Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние функции сосудистого эндотелия и маркеры воспаления в прогнозировании острого коронарного синдрома

Ил правах ру койки

---

ПОТАПОВА Елена Сергеевна

СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор НЕВЗОРОВА Вера Афанасьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор СУХАНОВА Галина Ивановна кандидат медицинских наук ХЛУДЕЕВА Татьяна Александровна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «_»_2005 года в «_» часов

на заседании диссертационного совета К 208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете (690990 г. Владивосток, проспект Острякова, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « Ч 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета г

кандидат медицинских наук, доцент

ШЕСТАКОВА Н.В.

ъч-гт-

2ЦВД0Ч

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Нестабильная стенокардия (НС), мелкоочаговый и крупноочаговый инфаркт миокарда (ИМ) объединены в группу острого коронарного синдрома (ОКС) [Грацианский Н.А., 1996] и являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем современной кардиологии. Рост заболеваемости, удельного веса больных трудоспособного возраста и высокая летальность требуют дальнейшего изучения этой патологии [Choudhury L. и др., 1999; Antman Е.М. и др., 2000].

В настоящее время примерно у 50% больных, госпитализированных по поводу ОКС, не определяются классические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, курение, дислипидемия, избыточная масса тела, сахарный диабет) [Braunwald Е., 1997]. Это обусловливает необходимость поиска новых патогенетических механизмов возникновения ОКС, его осложнений и маркеров, определяющих прогноз течения болезни.

Развитие и прогрессирование ОКС связаны с разнообразными патофизиологическими механизмами, среди которых в последние годы особое внимание уделяется проблеме эндотелиальной дисфункции [Мазур Н.А., 2003; Kingwell В.А., 2000; Loscalzo J., 2002; Willerson J.T. и др., 2003]. Использование стандартной неинвазивной методики исследования ультразвуком высокого разрешения продемонстрировало убедительные доказательства о наличие дисфункции сосудистого эндотелия (ДЭ) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [Беленков Ю.Н. и др., 2001; Schachinger V. и др., 2000]. Установлена связь между дефицитом оксида азота (NO) и нарушением эндотелий-зависимой релаксации сосудов, повышением адгезивности эндотелиальной выстилки, возникновением тромбоза, развитием атеросклеро-тической бляшки с ее последующим разрывом и формированием ОКС [Задионченко B.C. и др., 2002]. Однако, пока нет достоверных данных о различиях функционально-биохимических характеристиках ДЭ у больных ОКС в зависимости от формы и возраста пациентов. Также раннее не изучалась прогностическая значимость системной ДЭ при ОКС.

В последние годы показано, что степень и характер тканевых повреждений, нарушение биохимических процессов зависят от выраженности нарушений свободнорадикального окисления (СРО) [Пан-

кин В.З. и др., 2001; Lefer D.J. и др., 200 еется

большое количество экспериментальных и клинических исследований, доказывающих чрезвычайно важную роль активности свободных радикалов и торможения супероксиддисмутазы (СОД) при ишемии и реперфузии [Васильев А.П. и др., 2003; Драпкина О.М. и др., 2002; Кратнов А.Е., 2002]. Между тем, проводимая в исследованиях оценка состояния системы "перекисное окисление липидов - антиок-сидантная защита" (ПОЛ-АОЗ) часто осуществляется без учета физиологических возрастных периодов обследуемых и формы ОКС, что не всегда является методологически оправданным. Более того, на сегодня не известно, влияет ли СРО липидов на прогноз течения ОКС.

Благодаря успехам иммунологии существенно расширился спектр заболеваний связанных с хроническим воспалением. Стало очевидным, что воспаление - важный признак развития атеросклероза, который может определять его прогрессировали©, приводить к сосудистой дисфункции и разрыву бляшки [Грацианский H.A. 2001; Ситникова М.Ю. и др., 2002]. По данным целого ряда независимых исследований до 70% пациентов с нестабильной стенокардией имеют повышенные уровни маркеров воспаления: провоспалительных цито-кинов и С-реактивного белка (С-РБ). У 40 - 50% таких больных имеет место повышение уровня С-РБ при выписке из стационара и спустя 3 мес., которое ассоциируется с возвратившейся нестабильностью и инфарктом миокарда при наблюдении на протяжении года [Маянская С.Д. и др., 2001.; Фомин В.В. и др., 2003]. Тем не менее на сегодняшний день необходимость более точного определения степени риска вынуждает к поиску новых маркеров воспаления влияющих на прогноз ОКС.

Таким образом, установление и изучение новых прогностических маркеров, основанных на определении дисфункции эндотелия и показателей отражающих «всплеск» свободнорадикальных и воспалительных процессов при развитии ОКС может улучшить расчет риска у данных пациентов и помочь в выборе правильной стратегии лечения.

Цель работы: оценить состояние функции сосудистого эндотелия и маркеров воспаления, учитывая тяжесть ОКС, возрастные особенности и разработать информативные критерии прогнозирования течения ОКС.

* 4 !

S |

' Щ/f

^at* -.о ---o -iv

Задачи исследования:

1. Оценить роль и клиническое значение эндотелиальной дисфункции в дифференциальной диагностике и прогнозировании ОКС ультразвуком высокого разрешения, используя пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином, а также по результатам исследования в плазме крови метаболитов N0.

2. Выявить динамику показателей активности процессов СРО и АОЗ у больных ОКС в зависимости от формы коронарного синдрома, возрастных особенностей и прогноза.

3. Изучить влияние исходных уровней маркеров воспаления на течение заболевания и краткосрочный (в течение 15 дней) прогноз больных при различных формах ОКС.

