Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Состояние функций кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма нейтрофилов у больных системной красной волчанкой и системными васкулитами

РГО ОЙ

Я ОПТ ШЗб

На правах рукописи

МАКАРУШИН Алексей Аркадьевич

СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИЙ КИСЛОРОДЗАВЙСНМОГО И КИСЛОРОДНЕЗАВИСИМОГО МЕТАБОЛИЗМА НЕЙТРОФИЛОВ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И СИСТЕМНЬЩИ ВАСКУЛЯТАМИ ?

14.00.39 — ревматология

14-00.36 — аллергология и иммунология

Ад}ор«ферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль 1996-

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Б. А, Романов

Научный консультант! доктор медицинских наук, профессор Н. П. Ш и л к и н а

Официальные оппоненты:

доктор медицинских паук, профессор А. Н. М а я и с к и й доктор иедицинских наук, профессор Г. С, Козлов

Ведущее учреждение: институт ревматологи« РАМН, Москва

Защита состоится <2 4. О'Э. 1996 г. в /Ь часов

на заседании диссертационного совета Д.084.32,01 при Ярославской государственной медицинской академии (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан ■ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

А. А. 3 о т о в.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМИ

В настоящее время вопросы патогенеза ревматических заболеваний, относящихся в большинстве случаев к аутоиммунным органонеспецифи-ческии процессам, продолжают привлекать внимание исследователей. Трудности лечения и диагностики ревматических заболеваний связаны во многом со сложностью и невыясненность«] их патогенеза, клвчевые звенья которого могли бы стать миженями целенаправленного терапевтического воздействия (И.Fenner, 1993). Выявленные нарушения функций регуляторных Т-лимфоцитов, изменения в системе растворимых медиаторов межклеточных взаимодействий типа цитокинов. молекул межклеточной адгезии, а также их рецепторов, ингибиторов и антагонистов позволяет рассматривать их как наиболее перспективные объекты фармакологической коррекции (В.В.Серов, О.В.Зайратьянц, 1991; В. А.Насонова и соавт., 1994; N.K.Zhao, 1993; S.Maieoser et al., 1994; I.Hlcks et al. 1994)

Основные работы, касавцився межклеточных взаимодействий при ревматических процессах, посвящены Т и B-лимфоцитам и макрофагам (Я.А.Сигидин. Г.В.Лукина, 1994; K.I. Aral. 1993; К.Реакжап, D.Uereani, 1994; I.Roltt. 1994). тогда как п^лиморфноядерным лейкоцитам (ПМЯЛ) при указанных заболеваниях придавали ливь второетепен-нув роль, рассматривая исключительно их микробициднув. но не имму-норегуляторнуп Функции.

Исследования последних лет показали, что многие Факторы иммунного воспаления, такие как циркулирувщие иммунные комплексы (ЦИК), иммуноглобулины, лектины базальной мембраны эндотелия, продукты дезорганизации соединительной ткани, клетки микроокружения могут вызывать стимуляции ГШЯЛ с высвобождением активных форм кислорода (ЛФК), которые обладает мощным деструктивным потенциалам (Л.А.Пиру-зян, С.И.Галкина. 1991;.ft.R.Lloyd. IJ .Oppenheia. 1992).

Кроме того, при раде заболеваний, основным признаком которых является некротизирувщее воспаление сосудистой стенки, выявлены ан-тинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА)„ что позволяет рассматривать их как серологический маркер некоторых Форм системных васкулитов типа гранулематоза Вегенера и узелкового периартериита (Е.Л.Насонов и соавт,, 1992; Т.В.Бекетова и соавт., 1994; F.J. van der Houde et al.. 1985).

Большинство исследований, касающихся функционального состояния нейтрофилов при ревматических заболеваниях рассматривали их интегральные функциональные показатели, такие, как хемилвнинесценция и тест с нитросиним тететразолием (НСТ-тест), фагоцитоз (Л.В.Козловская и соавт., 1984; А.А.Ленин и соавт.. 1985; В.Л.Крылов. 1992), хемотаксис и адгезия (Q.Hashiioto et al.. 1982). В других работах изучались лижь отдельные ферментативные и биохимические аспекты метаболизма ПМЯЛ вне связи с наиболее общими показателями активации ПМЯЛ и формой, активностьв и характером течения заболевания (A.I.Tauber 1987; C.L.Yu et al.. 1992; L.Chang et al.. 1993).

Таким образом, роль нейтрофила в развитии ревматических заболеваний не вызывает сомнений. Однако до сих пор не реализован комплексный подход в изучении особенностей про- и антиоксидантных систем при СКВ и СВ с точки зрения механизмов развития этих болезней, обоснованного подбора паркеров активности процесса и возмояшого их использования для диагностических целей, для выбора лекарственных препаратов с учетом выявленных наруиений в ферментных системах нейтрофилов, а такве в плане оценки адекватности и эффективности проводимой терапии. Эти аргументы и послувилн обоснованием выбора темы настоящего следования.

Ц е л ь и настоящего исследования явилось изучение кислородза-висимого и кислороднезависимого метаболизма нейтрофилов на уровне ферментных систем и сводных показателей кислородзависимой активации ШШ у больных системной красной волчанкой (СКВ), системными васку-литаык (СВ) и системной склеродермией (ССД) в процессе лечения,

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

{.Определить состояние кислородзазисиного и кислороднезависиио-го метаболизма Ш/1 по показателям спонтанной хеыилвминесценции (сХЛ) и спонтанного НСТ-теста (сНСТ), внутрнгранулоцитарной и сывороточной активности миелопероксидазы (Ш10), супероксиддисиутази (СОД), каталазн к лнзоцниа у больны» системной красной волчанкой в процессе лечения, а таксе при днекондной красной волчанке (ДКВ), ССД и СВ.

2. Установить корреляционные взаимосвязи ыенду состоянием указанных ферментных систем нейтрофила, показателями его кислородзависимой активации - хемнлвминесценцни ы НСТ-теста, и уровнем ЦИК при СКВ. СВ и ССД,

3. Исследовать соответствия невду актнвностьв. характером течения системной красной волчанки к определении» тнпоы изменений метаболизма ПМЯЛ,определить особенности метаболизма к активации нейтрофилов у больных СКВ в зависимости от спектра обнуливаемых аутоан-тител.

4. Изучить влияние длительности и интенсивности глзкокортикос-тероидной терапии на характер нетаболизма ПОЙЛ у больных СКВ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное исследование отдельных кислород-зависимых н ккслороднезависнмнх ферментных систем ПМЯЛ (СОД, каталазн, НПО, лизоцима) и показателей кнсяородзависииой активации нейтрофила (спонтанной хемилвминесценции- и спонтанного НСТ-теста) с учетом содержания соответствувщих ферментов в енворотке крови, уровня ЦИК и спектра аутоантитед у больных СКВ. ССД в СВ в процессе лечения.

