом произошло уменьшение спастических реакций. Исходно повышенный пульсовой фактор кровотока увеличился на 30,2% (р<0,05), что вместе с повышением ПМ и снижением амплитуды респираторной волны на 19,5% (р<0,001) свидетельствует об усилении вазодилатации. При спастическом типе микроциркуляции на фоне лечения хинаприлом отмечено увеличение ПМ на 15,6% (р<0,01),

нейрогенной активности на 22,6% (р<0,05), миогенного фактора на 10,4% (р<0,001), что свидетельствует об увеличении кровенаполнения капилляров.

Таким образом, хинаприл оказывает комбинированное влияние на пассивные и активные факторы модуляции тканевого кровотока, действующие на уровне артериол и прекапилляров. Лечение препаратом способствует улучшению тканевой микроциркуляции, влияет на процессы оксигенации на периферии и может являться положительным свойством для данной коморбидной патологии.

У 48 пациентов с сочетанием АГ 1-2-ст. и ХОБЛ II-III ст. изучена эффективность и безопасность блокатора кальциевых каналов амлодипина. Среди обследуемых было 6 женщин и 42 мужчины, средний возраст составил 62,5 (53,5; 65,6) л.

Монотерапия амлодипином в суточной дозе 5 мг была эффективной у 47.9% пациентов, в дозе 10 мг/сутки - у 37,5% больных; 14,6% пациентов потребовалось назначение 12,5 мг гидрохлортиазида. У 4 (8,3%) пациентов за время наблюдения отмечалось развитие обострения ХОБЛ, потребовавшее назначения антибиотиков и/или системных глюкортикостероидов и не приведшее к отмене амлодипина. У остальных больных приём амлодипина не сопровождался развитием неблагоприятных явлений и клинически значимых изменений лабораторных параметров.

Отмечено достоверное снижение среднесуточных, дневных, ночных и максимальных значений САД и ДАД, показателей нагрузки давлением. ВарСАД в дневные часы снизилась на 12,6% (р<0,001), в ночное время - на 12,5% (р<0,001). Вар ДАД снизилась на 14,2% (р<0,001) и 16,4% (р<0,001) в дневное и ночное время. Значения данных параметров приблизились к нормальным величинам. При анализе влияния амлодипина на суточные профили АД общее количество пациентов с неблагоприятными суточными типами АД (non-dippers+night-peakers) уменьшилось на 25% (р=0,044).

Терапия амлодипином в течение 24 недель привела к снижению СДЛА на 7,8% (р<0,001) у 43,8% больных с исходным его повышением. Данные изменения сопровождались уменьшением ТСПЖ на 3,04% (р<0,001) и КДР ПЖ на 3,4% (р<0,001), увеличением VE/VA ПЖ на 10,2% (р<0,001).

Выявлены изменения характеристик ЛЖ: степень уменьшения ТЗСЛЖ составила 8,2% (р<0,001), ИММЛЖ - 8,5% (р<0,001), ОТС - 4,52% (р<0,001), VE/VA ЛЖ увеличилось на 13,1% (р<0,001). Уменьшилось число больных с концентрическим типом ГЛЖ с 35,4% до 6,3% (р<0,001), увеличилось количество пациентов с нормальной геометрией ЛЖ с 4,2% до 12,5% (р=0,325), с концентрическим ремоделированием с 58,3% до 81,2%% (р=0,003).

Терапия амлодипином привела к значимым изменениям показателей функции почек: СКФ до лечения в целом по группе была умеренно снижена, после 6-месячного приёма амлодипина показатель увеличился на 18,3% (р<0,001). Исходно повышенная величина МАУ снизилась на 44,3%(р<0,001), отношения альбумин/креатинин мочи - на 34,1% (р<0,001).

Препарат оказывал нормализующее воздействие на типы микроциркуляции (Таблица №14). Количество пациентов с нормальным типом увеличилось с 22,9% до 45,8% (р<0,001), со спастическим типом уменьшилось с 25% до 10,4% (р=0,006), со спастическо-гиперемическим, гиперемическим и стазическим типами микроциркуляции - значимо не изменилось.

Таблица №14

Динамика типов микроциркуляции на фоне терапии амлодипином

Типы До лечення После лечения Р

абс. % абс. %

Гиперемический 14 29,2 11 22,9 ns

Спастико-гиперемический 10 20,8 9 18,8 ns

Спастический 12 25 5 10,4 =0,006

Стазический 1 2,1 1 2,1 -

Нормоциркуляторный 11 22,9 22 45,8 <0,001

Примечание: для расчёта достоверности (р) до и после проведённой терапии использован

критерий МакНемара, пв - недостоверно

Терапия амлодипином сопровождалась достоверным снижением концентрации СРБ, уровня УСАМ-1 и АГП (р<0,001 для всех показателей) и повышением активности ферментативного звена антиоксидантной защиты -СОД (р<0,001) и ГПО (р<0,001) (Таблица №15).

Таблица №15

Динамика показателей системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидантной защиты и дисфункции эндотелия на фоне терапии _амлодипином у больных АГ и ХОБЛ__

Показатель До лечения После лечения А(%) Р

СРБ, мг/л 7,8 (7,0; 8,8) 6,0 (5,7; 7,0) -20,2 (-27,5; -13,2) <0,001

VCAM-1, нг/мл 855,4 (753,5; 965,4) 721,4 (580,3; 825,4) -16,3 (-26,4; -9,6) <0,001

АГП, нмоль/мг липида 8,0 (7,0; 9,0) 6,0 (6,0; 7,0) -25,0 (-30,2; -12,5) <0,001

СОД эр., ед. акт. /мг Hb 36,3 (31,4; 42,0) 45,2 (41,6; 56,2) 30,1 (14,7; 46,0) <0,001

ГПО, ед. акт. /мг Hb 3,6 (3,1; 4,1) 4,5 (4,0; 5,0) 21,0 (12,3; 40,2) <0,001

Примечание: см. табл. №13

У 42 пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. изучена эффективность и безопасность препарата, представляющего комбинацию ИАПФ - трандолаприла (2 мг) и антагониста кальция - верапамила гидрохлорида (180мг). Среди обследуемых было 4 женщин и 38 мужчин, средний возраст составил 61,9±3,8 л.