4. Установить корреляционную связь сосудистой реактивности периферических артерий с маркерами воспаления.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение сосудодвигательной и метаболической функции сосудистого эндотелия в зависимости от возраста пациентов и формы ОКС. Продемонстрировано участие СРО и провоспалительных цитокинов в формировании патологических сосудистых реакций при различных тяжестях ОКС и возрасте пациентов. Выявлена зависимость между структурно-функциональными параметрами сосудов и маркерами воспаления. Определены лабораторные методы диагностики расширяющие возможности для оценки ближайшего прогноза у больных ОКС.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения предложены дополнительные информативные диагностические критерии (методика оценки функционально-биохимических показателей сосудистого эндотелия, активности системы ПОЛ-АОЗ и маркеров воспаления), позволяющие провести дифференциальную диагностику между формами ОКС. Установлено отрицательное влияние снижения нитрооксидпродуци-рующей функции эндотелия и повышения активности маркеров воспаления на прогноз ОКС, что может способствовать своевременному проведению активных мероприятий по снижению частоты клинических осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.У больных ОКС имеются нарушения сосудодвигательной и нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия, которые прогрессируют по мере нарастания тяжести ОКС и зависят от возраста пациентов.

2. Формирование дисфункции сосудистого эндотелия при ОКС связано с интенсификацией ПОЛ, увеличением содержания С-РБ и провоспалительных цитокинов, возрастом больных.

3. Краткосрочный прогноз ОКС зависит от нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия, состояния системы ПОЛ-АОЗ, маркеров воспаления и не зависит от сосудодвигательной функции сосудистого эндотелия, определяемой ультразвуком высокого разрешения.

Внедрение

Определение С-РБ, содержания метаболитов N0 в сыворотке крови и исследование функции сосудистого эндотелия методом ультразвука высокого разрешения используются в практической деятельности инфарктного и кардиологического отделения ГКБ №1 и учебном процессе кафедры терапии ФПК Владивостокского государственного медицинского университета.

Апробация материалов работы

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровней: V Тихоокеанская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004); XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Российский Национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004); The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange (Niigata, 2004); Приморском краевом научно-практическом терапевтическом обществе (Владивосток, 2005).

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выво-

дов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 6 рисунками. Список литературы включает 70 работ отечественных и 152 работы зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исходя из целей и задач, поставленных в работе, обследовано 94 больных острым коронарным синдромом, находившихся на стационарном лечении в инфарктное отделение ГКБ №1, в период с октября 2002 года по март 2004 года. Из них у 30 пациентов диагностировали нестабильную стенокардию (I группа), у 33 - мелкоочаговый инфаркт миокарда (II группа) и у 31 - крупноочаговый инфаркт миокарда (III группа). Возраст обследованных находился в диапазоне от 35 до 65 лет (в среднем 54,287±0,809 года). Группу контроля составили 30 человек сопоставимого с пациентами возраста, не курильщики, без артериальной гипертензии и ИБС.

При постановке диагноза ОКС были использованы национальные рекомендации ВНОК I и П-го пересмотра по ОКС (2000, 2004). Все пациенты прошли обследование по традиционной схеме, включающей в себя оценку жалоб, сбор анамнеза, изучение объективного статуса и общепринятые исследования, а именно: клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови (протеино-грамма, функциональные пробы печени, содержание глюкозы в плазме натощак, коагулограмма и липидограмма), ЭКГ, ЭхоКГ. Все больные получали медикаментозное лечение: р-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нитраты, антикоагулянты, ан-титромбоцитарные препараты, тромболизис (не позже 6 часов от появления симптомов острого крупноочагового ИМ), статины.

В исследование не включали больных с сахарным диабетом I и II типа, мозговым инсультом, острыми и хроническими воспалительными заболеваниями в фазе обострения, синдромом почечной и печеночной недостаточности и другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями, застойной сердечной недостаточностью Ш и IV функционального класса по ИУНА, плохой визуализацией плечевой артерии и при невозможности отмены нитратов во время проведения функциональных проб.

Для характеристики прогноза больных ОКС использовали конечные точки, которыми считали: повторную дестабилизацию тече-

в

ния ОКС (развитие интенсивного или затяжного ангинозного приступа или серии приступов, потребовавших перевода в блок интенсивной терапии); развитие инфаркта миокарда или распространение зоны некроза; смерть.

Для определения выраженности эндотелиальной дисфункции исследовали эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА), предложенную D. S. Celermajer с колл. (1992, 1994), с использованием пробы с реактивной гиперемией, эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) с помощью пробы с нитроглицерином. Изменения диаметра плечевой артерии оценивали ультразвуковым методом на аппарате "Aloka-1700" (Япония) с помощью линейного датчика 5,5 - 7,5 МГц, утром (до 10 часов) натощак. Кроме того, изучали комплекс интима медия (КИМ), исходную величину максимальной скорости кровотока (V0) и напряжение сдвига на эндотелии (т0), а также скорость кровотока (AV) и напряжение сдвига (ij) в первые секунды реактивной гиперемии. В день исследования пациентам исключали курение и если больной принимал нитраты, пропускали утренний прием препаратов (обеспечивая 12-часовой перерыв), инфузию нитроглицерина прекращали за 2 часа до исследования.

Для оценки суммарного уровня метаболитов NO (NOn") использовали колориметрический метод с помощью реактива Грейса [Nathan С. и др., 1994]. Определение стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови проводилось согласно протоколу утвержденному фирмой "Biogenesis" (Великобритания).

Оксидантный статус оценивали, исследуя активность МДА в плазме крови, который является конечным продуктом перекисного окисления липидов. Для суждения об антиоксидантном статусе определяли СОД в эритроцитах [Галактионова Л.П. и др., 1998].

Содержание С-РБ в сыворотке крови определяли методом латекс-агглютинации с использованием реактивов фирмы DAC-SpectroMed S.R.L., Молдова. Порог чувствительности метода составляет 6 мкг/мл.

Концентрации ИЛ-10, ИЛ-12 р70 и р40 и ФНО-а в сыворотке крови определяли твердофазным иммуноферментным методом [Демьянов A.B. и др., 2003; Кетлинский С.А. и др., 1998.; Фримель X., 1979] с использованием высокочувствительных тест-систем («R&D diagnostics Inc.», США). Чувствительность тест-систем для

ФНО-а составила 0,1 пг/мл, для ИЛ-12 р40, ИЛ-12 р70 и ИЛ-10 - 1 пг/мл.