Впервые описано два типа функционирования антиоксидантных ферментных систем ПМЯЛ в зависимости от активности СКВ: первый тип, связанный с минимальной активность«], характеризуется умеренной активацией кислородэависимого метаболизма с выраженным угнетением его антиоксидантного компонента и устойчивости указанных изменений к влиянии традиционной глвкокортикостероидной терапии. Для второго типа, связанного с умеренной и максимальной активность!) СКВ, характерны высокая активация обоих компонентов кислородэависимого метаболизма ПМЯЛ и более выраженная положительная динамика а ходе традиционного лечения СКВ.

Выявлены как стереотипность, так и сужестяенние различия метаболизма нейтрофилов у больных СКВ с различными активностьв и течением заболевания, а такае у больных с различными формами СВ.

Определены особенности метаболизма ПЫЯЛ у больных СКВ , подпер-гавинхея длительной н интенсивной терапии глококортикостероидами.

Полученные данные позволяот уточнить роль нейтрофила в моханиз-■ »ах развития СКВ и СВ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Применение высокочувствительных методов оценки функциональной активности ПМЯЛ по данным определения кислородзависимых н кислород-независимых ферыетных систем в нейтрофилах и в сыворотке крови дает возможность оценить степень активности воспалительного процесса при СКВ (особенно в дебете заболевания и при минимальной выраменности процесса) ,а также адекватность проводимой терапии при СКВ и СВ.

, П0Л01ЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩГП»

1. Избыточная продукция нейтрофилами активных форм кислорода при системной красной волчанке н системных васкулитах связана с дисбалансом про- и антиоксидантных механизмов кислородэависимого метаболизма нейтрофилов.

2. Состояние функций кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у больных СКВ и направленность его изменений в ходе лечения заболевания отраяавт характер течения и степень активности процесса.

3. Активность отдельных ферментативных систем нейтрофилов у больных СКВ зависит от спектра обнаруживаемых аутоантител. длительности и интенсивности глвкокортикостероидной терапии.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

йатериалм диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции МСЧ "Ярнефтеоргсинтеэ" (Ярославль, 1994), Ш Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Иосква, 1996), совместном заседании кафедр микробиологии и иммунологии, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, госпитальной терапии Ярославской Государственной медицинской академии ( 1996).

- 4 -

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ По теме диссертации опубликовано 14 работ. Ветоды оценки кисло-родзависимого к кислороднезависимого метаболизма нейтрофилов, а также методы выявления аутоантител к лейкоцитам внедрены в работу лаборатории клинической иммунологии 1!СЧ "Ярнефтеоргсинтез" и научно-исследовательской лаборатории при кафедре микробиологии с иммунологией и вирусологией Ярославской Государственной медицинской академии.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертаций кзло*ена на 170 страницах машинописного текста и состоит кз введение, обзора литературы. 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных данных и заключения, выводов, практических рекомендаций, указатели литературы, вклвчапцего 264 источника, из них 7S отечественных и 189 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 23 рисунками, Приведено 3 клинических примера.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ К МЕТОДУ ИССЛЕДОВАНИЯ Общее количество обследованных больных составило 1С2 человека в возрасте от 16 до 38 лет. из них 26 иунчин и 76 пешзин (таблица 1).

Группа пациентов с диагнозом СКВ отличалась наиболышн разнообразней как по характеру течение заболевания, так и по степени активности процесса (таблица 2).

Напротив, в группы пациентов с различными формами СБ били вкличем больные с однородным течением (хронический) н одинаковой ак-тизкостьв (.01-11) заболевания. Во всех группах больных СВ. кроне ПАЙ, преобладали, в различной степени, купчины - от 6:5 при ГВ до ¡0:1 при ОТЙ. При НАД соотноввнив аувчнн к пепсинах составило 1:6.'

Диагноз неспецифического аортоартериита (НАА). узелкового пери-артериита (Ш1). геморрагического васкулнта (ГВ) верифицирован на основе рекомендаций экспертов Американской Коллегии Ревматологии (1990). облитерирувцего тромбангиита (ОТ) - по диагностическим критериям А.Borsch с соавторами (1985). Достоверность диагноза у больных СКВ определялась на основании критериев Американской Ревматологической Ассоциации (1982). Диагноз дискоидной волчанки (ДКВ) ставился при определении типичибго ковного синдрома - эритемы и "сосудистой бабочки" на лице при отсутствии системных проявлений. Диагноз ССД устанавливался с использованием диагностических признаков ССД. предлоненных Й.Г. Гусевой (1993).

больные обследовались с использованием обцепринятнх в ревматологии клинических, лабораторных к инструментальных иетодов. Всем больншв проводилась традиционная комплексная терапия с учетом активности заболевания, характера течения н особенностей клинических проявлений.