Терапия данным препаратом была эффективной у 78,6% пациентов, у 21,4% больных потребовалось назначение 12,5 мг гидрохлортиазида. У 3 (7,1%) больных за время наблюдения развилось обострение ХОБЛ, потребовавшее назначения антибактериальной терапии и не приведшее к отмене препарата. У остальных пациентов приём препарата не приводил к развитию неблагоприятных реакций и значимым изменениям лабораторных параметров.

На фоне терапии препаратом произошло достоверное снижение среднесуточных, дневных, ночных и максимальных значений САД и ДАД, показателей нагрузки давлением. Выявлено снижение ЧСС за сутки на 15,1% (р<0,01), днём - на 12,8% (р=0,001), ночью - на 9,1% (р=0,001), усреднённые значения в ночные часы составили 61,0 уд. в мин. Величина СУП САД снизилась на 19,2% (р<0,01) без достижения целевого уровня.

Повышенная исходная ВарСАД наблюдалась у 59,5% больных, ВарДАД - у 73,8% пациентов. В результате лечения нормализация ВарСАД произошла у 88,1% больных (р<0,001), ВарДАД - у 78,6% пациентов (р<0,001).

До лечения тип non-dippers присутствовал у 54,8% пациента, night-peakers - у 21,4% пациентов, dippers -у 23,8% больных. В процессе терапии у 59,5% пациентов достигнут тип dippers (р<0,001), у 40,5% больных сохранялся тип non-dippers, тип night-peakers регрессировал.

Полученные данные позволяют констатировать эффективное влияние препарата, проявляющееся в нормализации среднесуточных значений АД, снижении скорости утреннего подъёма АД, стабилизации показателей вариабельности САД и ДАД с формированием физиологического суточного профиля АД. Приём препарата сопровождался отрицательным хронотропным действием.

При исследовании гемодинамических параметров у 57,1% пациентов с

АГ и ХОБЛ было выявлено повышение СДЛА. На фоне лечения данный

показатель снизился на 13,4%, достигнув в большинстве случаев нормальных

значений (р<0,001). Гипертрофия ПЖ была выявлена у 52,4% пациентов. На

фоне антигипертензивного лечения ТСПЖ уменьшилась на 3,9% по группе (р<0,001), показатель VE/VA увеличился на 11,6% (р<0,001).

Исходная гипертрофия миокарда ЛЖ выявлена у 50% больных. На фоне лечения достигнуто уменьшение ТЗСЛЖ на 3,1% (р<0,01), ИММЛЖ на 9,4% (р<0,01), у 45,2% больных отмечено увеличение соотношения VE/VA на 13,1% (р<0,001). До начала терапии концентрическое ремоделирование выявлено у 19,0% больных, у 50,0% больных - концентрическая ГЛЖ. В результате лечения у 52,4% больных достигнут нормальный тип геометрии ЛЖ, у 40,5% — концентрическое ремоделирование (р<0,001 для всех случаев).

Оценено влияние препарата на маркёры воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты (Таблица № 16).

Таблица №16

Динамика показателей системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидантной защиты и дисфункции эндотелия на фоне терапии

Показатель До лечения После лечения Д (%) Pi P2 Рз

СРБ, мг/л 8,0 (5,0;11,0) 5,0 (5,0; 7,0) -20,4 - - <0,001

VCAM-1, нг/мл 667,0 (452,0;806,0) 512,5 (386,0;662,0) -18,1 <0,001 <0,001 <0,001

АГП, нмоль/мг липида 6,8 (3,5; 8,6) 5,2 (2,5; 8,0) -19,4 <0,001 <0,001 <0,001

СОД сыв.,нг/мл 53,4 (24,6; 78,0) 62,0 (54,0; 86,0) 15,8 ns <0,001 <0,001

СОД эр., ед. акт. /мг НЬ 36,6 (23,3; 59,6) 44,5 (33,0; 71,6) 14,6 ns <0,001 <0,001

ГПО, ед. акт. /мг НЬ 3,8 (2,4; 5,6) 4,6 (3,0; 8,0) 18,0 ns <0,001 <0,001

ОААС, отн. ед. 1,4 (0,8; 1,6) 1,6 (1,1; 2,4) 16,5 <0,001 <0,001 =0,003

Примечание: см. табл. №12

Приём препарата приводил к снижению уровней СРБ, УСАМ-1, АГП, возрастанию активности и концентрации СОД, активности ГПО, уровня ОААС (р<0,001 для всех случаев). Несмотря на значимую положительную динамику,

итоговые показатели не достигли уровня контрольной группы. Полученные результаты свидетельствуют в пользу определённого

противовоспалительного, эндотелийпротективного и антиоксидантного эффектов трандолаприла/верапамила у больных АГ и ХОБЛ.

Все пациенты с АГ и ХОБЛ были разделены на две группы, соответствующие II и III стадии ХОБЛ. В 1 группу вошли 28 больных АГ и ХОБЛ II стадии, во 2 группу - 14 пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ III стадии. Обе группы не имели значимых различий по возрасту и длительности АГ и ХОБЛ.