Статистическую обработку данных осуществляли при помощи пакета программы Microsoft Excel для Windows 98. Достоверность различий оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента. Для выявления связи между отдельными показателями применяли метод линейного корреляционного анализа, при котором прямую или обратную связь оценивали по коэффициенту корреляции.

Результаты исследований и обсуждение

В результате проведенного исследования было установлено, что у пациентов ОКС происходит статистически достоверное утолщение КИМ по сравнению с группой контроля (р<0,05). Также нами зафиксировано, что только у 24,5% обследованных ОКС отмечается нормальная структура КИМ, в то время как у здоровых лиц структура слоя интима-медия сохранена. Как известно, длительное воздействие различных повреждающих факторов (гипоксия, воспаление, гемоди-намическая перегрузка) на стенку сосудов при ОКС, в конечном счете, приводит к дисфункции эндотелия, в результате чего запускаются процессы сосудистого ремоделирования, одним из проявлений которого является утолщение медии - среднего мышечного слоя сосуда и соответствующее уменьшение диаметра просвета [Markus R. и др., 1996]. При анализе КИМ в зависимости от формы ОКС и возраста больных достоверного различия не получено (р>0,05). Тем не менее с увеличением тяжести заболевания и возраста пациента наблюдалась тенденция к утолщению КИМ.

Интересно отметить, что изучая исходный D0 сосудистой стенки при ОКС мы не получили достоверных отличий от группы контроля (р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1.

Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия при различ-__ных вариантах ОКС (М±т)__

Показатель Контроль п=30 I п=30 II п=33 III п=31

КИМ, мм 0,523±0,022 0,643±0,035* 0,685±0,034* 0,726±0,037*

Бо, мм 3,875±0,183 3,541±0Д76 3,488±0,241 3,503±0,197

ЭЗВД % 12,893±1,09 6,352±0,69** 6,012±0,868** 4,892±0,691**

ЭНЗВД 16,513±1,406 11,245±0,992* 10,081±1,656* 10,207±1,333*

Уо, м/сек 0,613±0,058 0,679±0,072 0,698±0,068 0,688±0,064

то, дин/см2 31,523+2,645 38,294±3,901 39,967±3,512 39,223±3,376

ДУ при РГ, м/сек 131,954*13,045 189,762±18,113* 205,463±20,356* 200,32±18,575*

XI, дин/см2 65,283±4,321 104,309±9,793** 115,211±12,482** 112,387±10,841**

N0»", мкмоль/л 22,040±1,065 13,990±1,225** 11,861±1,105** 10,894±1,027**

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различий между группой контроля и больными ОКС; ** - р<0,01- достоверность различий между группой контроля и больными ОКС.

При проведения пробы с реактивной гиперемией у 83,0% больных ОКС выявлена неадекватная ЭЗВД ПА, из которых у 51,1% больных прирост диаметра сосуда был менее 10%, у 8,5% пациентов исходный диаметр ПА не изменялся, а у 23,4% больных отмечалась парадоксальная вазоконстрикторная реакция. Дилатация сосудов более 10% установлена только у 17,0% больных. Исследования вазоре-гулирующей активности ПА при ОКС продемонстрировало уменьшение прироста диаметра плечевой артерии почти в два раза по сравнению со здоровыми донорами (р<0,01), но ее динамика при всех вариантах течения ОКС была одинакова (р>0,05). Установлено, что у больных ОКС наблюдалось запаздывание восстановления исходного диаметра артерии после снятия манжетки, которое происходило к 5-ой минуте, тогда как в контрольной группе - к 4-ой минуте. Изучая ЭЗВД при ОКС в зависимости от возраста были отмечены достоверные отличия. Максимальное снижение ЭЗВД и парадоксальная вазоконстрикторная реакция чаще наблюдалась у более молодых пациентов - от 35 до 50 лет, что свидетельствует о значительном вкладе ДЭ в патогенез ОКС у больных этой возрастной группы. Причиной снижения ЭЗВД у пациентов в возрасте от 35 до 50 лет может быть более выраженная гиперхолестеринемия, чем у больных в возрасте от 51 до 65 лет [Алмазов В.А. и др., 2001]. Так, у лиц в возрасте до 50 лет ги-

перхолестеринемия превышающая 7,9 ммоль/л отмечена в 30,8% случаев. В то время как, в более старшей возрастной группе содержание холестерина свыше 7,9 ммоль/л регистрировалось гораздо реже -16,7% случаев.

В обследуемой нами группе пациентов выявлено достоверное снижение ЭНЗВД ПА по сравнению с контрольной группой (р<0,05), при этом нарушение ЭНЗВД не связано с формами ОКС. Выяснено, что на снижение ЭНЗВД отрицательно влияет возраст, так как нарушение нитроглицерининдуцированной ЭНЗВД наблюдалось только у лиц 51-65 лет (р<0,01). Снижение ЭНЗВД при ОКС возможно связано с происходящими морфологическими изменениями в сосудистой стенке и результатом потери чувствительности гладких миоцитов к воздействию вазодилатирующих агентов, что наиболее выражено у больных более старшей возрастной группы.

Повышение сосудистого сопротивления - один из ключевых факторов становления и прогрессирования ОКС. Поскольку происходит замыкание порочного круга, когда оба патологических процесса стимулируют один другой. Исследуя исходные величины V0 и т0 в группе больных ОКС и здоровых доноров достоверных отличий не установлено. Вместе с тем, после пробы с реактивной гиперемией при ОКС наблюдалось статистически значимое увеличение AV и ii по сравнению с контролем (р<0,05). Анализируя V0 и х0, а также AV и ti в первые секунды реактивной гиперемии в зависимости от формы ОКС и возраста пациентов мы обнаружили, что статистически значимых отличий в данных показателях у больных с нестабильной стенокардией, мелкоочаговым и крупноочаговым ИМ, у лиц 35-50 и 51-65 лет не имеется. Вместе с тем, при крупноочаговом инфаркте миокарда, имеется отчетливая тенденция к повышению AV и tj.