, Таблица 1

Распределение больных СКВ, СВ и ССД по нозологическим формам, полу и возрасту

нозо- возраст, (в годах) пол

логи-

ческая ДО 21- 31- 41- 51- 61- Мух 1ен. Все

форма 20 30 40 50 60 70

СКВ 8 18 3 11 3 3 3 49 52

15.4 34.6 17.3 21.2 5.8 5.8 5.8 94.2 51,0

дкв _ __ 2 1 1 1 1 4 5

40.0 20,0 20.0 20.0 20.0 80.0 4,9

ССД 1 2 1 3 1 _ _ 8 8

12.3 25,0 12.5 37,5 12.5 100,0 7.8

ОТ _ _ 5 5 1 10 1 11

45.4 45,4 9.1 90.9 9.1 10.8

Ш1 _ 1 2 4 . 1 5 3 8

12.5 25.0 50,0 12.5 62.5 37.5 7.8

НОЙ 1 3 2 1 1 6 7

14.3 42.8 28.8 14.3 14.3 85,7 6.9

ГВ 2 4 4 1 _ 6 5 ' И

18,2 36.4 30.4 9.1 54,5 45.5 10.8

всего 11 26 28 27 8 4 26 76 102

10.8 25.5 25.5 26.5 7.8 3.9 25.5 74,5 100

Примечание: здесь, и в таблице 2 числитель - абсолптное

число больных, знаменатель - относительное

Таблица 2

Распределение больных СКВ по характеру течения и активности процесса

характер течения СКВ Степень активности 1 I <А>1 II САП) 11 1роцесса ПШШ Всего

острое 3 8 3 16

«и ¡м Те 30,8

подострое 10 10 4 24

ни 19~2 Т.? 46~1

хроническое 6 4 г 12

И,5 Т.7 Те 23Л

Всего 21 22 9 52

40,4 42.3 17,3 100,0

¡шли изучены следущие специальные показатели: активность мне-лопероксидазы в криолизате нейтрофилов по М.З.Саидову и Б.В.Пинеги-иц (1991), активность супероксиддисмутазы по Г.Н.Клебанову с соавт. (1930) , каталазн по М.А.Королпк с соавт. (1988) и лизоцима по О.В. Бухарину (1974) в криолизате нейтрофилов и сиворотке крови, концентрацию белка в криолизате нейтрофилов по Н.И.Kalkar (1947), интенсивность спонтанной хемилвиинесценции цельной крови по А. П.Иеа-мятуллину с соавт. (1985) и спонтанного восстановления нитросинего тетразолия нейтрпфилами по T.fl.Centle и R.A.Thoipson (1990), вровень циркулирувцих иммунных комплексов по U.Haskova et al. (1978), титр ряда аутоантител: антинуклеарного фактора по К.Coons (1954), антител к цитоплазме нейтрофилов по F.J. van der Houde et al. ( 1985), к нативной ДНК и кардиолипину иммуноферментным методом с использованием диагностических наборов фирмы Slfiaa Cheilcals. CIA.

Математическая обработка результатов проводилась с использованием программы "Stadia" и вклвчала методы дисперсионного, корреляционного и последовательного статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТУ ИССЛЕДОВАНИЯ И 0БСИ1ДЕНЙЕ

Полученные нами данные показали наличие не только клинических,но и некоторых ферментативных различий в Функциональной состоянии нейтрофильных гранулоцитов у больных с различными формами СКВ. Так. если острое течение отличается от хронического и подострого в первув очередь экстремально высокими показателями, отрамавдими активации ПМЯЛ - ЦИК, сНСТ, сХЛ, Ш10, то хроническое отличает от острого и подострого устойчивость (103 и даме повывение активности некоторых АОФ (СОД» каталазн) в нейтрофилах (таблица 3). В то «е время с активносгьв процесса в больней степени связаны конкретные особенности изменений антиоксидантной защиты: определенная диссоциация в соотношении активности СОД к каталазн, а такяе их сывороточного к внутригранулоцитарного пулов. Высокая активность заболевания ассоциируете с-максимальный уровнен СОД в [МЛ и минимальным в сыворотке крови и, наоборот, крайне низким уровней каталазн в ПМЯЛ и практически "нормальный" уровнем в сиворотке крови. При минимальной активности процесса, напротив, в ПМЯЛ наблюдается экстремально низкая активность СОД и субнормальная «- каталазн.

Нами не было выявлено строгой корреляции ыемду определенными органными поражениями и изменением уровня какого-либо фермента, хотя экспериментальные данные J.S.Harren et al.(199Q) указывает на такув возможность.

По-видимому, у больных СКВ гиперпродукция АФК обусловлена активацией примированных провоспалительннми цитокинаик ПОД через Fe R и СБ. Экспрессия данных рецепторов у больных СКВ нарумена, имеется, очевидно, и дефекты , связанные с изменением физико-химических свойств мембран лейкоцитов, действием аутоантител , а такве генетически детерминированные дефекты.

Таблица 3

Интенсинюсть сХЛ и сНСХ-теста. активность ШД. НЛО, каталаэы и лизошма в сыворотке ."рови и К/11» белым (КЗ с различил течением и различной активностью заболевания <5? 1 р<0,05)

СЕД

НПО

кэталаза

лизсщ«

СХЛ

С1ПХ

1)

СКВ 11=52

0.97Ю, 11

г. сто, г!

11,8312.16

57, 87*7. 67

23,25» 3,65

9.01±3.65 62.0718.64

9. ¿)5Ю. 85

31,214.9

2)

ОСТР

П=16

1.06Ю. 18

1,24*0,43

1а Е1Ш. 89

93. 3414. 37

21.95*4.21

9. 30*2,24 58,64±12,81

14.56Л, О

43,714.4

3) ПАХГГ П*24

1.0710. 16 в, 1411.07

Зв. 58:13, 35

1.9110,39 19.6712,53

10.18±2, 30

61. зона 62

7.001а 86

25.311,7

4)

ХРСН П-12

а 671а 16

21. 36«5.56

49, 1611а 2

3.46*0.79 32.17±6,18

в. гею. 92 68. 1в±9,91

9.251а 99

26. 3*2.7

5) А 1 П=21

1.03*0. 15 4,81^0,45

54,1515. 69

1.8810.40 27,39±4. 55

1а 8711,82 43, 63

7.90Ю.39

19,911.1

6) А 2

П=22

1.141й 17

12.вв»г,4в

48,6518.03

1,9010,82 21,6214,16

6,9511.20 83,4514. 51

12.1л0.59

37.212,9

7) А 3

П=9

ачзю, 1г

25,63.14,38

69.1017, 71

2.89±0.58 17,6014,11

9,7512, 54 53.89117,92

6,12±0.55

35.014.5

в) К

П=28

1,50*а05

9,6110,25

34.2tl.59

з, ггихаг 36.2012. 36

11.9312.07 15а61121.10

1.1010.10

11. 611.04

р. 1) -8) 2)-8) 31-8) 41-8) 2) -3)

2)-4)

3) -4)

5)-8)

6)-8> 7) -8) 5) Ы

5)-7)

6)-7)

/<аоо1 <аоо1/<аоо1 <ао5/<аоо1 /<аоо1 <о.оо1/<аоо1 ю.05 /<0,001 /<а ог <а оо1/<о, 001 >а 05 /<о. 001 /<о,оог >ао5 />0,05 <ао1 /<0,001 /<аоо1 <0.05 />ао5 >а<» />ао5 /<аоог <о.оо1/<асг >ао5/>о,о5 /<а ог <о. 001/ <о. 01 <а ог />о. св /<аоо1 <аоо1/<о.оо1 >ао5/<0.001 /<аоо1 <аоо1/<аоо1 <ао1 /<0.001 /<аоо1 <0.05 /<о,оо1 >ао5 /<0.001