Исходные величины САД и ДАД не имели значимых межгрупповых отличий. В процессе лечения в каждой группе был достигнут достаточный гипотензивный эффект с нормализацией повышенных показателей нагрузки давлением. Более выраженные нарушения вариабельности АД определялись в 1 группе - ВарСАД была повышена у 64,3% больных, ВарДАД - у 82,1% больных. В результате терапии препаратом количество пациентов с повышением ВарСАД сократилось до 10,7% больных, с повышением ВарДАД - до 28,5% (р<0,001 для всех случаев). У пациентов 2 группы исходное повышение ВарСАД присутствовали у 42,9% больных, после лечения повышение ВарСАД сохранялось у 14,3%, количество больных с повышением ВарДАД уменьшилось с 50,0% до 7,1% (р=0,031).

До лечения в 1 группе преобладал тип non-dippers (60,7%), night-peakers составил 3,6%, у лиц 2 группы определялись типы night-peakers (57,1%) и non-dippers (42,9%). В процессе лечения тип dippers достигнут в 75,0% случаев в 1 группе (р<0,001), во 2 группе - в 28,6% наблюдений. Неблагоприятный тип night-peakers полностью регрессировал в обеих группах пациентов.

До лечения наличие концентрической ГЛЖ отмечалось у 57,1% лиц 2 группы и у 46,4% пациентов в 1 группе. В результате приёма исследуемого препарата восстановление нормальной геометрии ЛЖ достигнуто у 53,6% больных 1 группы и у 50% лиц во 2 группе (р<0,05 для всех случаев).

Достигнутые результаты демонстрируют сопоставимое влияние трандолаприла/верапамила на ремоделирование миокарда левого желудочка в обеих группах, что свидетельствует в пользу синергетического кардиопротективного эффекта данной комбинации лекарственных средств.

Оценено влияние препарата на патофизиологические параметры (Таблица №17). В процессе лечения у пациентов 1 группы уровень СРБ достиг нормальных значений в отличии от 2 группы. Итоговые значения УСАМ-1 и АГП у больных 2 группы превышали таковые у пациентов 1 группы. Со стороны ферментативного звена антиоксидантной защиты отмечалось увеличение активности СОД и ГПО, более выраженное в 1 группе.

Таблица №17

Динамит показателей системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидантной защиты и дисфункции эндотелия на фоне терапии трандолаприлом/верапамилом в зависимости от степени тяжести ХОБЛ

Показатель 1 группа АГ+ХОБЛ II ст. 2 группа АГ+ХОБЛ III ст.

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

СРБ, мг/л 6,0 (5,0; 11,0) 5,0 (5,0; 7,0) =0,012 9,0 (7,0; 12,0) 6,0 (5,0; 7,0) =0,007

УСАМ-1, нг/мл 593,0 (362,0; 995,0) 391,0 (296,0; 801,0) =0,003 963,0 (790,0; 1016,0) 634,0 (431,0; 812,0) =0,028

АГП, нмоль/мглипида 6,2 (4,5; 8,0) 5,2 (3,8; 7,0) =0,001 7,6 (6,6; 8,5) 6,5 (4,7; 8,1) =0,031

СОД эр., ед. акт. /мгНЬ 33,5 (25,3;45,6) 42,8 (33,6; 50,4) <0,001 29,0 (22,5;40,2) 35,9 (26,4; 44,6) =0,048

ГПО, ед. акт. /мг НЬ 3,9 (2,1; 5,2) 5,1 (3,5; 7,4) <0,001 3,5 (2,0; 5,5) 4,7 (3,0; 6,5) =0,004

Приложение: см. табл. №13

Полученные данные отображает различную степень влияния препарата на перечисленные показатели в зависимости от степени тяжести ХОБЛ. По мере прогрессирования ХОБЛ отмечалось уменьшение степени воздействия исследуемого препарата на патофизиологические параметры.

У 31 пациента с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. изучена эффективность и безопасность бета-адреноблокатора бисопролола. Все пациенты относились к мужскому полу, средний возраст 63,8 (51;74) л., у 23 пациентов выявлялась АГ 1 ст., у 21 больного - ХОБЛ II ст. Продолжительность лечения составляла 12 недель. Терапия данным препаратом в суточной дозе 5 мг была эффективной у 32,3% больных, у 51,6% пациентов доза бисопролола увеличена до 10 мг. За время наблюдения не отмечено неблагоприятных реакций и клинически значимых изменений лабораторных показателей.

На фоне 12-недельной терапии произошло достоверное снижение среднесуточных, средних дневных и ночных значений САД и ДАД, показателей нагрузки давлением, среднесуточных значений ЧСС. Прогностически ценным явилась нормализация показателей вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, суточного профиля АД.

На фоне приёма бисопролола не выявлено усугубления респираторных симптомов и обострений ХОБЛ, значимых изменений показателей спирометрии. В качестве дополнительного критерия безопасности применения бисопролола изучены параметры суточной пульсоксиметрии (Таблица №18).

Таблица №18

Суточная пульсоксиметрия на фоне терапии бисопрололом_

Показатель До лечения После лечения Д (%) Р

Cp%Sp02 93,1±11,0 93,8±11,2 -0,8 ns

MHH%Sp02 80,8±14,3 81,4±14,3 -0,8 ns

MaKc%Sp02 97,6± 11,8 96,8±11,9 -0,2 ns

Индекс десатурации (1/ч) 18,5±16,3 16,8±18,2 -9,1 ns

Максимальная продолжительность^ 72,7±74,1 60,9±72,0 -16,2 ns

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения - \liSD, Д (%) - разница между показателями до лечения и после лечения. Для расчета достоверности (р) до и после проведенной терапии использован I критерий Стьюдента, пя - недостоверно

Таким образом, применение кардиоселективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ характеризуется эффективным контролем АД, нормализацией показателей вариабельности и суточного профиля АД, сердечного ритма, отсутствием ухудшения клинического течения ХОБЛ и бронхиальной проходимости.