Нарушение функционального состояния эндотелия у больных ОКС сопровождалось существенным снижением секреции NOn" в сыворотке крови, вследствие чего значительное снижение ЭЗВД и ЭНЗВД выявленное в данном исследование представляется закономерным. Максимальное снижение NOn~ было установлено в более старшей возрастной группе, поскольку с увеличением возраста в стенке сосудов развиваются более глубокие структурные изменения, которые могут влиять на снижение синтеза оксида азота [Мазур H.A., 2003].

Показатели системы ПОЛ-АОЗ в обследуемых группах представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Содержание МДА и СОД при различных вариантах ОКС (М±т)

Показатель Контроль п=30 I п=30 II п=33 Ш п=31

МДА, мкМ/л 1,953±0,156 6,557±0,854* 10,182±1,205» 12,416±1,338*

СОД, % 46,657±2,296 26,930±2,304* 20,027±1,950* 10,123±1,271*

Примечание: * - р<0,001 - достоверность различий между группой контроля и больными ОКС.

Как следует из данных табл. 2 при ОКС имеется преобладание уровня МДА и выраженное ингибирование содержания СОД по сравнению с группой контроля. Причем анализ системы ПОЛ-АОЗ в зависимости от формы ОКС и возраста выявил, что активация окислительных процессов и подавление активности внутриклеточных анти-оксидантных ферментов зависят от тяжести течения ОКС и возраста больных. Более выраженное повышение интенсивности свободнора-дикальных процессов и истощение АОЗ установлено при крупноочаговом ИМ и в старшей возрастной группе. Полученные нами данные свидетельствуют о высоком прооксидантном потенциале плазмы при ишемии, что приводит к повышению ПОЛ и снижению АОЗ в клетках циркулирующей крови. В результате может происходить изменение функции тканевых структур, повреждение эндотелия, что способствует развитию ДЭ [Das U.N., 2000]. При НС, в отличие от ИМ отмечены менее выраженные изменения прооксидантно-антиоксидантной системы, вследствие повреждепия и подавления ферментных систем и их утилизации в ишемизированных клетках при ИМ происходит резкое возрастание содержания активных форм кислорода, что способствует образованию более активных липидных радикалов [Ланкин В.З. и др., 2001].

Анализируя результаты исследования концентрации С-РБ в сыворотке крови обнаружено, что активность белка острой фазы воспаления при ОКС превышает нормальный показатель в 13 раз (р<0,001). Это можно объяснить дестабилизацией ОКС, которая теснейшим образом связана с изменениями воспалительного характера в сосудистой стенке и миокарде [Frostegard J. и др., 1999] (табл. 3).

Таблица 3.

Содержание про- и противовоспалительных цитокинов при раз_личных вариантах ОКС (М±т) _

Показатель Контроль п=30 I п=30 II п=33 III п=31

С-РБ, мкг/л 2,4±0,537 12,0±1,876** 30,182±4,382** 51,871±5,931**

ФНО-а, пкг/мл 2,964±0,394 5,387±0,806* 8,384±0,971** 12,497±1,693**

ИЛ-12 р40, пкг/мл 57,58±5,758 83,39±11,304 * 113,721±16,563 119,504±15,899 **

ИЛ-12 р70, пкг/мл 7,625±0,987 7,12±0,996 8,028±1,284 7,233±1,44

ИЛ-10, пкг/мл 14,14±1,577 1,256±0,191 ** 1,044±0,178** 0,951±0,117**

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различий между группой контроля и больными ОКС; ** - р<0,001- достоверность различий между группой контроля и больными ОКС.

Нами была отмечена зависимость исходного уровня маркера системного воспаления: во-первых от формы ОКС - максимально возрастает при крупноочаговом ИМ, что может быть использовано в качестве диагностического критерия; во-вторых от возраста - в группе больных от 35 до 50 лет его уровень превышал показатели пациентов от 51 до 65 лет почти в 1,5 раза. Более высокая степень активности С-РБ в этой возрастной группе обусловлена увеличением синтеза белка в результате «гипериммунного» ответа на минимальный «про-воспалительный» стимул [ШГа1 N. и др., 1999].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе ишемии миокарда в значительной мере связаны с синергической активностью ФНО-а, в отношении экспрессии индуцируемой формы синтетазы оксида азота в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках микрососудов миокарда [Иаврег Б. и др., 1998]. При исследовании содержания ФНО-а у больных ОКС отмечена его выраженная гиперпродукция в 3,1 раз по сравнению с группой контроля. Причем уровень ФНО-а при ОКС существенно зависел от тяжести заболевания и имел максимальное значение при крупноочаговом ИМ.

Анализ динамики ИЛ-12 р40 при ОКС установил его увеличение более чем в 1,8 раз по сравнению со здоровыми лицами. В результате

исследования концентрации ИЛ-12 р40 при разных формах ОКС обнаружены достоверные отличия только между нестабильной стенокардией и крупноочаговым ИМ (р<0,05). Очевидно при возникновении очага некроза в сердечной мышце и развитии резорбционно-некротического синдрома происходит более выраженный воспалительный процесс иммунного характера который достигает своей кульминации при крупноочаговом ИМ, и сопровождается резким всплеском продукции провоспалительных цитокинов [БЫу! Т. и др., 2000].

Достаточно интересной и, на первый взгляд парадоксальной оказалась динамика ИЛ-12 р70 при ОКС, поскольку достоверных отличий с группой контроля не установлено (р>0,05). Между тем, отсутствие изменений в содержание ИЛ-12 р70 может быть связано с одной стороны различным ответом макрофагов на воспалительные стимулы. Оказывается в этом случае ИЛ-12 р40 продуцируется в значительном избытке по сравнению с ИЛ-12 р70. С другой стороны расхождение результатов может быть связано с небольшими различиями в сроках забора крови, поскольку концентрация ИЛ-12 р70 быстро снижается, в отличие от ИЛ-12 р40 [Фрейдлин И.С., 1999].