/>а05 >а 05 />0,05 <0.01 /<0.001

/<0,001 <ааг /<о,ог >о, 05 />о. 05 /<о.оо1 <0.01 />ас» <аог/<йоо1 совокупная груши бояыш а® 2) 0СЙ>. 3)П/схл?. 4)хгсн - группа болыьй СХВ с ости, подостлн и хроническин течением заболевания соответственно; 5) А I. 6) А 2. 7) А 3 - группы бедных СКВ с мвдтздьной, умеренной и максимальной актипностыо заболевания соответственно; 8) К - контроль, здорошс лица Шоноры); злесь, и в таблицах 1. 5. б, 7 п числителе -гктинюсть «ерментов в сыгюрсже кропи, в знаменателе - в криолимтс нейтго-Фипоа

<а оо1/>о. 05 <а оо1/>о. 05 <а оо1/<а ог <аоо1/<а оо1 >а 05 /<а 01 <аоог/<аоо2 <а оог/<а 001 <а оо1/<а 001 <аоо1/>о.о5 <аоо1/<а 001

>ао5 /<аоо1 <0.001/<0, 001 <аоо!/<о. 001

Прдаечание: 1) СЗШ

<0.001 <0,001 <аоо1 <0.001 <0.001 <0.001 <0.01 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.01 <0,001

<0.001 <0.001 <0,001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.01 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 >0,05

Фактором, регулирувщим направленность реакций, вызываемых АФК, является СОД. При внутриклеточной недостаточности СОД разворачивается цель реакций, связанных с переизбытком супероксиданиоиа и ведущих, возможно, к апоптозу ПМЯЛ - одному из основных, вероятно, механизмов регуляции гомеостаза клеток крови и предупреждения их опухолевого перерождения. Высокая внутригранулоцитарная активность СОД ведет, в свои очередь, к накопления высокоактивных гистопато-генных продуктов НПО- и лактоферринзависимых реакций. Дисбаланс регулирования внуг игранулоцитарной супероксиддисмутазной активности, обнарукенный нами у больных СКВ. помет являться также следствием (или побочным эффектом) наружений в регулировании гомеостаэа имму-нокоыпетентных клеток - лимфоцитов и макрофагов. Чувствительность к апоптозу может увеличиваться рядом цитокинов и лекарственных препаратов. в том числе ГКС и цитостатиков. Углубление недостаточности (100 в ходе длительной интенсивной терапии ГКС продемонстрировано и в настоящем исследовании.

Индукция повыаенной резистентности к апоптозу, связанная с по-вымением внутриклеточной активности (ШФ, в первую очередь СОД, изучена в гораздо кеньжей степени и описывается преимущественно у опухолевых клеточных линий. Причины и механизмы "дивергенции" активности СОД в ПМЯЛ больных СКВ представлявтся в настоящий момент труднообъяснимыми и требующими более детального изучения с цельв определения значения этого феномена в патогенезе СКВ. Дивергирован-ная (повыпенная или пониженная активность СОД) описана также н в эритроцитах больных СКВ (И.А.Зборовская, 1995).

Нами констатировано наличие двух типов функционирования кисло-родзависимых ферментных систем 1ШЯЛ при СКВ, связанных соответственно с минимальной и умеренной/максимальной активность! заболевания. Первый тип характеризуется умеренной активацией кислородзави-симого метаболизма с выраженным угнетением еро антиоксидантного компонента.'В ходе традиционной глизокортикостероидной терапии указанные изменения обнаруживали лижь мкнимальнув тенденции к нормализации (рисунок 1). Для второго типа характерно высокая активация обоих компонентов кислородзависимого метаболизма ПМЯЛ. но с развитием диссоциации между различными АОФ: возрастание супероксиддисмутазной и снижение каталаэной активности в ПИЯЛ. В то пе время влияние традиционной терапии на изучаемые показатели сказывалось более успевным. Представляется, что внутрнграндлоцитарннй уровень СОД является наиболее чувствительным паркером.активности СКВ из всех специальных показателей, рассматриваемых & данном исследовании.

им

О

ООО ....

ПОСТУПЛЕНИЕ ШПИСКА

ООО

ПОСТУПЛЕНИЕ ВЫПИСКИ

Рисунок 1. Динамика внутригранулоцитарной активности СОД (0) и НПО В) у больных СКВ с минимальной <П1, п=15) и умеренной/максимальной 02-3. п=14) активнастьв в ходе стационарного лечения. Горизонтально пунктирные линии соответствуют доверительны* интервалам здоро-1нх лиц (доноров. п=28).

Представляло интерес сравнить показатели больных с небитом СКВ, ¡огда линь формируются очаги локального поражения и присутствует "системные" изменения, и показатели больных ДКВ со сформированный очагом хронического воспаления, но при отсутствии системных нарушений. Единственными обнаруженными сдвигами в изучаемых показателях у больных /1KB являются снижение внутригранулоцитарной концентрации СОЛ, кагалазы и лизоцима к падение каталазной активности сыворотки крови (таблица 4). 9 больных с дебютом СКВ так£е обнаруживается падение каталазной активности сыворотки и СОД КЛ НО. и, кроне того, снижение суперок иддисмутазной активности сыворотки крови и высокий уровень ЦИК на фоне уверенно повыженной сХЛ. Учитывая, что низкая концентрация сывороточной СОД выявлена практически а всех больных СКВ, СВ, ССД к описана при больвинстве ДЗСТ, обоснованно предположить, что генерализация патологического процесса ассоциирована с падением супероксиддисмутазной активности сыворотки крови, а изменения внутригранулоцитарной активности АОФ развиваются по мере прогрессирования и хронизации заболевания.

В отличие от болыинства пациентов, длительно страдавших СКВ, у больных с дебитом СКВ был крайне низок уровень НПО в нейтрофилах, а содержание катаяазы и лизоцкма даже умеренно превывал нормальный .уровень. Очевидно, относительно невысокий уровень сХЛ в сочетании с достаточно высокими показателями сНСТ связан с высоким уровнем ка-талазы в ПНЯЛ, а умеренно сниженная каталаэная активность сыворотки крови позволяет, тем.не менее, компенсировать возросвув генерацию ЙФК„ Значительный уровень ЦИК и сНСТ в дебюте должны были бы обусловить н высокий уровень ЗЛО. Однако экстремально низкие значения НПО и больжое содержание лизоцима в ПМЯП заставляют предполовить наличие особенностей кондиционирования нейтрофидов в дебюте СКВ, и, вследствие этого, вероятно, невысокий гистопатогенный потенциал 1ШЯЛ, так как наиболее активными в отновении деструкции тканей считается именно продукты системы НПО - гкпохлоридн гидрокснльный радикал.

При обследовании пациентов с длительно текущими ревматическими заболеваниями в процессе лечения трудно однозначно отделить иммунологические и биохимические сдвиги,, связанные с течением патологического процесса, от изменений, вызванных терапией, ГКС являются в настоящий момент одними из наиболее значимых средств терапии ревматических заболеваний.