Установленные отличительные особенности пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. позволяют выделить фенотип ХОБЛ с коморбидной АГ, который относится к группе высокого сердечно-сосудистого риска. Для данного фенотипа характерна комбинация факторов риска, включающая возраст, пол и курение, в сочетании с ранним поражением органов-мишеней, степень которого усугубляется наличием ХОБЛ. Проведённое исследование по применению эпросартана, хинаприла, амлодипина, комбинации трандолаприла/верапамила продемонстрировало комплексное

антигипертензивное, гемодинамическое и органопротективное действие с безопасным профилем их применения при наличии ХОБЛ.

Полученные результаты свидетельствуют о преимуществах комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ингибитор АПФ трандолаприл и недигидропиридиновый АК верапамил, что соответствует действующим современным рекомендациям по лечению АГ. Терапия данной комбинацией лекарственных средств позволяет достигать эффективного контроля АД и кардиопротекции, степень которой не зависит от прогрессирования тяжести ХОБЛ.

Установленные плейотропные эффекты эпросартана, амлодипина, комбинации трандолаприла/верапамила, позволяющие влиять на процессы системного воспаления низкой градации, эндотелиальную дисфункцию и дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты, являются дополнительными аргументами в пользу выбора данных препаратов.

Таким образом, можно констатировать, что изученные препараты отвечают основным требованиям, предъявляемым к лечению АГ у больных ХОБЛ и могут быть рекомендованы к дифференцированному применению.

выводы

1. Фенотипическими характеристиками пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. являются пожилой возраст, мужской пол, избыточная масса тела, малое количество симптомов ХОБЛ и низкий риск обострений. Для данного фенотипа ХОБЛ с коморбидной АГ характерно наличие высокой степени сердечно-сосудистого риска и сходный профиль ответа на антигипертензивную терапию.

2. Отличительными особенностями АГ 1-2 ст. у больных ХОБЛ II-III ст. в сравнении с больными изолированной АГ 1-2 ст. являются значимое преобладание повышения: вариабельности САД (55% и 50,5% соответственно) и ДАД (61,3% и 50%), скорости утреннего подъёма САД (78,8% и 70,0%) и отсутствие должного снижения АД в ночные часы (68,7% и 56,7%).

3. У больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. в сравнении с больными изолированной АГ 1-2 ст. отмечается значимое преобладание: патологического ремоделирования левого желудочка (96,3% и 70,0% соответственно) с развитием концентрической гипертрофии (60,0% и 13,3%) и нарушением диастолической функции (80% и 53,3%), увеличения ТКИМ сонной артерии (78% и 64%), снижения скорости клубочковой фильтрации (73,8% и 56,7%), повышения уровня микроальбуминурии (67,5% и 46,7%). Данные изменения свидетельствуют о более высокой степени сердечно-сосудистого риска у пациентов с коморбидной патологией.

4. Для сочетания АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. в сравнении с больными изолированной АГ 1-2 ст. характерно значимое преобладание комплексных нарушений активных и пассивных факторов модуляции тканевого микрокровотока с развитием патологических гиперемических (27,5% и 6,7% соответственно) и спастико-гиперемических (22,5% и 13,3%) реакций, сопровождающихся повышением проагрегационного

потенциала с усугублением риска сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений.

5. Выявленные повышение вариабельности САД (23,8%), скорости утреннего подъёма САД (28,6%), отсутствие должного ночного снижения АД (80,9%), наличие патологических типов геометрии левого желудочка (33,3%) с нарушением его диастолической функции (57,1%) у больных изолированной ХОБЛ II-III ст. отражают негативное влияние бронхиальной обструкции на механизмы регуляции АД и морфофункциональные параметры сердца.

6. Преобладание степени органных нарушений у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ в сравнении с больными изолированной АГ свидетельствуют о наличии общих органов-мишеней для АГ и ХОБЛ - сердце, почки, магистральные сосуды и микроциркуляторное русло.

7. Патогенетическую основу полиорганной патологии у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ составляют системное воспаление, эндотелиальная дисфункция и дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты, степень активации которых превышает аналогичную у больных АГ и сопоставима с больными ХОБЛ. Интенсификация этих патофизиологических реакций при нарастании степени тяжести ХОБЛ сопровождается прогрессирующими нарушениями суточного профиля АД, геометрических характеристик и диастолической функции правого и левого желудочков.

8. Применение эпросартана, хинаприла, амлодипина у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. сопровождается: сопоставимым антигипертензивным эффектом (при титрации дозы и комбинации с гипотиазидом) с достижением целевых цифр АД, снижением вариабельности АД и СУП САД; коррекцией суточного профиля АД, степени лёгочной гипертензии и морфофункциональных параметров правого и левого желудочков. Исследуемые препараты имеют сопоставимый профиль безопасности при данной коморбидной патологии.

9. Применение комбинации трандолаприла/верапамила у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. приводит к достижению целевых цифр АД, снижению вариабельности АД и СУП САД, коррекции суточного профиля АД. Терапия препаратом оказывает нормализующее влияние на начальную стадию лёгочной гипертензии, способствует уменьшению степени патологического ремоделирования правого и левого желудочков. Прогрессирование степени тяжести ХОБЛ не ослабляет кардиопротективное действие препарата.

Ю.Применение кардиоселективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. способствует эффективному контролю АД и не приводит к значимым изменениям параметров спирометрии и суточной пульсоксиметрии.