В отличие от провоспалительных цитокинов роль ИЛ-10 в воспалительном процессе существенно иная [Наумов В.Г. и др., 2005]. ИЛ-10 подавляет активность макрофагов, синтез воспалительных цитокинов, снижает цитотоксичность, стимулирует фибринолиз и замедляет свертываемость крови [ТегкекаиЬ Я.А., 1999]. Анализ динамики ИЛ-10 позволил выявить резкое в 13 раз уменьшение концентрации этого биомаркера при ОКС по сравнению со здоровыми лицами (р<0,001). Уровень ИЛ-10 у пациентов с различными формами ОКС менялся несущественно (р>0,05). Вероятно, это отражает недостаток продукции ИЛ-10 ТЬ2-лимфоцитам на фоне мощной антигенной нагрузки, приводящей к гиперсекреции ФНО-а, ИЛ-12 р40 [Бе1 Рге1е О. и др., 1993], токсичных радикалов кислорода, реактивных азотистых посредников и усугублению дефекта гуморальной защиты.

При анализе взаимоотношений содержания Ж)п" и С-РБ, N0^ и ФНО-а, Ж)п" и МДА, 1ЧОп" и СОД, N0,; и ИЛ-10 в контрольной группе корреляционные связи не выявлены. Однако, у больных ОКС установлена положительная корреляция между уровнем N01)" и СОД (г=+0,76, р<0,01), N0,,' и ИЛ-10 (г=+0,87, р<0,01). Кроме того, нами получены тесные обратные корреляционные связи между содержани-

ем в сыворотке крови Ж)п и С-РБ (г=-0,94, р<0,001), Ж)п~ и ФНО-а (г=-0,89, р<0,01), ТМОп" и МДА (г=-0,75, р<0,01). Наличие тесной корреляционной связи между ФНО-а и N0,," можно объяснить как влиянием провоспалительных цитокинов на конститутивную и индуци-бельную компоненты синтеза N0, так и смещением равновесия между анти- и прооксидантными системами в сторону последней. Таким образом создаются условия не только для усиленного синтеза, но и для ускоренной деградации N0 с образованием высокотоксичного пероксинитрита, который рассматривается как один из мощных факторов повреждения эндотелия.

Состояние функции сосудистого эндотелия и маркеры воспаления в прогнозировании ОКС

С целью изучения прогноза течения и исходов ОКС мы проанализировали результаты исследования вазомоторной, нитрооксидпро-дуцирующей функции сосудистого эндотелия и содержания МДА, СОД, С-РБ, ФНО-а, ИЛ-12 р40 и 70, ИЛ-10 у больных с благоприятными исходами и при развитии в течение 15 дней наблюдения повторной дестабилизации коронарного кровотока, ИМ, внезапной коронарной смерти.

При исследовании сосудодвигательной функции эндотелия у больных с различными исходами достоверных отличий выявлено не было (р>0,05). Хотя тенденция к увеличению толщины КИМ отмечена у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Ряд исследователей установили связь между повышением риска развития инфаркта миокарда и утолщением КИМ общей сонной артерии [8а1опеп К. и др., 1994]. Отсутствие различий в показателях, характеризующих функциональное состояние эндотелия, между больными с благоприятным и неблагоприятным исходами может быть связано со значительным преобладанием в нашем исследовании больных с благоприятным исходом (92,55% и 7,45% соответственно) и коротким периодом наблюдения.

Оценивая влияние концентрации Ж)п" на исходы ОКС установлено, что при благоприятном исходе заболевания уровень N0,," при поступлении в стационар и через 15 дней госпитализации был статистически значимо выше, чем у больных с неблагоприятным прогнозом (р<0,05). Очевидно, секреция N0,," эндотелием является более чувствительным показателем относительно прогноза заболевания, чем его сосудодвигательная активность.

Изучая исходные уровни МДА и СОД у больных ОКС было отмечено, что при благоприятном исходе активность СРО была в 1,5 раза ниже, а активность АОЗ в 1,9 раз выше, чем при неблагоприятном прогнозе (р<0,05 для МДА и р<0,01 для СОД). Кроме того, через 15 дней наблюдения происходило улучшение функционирование ан-тиоксидантной системы и подавление активности окислительных процессов. В то время как, при неблагоприятном исходе сохранялись угнетение АОЗ и активация ПОЛ (р<0,01 при сравнении двух групп). Прогрессирование процессов ПОЛ способствует возникновению дефицита оксида азота из-за более интенсивного его взаимодействия с супероксид-анионом, завершающееся образованием пероксинитрита. В какой-то степени это свидетельствует о зависимости свободнора-дикальных реакций от образования оксида азота и от характера свободных радикалов, синтезируемых вторично. Следовательно патологическое свободнорадикальное окисление определяет особенности течения и ближайший прогноз в течение 15 дней у больных ОКС.

В настоящее время получены результаты демонстрирующие связь увеличенной концентрация С-РБ при ОКС с более частым развитием ИМ и смерти как в течение периода госпитализации, так и на протяжении года [Насонов Е.Л., 2002]. Тем не менее, существуют данные о том, что повышение С-РБ не имеет роли в ухудшении прогноза при ОКС [Затейщикова A.A., 2000]. В нашей работе увеличенное содержание С-РБ на момент госпитализации больных ОКС определяло риск возникновения осложнений в течение 15 дней стационарного периода их лечения.

Исследуя активность ФНО-а в группе больных с благоприятным и неблагоприятным исходами было установлено, что спустя 15 дней лечения у этих пациентов имеются статистически значимые отличия (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать наличие персисти-рующего воспаления у данной группы пациентов. Генерализованная воспалительная реакция во многих сегментах сосудистого русла приводящая к гиперцитокинемии может являться триггером нестабильности ОКС [Наумов В.Г. и др., 2005]. Результаты нашего исследования подтверждают гипотезу о том, что повышение воспалительной активности является ключевым звеном в патогенезе ОКС и определяет кратковременный и отдаленный прогноз у таких больных. Повышение уровня ФНО-а в крови больных ОКС отмечено и другими ис-

следователями, которые связывают его высокий уровень с осложненным течением ИМ [Тто81е§аг<11. и др., 1999].

Отсутствие различий в показателях ИЛ-12 р40 и р70 между больными с благоприятным и неблагоприятными исходами свидетельствует о невозможности использования данного маркера в прогнозе ОКС.

Следует отметить, что показатель ИЛ-10 на момент госпитализации достоверно не отличался в двух группах, однако через 15 дней наблюдения определял риск возникновения осложнений.