Влияние ГКС на конднцированне ПШ и общий антиокскдантный статус было исследовано нами на группа^ больных СКВ с непрерывной длительной (более 3 лет) терапией ГКС в высоких и умеренных дозах (более 10 мг в день), с применением, в том числе, пульстерапин ме-тилпреднизолоном (группа ГКС«) к с развавиимся синдромом Куаинга как осложнением глпкокортикоидИой терапии (группа Кувишч).

Таблица 4

Интенсивность сКЛ и сНСТ-теста, активность СОД, ШО. каталаэа и лкэоцма в сыворотке крови и КЛ 1Н> больных ДИВ, с дебетом СКВ и с длительности заболеания СКВ более 10 лет ГХ ± tS, р<0,05)

СОД НПО каталка лкзоцны сХЛ сНСТ

1) СКВ п=39 i.20±0 10 2,6610,20 10,12±1,12 13.5010.8 34,2+4.2

17,35+1,91 73,80+4.29 26,91+1,63 60,29±5,02

2) ДКВ п=5 i,48±0.40 0.81*0,48 8,9?t5,92 1.71±0,56 15,0±3,6

8,10±2,62 40,25±10,1 28,26+9,80 102.30±39.2

3) дбСКВ 11=22 0,8^0,33 1.94*0,8? 13.65t3.83 3,0110.66 54.0i7.5

4,21+1,01 12,20+8,32 43.10+13.28 187,0*17.34

4) >10 л п=9 1,01±0,31 1.55*0.87 8,98±2,09 8,85tl.56 28.814.5

4,9б±1,80 81.Bil9.65 12.80ifi.31 25.18±11,29

5) К п=28 1,50±0,05 3.22*0.07 U;93t2,0? 1,1(W).10 li.Efctl.04

9.01*0.25 34.2il.59 36.20i2.36 150,61±21,10

P. 1)-5) 2)-5) 3)-5) 4)-5) 1)-2) 1)-3) 1)-4) 2)-3) 2М) ЗМ) Циве1 <0,001/<0,001 >0,05 /<0,001 <0,001/<0,001 <0.001/<0,001 >0,05 /<0,001 <0.001/<0,001 <0.002/<0.001 <0,01 />0,05 <0,05 />0,05 >0,05. />0,05 ание: 1) СКВ - /<0,001 /<0,02 /<0,001 /<0,001 /<0,001 /<0,001 />0,05 /<0,002 /<0,002 /<0,001 сукиарная <0.001/<0,001 <0.001/<0,02 <0,001/<0,05 <0,001/<0,01 <0,001/>0.05 <0,01 /<0.001 <0,002/<0,001 <0,02 />0,05 >0,05 /<0.01 >0,05 /<0,001 группа болью >0.05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 >0,05/<0,001 СКВ (без ба <0.001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001 <0.001 ¡ыда с де <0,001 <0,02 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001 ботом СКВ

а без больных с продолгителыюстьа заболевания более 10 лот; 2) ДКВ - болышз дискоидной красной волчанкой; 3) дбСКВ - башше с дебитом СКВ 4) >10 л -больные СКВ с ¡фодапгительностыз заболевания более 10 лет; 5) К - контроль, здоровые лица (доноры)

В отличие от большинства больных СКВ,у больных этой группы было констатировано резкое снижение активности всех исследуемых ферментов в ПМЯЛ без выраженных отличий в содераании белка, что предполагает больвув вероятность глубокого угнетения синтеза ферментов, немели интенсивной дегрануляции (таблица 5). В то же время на фоне умеренно повышенного уровня ЦИК обнаруживалась сравнительно высокая • активность образования АФК (по данным сХЛ и сНСТ), хотя клинические проявления основного заболевания у данных больных практически были купированы полностью. Это свидетельствует о возможном функционировании дополнительного, ЦИК-независимого механизма активации нейтро-филов к (или) дополнительного механизма образования АФК у данных больных. Можно предположить также, что клинические проявления связаны не только с состоянием ПМЯЛ в периферической крови (по данный сХЛ и сНСТ), но и с их деструктивным потенциалом (по данным активности НПО). Кроме того, критически низкое содержание НПО и лизоцима в ПМЯЛ может служить предрасполагавшим фактором к развитию инфекционных осложнений.

Нами установлены также определенные различия в метаболизме ПМЯЛ у больных СКВ в зависимости от спектра аутоантител (таблица 6). Эти различия могут быть результатом как прямого взаимодействия аутоантител с ПМЯЛ, так и последствиями скрытых в настоящий момент косвенных взаимосвязей и особенностями патогенеза СКВ. Однако выявленные нами отличия согласуется с предположением о непосредственном воздействии аутоантител на нейтрофилы. Так. обнаруженное в М НФ у пациентов с аКЛ более чем двукратное падение активности МПО в сравнении с АНЦй-положительными пациентами и снижение содержания лизоцима по сравненив со всеми группами может быть связано с усилением дегрануляции ПМЯЛ, вызванной аКЛ. Сниженные показатели сНСТ и ката-лазной активности КЛ НФ у аКЛ-позитивных пациентов по сравненив с остальными могут свидетельствовать о наличии помимо активирутих. определенных супрессорных влияний аутоантител на ПМЯЛ.

Несомненно, что патогенетическая значимость аутоантител не ограничивается активацией нейтрофилов. В навем исследовании не удалось установить достоверной зависимости между больвинством клинических признаков к обнаружением АНЦА. Обнаружение аКЛ, в соответствии с данными литературы, сочеталось с больвей частотой тромботи-ческих осложнений и в большинстве случаев укладывалось в симптомо-комплекс вторичного антифосфолипидного синдрома.

Отрицательная корреляция, обнаруженная нами между смвороточным к внутригранулоцитарным пулами лизоцима в большинстве случаев СКВ, подтвершдает мнение, что лизоцим является эффективным маркером периферической гипердеструкции ПМЯЛ (С.С.Кисель, 1984). Однако наблв-даемый в данном исследовании уровень лизоцима сыворотки больных СКВ в большинстве случаев не превыжал контрольный. Учитывая, что фагоциты являвтся основным источником эндогенного лизоцима, можно зак-лвчить, что при СКВ не только увеличена дегрануляция лизоцима из

Таблиц 3

Интенсивность сХ/1, с11СТ-теста, активность СОЛ, НПО, каталаэы и лизоцииа в сыворотке крови н КП ИР больных СКВ с длительной терапией высоким дозами ГКС и с синдромом Куганга <х ± 15. р<0,05)

1)

СКВ п=32

2) ГКС++ п-13

сод

0,95+0,10

15,19+1.