11 .Дополнительными критериями эффективности антигипертензивной терапии эпросартаном, амлодипином и комбинацией трандолаприла/верапамила у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ является воздействие на системное вопаление низкой градации, дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты и дисфункцию эндотелия. Терапия данными препаратами сопровождается снижением концентрации С-реактивного белка, ацилгидроперекисей, выработки сосудисто-клеточной молекулы адгезии I типа и повышением активности ферментативного звена антиоксидантной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. и изолированной ХОБЛ II-III ст. целесообразно включать суточное мониторирование АД, исследование морфофункциональных параметров правого и левого желудочков, определение уровня микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации, микроциркуляции и гемореологического статуса для определения степени сердечно-сосудистого риска.

2. Дополнительными критериями степени тяжести коморбидной патологии в виде сочетания АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. и эффективности анигипертензивной терапии у данной категории больных являются уровни СРБ, VCAM-1, АГП, уровни и активность СОД, ГПО и О А АС.

3. При проведении антигипертензивной терапии у больных сочетанием АГ 12 ст. и ХОБЛ II-III ст. необходимо достижение равномерного стабильного антигипертензивного эффекта в течение суток в связи с частыми нарушениями вариабельности АД, преимущественно, в ночные часы, отсутствием снижения АД или его повышением в ночные часы, ассоциированными с эпизодами гипоксии и гипоксемии.

4. Применение эпросартана предпочтительно у больных сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II ст. из-за снижения антигипертензивного и кардиопротективного действия при увеличении степени тяжести ХОБЛ.

5. Комбинированная терапия трандолаприлом и верапамилом оказывает кардиопротективное действие, не зависящее от степени обструктивных нарушений, и может применяться у пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II и III ст.

6. Применение хинаприла, эпросартана, амлодипина и комбинации трандолаприла с верапамилом у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. приводит к снижению уровня давления в лёгочной артерии и может быть рекомендовано при наличии ранней стадии лёгочной гипертензии.

7. Приём хинаприла положительно влияет на повышенную агрегационную способность эритроцитов и тромбоцитов у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. и может быть рекомендован при нарушении гемореологии у данной группы пациентов.

8. Для мониторинга безопасности терапии кардиоселективными бета-адреноблокаторами у больных с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст. следует применять суточную пульсоксиметрию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Шилова Е.В., Погонченкова И.В., Ли

B,В. Эффективность квинаприла при артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12, № 5. - С. 23-29.

2. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко B.C. Ли В.В., Демичева О.Ю. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска// Русский медицинский журнал. 2003. -Т. 11, №2.-С. 62-66.

3. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Шилова Е.В., Погонченкова И.В., Заседателева Л.В., Ли В.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 9. - С. 535-539.

4. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Погонченкова И.В., Ли В.В., Шилова Е.В. Артериальная гипертония у больных хроническими обструктивными болезнями лёгких: клинико-функциональные особенности, выбор терапии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - Т. 3, № 5. -

C.18-22.

5. B.C. Задионченко, М.В. Мациевич, Т.В. Адашева,В.В. Ли Новые иАПФ в кардиологической практике: зофеноприл - возможности и перспективы // Справочник поликлинического врача. 2005. - № 6. - С. 13-20.

6. B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, М.В. Мациевич, В.В. Ли Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике: зофеноприл - новые возможности и перспективы // Артериальная гипертензия. 2005. - Т.11, № 4. - С. 228-235.

7. Т.В. Адашева, B.C. Задионченко, М.В. Мациевич, В.В. Ли, Е.В. Шилова, И.В. Фёдорова Артериальная гипертония и ХОБЛ - рациональный выбор терапии // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 10. - С.795-800.

8. Мациевич М.В., Федорова И.В., Адашева Т.В., Задионченко B.C., Ли В.В., Майданюк Ю.В., Нахаева Г.А., Терехова Т.М., Бекетова И.Л. Применение эпросартана у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия. 2007. -Т.16, № 4. - С. 32-35.

9. Фёдорова И.В., Мациевич М.В., Задионченко B.C., Ли В.В., Майданюк Ю.В. Состояние функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких в процессе терапии теветеном // Материалы XIY Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 232.

10.Адашева Т.В., Федорова И.В., Задионченко B.C.,Мациевич М.В., Ли В.В., Павлов C.B. Антигипертензивная терапия у больных ХОБЛ: преимущества антагонистов кальция // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. - № 5. - С. 39-45.

11 .М.В.Мациевич, T.B. Адашева, B.C. Задионченко, В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Г.Г. Коновалова, И.В. Фёдорова, Г.А. Нахаева, 3.0. Гринёва, K.M. Багатырова, В.ВЛи Комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7, № 4. - С. 72-77.

12.Задионченко B.C., Адашева Т.В., Фёдорова И.В., Мациевич М.В., Павлов C.B., Ли В.В., Данилова Н.В. Кпинико-функциональные характеристики артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Сердце. 2009. - Т.8, № 6. -С. 345-350.

13.Адашева Т.В., Задионченко B.C., Фёдорова И.В., Терехова Т.М., Ли В.В. Органопротективные эффекты нифедипина GITS у больных артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал. 2010. - № 2. - С. 67-73.

14.Адашева Т.В., Задионченко B.C., Павлов C.B., Фёдорова И.В., Мациевич М.В., Порывкина О.Н., Ли В.В., Миронова М.А. Органопротективные и плейотропные эффекты амлодипина у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких // Сердце. 2010. - Т.9, № 3. - С. 165-171.

15.Адашева Т.В., Задионченко B.C., Фёдорова И.В., Павлов C.B., Ли В.В., Нестеренко О.И. Артериальная гипертония и ХОБЛ: патогенетические параллели и клинико-функциональные особенности // СагсНоСоматнка. 2010. - Т.1. № 1. - С.31-37.