Таким образом, у больных с ОКС выявлены нарушения сосудо-двигательной и нитропродуцирующей функции эндотелия. В подавлении синтеза оксида азота важную роль сыграли: во-первых цито-кин-зависимые механизмы, а именно повышение провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов [Насонов Е.Л. и др., 1999]; во-вторых увеличение синтеза свободных кислородных радикалов [Шег Ш. и др., 2000].

Также выявлено, что наибольший риск развития неблагоприятных исходов при ОКС в течение 15 дней наблюдения отмечается у больных, имеющих более высокие уровни С-РБ, ФНО-а, МДА и сниженную активность N0, СОД, ИЛ-10.

Поскольку исследование патогенетического значения маркеров воспаления в развитии ОКС является сравнительно новым направлением в современной кардиологии, это требует дальнейшего проведения исследований с целью более детального изучения эпидемиологии, патогенеза и клинических проявлений заболевания.

Выводы

1. При ОКС наблюдается снижение эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, нарастание скорости кровотока и напряжения сдвига на эндотелии в первые секунды реактивной гиперемии. Выраженность нарушений эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии выше у пациентов в возрасте до 50 лет, в то время как нарушение эндотелий-независимой вазодилатации обнаружено у больных ОКС старше 50 лет.

2. Показатель комплекса интима-медиа увеличен у всех больных ОКС, независимо от возраста пациентов, формы и прогноза течения ОКС. Функциональное состояние эндотелия при ОКС, определяю-

щееся методом ультразвука высокого разрешения, не имеет связи с прогнозом течения ОКС.

3. Нарушение Ж)-продуцирующей функции эндотелия при ОКС снижается при всех вариантах его течения, особенно заметно у лиц пожилого возраста. При благоприятном исходе ОКС наблюдаются более высокие исходные и конечные показатели содержания Ж)п~ в сыворотке крови по сравнению с неблаг оприятным течением болезни.

4. При ОКС происходит смещение равновесия между анти- и прооксидантными системами в сторону последней. Усиление процессов ПОЛ и снижение активности супероксидцисмутазы нарастает с усугублением тяжести ОКС и увеличением возраста пациентов.

5. ОКС характеризуется повышением концентрации в сыворотке крови С-реактивного белка, особенно у пациентов молодого возраста, а также увеличением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-12 р40) и взаимосвязанным снижением уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Уровень маркеров воспаления наиболее высокий при крупноочаговом инфаркте миокарда.

6. Исходные и сохраняющиеся в течение наблюдения высокие значения С- реактивного белка, малонового диальдегида и низкий уровень супероксидцисмутазы, а также более высокие значения ФНО-а и низкий ИЛ-10 к 15 суткам свидетельствуют о наличии и прогрессировании воспалительного процесса, что сопряжено с повышенным риском рецидива ОКС и его неблагоприятным исходом.

7. Наличие тесных обратных корреляционных связей между содержанием в сыворотке крови Ж)п" и С- реактивным белком, N0^ и ФНО-а, Ж)п" и малоновым диальдегидом, а также положительных корреляционных связей между НОп" и супероксидцисмутазой, КОп" и ИЛ-10 свидетельствует об отрицательном влиянии воспалительного процесса на 1чЮ-продуцирующую функцию сосудистого эндотелия.

Практические рекомендации

1. Определение метаболитов Ж)п~ в сыворотке крови и исследование ЭНЗВД позволит более рационально использовать нитраты в лечении ОКС у больных старше 50 лет.

2. Установленная связь содержания СОД, МДА, С-РБ с формой ОКС, а именно более низкий уровень СОД и высокие показатели МДА и С-РБ при крупноочаговом инфаркте миокарда по сравнению с

мелкоочаговым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией может быть использована в дифференциальной диагностике ОКС.

3. Низкие исходные показатели содержания Ж)„\ СОД, ИЛ-10 и высокие уровни МДА, С-РБ, ФНО-а, ИЛ 12 р40 у больных нестабильной стенокардией, мелкоочаговым и крупноочаговым инфарктом миокарда свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения ОКС.

Список научных работ

1. Влияние лизиноприла на содержание С-реакгивного белка и фактора некроза опухолей-а в сыворотке крови при остром коронарном синдроме / Е.С. Сулейманова, О.В. Настрадин, М.С. Потапов, Л.В. Родионова, В.А. Невзорова // Тезисы докладов V-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Владивосток. -2004.-С.68.

2. Исследование содержания половых гормонов у больных молро-дого и среднего возраста с различными формами ИБС / В.А. Невзорова, Л.В Родионова., О.В. Настрадин, Е.С. Сулейманова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. -Томск.-2004.-С.345.

3. Клинико-патогенетические особенности ишемической болезни сердца у лиц разных возрастных групп / В.А.Невзорова, Л.В. Родионова, Е.С. Сулейманова, О.В. Настрадин // Тихоокеан. мед. журн. - 2003. - №2. - С.30-35.

4. Маркеры воспаления сыворотки крови у больных с острым коронарным синдромом / Е.С. Потапова, Л.В. Родионова, О.В. Настрадин, В.А. Невзорова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск. - 2004. - С.403.

5. Невзорова, В.А. Современные подходы к проведению тромбо-литической и антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом. Учебно-методическое пособие / В.А. Невзорова, Л.В. Родионова, Е.С. Сулейманова // Владивосток, гос. мед. унив-т. - Владивосток: Медицина ДВ, 2004. - 108с.

6. Опыт использования препарата лизиноприл у больных острым коронарным синдромом / Е.С. Сулейманова, О.В. Настрадин, М.С. Потапов, Л.В. Родионова, В.А. Невзорова // Тезисы докла-

дов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2004. - С.356.

7. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных с острым коронарным синдромом при раннем назначении лизиноприла / Е.С. Потапова, О.В. Настрадин, JI.B. Родионова, В.А. Невзорова // Здоровье. Медицинская экология. Наука. Дальневосточный медицинский научно-практический журнал. - Материалы ДВ регионального конгресса «Человек и лекарство». - Владивосток. - 2004. - №4-5. -С.39-40.