1.0010,24 6,89+2,09

3) 1,01+0,40

Кузог-

п'=7

5.8211.87

ШО

77,58+4,91

34,07+7.30

11,9814.

каталаза

2.64+0.19 29,11+1.94

1,32±0,51 13,70+5.27

0,82^0.35 14,1018,02

лкзоцим

9,03±1.33 78.04t5.82

9,5713,42 44,55112.2

7.9114.01

21,60110.2

сХЛ

15,3910,7

7.5240,?3

/,11+1,19

.-ист

г-. 711.7

3?: .9±в,В

4) К

п=28

1.50^+0,05 9,6110.25

34,211,59

3.2210.07 39.20i2.38

11,93±2.07 150;в1121.1

1,1010.10

11.911,04

Р.

1М)

2М) ЗМ) 1)-2) 1ЬЗ) 2)-3)

/<0,001 <0,001/<0.001 <0,02/<0,001 />0,05 <0,001/<0.001 >0,05/<0,001 /<0,001 <0,001/<0.001 >0,05/<0.001 /<0.001 <0,001/<0,001 >0,05/<0,001 /<0.001 <0,001/<0.001 >0,05/<0.001 /<0.001 >0,05 />0,05 >0.05/<0.02 Примечание: 1) СКВ' - сдамариые показатели всех больных'! группа с синдромом Кувинга) 2) ГКС++ - грщпа болышх СИЗ с дштелыюй (>3 лет) терапией ГКС в высоких дозах; 3) Куюаг - группа больных СКВ с ргзвиз-еинся синдромом Кувинга как ословнением терапии ГКС; 4) К - контроль, здоровые лица (доноры)

<0,001/<0,001 <0,001/<0.001 <0,001/<0,001 <0,001/<0.001 <0.001/<0.001 >0.05 />0.05

<0,001' <0,001 <0.001 <0.001 <0.001 >0.05

<0,001 <0.001 <0,001 <0.01 >0,05 <0,001

С® (без групп ГКС+

йпенсивность сХЛ в сыворотке крови (И ± ЬХ, р<0,05)

Таблица 6

, сНСТ-теста, активность СОД, Ш10, каталазы и лизоцима и КЛ НФ бальных СКВ с различным спектром аутоантител

СОД НПО каталаэа лкзоцим сХЛ сНСТ

1) АНЦА+ П-7 0.51±0.18 2.6110.65 14,27±4.87 9,68*1.39 36,9±11,2

4,35±0.90 136,5+21,4 33.63±4.77 186.6^04,2

2) аКЛ+ п=8 0,45+0,03 3.4415.26 9,6311,98 7.9510.66 22,¡±4,9

7,5б±1,84 67,8112,96 23.66t5.25 62,07±13,2

3) £*ДНК+ п=14 0,7640,11 3.17^,52 10,56(13.28 8,4510.91 28,1±4.5

9,56*1,41 36,97*4,88 25.70i3.59 135.66131.2

4) К п-28 1,50^,05 3,22±0,07 11.93*2,07 1,10*0.10 11,611.0

9,61±Р,25 34,2±1,59 36,2012,36 150,61121,1

Р. 1>-4) 2)-4) 3)-4) 1Ь2) 1)-3) 2)-3) <0,001/<0,001 <0,001/<0,05 <о,оо1/>о,од >0,05 /<0,01 <0,02 /<0,002 <0,02 /Я),05 /<0,001 /<0,001 />0,05 /<0,001 /<0,001 /<0,001 <0,001/>0,05 >0.05 /<0.001 >0,05 /<0,001 <0,02 /<0.01 >0,05 /<0,01 >0,05 />0,05 >0,05 />0,05 >0,05 /<0,00 >0,05 />0.05 >0,05 /<0.01 >0,05 />0,05 >0,05 /<0.00, <0.001 <0.001 <0,001 >0.05 >0,05 >0,05 <0,001 <0.001 <0,001. <0.002 <0.01 <0.02

высоком титре; 2) аКЛ+ - группа больных СКВ с аКЛ, выявленными в умеренном и высоком титре; 3)аДНК+ - группа больных СКВ без АНЦЙ и аКЛ, но с анпшДНК и (или) ШФ в умеренном и высоком титре; 5) К - контроль, здоровые лада (доноры)

ПМЯЛ, но к в части случаев снижен его синтез. Лишь в трех группах больных отсутствовала отрицательная корреляция между уровнями сывороточного и внутригранулоцитарного лиэоцима - в группе больных с дебетом СКВ. в группе с синдромом Кувинга и длительность! заболевания более 10 лет. Если при синдроме Куминга и больной длительности заболевания снижение содержания визоцима связано, скорее всего, с угнетением его синтеза, то в дебате заболевания увеличенный уровень лизоцима в сыворотке и в ПМЯЛ трудно однозначно объяснить избыточной дегрануляцией. Возможно, имеет место полная перифер! 1еская деструкция части достаточно насыщенных лизоцимом ПМЯЛ. тем более что в данной группе больных в большинстве случаев наблвдалась уме ренная нейтропення. В ходе развития заболевания, вероятно, нейтро-филы становятся более устойчивыми к тотальной деструкции в периферической крови, и явление деструкции сменяется частичной периферической дегрануляцией.

Нами не выявлено существенных сдвигов в кислородзависимом мета болизме ПИЯЛ у больных ССД, проявлявшейся гнперпродукцией АФК (таблица 7). Однако падение активности некоторых сывороточных АОФ (СОД, каТалаза) и, в меньшей степени,АО® ПМЯЛ (каталаза) свидетельствует в пользу того, что недостаточность пренкуцественно сывороточной АОЗ и допустимость, в связи с атиа, . "оксидативного стресса" является одним из наиболее обшнх феноменов, обнаруживаемых при ревматических заболеваниях. Вместе с тек. кондицнрование ПМЯЛ в условиях "оксидативного стресса" при различных нозологических формах моает отличаться. Так. достаточно сходными оказиваится изменения кислородза-висимого метаболизма ПМЯЛ у больных СКВ и ОТ. Зто, во-первых, по-видимому. . достижение нейтрофилами высокопримированного состояния. Во-вторых, ЦИК-обусловленная активация нейтрофилов и избыточное образование супероксиданиона. В-третьнх, снивение активности йли дксрегуляция в системе супероксидднсмутазы и дисбаланс в системе утилизации перекиси водорода в прооксидантнув сторону.