16.Т.В. Адашева, B.C. Задионченко, C.B. Павлов, И.В. Фёдорова, В.В. Ли, М.В. Мациевич, З.О. Гринёва Эффективность и безопасность селективного ßl-адреноблокатора Кординорма у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких // Русский медицинский журнал. 2011. - Т. 19, № 4. - С. 232-236.

17.Погонченкова И.В., Задионченко B.C., Щикота A.M., Шахрай Н.Б., Ли В.В. Патогенетические аспекты формирования хронического легочного сердца // Доктор. Ру. 2011. - №6 (65). - С.40-46.

18.Задионченко B.C., Адашева Т.В., Ли В.В., Жердева Е.И., Малиничева Ю.В., Нестеренко О.И., Павлов C.B. Артериальная гипертензия и хроническая обструктивная болезнь лёгких - проблемы выбора терапии // Лечащий врач. 2012. - №7. - С. 77-81.

19.3адионченко B.C., Ли В.В., Адашева Т.В., Жердева Е.И., Малиничева Ю.В., Нестеренко О.И. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью лёгких (20-летний опыт изучения) // Медицинский совет. 2012. - №10. - С. 10-17.

20.Малиничева Ю.В., Жердева Е.И., Нестеренко О.И., Адашева Т.В., Гринева З.О., Ли В.В. Распределение метаболических факторов у больных хронической обструктивной болезнью легких // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2012. - С. 282.

21.Жердева Е.И., Малиничева Ю.В., Нестеренко О.И., Задионченко B.C., Багатырова K.M., Jin В.В. Механизмы сосудистого повреждения у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2012. - С. 153.

22.Ли В.В., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Павлов C.B., Шахрай Н.Б. Хроническая обструктивная болезнь лёгких и артериальная гипертония -метафизика и диалектика// СагФоСоматнка. 2013. - Т.4, № 1. - С. 5-10.

23.Ли В.В., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Павлов C.B., Малиничева Ю.В., Саморукова Е.И., Салманова Е.А., Луговцова Ж.В. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью лёгких — в поисках фенотипов. Часть I // Архив внутренней медицины. 2013. - №1. -С. 19-24.

24.Ли В.В., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Павлов C.B., Малиничева Ю.В., Саморукова Е.И., Салманова Е.А., Луговцова Ж.В. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью лёгких - в поисках фенотипов. Часть II// Архив внутренней медицины. 2013. - №2. - С.29-34.

25. Саморукова Е.И., Ли В.В., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Малиничева Ю.В., Синкин М.В. Плейотропные эффекты розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Лечащий врач. 2013. - № 7.-С. 103-107.

26.Ли В.В., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Малиничева Ю.В., Саморукова Е.И Современные аспекты антигипертензивной терапии у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Доктор. Ру. 2013. - №8 (86). - С.35-40.

27.Малиничева Ю.В., Саморукова Е.И., Задионченко B.C., Ли В.В., Терехова Т.М.Применение антагониста рецепторов ангиотензина II вапсартана у больных с артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Материалы Московского международного форума кардиологов. Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика - М., 2013. -С. 111.

28.Малиничева Ю.В., Саморукова Е.И., Задионченко B.C., Ли В.В., Сннкин М.В. Метаболические факторы риска и хроническая обструктивная болезнь легких — патогенетические параллели // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - СПб., 2013. - С. 354-355.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК - антагонисты кальция

АДФ - аденозиндифосфат

БАБ - бета-адреноблокаторы

БАР - блокаторы АТгрецепторов

ВарДАД - вариабельность диастолического АД

ВарСАД - вариабельность систолического АД

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ГМПЖ - гипертрофия миокарда правого желудочка

ДАД - диастолическое АД

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИДЭ - индекс деформации эритроцитов

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИПДАД - индекс площади диастолического АД

КДР - конечный диастолический размер

JDK - левый желудочек

МАУ - микроальбуминурия

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОФВ1 (FEV1) - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПМ - показатель микроциркуляции

ПЖ - правый желудочек

СМАД - суточное мониторирование АД

САД - систолическое АД

СДЛА — среднее давление в легочной артерии

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СИ - суточный индекс

СУП САД - скорость утреннего подъема систолического АД T3CJDK - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ТСПЖ - толщина стенки правого желудочка ФВД - функция внешнего дыхания ЧСС - частота сердечных сокращений

VE/VA ЛЖ - отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения к максимальной скорости наполнения в систолу предсердий левого желудочка

VE/VA ПЖ - отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения к максимальной скорости наполнения в систолу предсердий правого желудочка

Напечатано в Типографии на Брестской ООО "Диалог", 123056, г. Москва, ул. 2-я Брестская, д. 39, стр. 3, ИНН: 7705928320 КПП: 771001001 Подписано в печать «2» июня 2014 г. Формата А5 (148x210мм)

Тираж 100 экз.