8. Потапова, Е.С. Оценка прогностической значимости функции сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме / Е.С. Потапова, В.А. Невзорова // Здоровье. Медицинская экология. Наука. Дальневосточный медицинский научно-практический журнал. - Материалы ДВ регионального конгресса «Человек и лекарство». - Владивосток. - 2004. - №4-5. - С.40-41.

9. Состояние маркеров воспаления и нитрооксипродуцирующей функции эндотелия у больных с острым коронарным синдромом при использовании лизиноприла / Е.С. Потапова, JI.B. Родионова, О.В. Настрадин, В.А. Невзорова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск. - 2004. - С.403.

10. Состояние функции сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме / В.А. Невзорова, Е.С. Потапова, JI.B Родионова., О.В. Настрадин // Тихоокеан. мед. журн. - 2004. - №3. -С.61-64.

11. Состояние функции эндотелия у больных ХИБС и ее коррекция эналаприлом / О.В. Настрадин, Е.С.Сулейманова, Н.В. Кучеренко, JI.B. Родионова, В.А. Невзорова // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2004. - С.267-268.

12. Состояние функции сосудистого эндотелия у больных с острым коронарным синдромом / Е.С. Потапова, JI.B. Родионова, О.В. Настрадин, В.А. Невзорова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск. - 2004. - С.403-404.

13. Concentration of C-reactive protein and cytokines in acute coronary syndrome / E.S. Potapova, L.V. Rodionova, O.V. Nastradin, V.A. Nevzorov // The Eleventh International Symposium of the

Japan - Russia Medical Exchange. - Niigata, Japan. - 2004. -P.431.

14. Endothelial dysfunction at the patients with acute coronary syndrome / E.S. Potapova, L.V. Rodionova, O.V. Nastradin, V.A. Nevzorov // The Eleventh International Symposium of the Japan -Russia Medical Exchange. - Niigata, Japan. - 2004. - P.44.

15. Markers of inflammation and NO-producing function of vascular endothelium in patients with acute coronary syndrome using lisi-nopril / E.S. Potapova, L.V. Rodionova, O.V. Nastradin, V.A. Nevzorova // The Eleventh International Symposium of the Japan - Russia Medical Exchange. - Niigata, Japan. - 2004. - P.43.

Список основных сокращений

ДЭ -дисфункция эндотелиальная ИЛ - интерлейкин КИМ - комплекс интима-медиа МДА - малоновый диальдегид ОКС - острый коронарный синдром ПА - плечевая артерия

ПОЛ-АОЗ - перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита

РГ - проба реактивной гиперемии

СОД - супероксиддисмутаза

С-РБ - С-реакгивный белок

СРО - свободнорадикальное окисление

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелий-независимая вазодилатация

Б - внутренний диаметр ПА

N0 - оксид азота

N0,,,"- сумма метаболитов N0

ТЪ - Т-хелперы

V - максимальная скорость кровотока т - напряжение сдвига

ПОТАПОВА Елена Сергеевна

СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.05.2005 г. Усл. п. л. 1,0. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ 675. Печать офсетная с оригинала заказчика.

Отпечатано в типографии Владивостокского государственного университета экономики и сервиса 690600, Владивосток, ул. Державина, 57

»13 6 35

РНБ Русский фонд

2006-4 9777

Актуальность проблемы

Нестабильная стенокардия (НС), мелкоочаговый и крупноочаговый инфаркт миокарда (ИМ) объединены в группу острого коронарного синдрома (OKG) [16] и являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем современной кардиологии. Рост заболеваемости, «омоложение» больных и высокая летальность обусловливают необходимость дальнейшего изучения этой патологии [76, 93].

В настоящее время примерно у 50% больных, госпитализированных по поводу ОКС, не определяются классические факторы риска сердечнососудистых заболеваний (артериальная гипертензия, курение, дислипидемия, избыточная масса тела, сахарный диабет) [86]. Это обусловило необходимость поиска новых патогенетических механизмов возникновения ОКС и его осложнений, а также маркеров, определяющих прогноз течения болезни.

Развитие и прогрессирование ОКС связаны с разнообразными патофизиологическими механизмами, среди которых в последние годы особое внимание уделяется проблеме эндотелиальной дисфункции [7, 16, 35, 144, 148, 221]. С использованием стандартной неинвазивной методики исследования в многочисленных работах были продемонстрированы убедительные доказательства о наличие дисфункции сосудистого эндотелия (ДЭ) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [2, 87, 193]. Кроме того, установлена связь между дефицитом оксида оазота (NO) и нарушением эндотелий-зависимой релаксацией сосудов, повышением адгезивности эндотелиальной выстилки, возникновением тромбоза, развитием атеросклеротической бляшки с ее последующим разрывом и формированием ОКС [23, 150, 164]. Однако, пока нет достоверных данных о различиях функционально-биохимических характеристиках ДЭ у больных ОКС в зависимости от формы и возраста пациентов. Также раннее не изучалась прогностическая значимость системной ДЭ при ОКС.

В последние годы показано, что степень и характер тканевых повреждений, нарушений биохимических процессов зависят от выраженности нарушений свободнорадикального окисления (СРО) [11, 13, 34, 37, 67, 146, 148, 183]. Имеется большое количество экспериментальных и клинических исследований, доказывающих чрезвычайно важную роль активности свободных радикалов и торможения супекроксиддисмутазы (СОД) при ишемии и реперфузии [8, 21, 32]. Между тем, проводимая в исследованиях оценка состояния системы "перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита" (ПОЛ-АОЗ) часто осуществляется без учета физиологических возрастных периодов обследуемых и формы ОКС, что не всегда является методологически оправданным. Более того, на сегодня не известно, влияет ли СРО липидов на прогноз течения ОКС.