При Ш1 речь также, очевидно, идет о цитокин-опосредованноы при-мированин и ЦИК-обусловленной активации ПМЯЛ на фоне недостаточной внутригранулццитарной активности СОЛ. Однако дисбаланс в системе утилизации пероксида маловероятен; более очевидным представляется предположение о наличии "жунта" для супероксиданиона - более активной спонтанной дисмутации 02- в другие АФК.

При ГЙ такве имеется ЦИК-обусловленная активация ПМЯЛ, однако сравнительно невысокий уровень сНСТ на фоне повывенной сХЛ мовет свидетельствовать или о достаточной компенсаторной функции СОД и (или) о наличии дополнительного источника АФК. независимого от мембранной НАДФ-оксидазы (по данным сНСТ-теста). Умеренная интенсивность сНСТ-теста у больных ГВ связана, вероятно, с отсутствием или недостаточно высоким уровнен примирупщего влияния

Таблжэ 7

йггенсивностъ сХЛ. сНСТ-теста, активность СОД, №0, каталазы и лкзоциыа в сшоротке крови и ИЛ В® больных ССД и СВ (Я ± 15, р<0,05)

СОД

ШО

каталаза

лиэоцим

сХЛ

сНСТ

1) ОТ п=11

0,79+5,14

64,90+6,57

2.57±0,57 21.84+3,51

3,88+0,83 96,62+15,6

8,21±1,37

35,2±4.0

2) 9П п-8

1.08+0,23 7,78+1,88

41.24+11,2

1.89+0,42 29.31i4.98

7.05+1.28 69.02+Д4.4

5,99+1,68

27»5

3)

им

п=?

0,6010,27 22.16i4.0a

38.32i6.53

2.95*0.63 32,4044^52

5.80±],27 135,30+23,8

2,8911.39

40,117.8

.4)

ге

пМ1

0.94±0,17 14,20+1,83

82,40+11,1

2,39±0,57 53,50+6,41

7,03*1.63 145,29+11,7

4,5511.17

18.5±2.3

5) ССД п=8

I,0210.30

II,59+1.74

30.07+4.52

2,24+0,69 18.45+2,78

15.02i4.75 110,80+16,7

1,5710.24

14.312.6

6) К

п=28

1.5(Щ).05 9.61+0.25

34,2+1,59

3,2210,07 36,2012,36

11.93±2.07 150.61i21.10

1.10Ю.10

11.611,04

Р. 1)-6) 2>-6) ЗИ)

4)-6)

5)-6) 1>-2) 1>-3) 1М) 2)-3) 2М) ЗМ)

<0,001/<0.001 <0.01 /<0.01 <0,001/<0.001 <0,001/<0,001 <0,01 /<0.01 <0,01 />0.05 >0,05 /<0.001 >0,05 /<0.001 <0,01 /<0.001 >0,05 /<0,001 <0,02 /<0.001

/<0,001 /<0,02 /Я), 05 /<0,001 />0,05 /<0,001 /<0.001 /<0,001 />0,Р5 /<0.001 /<0,001

<0.002/<0 <0.001/<0 >0.05 />0 <0.002/<0 <0.002/<0 >0.05 /<0, >0,05 АО >0,05 /<0 <0,01 /Я) >0,05 /<0 >0,05 /<0

.001 .001 ■05 .001 ,001 .01 ,002 ,001 .05 .001 001

<0.001/<0,00 <0.001 <0.02 /<0.001 <0,001

Примечание: 1) ОТ, ) УП, 3) Ш, 4) ГВ системной склеродермией 6) К - контроль.

<0,001/>0,05 <0,001 <0,02 />0.05 <0,001 >0,05 /<0,00 <0,001 <0.002/<0.02| <0,05 <0.01 /<0,01 <0,002 <0,002/<0.002 <0,01 >0,05 /<0,002 <0.01 >0.05 /<0.001 >0,05 >0.05 />0,051 >0,05 группы больных СВ; 5) ССД здоровые лица (доноры)

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,02 <0.02 >0.05 <0,001 <0,002 <0,001 <0.001 больные

Несколько особый характер несут изменения кислородзависимого метаболизма нейтрофилав у больных 11(1 А: при невысоком уровне ЦИК и умеренной сХЛ обнаруживается высокая интенсивность сНСТ-теста. В то ве время активность АО® в нейтрофилах значительно повывена, компенсируя тем самым избыточное образование АОК. Интенсивность сНСТ-тес-та у больных ПАЙ, вероятно, в аеньвей степени определяется стимуляцией через РсД или СЯ. Всвможно,"присутствует дополнительный активатор 1ШЯЛ или дополнительный источник супероксиданиона, что, как и в случае вероятного нарувения секреции лизоцныа фагоцитами при НАА (исходя из высокого соотновения внутригранулоцитарный/сывор^ точный лизоцим), может быть связано с дефектом мембран лейкоцитов.

В данном исследовании оказались затронуты лияь некоторые аспекты динамического взаимодействия иммунной н антиоксидантных систем при СКВ и некоторых формах СВ. Попытки комплексного рассмотрения воспалительных ревматических заболеваний - как аутоиммунного конфликта с дефектом разграничения "своего от чужого" и как кризиса ан-тпоксидантной зациты "своего от своего" - поэволявт осветить новие перспективы диагностических исследований, стратегии лечения и воз-ношмстей профилактики при данной форме патологии,

ВЫВОДЫ '

1. К больных системной красной волчанкой, системными васкулнта-ки и системной склеродермией обнарувено снижение активности супе-роксиддиснутази и каталазы в сыворотке крови.

2. При системной красной волчанке выявлена зависимость уровня внутригранулоцитарных ферментов от активности заболевания: минимальная активность процесса характеризуется снижением уровня ката-лаз ы н супероксиддисмутазы с возрастанием уровня миелопероксидазн в П!13Л. В ходе традиционной глококортикостероидной терапии указанные изменения обнарувиваот лишь минимальнув тенденции к нормализации. Умеренная и максимальная активности заболевания отличаются значительным падением уровня каталазы на фоне увеличения активности супероксиддисмутазы и миелопероксидазн в нейтрофилах при более быстрой нормализации данных показателей в ходе стационарного лечения.

3. Характер изменений кислородзависимого метаболизма нейтрофИ-лов при системных васкулитах зависит от нозологической формы: у больных облнтерируоцим тромбангиитом и узелковым периартериитом выявлено умеренное снннение показателей супероксиддисмутазы и каталазы на фоне возрастания миелопероксидазной внутригранулоцитарной активности.

При неспецифическом аортоартериите на фоне умеренно повыненных показателей спонтанной хемилвминесценции и высоких показателей спонтанного НСТ-теста обнарувено увеличение активности супероксиддисмутазы в нейтрофилах.

9 больных геморрагическим васкулитом на фоне умеренно увеличенных показателей спонтанной яемялимннесценции и спонтанного НСТ-теста обнарувено значительное увеличение активности супероксиддисмутазы, каталазы и миелопероксидазн в нейтрофилах.

4. Влияние глпкокортикостероидных средств на метаболизм нейтрофилов при системной красной волчанке зависит от интенсивности и длительности терапии. В ходе длительной непрерывной (более 3 лет) терапии высокими дозами глпкокортикостероидов. в том числе с использованием метода пульс-терапии, угнетавтся как кислороднезависи-мые, так и про- и антиоксндантные кислородзависимые механизмы метаболизма нейтрофилов.

5. Ащинейтрофильные цитоплазматические антитела и антитела к кардиолкпину специфически иодулирушт функциональное состояние нейтрофилов у больных системной красной волчанкой. Обнаружение анти-нейтрофильных цитоплазматических антител сочетается с высоким уровнем миелопероксидазной активности и спонтанного НСТ-теста, обнаружение антител к кардиолипину- с низким содержанием лизоцима в нейт-рофилах и умеренной интенсивность!] спонтанного НСТ-теста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Определение супероксиддисмутазной активности сыворотки крови рекомендуется вкличйть в комплекс общепринятых лабораторных исследований исследований при СКВ, СВ и ССД для контроля эффективности терапии.

2. Рекомендуется использовать определение внутригранулоцитарной активности СОД и НПО для дифференциальной диагностики активности СКВ и контроля адекватности терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Активность каталазн и лизоцима в нейтрофилах и сыворотке крови больных зритематозом, СКВ и узелковым периартериитом// Современные проблемы ревматологии/ ред. Бобылев В.Я. - Ярославль, 1994.- С.60. (соапт. Е.В.Кауфман)

2. Антитела к кардиолипину у больных с синдромом и болезньв ВегреНа // Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме/ ред. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Вилкина Н.П., Алекберова З.С.- Москва-Ярославль, 1995,- С.140-142. (соавт. А.А.Варжавская. И.Л.Долматова, О.Л.Борисова)

3. Антитела к кардиолипину у больных ревматизмом// Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях. Российская научная конференция, XI 1-я: Тез. докл.- Челябинск. 1995.- С.16. (соавт. А.А.Баранов, П.Е.Абай-това, А.Л.Хохлов.Т.В.Крикова)

4. Аутоантитела и активность некоторых сывороточных ферментов у больных системной красной волчанкой// Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях. Российская научная конференция. XII я: Тез. докл.- Челябинск, 1995.- С.7В.(соавт. Н.Е.Абайтова. В.Л.Крылов, А.А.Баранов)

5. Антитела к кардиолипину у больных ревматизмом// Иммунологический Мониторинг патологических состояний н иымунореабилитация. Российская научная конференция: Тез. докл.- Москва, 1995.- С.91-92.(соавт. А.Л.Хохлов, Н.П.Зилкина, П.А.Баранов. Т.В.Кракова, Н.Е.Йбайтова, й. О.Дульчевский, В.Л.Крилов)

6. Иммунологический иониторинг и нммунокоррскция при ревматических заболеваниях// Человек и лекарство. Российский нац. конгр., Ill-fl: Тез.докл.- йосква, 1996,- С.81-82.(соавт.А.Г.Бородин, Баранов Й.А., Крылов В.Л., Цветков П.В.)

7. Conplex estinatlon of inaunological status aaong patients uith systealc vasculitis and systeaic lupus erytheaatosus during the treatoent// The First Inter. Congress of Issunorehabilitation, Abstracts/ International Journal of laaunorehabllltatlon.- 1994.-P.321. (соавт, Н.П.Йнлкнна, В.fl.Романов, В.Л.Крылов, Й.С.Полтирев,

A.Г.Бородин, Й.В.Цветков)

8. The activity of enzyaes In patients alth SLE//Qth APLflR Congress. Melbourne, Australia 21.-25.April, 1996, Abstracts.-1996.- Р.Щ(соавт, Н.П.Вилкина, В.А.Ронанов, ft.Г.Бородин, ft.Й.Баранов, Й.С.Полтирев, В.Л.Крилов)

9. Antiperinuclear factor In patient's with Sjogren's syndroae// 8th flPLAR Congress, Melbourne, Australia 21 .-25.April, 1998, Abstracts. - 1996,- Р./)Ч(соавт. А.Й.Варпавская, ft.А.Баранов)

10.Functional activity of peripheral blood colls in patients uith systeaic vasculitides// В Lymphocytes and Autoiaaunity. Й Heu York ftcadeay of Science Conference, Prague. Czech Republic. Hay 21-25, 1936, Abstracts.- 1998. - P 6. (соавт. В.ft.Романов, Н.П.Вилкина. В. Л.Крылов, Н.Е.Йбайтова, ft,Г.Бородин, А. В.Дульчевский. Й.Й.Баранов) 11 .Functional activity of peripheral blood cells in patients uith SLE and systealc vasculitis// 6th Roaanlan Congress of Rheuaatology, Bucharest, Kay 28 - June 1, 1998, Abstracts.- P./02 (соавт. Н.П.Вилкина, В.А.Романов, ft.Г.Бородин, Н.Е.Йбайтова,

й.А.Баранов. В.Л.Крылов, А.О.Дульчевский)

12.C-reactive protein in aale lupus patients// 9th EULAR Syaposlua. Madrid. Spain, 7.-10.October. 1996, Abstracts.- 1998,- in press (соавт. Н.Г.Клвквина, Е.Л.Насонов, fl.А. Баранов, З.С.Алекберова. Н. П.Вилкина, й.Г.Николаев)

13.Iaaunopathology of systealc lupus erytheaatosus and systeaic vasculitis: coaparative aspects and approaches touard iaauno-rehabllitation// 9th EULAR Syaposlua, Hadrid, Spain. 7.-10.October. 1996, Abstracts.- 1990.- in press

(соавт. B:fl.Романов, Н.П.Вилкина, Й.Й.Баранов, й.Г.Бородин,

B.Л.Крылов. А.В.Цветков)

14. Clinical significance of von Hillebrand factor antigen in prinary Sjogren's syndroae// 9th EULAR Syaposlua, Madrid. Spain. 7. -10.October. 1996, Abstracts.- 1996.- in press (соавт. Н.Оилкнна, А.й.Баранов, А. А.Варвавская, Е.Л.Насонов, fl.Г.Николаев, А.Г.Бородин)