Заказ №1840 от 02.06.14

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Ли, Вера Валерьевна

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

им. А.И. ЕВДОКИМОВА»

На правах рукописи

05201451325

ЛИ ВЕРА ВАЛЕРЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

В. С. ЗАДИОНЧЕНКО

Москва - 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15

1.1. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ - проблема коморбидности 15

1.1.1. Распространённость АГ и её влияние на прогноз у больных ХОБЛ 16

1.1.2. АГ у больных ХОБЛ и концепция фенотипирования ХОБЛ 18

1.2. Связующие патогенетические механизмы АГ и ХОБЛ 22

1.2.1. Роль системного воспаления низкой градации в патогенезе АГ и ХОБЛ 22

1.2.2. Роль оксидативного стресса и дисфункции эндотелия в патогенезе АГ и ХОБЛ 26

1.2.3. Влияние гипоксии и РААС на развитие АГ у больных ХОБЛ 29

1.3. Органы - мишени при сочетании АГ и ХОБЛ 31

1.3.1. Поражение сердца при сочетании АГ и ХОБЛ 31

1.3.2. Состояние сосудистой стенки при сочетании АГ и ХОБЛ 34

1.3.3. Поражение почек при сочетании АГ и ХОБЛ 36

1.4. Современные аспекты антигипертензивной терапии у больных АГ и ХОБЛ 38

1.4.1. Лечение АГ у больных ХОБЛ - необходимость пересмотра 38

1.4.2. Новые возможности применения ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ и ХОБЛ 39

1.4.3. Преимущества применения антагонистов кальция у больных АГ и ХОБЛ 42

1.4.4. Проблемы применения бета-адреноблокаторов у больных АГ и ХОБЛ 44

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 47

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 47

2.2. Методы исследования 52

2.2.1. Суточное мониторирование артериального давления, холтеровское мониторирование ЭКГ 52

2.2.2. Исследование центральной гемодинамики 52

2.2.3. Методы исследования тканевого микрокровотока 53

2. 2.4. Исследование функции внешнего дыхания 55

2.2.5. Исследование маркёров системного воспаления и дисфункции эндотелия 55

2.2.6. Исследование маркёров оксидативного стресса и антиоксидантной защиты 55

2.2.7. Определение показателей функции почек 56

2.2.8. Суточная пульсоксиметрия 57

2.3. Статистическая обработка результатов 57

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ И ИХ СОЧЕТАНИЕМ 59

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 59

3.2. Клинические и функциональные параметры у больных исследуемых групп 61

3.2.1. Показатели СМАД у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 61

3.2.2. Показатели центральной гемодинамики у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 65

3.2.3. Показатели функции почек у больных АГ и сочетанием АГ и ХОБЛ 69

3.2.4. Показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, реологии крови и микроциркуляции у больных АГ и сочетанием АГ и ХОБЛ 71

3.3. Патофизиологические характеристики у больных исследуемых групп 75

3.3.1. Показатели системного воспаления у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 75

3.3.2. Маркёры дисфункции эндотелия у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 77

3.3.3. Показатели оксидативного стресса и антоксидантной защиты у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 78

3.4. Заключение 80

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ II И III СТАДИИ 82

4.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 82

4.2. Особенности клинических и функциональных параметров у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 83

4.2.1. Показатели СМАД у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 83

4.2.2. Показатели центральной гемодинамики у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 85

4.3. Особенности системного воспаления, системы оксиданты/антиоксиданты и функции эндотелия у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 88

4.4. Корреляционный и регрессионный анализ 91

4.5. Заключение 96

ГЛАВА 5. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ АНТАГОНИСТАМИ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ 98

5.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 98

5.2. Клиническая эффективность лечения эпросартаном 100

5.3. Влияние эпросартана на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 102

5.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии эпросартаном 102

5.3.2. Влияние эпросартана на показатели центральной гемодинамики 105

5.4. Динамика показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии эпросартаном 108

5.5. Динамика клинических и патофизиологических параметров у больных АГ и ХОБЛ на фоне терапии эпросартаном в зависимости от степени тяжести ХОБЛ 112

5.5.1. Влияние эпросартана на показатели СМАД и центральной гемодинамики у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 112

5.5.2. Влияние эпросартана на показатели системного воспаления, функцию эндотелия, систему оксиданты/антиоксиданты у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 117

5.6. Заключение 119

ГЛАВА 6. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ АПФ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ 122

6.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 122

6.2. Клиническая эффективность лечения хинаприлом 124

6.3. Влияние хинаприла на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 125

6.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии хинаприлом 125

6.3.2. Влияние хинаприла на показатели центральной гемодинамики 128

6.3.3. Влияние хинаприла на показатели реологии, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и микроциркуляции 130

6.4. Заключение 135

ГЛАВА 7. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ 137

7.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 137

7.2. Клиническая эффективность лечения амлодипином 139

7.3. Влияние амлодипина на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 141

7.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии амлодипином 141

7.3.2. Влияние амлодипина на показатели центральной гемодинамики 144

7.3.3. Влияние амлодипина на маркёры поражения почек 147

7.3.4. Влияние амлодипина на параметры микроциркуляции 149

7.4. Динамика показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии амлодипином 151

7.5. Заключение 153

ГЛАВА 8. КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ АПФ И АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ 156

8.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 156

8.2. Клиническая эффективность лечения трандолаприла/верапамила 157

8.3. Влияние трандолаприла/верапамила на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 159

8.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии трандолаприлом/верапамилом 159

8.3.2. Влияние трандолаприла/верапамила на показатели центральной гемодинамики 163

8.4. Динамика показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии трандолаприлом/верапамилом 166

8.5. Динамика клинических и патофизиологических параметров у больных АГ и ХОБЛ на фоне терапии трандолаприлом/верапамилом в зависимости от степени тяжести ХОБЛ 168

8.5.1. Влияние трандолаприла/верапамила на показатели СМАД и центральной гемодинамики у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 168

8.5.2. Влияние трандолаприла/верапамила на показатели системного воспаления, функции эндотелия, систему оксиданты/антиоксиданты у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 172

8.6. Заключение 175

ГЛАВА 9. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ 177

9.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 177

9.2. Клиническая эффективность и динамика показателей СМАД на фоне лечения бисопрололом у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 179

9.3. Безопасность применения бисопролола у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 182