Благодаря успехам иммунологии существенно расширился спектр заболеваний связанных с хроническим воспалением. Стало очевидным, что воспаление - важный признак развития атеросклероза, который может определять его прогрессирование, приводить к сосудистой дисфункции и разрыву бляшки [18, 58, 191]. По данным целого ряда независимых исследований, до 70% пациентов с нестабильной стенокардией имеют повышенные уровни маркеров воспаления: провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка (С-РБ) [80]. У 40 - 50% таких больных имеет место повышение уровня С-РБ при выписке из стационара и спустя 3 мес., которые ассоциируется с возвратившейся нестабильностью и инфарктом миокарда при наблюдении на протяжении года [38, 51, 59]. Тем не менее на сегодняшний день необходимость более точного определения степени риска вынуждает к поиску новых маркеров воспаления влияющих на прогноз ОКС.

Таким образом, применение новых прогностических маркеров, с использованием методов определения дисфункции эндотелия, маркеров отражающих «всплеск» свободнорадикальных и воспалительных процессов при развитии ОКС может улучшить расчет риска у данных пациентов и помочь в выборе правильной стратегии лечения.

Цель работы

Оценить состояние функции сосудистого эндотелия и маркеров воспаления учитывая тяжесть ОКС, возрастные особенности и разработать информативные критерии прогнозирования течения ОКС .

Задачи исследования:

1. Оценить роль и клиническое значение эндотелиальной дисфункции в дифференциальной диагностике и прогнозировании ОКС ультразвуком высокого разрешения, используя пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином, а также по результатам исследования в плазме крови метаболитов N0.

2. Выявить динамику показателей активности процессов СРО и АОЗ у больных ОКС в зависимости от формы коронарного синдрома, возрастных особенностей и прогноза.

3. Изучить влияние исходных уровней маркеров воспаления на течение заболевания и краткосрочный (в течение 15 дней) прогноз- больных при различных формах ОКС.

4. Установить корреляционную связь сосудистой реактивности периферических артерий и маркерами воспаления.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение сосудодвигательной и метаболической функции сосудистого эндотелия в зависимости от возраста пациентов и формы ОКС. Продемонстрировано участие СРО и провоспалительных цитокинов в формирование патологических сосудистых реакциях при различной тяжести ОКС и возрасте пациентов. Выявлена зависимость между структурно-функциональными параметрами сосудов и маркерами воспаления. Определены лабораторные методы диагностики расширяющие возможности для оценки ближайшего прогноза у больных ОКС.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения предложены дополнительные информативные диагностические критерии (методика оценки функционально-биохимических показателей сосудистого эндотелия, активности системы ПОЛ-АОЗ и маркеров воспаления), позволяющие провести дифференциальную диагностику между формами ОКС. Установлено отрицательное влияние нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия и маркеров воспаления на прогноз ОКС, что способствует своевременному проведению активных мероприятий по снижению частоты клинических осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ОКС имеются нарушения сосудодвигательной и нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия, которые прогрессируют с тяжестью ОКС и зависят от возраста пациентов.

2. Выраженность атерогенного влияния на стенку сосудистого эндотелия при ОКС связана с интенсификацией ПОЛ, С-РБ, провоспалительных цитокинов, тяжестью заболевания и возрастом больных.

3. Краткосрочный прогноз ОКС зависит от нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия, состояния системы ПОЛ-АОЗ, маркеров воспаления и не зависит от сосудодвигательной функции сосудистого эндотелия, определяемой ультразвуком высокого разрешения.

ВЫВОДЫ

1. При ОКС наблюдается снижение ЭЗВД, ЭНЗВД, нарастание скорости кровотока и напряжения сдвига на эндотелии в первые секунды реактивной гиперемии. Выраженность нарушений ЭЗВД плечевой артерии выше у пациентов в возрасте до 50 лет, в то время как нарушение ЭНЗВД обнаружено у больных ОКС старше 50 лет.

2. Показатель КИМ увеличен у всех больных ОКС, независимо от возраста пациентов, формы и прогноза течения ОКС. Функциональное состояние эндотелия при ОКС, определяющееся методом ультразвука высокого разрешения, не имеет связи с прогнозом течения ОКС.

3. Нарушение NO-продуцирующей функции эндотелия при ОКС снижается при всех вариантах его течения, особенно заметно у лиц пожилого возраста. При благоприятном исходе ОКС наблюдаются более высокие исходные и конечные показатели содержания NOn" в сыворотке крови по сравнению с неблагоприятным течением болезни.

4. При ОКС происходит смещение равновесия между анти- и прооксидантными системами в сторону последней. Усиление процессов ПОЛ и снижение активности СОД нарастает с усугублением тяжести ОКС и увеличением возраста пациентов.

5. ОКС характеризуется повышением концентрации в сыворотке крови С-РБ, особенно у пациентов молодого возраста, а также увеличением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-12 р40) и взаимосвязанным снижением уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Уровень маркеров воспаления наиболее высокий при крупноочаговом инфаркте миокарда.

6. Исходные и сохраняющиеся в течение наблюдения высокие значения С-РБ, МДА и низкий уровнь СОД, а также более высокие значения ФНО-а и низкий ИЛ-10 к 15 суткам свидетельствуют о наличии и прогрессировании воспалительного процесса, что сопряжено с повышенным риском рецидива ОКС и его неблагоприятным исходом.

7. Наличие тесных обратных корреляционных связей между содержанием в сыворотке крови NOn~ и С-РБ, NOn" и ФНО-а, NOn" и МДА, а также положительных корреляционных связей между NOn" и СОД, NOn" и ИЛ-10 свидетельствует об отрицательном влиянии воспалительного процесса на NO-продуцирующую функцию сосудистого эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение метаболитов NOn" в сыворотке крови и исследование ЭНЗВД позволит более рационально использовать нитраты в лечении ОКС у больных старше 50 лет.

2. Установленная связь содержания СОД, МДА, С-РБ с формой ОКС, а именно более низкий уровень СОД и высокие показатели МДА и С-РБ при крупноочаговом инфаркте миокарда по сравнению с мелкоочаговым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией может быть использована в дифференциальной диагностике ОКС.

3. Низкие исходные показатели содержания NOn", СОД, ИЛ-10 и высокие уровни МДА, С-РБ, ФНО-а, ИЛ-12 р40 у больных нестабильной стенокардией, мелкоочаговым и крупноочаговым инфарктом миокарда свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения ОКС.