9.4. Заключение 184

ГЛАВА 10. ОБСУЖДЕНИЕ 185

10.1. Особенности течения АГ у больных ХОБЛ 186

10.1.1. Особенности СМАД у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 186

10.1.2. Поражение органов-мишеней у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 191

10.2. Сочетание АГ и ХОБЛ как отдельный фенотип 196

10.3. Новые возможности антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ 199

10.3.1. Применение препаратов, блокирующих РААС, у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 199

10.3.2. Применение антагонистов кальция у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 205

10.3.3. Применение комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 209

10.3.4. Применение бета-адреноблокаторов у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 212

10.4. Заключение 213

ВЫВОДЫ 215

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 217

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ 219

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 223

ПРИЛОЖЕНИЕ 256

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности проблемы

Хроническая обструтивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространённых, тяжёлых и инвалидизирующих заболеваний органов дыхания. Заболеваемость ХОБЛ неуклонно растёт и к 2020 г. это заболевание займёт 3 место в структуре общей смертности [164]. По данным крупных эпидемиологических исследований, проведённых в течение последнего десятилетия, ведущими причинами летальности больных ХОБЛ являются сердечно-сосудистые заболевания [99, 106, 133, 164, 204, 217]. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет около 50% всех случаев смерти [99].

Наиболее часто встречающимся заболеванием сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ является артериальная гипертония (АГ) [22, 39, 70, 131, 153, 164]. Результаты ряда исследований продемонстрировали как влияние АГ на частоту госпитализаций и риск смерти больных ХОБЛ, так и увеличение распространённости АГ по мере нарастания степени тяжести ХОБЛ [229, 230]. Характер АГ у больных ХОБЛ остаётся недостаточно изученным и не имеет однозначной трактовки - существует концепция «пульмогенного» характера АГ у больных ХОБЛ, обусловленного наличием гипоксии и гипоксемии на фоне прогрессирующих вентиляционных нарушений [11, 12, 24, 40, 46, 52, 57]. Противоположным мнением является точка зрения об отсутствии этиопатогенетической обусловленности АГ при ХОБЛ [13, 61, 75].

Несмотря на отсутствие согласованности по данному вопросу, учитывая неуклонную тенденцию возрастания числа больных ХОБЛ с наличием сопутствующей АГ, общность патофизиологических процессов, составляющих основу данных заболеваний, дальнейшее изучение взаимосвязи и взаимовлияния этих патологических процессов представляет интерес как с научной, так и с практической точки зрения.

Учитывая современные данные о системном характере патологического

процесса при ХОБЛ [2, 85, 106, 220], следует отметить, что состояние органов -

мишеней у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ остаётся недостаточно изученнным, как со стороны участия ХОБЛ в их поражении, так и с точки зрения оценки степени сердечно-сосудистого риска у этой категории пациентов. Выявление определённых патогенетических, клинико-функциональных особенностей АГ у больных ХОБЛ способствует разработке прогностических критериев данной коморбидной патологии и основных терапевтических стратегий, направленных на сдерживание прогрессирования заболеваний, контроль симптомов, подбор эффективной и безопасной фармакотерапии, улучшение прогноза.

Наиболее многочисленной и перспективной группой пациентов, для которой необходимо совершенствование активной терапевтической тактики, составляют больные ХОБЛ, имеющие среднетяжёлую и тяжёлую стадии (GOLD II и III). Пациенты с начальной, лёгкой степенью ХОБЛ (GOLD I) редко попадают в поле зрения практических врачей из-за отсутствия выраженных клинических симптомов. Больные с, терминальной стадией заболевания (GOLD IY) относятся к тяжёлой и малоперспективной когорте пациентов с малыми возможностями эффективного воздействия на течение и прогноз ХОБЛ, особенно, при наличии коморбидной кардиальной патологии [163, 230]. Известно, что снижение ОФВ1 на каждые 10% резко повышает риск смерти от сердечно-сосудистой патологии [204].

С этой точки зрения дальнейшее изучение особенностей течения АГ у больных среднетяжёлой и тяжёлой стадиями ХОБЛ, определение отличительных клинико-функциональных и патофизиологических характеристик, оценка эффективности и безопасности применения основных групп антигипертензивных препаратов при данной коморбидной патологии являются актуальными.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать отличительные фенотипические характеристики пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

4. Провести сравнительный анализ показателей системного воспаления, эндотелиальной функции, состояния оксидантной и антиоксидантной систем у больных изолированными АГ 1-2 ст., ХОБЛ II-III ст. и сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст.

6. Изучить динамику состояния органов-мишеней (сердце, магистральные сосуды, почки), микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и гемореологии, маркёров системного воспаления, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов с сочетанием АГ 1-2-ст. и ХОБЛ II-III ст. на фоне антигипертензивной терапии препаратами различных групп (ИАПФ, БАР, АК, комбинации ИАПФ и АК).

7. Изучить антигипертензивную эффективность и безопасность применения БАБ у пациентов с сочетанием АГ 1-2-ст. и ХОБЛ II-III ст.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Продемонстрировано нарушение механизмов регуляции АД, геометрии и диастолической функции левого желудочка у больных изолированной ХОБЛ II-III ст. при отсутствии значимых сердечно-сосудистых заболеваний.

На основании полученных результатов выявлена группа пациентов с сочетанием АГ 1-2-ст. и ХОБЛ II-III ст., для которой характерны совокупность отличительных демографических, клинико-функциональных,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработаны отличительные фенотипические критерии пациентов с сочетанием АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст., позволяющие осуществлять дифференцированный подход к оценке степени тяжести коморбидной патологии и назначению антигипертензивной терапии.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Ли, Вера Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций