Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Состояние функции эндотелия у детей раннего возраста, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.08
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние функции эндотелия у детей раннего возраста, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии
На правах рукописи
МАРКОВНИН Владимир Рудольфович
СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, РОДИВШИХСЯ В СЕМЬЯХ С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
14.01.08 —Педиатрия
1 о НОЯ 2011
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Иваново 2011
005001441
Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель:
заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,
профессор Шиляев Рудольф Ростиславович
Официальные оппоненты:
заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских цаук,
профессор Рыбкин Аркадий Исаакович
заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,
профессор Николаева Татьяна Никитична
Ведущая организация — Учреждение Российской академии медицинских наук «Научный центр здоровья детей РАМН».
Защита состоится 23 ноября 2011 г. в 11:30 на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «/2 » с 11 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,
профессор Л. А. Жданова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
По результатам обследования репрезентативной выборки (2006 г.), стандартизованная по возрасту распространенность артериальной гипер-тензии (АГ) в России среди мужчин составляет 40,4%, среди женщин -37,2% (Шальнова С. А., Баланова Ю. А., 2006). Частота АГ у детей варьирует, по разным данным, от 4,8 до 14,3% (Александров А. А., Розанов В. Б., 1998; Белоконь Н. А., Кубергер М. Б., 1987), причем в половине случаев имеет бессимптомное течение, что затрудняет ее выявление, а значит и своевременное лечение. Тревожным является факт ежегодного роста распространенности АГ среди лиц молодого возраста.
Большинство исследователей признают наличие так называемого тренинга артериального давления (АД): у детей, имеющих АД выше среднего уровня, при взрослении оно остается повышенным в 33—42% случаев, а в 17—26% АГ носит прогрессирующий характер. Таким образом, у каждого третьего ребенка с подъемами АД в будущем возможно формирование гипертонической болезни (ГБ).
Эти наблюдения служат достаточно веским обоснованием ранней диагностики и проведению первичной профилактики АГ посредством вмешательства в раннем возрасте (Леонтьева И. В., 2000). Не подлежит сомнению факт более высокой эффективности профилактики и лечения АГ на ранних этапах ее формирования, т. е. в детстве, а не на стадии стабилизации и органных повреждений. Важно и то, что первичная профилактика АГ у детей, в отличие от взрослых, в основном сводится к немедикаментозным мероприятиям, поэтому проведение ее у детей не только может дать высокий лечебный эффект в ближайшем будущем, но и позволит сэкономить значительные средства Однако измерение АД у детей раннего возраста является трудоемким исследованием, а частота истинной АГ у этой категории пациентов очень низка. Это обусловливает относительную редкость изучения уровня АД у детей раннего возраста.
Цель научного исследования — обосновать дополнительные критерии риска возникновения артериальной гипертензии у детей раннего возраста с учетом особенностей показателей артериального давления и функции эндотелия при различной степени отягощенности семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии.
Задачи научного исследования
1. Выявить особенности показателей артериального давления у детей раннего возраста в зависимости от отягощенности семейного анамнеза по артериальной гипертензии.
2. Изучить характеристики вегетативной регуляции сердечного ритма у детей раннего возраста, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии.
3. Охарактеризовать состояние функции эндотелия у детей, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии.
4. Доказать взаимосвязь между маркерами отягощенности семейного анамнеза по артериальной гипертензии и показателями артериального давления, вариабельности сердечного ритма и эндотели-альной функции у детей раннего возраста.
5. Обосновать у детей раннего возраста объективные критерии риска формирования артериальной гипертензии.
Научная новизна исследования
Выявлены особенности ряда показателей гемодинамики и ее вегетативной регуляции у детей с отягощенностью семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии: большие значения систолического и диасто-лического артериального давления, преобладающие симпатические влияния на регуляцию ритма сердца, а также сдвиг в сторону вазоконстрик-торных механизмов регуляции сосудистого тонуса.
Установлено наличие корреляционной связи между количеством факторов сердечно-сосудистого риска и показателями артериального давления, функции эндотелия и вегетативной регуляции деятельности сердца.
Предложен новый математический метод вычисления дополнительного показателя оценки артериального давления для статистической оценки гетерогенной по полу, возрасту и физическому развитию группы детей раннего возраста.
Обоснованы объективные критерии риска артериальной гипертензии у детей раннего возраста: величина систолического и диастолического артериального давления, частота сердечных сокращений, доля низкочастотных волн в общей мощности спектра вариабельности ритма сердца, скорость достижения максимального уровня капиллярного кровотока и время полувосстановления кровотока после устранения окклюзии, концентрация нитритов, нитратов и цитруллина в сыворотке крови.
Практическая значимость работы
Разработан алгоритм выделения детей с риском артериальной гипер-тензии, начиная с ранних этапов онтогенеза, на основании оценки ряда объективных биохимических и гемодинамических показателей.
Предложен протокол обследования детей, имеющих риск артериальной гипертензии.
Создана компьютерная программ для скрининговой оценки уровня артериального давления у детей раннего возраста с вычислением относительного отклонения от верхней границы нормы.
Основные положения, выносимые на защиту
У детей раннего возраста, родившихся в семьях с мультифакторной предрасположенностью к артериальной гипертензии, имеется сопряженность между количеством факторов сердечно-сосудистого риска с уровнем артериального давления, симпатикотонией, временем максимального кровенаполнения микроциркуляторного русла, временем полувосстановления кровотока, концентрацией нитратов, нитритов и цитруллина в сыворотке крови, значения которых не выходят за пределы возрастной нормы.
Дети раннего возраста с высоким семейным риском по сердечно-сосудистым заболеваниям нуждаются в дополнительном инструментальном и лабораторном обследовании для выделения группы детей, имеющих комплекс гемодинамических и биохимических особенностей функционирования организма.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки — 2007» (Иваново, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности» (Иваново, 2008), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009), научно-практической конференции к 80-летию М. С. Философовой «Философические чтения» (Иваново, 2009).
По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы и вытекающие из них рекомендации, а именно алгоритм обследования детей раннего возраста, включающий в себя: анкету для родителей, компьютерную программ для оценки уровня артериального давления ребенка, формулу для вычисления комплексной отягощенно-сти семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии, а также план дальнейшего обследования, — внедрены в практику работы педиатрических отделений ГУЗ Ивановской области «Областная детская клиническая больница», в программ обучения студентов на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцраз-вития России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 237 источников, из них 30 отечественных и 207 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В исследование включены 90 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет с диагнозом «острый простой бронхит», находившиеся на лечении в кар-диопульмонологическом отделении ГУЗ Ивановской области «Областная детская клиническая больница» в 2007—2009 гг. Все пациенты подвергались обследованию на стадии реконвалесценции основного заболевания. Критерием исключения стало наличие сопутствующей патологии почек и сердечно-сосудистой системы, что позволило снизить вероятность попадания под наблюдение пациентов, страдающих вторичной АГ.
Все пациенты были разделены на 3 группы по 30 человек. Основанием для включения ребенка в ту или иную группу было состояние здоровья матери, а также факты семейной истории, представляющие интерес с точки зрения частоты возникновения сердечно-сосудистой патологии. В 1-ю группу вошли 30 детей от матерей с нормальным АД, не имеющих факторов сердечно-сосудистого риска. 2-ю группу составили 30 детей от матерей с нормальным АД, но имеющих факторы сердечно-сосудистого риска, а также от матерей, имеющих нормальное высокое АД без факто-
ров риска. В 3-ю группу было включено 30 детей, матери которых страдали АГ или имели нормальное высокое АД, сочетающееся с наличием факторов сердечно-сосудистого риска.
Протокол обследования матери включал: сбор семейного анамнеза с повышенным вниманием к выявлению факторов сердечно-сосудистого риска (курение, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминальное ожирение, наличие признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний); сбор анамнеза заболевания в случае выявления АГ; измерение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления аускультативным методом.
Протокол обследования детей всех групп включал: измерение САД и ДАД аускультативным методом. Вычислялись пульсовое артериальное давление (ПАД), среднее артериальное давление (СрАД) и относительное индивидуальное отклонение САД и ДАД от значений 90-го процентам по следующей методике: выбор центильной таблицы соответственно полу ребенка; определение коридора для роста; стандартизация возраста — приведение значения возраста в месяцах к полугодовому интервалу; определение границ нормы САД и ДАД по 90-му процентилю; определение границы АГ по 95-му процентилю; сравнение АД ребенка с уровнем 95-го процентиля; вычисление разницы между границей нормы и уровнем АД ребенка (в ммрт. ст.) и определение превышения уровня (в мм рт. ст.); вычисление индивидуального отклонения от уровня 90-го процентиля (в процентах).
Каждому ребенку была выполнена окклюзионная проба с использованием одноканального анализатора лазерного микроциркуляции крови компьютеризированного «ЛАКК-02» - исполнение 1 (НПП «Лазма») по методике Н. К. Чемерис, Г. М. Пискуновой (2005 г). Суммрная концентрация нитратов и нитритов в сыворотке крови определялась спектро-фотометрическим методом, основанным на восстановлении нитратов в нитриты и дальнейшем их окрашивании реактивом Грисса; а концентрация цитруллина в плазме крови — методом, основанным на реакции остатков цитруллина с диацетилмоноксимом в присутствии разбавленной серной кислоты и хлористого железа.
Исследование проводилось не ранее чем через час после инвазивных лечебных и диагностических процедур. В случае выраженного беспокойства ребенка при измерении АД результаты не учитывались и исследование повторялось позже, в том числе в состоянии физиологического сна.
Для балльной оценки комплексного риска отягощенности семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям подсчитывалось количество факторов риска у каждого ребенка. К факторам риска относили: курение, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний (у мужчин в возрасте до 55 лет; у женщин — до 65 лет), абдоминальное ожирение, наличие признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний (проявления цереброваскупярной болезни (ишемический мозговой инсульт, геморрагический мозговой инсульт, транзиторные имшемические атаки); заболевания сердца (инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность); заболевания почек (диабетическая нефропатия, почечная недостаточность); заболевания периферических артерий (расслаивающая аневризма аорты, симптомное поражение периферических артерий); гипертоническая ретинопатия).
Наличие каждого показателя оценивалось в 1 балл. Также учитывался уровень АД матери: женщины с нормальным АД получали 0 баллов, с нормальным высоким — 1 балл, с АГ — 2 балла. Наличие гестационной гипертензии оценивалось в 1 балл.
Простая сумма баллов составляла комплексную отягощенность семейного анамнеза и мота колебаться у того или иного ребенка в диапазоне от 0 до 13 баллов. Больший вес АД матери по сравнению с другими факторами семейного анамнеза обусловлен, с одной стороны, необходимостью учитывать различные варианты состояния здоровья матери, а с другой — большей объективностью данного показателя, поскольку он измерялся непосредственно в ходе исследования и представлял более полную и достоверную информацию по сравнению с анамнестическими данными, полученными в ходе беседы.
Результаты исследования и их обсуждение
Статистически значимых отличий по возрасту и полу между 1-й и 2-й, а также между 1-й и 3-й группами не выявлено. Полученные результаты свидетельствуют, что группы полностью сопоставимы между собой по возрасту и частично по полу. В то же время при дальнейшей статистической обработке результатов обследования мальчиков и девочек не удалось выявить статистически значимых различий в изучаемых показателях между пациентам разного пола, что позволяет сделать вывод о допустимости сравнения между собой групп различного полового состава в данном исследовании.
Анализ структуры факторов сердечно-сосудистого риска показал, что наиболее частым фактором риска у матерей являлось курение. Доля курящих матерей в исследовании составила 22%. Это может быть связано как с особенностями формирования 1-й группы согласно дизайну исследования, так и с более осознанным отношением к своему здоровью со стороны матери, имеющей ребенка раннего возраста.
На втором месте по частоте располагается такой фактор, как ранние сердечно-сосудистые заболевания у родителей, причем в 3-й группе этот показатель был почти в 2 раза выше, чем во 2-й (33 против 17%). Кроме очевидного наследственного фактора, способствующего более раннему формированию патологии в семье, здесь, возможно, некоторую роль сыграла также разница в возрасте матерей 2-й и 3-й групп. Женщины из 3-й группы несколько старше, чем из 2-й, а следовательно, можно предположить, что их родители старше родителей женщин 2-й группы, что повышает риск формирования у них сердечно-сосудистой патологии.
Третьим по частоте фактором риска стало абдоминальное ожирение, встречавшееся у 17% женщин 2-й группы и почти у трети женщин 3-й группы (33%).
Результаты сравнения факторов сердечно-сосудистого риска у отцов представляют особый интерес, поскольку в отличие от матерей не являлись основанием деления обследуемых детей на группы. Как и у матерей, наиболее частым фактором риска стало курение, причем его распространённость коррелирует с долей курящих женщин, что, видимо, обусловлено сходностью образа жизни супругов. Наличие ранних сердечнососудистых заболеваний в семье оказалось примерно одинаковым во всех группах, но все же несколько более высоким во 2-й и 3-й. Число мужчин с абдоминальным ожирением было самым высоким во 2-й группе (у отца каждого пятого ребенка, в то время как в 1-й и 3-й группах — только у каждого восьмого).
В группах женщин наблюдается тенденция к росту частоты встречаемости гестационной гипертензии в зависимости от увеличения степени отягощенности семейного анамнеза по АГ и факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Обнаруженные закономерности позволяют связать воедино влияние образа жизни и наследственности на частоту формирования сердечно-сосудистой патологии и прийти к заключению о потенцирующем влиянии образа жизни на наследственную предрасположенность.
Таблица 1
Сравнение показателей артериального давления
Показатель 1-я группа, М±ш 2-я группа, М±ш 3-я группа, М±т
САД, мм рт. ст. 86,93 ± 1,13 92,37 ± 1,57 94,13 ± 1,35
ДАД, мм рт. ст. 42,7 ± 1,06 47,93 ± 1,42 47,87 ±1,19
ПАД, мм рт. ст. 44,23 ± 0,46 44,43 ± 0,52 46,27 ± 0,43
СрАД, мм рт. ст. 57,33 ± 1,07 62,77 ± 1,46 63,27 ± 1,23
Д САД, % -13,59 ±1,05 -8,58 ± 1,44 -6,05 ± 1,35
Д ДАД, % -23,41 ±1,69 -15,68 ±2,07 -13,73 ±2,19
Среднее значение САД в 1-й группе (табл. 1) составило 86,93 ±1,13 мм рт. ст., что было достоверно ниже уровня аналогичного показателя во 2-й и 3-й группах (92,37 ± 1,57 мм рт. ст. (р < 0,05) и 94,13 ± 1,35 мм рт. ст. (р < 0,001) соответственно). Значимых различий между САД детей 2-й и 3-й групп не выявлено.
Аналогичная ситуация наблюдается при сравнения средних значений ДАД между группами. Величина ДАД в 1-й группе составила 42,7 ± 1,06 мм рт. ст. и оказалась достоверно ниже (р < 0,05) практически одинаковых значений этого показателя во 2-й и 3-й группах (47,93 ± 1,42 и 47,87 ± 1,19 мм рт. ст. соответственно).
Несколько иное соотношение выявлено при сравнении величины ПАД. Пациенты 1-й и 2-й групп имели почти одинаковые значения ПАД (44,23 ± 0,46 и 44,43 ± 0,52 мм рт. ст.), поэтому разница между ними оказалась статистически недостоверной. Однако ПАД пациентов 3-й группы было достоверно выше (р < 0,05), чем у детей из 1-й и 2-й групп и составило в среднем 47,87 ± 1,19 мм рт. ст.
При сравнении СрАД между пациентами разных групп установлено, что пациенты 1-й группы демонстрируют достоверно более низкое значение показателя (р < 0,05 и р < 0,001) по сравнению с детьми 2-й и 3-й групп (57,33 ± 1,07 мм рт. ст. против 62,77 ± 1,46 и 63,27 ± 1,23 мм рт. ст. соответственно).
Усредненные индивидуальные отклонения САД в 1-й группе составили -13,59 ± 1,05%, -8,58 ± 1,44% во 2-й и -6,05 ± 1,35% в 3-й. Аналогичный показатель для ДАД--23,41 ± 1,69%, -15,68 ± 2,07%, -13,73
± 2,19% соответственно. Различия между показателями 1-й и 2-й групп, а также между 1-й и 3-й группами были достоверными (соответственно р < 0,05 и р < 0,001). Следует отметить, что значимых различий при сравнении абсолютных и относительных показателей усредненных индивидуальных отклонений не выявлено, а результаты статистического анализа достоверности различия средних уровней САД и ДАД хорошо согласуются с усредненными индивидуальными отклонениями, что дополнительно характеризует сопоставимость исследуемых групп между собой по возрасту, росту и весу обследуемых.
Межгрупповые отличия в значениях ПАД можно трактовать как преимущественное повышение, в первую очередь, САД и более медленный рост ДАД. Подтверждением этому может служить также оценка такого показателя, как частота превышения уровней 90-го и 95-го процентилей в исследуемых группах отдельно по САД и ДАД: САД превышало уровень 90-го процентиля в 3; 13,3 и 16,7% случаев по группам соответственно, ДАД — в 0; 3 и 6,7%. Таким образом, подтверждается гипотеза о том, что в первую очередь увеличивается САД по сравнению с ДАД. Величина АД, превышающая 95-й процентиль, выявлена только у 1 ребенка 2-й группы и у 2 детей 3-й группы.
Таблица 2
Показатели окклюзионной пробы
Показатель 1-я группа, М±т 2-я группа, М±ш 3-я группа, М±ш
Мисх, пф. ед. 6,72 ± 0,6 4,77 ± 0,35 4,73 ± 0,44
Мокл, пф. ед. 1,06 ±0,13 1,02 ±0,14 1,21 ±0,16
ПМШЩ, пф. ед. 27,21 ±4,93 32,59 ±3,18 25,01 ±2,02
РК 6,65 ± 2,48 7,96 ± 1,18 6,63 ± 0,96
Тмакс» с 16,9 ±0,91 19,66 ± 1,02 21,45 ± 1,15
Т|д, с 32,67 ±2,12 28,52 ± 1,63 26,93 ± 1,68
Показатель Мисх (табл. 2) позволяет оценить базовый уровень капиллярного кровотока верхней конечности пациента и исходный баланс вазо-констрикоторных и вазодилатирующих факторов. Установлено, что у детей всех групп исходный уровень кровоснабжения тканей укладывается в границы нормальных значений и превышает соответствующий показа-
тель практически здоровых взрослых в 1,5—2 раза. Однако в 1-й группе М„сх достоверно выше, чем во 2-й и 3-й группах (6,72 ± 0,6 пф. ед. против 4,77 ± 0,35 пф. ед. во 2-й группе и 4,73 ± 0,44 пф. ед. в 3-й группе, р < 0,05). Это указывает на смещение баланса в сторону вазоконстриктор-ных факторов регуляции капиллярного кровотока у детей 2-й и 3-й групп и большую склонность к спазму по сравнению с детьми из 1-й группы.
Мои, отражает уровень кровотока в конечности при окклюзии. Его значение во всех случаях стремится к нулю и свидетельствует не столько о физиологических особенностях организма, сколько о правильности наложения манжеты и выполнения процедуры исследования. Достоверных различий в значении этого показателя у обследованных детей не выявлено (соответственно 1,06 ± 0,13, 1,02 ± 0,14 и 1,21 ± 0,16 пф. ед.).
Значение ПМ„акс позволяет оценить максимальный уровень кровотока, достигнутый после устранения окклюзии. У обследованных пациентов он составил в 1-й группе 27,21 ± 4,93 пф. ед., во 2-й — 32,59 ± 3,18 пф. ед. и в третьей — 25,01 ± 2,02 пф. ед. Достоверных различий между группами не выявлено, что указывает на достаточный резерв возможностей организма для компенсации окклюзионной ишемии тканей и восстановления нормального кровотока у всех детей. Это подтверждает анализ показателя РК, представляющего собой отношение максимального уровня к исходному. В норме этот показатель должен быть не менее 3. У обследованных детей он колеблется от 6,63 ± 0,96 в 3-й группе до 7,96 ± 1,18 во 2-й. Статистически значимых различий между группами также не обнаружено.
Таким образом, у всех детей установлена хорошая способность адекватно устранять последствия ишемии тканей гиперперфузией крови. Однако темпы наступления компенсации у обследованных различны. При обработке результатов окллюзионной пробы оценивают два временных показателя — Тмкс и Тт- Первый указывает на время, потраченное на достижение ПМшкс, а второй — на время полувосстановления кровотока до нормального уровня после реактивной гиперемии. Между 1-й и 3-й группами имеются достоверные различия по этим показателям. Среднее Тмакс составило 16,9 ± 0,91 с в 1-й группе и лишь 21,45 ± 1,15 с во 2-й (р < 0,05), что свидетельствует о более медленной работе механизмов вазоди-латации, хотя в итоге достаточный уровень кровотока все же достигается.
Иначе ведет себя показатель Т^: во 2-й и 3-й группах он меньше, чем в 1-й (32,67 ± 2,12 с в 3-й, 28,52 ± 1,63 с во 2-й и только 26,93 ± 1,68 с в 1-й), что указывает на более быструю нормализацию кровотока и, с учетом вышеописанных данных и правил формирования групп, на относи-
тельную склонность к спазму капилляров за счет повышенной активности симпатической нервной системы и более быстрого истощения вазоди-латирующих факторов.
Таблица 3
Концентрация нитратов, нитритов и цитруллина в сыворотке крови
Показатель 1-я группа, М±ш 2-я группа, М±т 3-я группа, М±т
Нитраты и нитриты, мкмоль/л 148,14 ±7,7 132,95 ±4,75 124,4 ±5,08
Цитруллин, ммоль/л 3,6 ± 0,36 2,38 ± 0,25 2,82 ± 0,28
Установленные концентрации суммарного содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови, а также цитруллина (табл. 3) позволяют косвенно судить об уровне активности >Ю-синтазы эндотелия и количестве эндогенного N0. В обследованных группах выявлены некоторые различия в уровне этих химических веществ в сыворотке. Так, суммарная концентрация нитратов и нитритов в сыворотке детей 1-й группы составила 148,14 ± 7,7 мкмоль/л, что достоверно выше, чем у детей 3-й группы — 124,4 ±5,08 мкмоль/и (р < 0,05).
Концентрация цитруллина оказалась достоверно выше также у детей 1-й группы — 3,6 ± 0,36 ммоль/л, но различие было статистически значимым уже с детьми 2-й группы — 2,38 ± 0,25 ммоль/л. В совокупности эти маркеры функции эндотелия могут свидетельствовать о большей вазоди-латирующей активности выстилки сосудов у детей 1-й группы.
Причинно-следственные связи между изучаемыми показателями оценивались с помощью корреляционного анализа.
Таблица 4
Взаимозависимость комплексного риска и артериального давления
Показатель Коэффициент корреляции г
САД 0,45
ДАД 0,41
ДСАД 0,67
АДАД 0,58
Имеется прямая корреляционная связь средней силы между степенью отягощенности семейного анамнеза по факторам сердечно-сосудистого риска и уровнем АД детей раннего возраста (табл. 4). Коэффициент корреляции оказался выше для усредненных индивидуальных показателей (ДСАД и ДДАД) по сравнению с традиционно определяемыми уровнями САД и ДАД (г = +0,67 и г = +0,58 против г = +0,45 и г = +0,41 соответственно). Это свидетельствует о том, что вычисление индивидуальных отклонений АД позволяет нивелировать влияние возраста и показателей физического развития ребенка на результаты измерения давления.
Таблица 5
Взаимозависимость комплексного риска и показателей вариабельности сердечного ритма
Показатель Коэффициент корреляции г
ЧССЛШчГЫ 0,39
ЬР 0,46
Ш -0,31
0,52
-0,27
и/да 0,54
Отмечаются положительные корреляционные связи средней силы между количеством факторов риска и степенью симпатических влияний на сердце (табл. 5). Полученные результаты согласуются с вычисленной ранее достоверностью различия средних показателей вариабельности сердечного ритма между группами.
Таблица 6.
Взаимозависимость комплексного риска
и показателей окклюзионной пробы __
Показатель Коэффициент корреляции г
Тмахс> С 0,54
Т./2, с -0,56
Установлена положительная корреляционная связь средней силы (табл. 6) между временем максимального кровенаполнения микроцирку-
ляторного русла (Т„акс) и комплексным риском по сердечно-сосудистой патологии. Это свидетельствует о семейно-обусловленном замедлении выработки вазодилатирующих факторов в капиллярах после устранения гипоперфузии. При этом отрицательная корреляционная связь между комплексным риском и временем полувосстановления кровотока (Т^) указывает на более быстрое истощение факторов вазодилатации и склонности к реактивному сосудистому спазму у детей из семей с предрасположенностью к развитию АГ.
Таблица 7
Взаимозависимость комплексного риска, нитратов, нитритов и цитруллина сыворотки крови
Показатель Коэффициент корреляции г
Нитраты и нитриты, мкмоль/л -0,33
Цитруллин, ммоль/л -0,31
Выявлены отрицательные корреляционные связи между комплексным риском и концентрацией нитратов и нитритов, а также цитруллина в сыворотке крови (табл. 7). Степень выраженности связи находится на границе между слабой и средней, что говорит о влиянии неучтенных факторов на баланс вазодилататоров и вазоконстрикторов сыворотки крови либо о незначительности влияния наследственных факторов на базаль-ный уровень эндотелиального оксида азота у детей раннего возраста.
ВЫВОДЫ
1. У детей раннего возраста вне зависимости от совокупного количества факторов сердечно-сосудистого риска в семейном анамнезе наблюдается нормальное артериальное давление, однако, по мере увеличения степени семейной отягощенности отмечается достоверная тенденция к росту средних значений систолического и диастолического артериального давления.
2. У детей раннего возраста, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии, отмечается более высокая частота сердечных сокращений и большая выраженность симпатических влияний на сердце по сравнению со здоровыми детьми.
3. Маркеры, отражающие функциональное состояние эндотелия, у детей с отягощенным по сердечно-сосудистой патологии анамнезом указывают на склонность к вазоконстрикции, о чем свидетельствует укороченное время полувосстановления кровотока после устранения окклюзии плечевой артерии, а также на более быстрое истощение вазодилатирующих факторов, характеризующееся снижением концентрации нитритов, нитратов и цитруллина в сыворотке крови и замедлением достижения максимального уровня капиллярного кровотока после устранения окклюзии плечевой артерии.
4. Количество факторов сердечно-сосудистого риска у детей раннего возраста имеет положительную корреляционную связь с уровнем артериального давления, симпатикотонией и временем максимального кровенаполнения микроциркуляторного русла, а также отрицательную — с временем полувосстановления кровотока, концентрацией нитратов, нитритов и цитруллина в сыворотке крови.
5. У детей раннего возраста объективными прогностическими критериями риска артериальной гипертензии являются величина систолического и диастолического артериального давления, частота сердечных сокращений, доля низкочастотных волн в общей мощности спектра вариабельности ритма сердца, скорость достижения максимального уровня капиллярного кровотока и время полувосстановления кровотока после устранения окклюзии, концентрация нитритов, нитратов и цитруллина в сыворотке крови.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Необходимо включить в диагностический протокол отделений патологии раннего возраста анкету комплексной оценки сердечно-сосудистого риска, предназначенную для выявления анамнестических критериев семейной предрасположенности к артериальной гиперетензии.
Детям раннего возраста, матери которых имеют нормальное артериальное давление в сочетании с факторами семейного риска, нормальное высокое артериальное давление или артериальную гипертензию, необходимо измерять артериальное давление; рассчитывать индивидуальные относительные отклонения для систолического и диастолического артериального давления от уровня 90-го процентиля с использованием разработанной нами компьютерной программ или самостоятельно по следующему алгоритму: выбор центильной таблицы соответственно полу ребенка;
определение коридора для роста; стандартизация возраста — приведение значения возраста в месяцах к полугодовому интервалу; определение границ нормы систолического и диастолического артериального давления по 90-му процентилю; определение границы артериальной гипертензии по 95-му процентилю; сравнение артериального давления ребенка с уровнем 95-го процентиля; вычисление разницы между границей нормы и уровнем артериального давления ребенка (в мм рт. ст.) и определение превышения уровня (в мм рт. ст.); вычисление индивидуального отклонения от уровня 90-го процентиля (в процентах).
В случае высокого значения комплексного риска или при обнаружении отклонений в результатах измерения артериального давления следует оценить состояние симпатической регуляции сердечной деятельности, выполнить окклюзионную пробу и измерить уровень нитритов, нитратов и цитруллина в сыворотке крови; дать индивидуальные рекомендации родителям ребенка по устранению средовых факторов риска развития артериальной гиперетензии.
СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
В журналах, рекомендованных ВАК
1. Оценка функции эндотелия у детей раннего возраста, родившихся в семьях с предрасположеннстью к артериальной гипергензии / В. Р. Марковнин, Р. Р. Шиляев // Вестн. Ивановской медицинской академии. — 2011 — Т.16, № 3. — С. 48—50.
Прочие публикации
2. Артериальное давление у детей раннего возраста с отягощенным по артериальной гипертензии семейным анамнезом / В. Р. Мар-ковнин // Материалы 89-й ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки — 2009», посвященной 120-летию со дня рождения профессора Н. М. Иценко. — Иваново, 2009. — С. 169.
3. Артериальное давление у детей раннего возраста с семейным анамнезом, отягощенным по артериальной гипертензии / В. Р. Марковнин, Р. Р. Шиляев // Вестн. Ивановской медицинской академии. — 2009. — Т. 14, прилож. — С. 30.
4. Подходы к прогнозированию риска артериальной гипертензии у детей раннего возраста: пособие для врачей / В. Р. Марковнин, Р. Р. Шиляев. — Иваново, 2011. — 12 с.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ — артериальная гипертензия АД — артериальное давление ВРС — вариабельность ритма сердца ГБ — гипертоническая болезнь ДАД — диастолическое артериальное давление Мисх — среднее значение показателя микроциркуляции в перфузион-ных единицах до окклюзии
Мои, — уровень «биологического нуля» кровотока в отсутствии артериального притока
ПАД — пульсовое артериальное давление
Пммкс — максимальное значение показателя микроциркуляции в процессе развития реактивной постокклюзионной гиперемии. РК — резерв кровотока САД — систолическое артериальное давление СрАД — среднее артериальное давление ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ЧСС/RRNN — частота сердечных сокращений/средняя длительность интервалов R-R
HF — высокочастотные колебания LF — низкочастотные колебания
LF/HF — соотношение низко- и высокочастотных колебаний N0 — оксид азота
Tie — время полувосстановления кровотока
Т„акс — время максимального кровенаполнения микроциркуляторного русла
АДАД — усредненное индивидуальное отклонение диастолического артериального давления
А САД — усредненное индивидуальное отклонение систолического артериального давления
%HF — доля высокочастотных колебаний в общей мощности спектра %LF — доля низкочастотных колебаний в общей мощности спектра
МАРКОВНИН Владимир Рудольфович
СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, РОДИВШИХСЯ В СЕМЬЯХ С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 18.10.11. Формат 60x84 1/16
Печ. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 75 экз. ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8.
Оглавление диссертации Марковнин, Владимир Рудольфович :: 2011 :: Иваново
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О РОЛИ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ И АСПЕКТОВ ЕЕ НАСЛЕДОВАНИЯ В РАЗВИТИИ. АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИИ.
1.1. Эндотелий, его функции, понятие дисфункции эндотелия и ее маркеры.
1.21 Механизм образования и действия оксида азота.
1.3. Эндотелии-1.
1.4. Генетические аспекты синтеза N0 и роль семейного анамнеза.
1.5. Оценка функции эндотелия.
1.6. Связь нарушения функции эндотелия с другими патологическими состояниями.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Дизайн исследования.
2.2. Методика измерения артериального давления у детей и взрослых.
2.3. Методика определения суммарной концентрации нитратов и нитритов сыворотки крови.
2.4. Методика определения цитруллина сыворотки крови.
2.5. Методика оценки вариабельности ритма сердца по
В. М. Михайлову.
2.6. Методика проведения и оценки окллюзионной пробы.
2.7. Статистическая обработка полученных данных.
2.8. Методика вычисления индивидуальных отклонений артериального давления от верхней границы нормы.
2.9. Алгоритм балльной оценки комплексного риска отягощенности семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям.
Глава 3. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.
3.1. Характеристика групп.
3.2. Оценка семейной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии.
3.3. Величина артериального давления у детей раннего возраста, имеющих различную степень отягощенности семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии.
3.4. Вегетативная регуляция сердечного ритма у детей раннего возраста, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии.
3.5. Функциональная характеристика эндотелия детей раннего возраста, имеющих семейный риск развития артериальной гипертензии.
Глава 4. ВЛИЯНИЕ ОТЯГОЩЁННОСТИ СЕМЕЙНОГО АНАМНЕЗА ПО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОДИНАМИКИ И ВЕГЕТАТИВНОЙ
РЕГУЛЯЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Марковнин, Владимир Рудольфович, автореферат
Актуальность научного исследования;
Согласно данным Первого доклада экспертов Научного общества- по изучению артериальной гипертонии; Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета; по сердечно-сосудистым заболеваниям — ДАР I (2000 г.) обследование репрезентативной выборки (1993 г.) показало, что стандартизованная по возрасту распространенность артериальной ги-пергензии (140/90 мм рт. ст. и выше) в России среди« мужчин« составляет 39,2%, среди женщин —41,1%.
По данным Рабочей группы ВОЗ (1997 г.), Россия по смертности от ИБС и инсультов мозга занимает одно из первых мест в Европе.
Константинов ВШ1, ЖуковскийТ.С., Оганов Р.Г. и др (1994 г.) отмечают, что в России среди мужчин 45-74 лет 87,5% случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний приходится: на ИБС и инсульт, а доля указанных заболеваний в1 структуре общей* смертности составляет 40,8%. У женщин; того же возраста доля. ИБС и инсульта в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний равна 85%, в структуре общей смертности — 45,4%.
Артериальная гипертензия — приобретенное заболевание с мультифак-торной предрасположенностью: Важное значение в его развитии отводится, дислипидемии со сдвигом в сторону преобладания атерогенных фракций и эндотелиальной: дисфункции, как отражению? метаболических изменений и способности сосудов к дилагации.
Начиная с 1987 года, в результате' интенсивных научных исследований была доказана> важная роль оксида; азота в регуляции* основных систем организма: сердечно-сосудистой; ИММуННОЙ, нервной, дыхательной 5 и др, ЧТО< позволило предположить универсальное значение N0 для биосистем (153, 126).
Агеев Ф;Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю;Н. (2001 г.) под дисфункцией эндотелия понимают нарушение паритета между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролифератив-ных продуцентов эндотелия — с другой. При АГ нарушается тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге реализуется прогрессированием болезни с развитием сердечно-сосудистых осложнений.
По разным данным, артериальная гипертензия регистрируется у 4,814,3 % всех детей, причем у половины детей АГ имеет бессимптомное течение, что затрудняет ее выявление, а значит и своевременное лечение. Тревожным является факт ежегодного роста АГ среди лиц молодого возраста.
Большинство исследователей признают наличие так называемого тре-кинга АД>, т.е. сохранение его уровня в последующие годы. По данным Леонтьевой A.B. и Агапитова Л.И. (1999 г.) у детей, имеющих артериальное давление выше среднего'уровня, в дальнейшем оно остается повышенным в 33-42 % случаев, а в 17-26 % АГ носит прогрессирующий характер. Таким образом, у каждого третьего ребенка, имеющего подъемы АД, в последующем возможно формирование ГБ. Эти наблюдения могут служить достаточно веским обоснованием к ранней диагностике и проведению первичной профилактики АГ посредством вмешательства в раннем возрасте.
Не подлежит сомнению факт более высокой эффективности профилактики и лечения артериальной гипертензии на ранних этапах ее становления, т. е. в детстве, а не на стадии стабилизации и органных повреждений. Важно и то, что первичная профилактика АГ в детском возрасте, в отличие от взрослых, в основном, сводится к не медикаментозным мероприятиям, поэтому проведение ее у детей не только может дать высокий лечебный эффект в ближайшем будущем, но и позволит сэкономить значительные средства
Таким образом, поиск критериев риска АГ, раннее выявление, имеющих риск заболеть АГ, разработка программ по ее предупреждению представляется важной проблемой научного и практического здравоохранения. Цель научного исследования
Обосновать дополнительные критерии риска возникновения артериальной гипертензии у детей раннего возраста с учетом особенностей показателей артериального давления и функции эндотелия при различной степени отяго-щенности семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии. Задачи научного исследования
1. Выявить особенности показателей артериального давления у детей раннего возраста в зависимости от отягощенности семейного анамнеза по артериальной гипертензии.
2. Изучить характеристики вегетативной регуляции сердечного ритма у детей раннего возраста, родившихся'в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии.
3. Охарактеризовать состояние функции эндотелия у детей, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии.
4. Доказать ^взаимосвязь между маркерами отягощенности семейного анамнеза по артериальной гипертензии и показателями артериального давления, вариабельности сердечного ритма и эндотелиальной функции у детей раннего возраста.
5. Обосновать у детей раннего возраста объективные критерии-риска формирования артериальнойтипертензии.
Апробация научной работы
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки — 2007» (Иваново, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности» (Иваново, 2008), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009), научно-практической конференции к 80-летию
М. С. Философовой «Философические чтения» (Иваново, 2009).
Научная новизна
Выявлены особенности ряда показателей гемодинамики и ее вегетативной регуляции у детей с отягощенностью семейного анамнеза по сердечнососудистой патологии: большие значения систолического'и диастолического артериального давления, преобладающие симпатические влияния на регуляцию ритма сердца, а также сдвиг в сторону вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса.
Установлено наличие корреляционной связи между количеством факторов сердечно-сосудистого риска и показателями артериального давления, функции эндотелия и вегетативной регуляции деятельности сердца.
Предложен новый математический метод вычисления'дополнительного показателя1 оценки артериального давления для статистической оценки гетерогенной по, полу, возрасту и физическому развитию группы детей раннего возраста.
Обоснованы объективные критерии риска артериальной'гипертензии у детей раннего возраста: величина систолического и диастолического артериального давления, частота сердечных сокращений, доля низкочастотных волн в общей мощности спектра вариабельности ритма сердца, скорость достижения максимального уровня капиллярного кровотока и время полувосстановления кровотока после устранения окклюзии, концентрация нитритов, нитратов и цитруллина в сыворотке крови.
Практическая значимость
Разработан алгоритм выделения детей с риском артериальной гипертензии, начиная с ранних этапов онтогенеза, на основании оценки ряда объективных биохимических и гемодинамических показателей.
Предложен протокол обследования детей, имеющих риск артериальной гипертензии.
Создана компьютерная программ для скрининговой оценки уровня артериального давления у детей раннего возраста с вычислением относительного отклонения от верхней границы нормы.
Положения выносимые на защиту
У детей раннего возраста, родившихся в семьях с мультифакторной предрасположенностью к артериальной гипертензии, имеется сопряженность между количеством факторов сердечно-сосудистого риска с уровнем артериального давления, симпатикотонией, временем максимального кровенаполнения микроциркуляторного русла, временем полувосстановления кровотока, концентрацией нитратов, нитритов и цитруллина в сыворотке крови, значения которых не выходят за пределы возрастной нормы.
Дети раннего возраста с высоким семейным риском по сердечно-сосудистым заболеваниям нуждаются в дополнительном инструментальном и лабораторном обследовании для выделения группы детей, имеющих комплекс гемодинамических и биохимических особенностей функционирования организма.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние функции эндотелия у детей раннего возраста, родившихся в семьях с предрасположенностью к артериальной гипертензии"
ВЫВОДЫ
1. У детей раннего возраста вне зависимости от совокупного количества факторов сердечно-сосудистого риска в семейном. анамнезе наблюдается, нормальное артериальное давление, однако, по мере увеличения степени семейной; отягощенности отмечается достоверная тенденция1, к росту средних значений систолического и диастол ического артериального давления.
2. У детей раннего; возраста; родившихся в семьях с предрасположенностью к артериального гипертснзии, отмечается более высокая частота сердечных сокращений и большая выраженность симпатических влияний насердце по сравнению создоровыми^детьми;
3. Маркеры; отражающие;функциональное состояние эндотелия, у детей с отягощенным по сердечно-сосудистой; патологии анамнезом указывают на склонность к вазоконстрикции, о чем свидетельствует укороченное время полу восстановления кровотока после устранения' окклюзии плечевой артерии; а также на более быстрое истощение вазодилатирующих факторов; характеризующееся снижением концентрацигонитритов, нитратов ищитруллина в, сыворотке крови и замедлением достижения максимального уровня* капиллярного кровотока* после устранения окклюзии плечевойгартерии:
4. Количество факторов сердечно-сосудистого риска у детей раннего* возраста имеет положительную корреляционнук»связь с: уровнем артериального давления, симпатикотонией и временем максимального кровенаполнения микроциркуляторного русла, а также отрицательную — с временем полувосстановления кровотока, концентрацией нитратов, нитритов и цитруллина в сыворотке крови.
5. У детей раннего возраста объективными прогностическими критериями риска артериальной гипертензии являются величина систолического и диастолического артериального давления, частота сердечных сокращений, доля низкочастотных волн в общей мощности спектра вариабельности ритма сердца, скорость достижения максимального уровня капиллярного кровотока и время полувосстановления кровотока после устранения окклюзии, концентрация нитритов, нитратов и цитруллина в сыворотке крови.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Включить в диагностический протокол отделений патологии раннего возраста анкету оценки сердечно-сосудистого риска, направленную на выявление анамнестических критериев семейной предрасположенности к артериальной гипертензии.
Измерять артериальное давление детям раннего возраста,' матери которых имеют нормальное артериальное давление и факторы семейного риска, нормальное высокое артериальное давление, артериальную гипертензию. Рассчитывать индивидуальные относительные отклонения для систолического и диастолического артериального давления от уровня 90-го процентиля с использованием разработанной нами компьютерной программ или самостоятельно по следующему алгоритму: 1. Выбор центильной таблицы соответствующей полу ребёнка; 2. Определение коридора для роста; 3. Стандартизация возраста — приведение значения возраста в месяцах к полугодовому интервалу. 4. Определение границ нормы САД,и> ДАД по 90-му процентилю. 5. Вычисление разницы между границей нормы и уровнем АД-каждого ребенка в мм рт. ст. 6. Сравнение АД ребёнкас уровнем 95-го процентиля — подсчет количества отклонений от нормы (то есть превышений уровня 95-го процентиля) и определение превышения уровня в мм рт. ст. 7. Вычисление индивидуального отклонения от уровня 95-го процентиля в процентах.
В случае высокого значения комплексного риска или при обнаружении отклонений в результатах измерения артериального давления исследовать состояние симпатической регуляции сердечной деятельности с помощью анализа вариабельности ритма сердца.
Дать рекомендации родителям ребёнка по устранению средовых факторов риска развития артериальной гипертензии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Марковнин, Владимир Рудольфович
1. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Электронный ресурс. // Международный медицинский журн. — 2001. — № 3. Режим доступа: http://medi.ru/doc/7710301.htm
2. Вильчук К. У., Максимович Н. А1., Максимович» Н. Е. Функциональные пробы, применяемые в диагностике дисфункции эндотелия : метод, рекомендации для врачей. — Гродно, 2001. — 16»с.
3. Грацианский Н. А., Качалков Д. В., Давыдов »С. А. Связь, реакции ко-ро-нарных артерий на внутрикоронарное введение1 ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. — 1994. — № 12. —С. 21—25.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — № 6, прилож. 2. — 32 с.
5. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ан-гиотензина II у больных ишемической болезнью сердца / Л. О. Ми-нушкина и др. // Кардиология. — 2000. — № 1. — С. 20—24.
6. Задионченко В. С., Адашева Т. В., Сандомирская А. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности Электронный ресурс. // Российский медицинский журнал — 2002. —Т. 10, № 1. Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles896.htm
7. Затейщикова А. А., Затейщиков Д. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. — 1998. — № 9. — С. 68—80.
8. Зотова И. В., Затейщиков Д." А., Сидоренко Б. А. Синтез оксида азота и< развитие атеросклероза // Кардиология. — 2002. — № 4. — С. 58—67.
9. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитоки-нов / Е. JI. Насонов и др. // Кардиология. — 1999. — № 3. — С. 66—73.
10. Кучеренко А. Г., Марков X. М., Сергеева Т. В. Оксид азота при хроническом гломерулонефрите у детей // Роль оксида азота в процессах жизнедеятельности. — Минск, 1998. — С. 192—194.
11. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови : рук-во для врачей / под ред. А. И. Крупаткина, В. В. Сидорова. — М. : Медицина, 2005. —С. 131.
12. Лев Н. С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2000. — № 2. — С. 19—23.
13. Марков X. М. Оксид азота в физиологии и патологии почек // Вестн. РАМН. — 1996. — № 7. — С. 73—78.
14. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения. -—Иваново, 2000. — 200 с.
15. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы / В. А. Невзорова и др. // Терапевт, арх. — 1998. - № 3. - - С. 13—18.
16. Напаян А. В., Шуцкая Ж. В. Современные методы профилактики гіро-грессирования; диабетической нефроангиопатии в детском возрасте // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 1998.—№ 4. — С. 34—38.
17. Паунова С. С., Кучеренко А. Г., Марков X. М. Тромбоцитарный оксид азота у. детей с болезнями почек // Педиатрия. — 1998. — № 4. — С. 24 —26.
18. Петрищев Н. Н. Роль эндотелия в тромбогенности и тромборезистентности сосудов // Ученые записки. — 1999. — Т. 6, № 1. — С. 66—71.
19. Полиморфизм генов NO-синтётазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков и др..// Кардиология. — 2000. —- № 11. — С. 28—32;
20. Харитонов С. А., Варне П. Дж., Чучалин А. Г. Выдыхаемый оксид азота: новый тест в оценке функции легких // Пульмонология: — 1997. — № 3.1. С. 7—13.
21. Шестакова Ml В. Дисфункция эндотелия—- причина или следствие метаболического синдрома? // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 2. — С 88.
22. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298-Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A. D. Hingorani et al.//Circulation. — 1999.—Vol. 100. — P. 1515—1520.
23. A Missense Mutation of the eNOS Gene in Patients with Coronary Heart Disease and Its Possible Interaction with ACE I/D Gene Polymorphism for Coronary Risk / K. Liu et al. // Am. Coll. Cardiol. : 46th an Scientific Session.
24. Atlanta, 1997.—P. 941—947.
25. A.proinflammatory state is detectable in obese children and is accompanied by functional and morphological vascular changes / S. Kapiotis et al. // Arterio-scler. Thromb. Vase. Biol. — 2006; — Vol. 26 (11). — P. 2541— 2546.
26. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite / К. M. Miranda et al. // Nitric oxide: biology andchemistry. — 2001. — Vol. 5. — P. 62—71.
27. Abnormal endothelium—dependent vascular relaxation in patients with essen-tial hypertension / J. A. Panza et al. // N: Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 323. —P. 22—27.
28. ADMA: a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R. H. Boger et al. // Circulation: — 1998. — Vol. 98.—P. 1842—1847.
29. Anderson R. G. Caveolae: where incoming and outgoing-messengers meet // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 1993. — Vol. 90. — P. 10909—10913.
30. Anderson T. J: Assessment and treatment of endothelial, dysfunction in1 humans //J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34(3). — P. 631—638:.
31. Angiotensin II receptor gene polymorphism in human essential hypertension / A. Bonnardeaux et al. // Hypertension. — 1994. — Vol. 24. — P. 63—69.
32. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells / K. K. Griendling et al. // Circ. Res. — 1994: — Vol.74.—P. 1141—1148.
33. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro / D. Henrion et al. // J. Vase. Res. — 1998. — Vol. 35. — P. 356—362.
34. Angaard C. Nitric Oxide: mediator, murderer and medicine // Lancet. — 1994. —Vol. 343. —P. 1199—1206.
35. Arnal J. F., Michel J. B., Harrison D. G. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1995. — Vol. 4 (2). — P. 182—188.
36. Association analysis of CA repeat polymorphism of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene with Essential Hypertension / T. Nakayama et al. // Clin. Genet. — 1997. — Vol. 51. — P. 26—30.
37. Association of a Polymorphism of the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene With Myocardial Infarction in Japanese Population / S. Ichihara et al. // Am. Coll. Cardiol. 47th an Scientific Session. — Atlanta, 1998, —P. 902—1001'.
38. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase / M. F. Robert et al. // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 108—112.
39. Austin M. A. Plasma triglyceride and coronary heart disease // Artcrioscler. Thromb. —1991. —Vol. 11. — P. 2—14.
40. Azurna H., Ishikawa M., Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation // Brit. J: Pharmacol. — 1986. — Vol. 88. — P. 411— 415.
41. Baylis C., Mitruka B., Deng A. Chronic blockade of NO synthesis products systemic hypertension and glomerular damage // J. Clin. Invest. — 1992. — Vol. 90.—P. 278—281.
42. Berry C., Clark A. Catabolism in chronic heart failure // Eur. Heart. J. — 2000. — Vol. 21. — P. 521—532.
43. Blann A. D., Tarberner D. A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? // Brit. J. Haematol. — 1995. — Vol. 90. — P. 244
44. Boulanger C., Vanhouttc P. M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity // Arch. Mali Coeur. Vaiss. — 1991.—- Vol. 84, № 1. — P. 35—44.
45. Busse R., Luckhoff A., Bassenge E. Endothelium-dèrived relaxing-factor inhibits platelet activation // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol- -— 1987. — Vol. 336. — P. 562—566.
46. Chronic exercise in dogs increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene expression / W. C. Sessa et al. // Circulât. Res. — 1994. —Vol. 74. — P. 349—353.
47. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia / T. Heitzer et all. // Role of oxidized LDLII Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 1346—1353.
48. Colorimetric determination of Gitrulline: residues in proteins / S. Kiyoshi et al. //Analyt. Biochem. — 1998. — Vol; 265: — P. 92—96.
49. Contribution of endothelium-derived nitric oxide to exercise-induced vasodila-tion / D.M. Gilligan et al. // Circulation.—1994.—Vol. 90. — P. 2853—2858;
50. Control of regional blood flow by endothelium-derived- nitric oxide / S. M. Gardiner et al.// Hypertension: — 1990 — Vol; 15. — P. 486—492.
51. Cooke J. P, Tsao P. S; Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? // Arterioscler. Thromb.,— 1994. — Vol. 14: -— P. 653—655.
52. Cooke J. P. Role of nitric oxide in progression and regression: of atherosclerosis // West J. Med. — 1996. — Vol. 164. — P. 419—424.
53. Cooke J. P. The endotelium: a new target for therapy // Vase. Med. -— 2000. — Vol. 5. — P. 49—53.
54. Detection des cellules endotheliales circulantes: un nouveau test: diagniostique deT angor de repos / M. Bory et al. // Arch. Mal: Coeur. Vaiss. — 1995. —Vol. 88, № 12. —P. 1827—1831.
55. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction / D. E. Vaughan et al. // Circulation. — 1997.1. Vol. 96. — P. 442—447.
56. Elevated circulating levels of CXC-chemokines, a new group of cytokines involved in the pathogenesis of congestive heart failure / J. Damas et al. // American Congress of Cardiology 48th Annual Scientific Session. — NewI
57. Orleans, 1999.—P. 429—436.
58. Elevated plasma endothelin-1 levels in diabetes mellitus / J. G. Schneider et al. // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15 (11). — P. 967—972.
59. Elevated serum C-reactive protein levels and early arterial.changes in healthy children / M. J. Jarvisalo et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2002.
60. Vol. 1, № 22 (8). — P. 1323—1328.
61. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor / H. Miyazaki et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 99. —P. 1141—1146.
62. Endothelial dysfunction and increased arterial intima-media thickness in children withtype 1 diabetes / M. J. Jarvisalo et al. // Circulation. — 2004. — Vol. 13, № 109 (14). — P. 1750—1755.
63. Endothelial dysfunction associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with coronary heart disease / L. N. Ma et al. // Int. J. Cardiol. — 2000. — Vol. 72. — P. 275—279.
64. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure / D. Rizzoni et al. // Hypertension. — 1998. — Vol. 31, pt. 2.—P. 335—341.
65. Endothelial function and dysfunction in heart failure / R. Ferrari et al. // Eur. Heart. J. — 1998. — Vol. 19, Suppl. G. — P. 41—47.
66. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene is Positiviy Associated with Essential Hypertension / Y. Miyamoto et al. // Hypertension. — 1998. —1. Vol. 32. —P. З—8.
67. Endothelial nitric oxide synthase: molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzyme isoform / S. Lamas et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 1992. — Vol. 89. — P. 6348—6352.
68. Endothelin-1 plasma concentration in children and adolescents with atherogenic risk factors / B. Glowinska et al. // Kardiol. Pol. — 2004. — Vol. 61 (10). — P. 329—338.
69. Endothelium and high blood pressure / G. Noll et al. // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. — 1997. — Vol. 17 (5). — P. 273—279.
70. Endothelium-dependent dilatation is impaired in young healthy subjects with a family history of premature coronary disease / P. Clarkson et al. // Circula-tion. — 1997. — Vol. 18, №»96 (Ю). — P. 3378—3383.
71. Endothelium-dependent vasodilatation of peripheral conduit arteries in patients with heart failure / A. J. Bank et al. // J. Card. Fail. — 1994. — Vol. 1, —P. 35—43.
72. Endothelium-derived contracting factors / T. F. Luscher et al. // Hypertension. — 1992. — Vol. 19 (2). — P. 117—130.
73. Epicardial coronary arteiy response to acetylcholine are impared in hypertensive patients / C. B. Treasure et al. // Circ. Research. — 1992. — Vol. 71.1. P. 776—781.
74. Evaluation of selected risk factors of atherosclerosis in children with type 1 diabetes mellitus and hypercholesterolemia / M. Muchacka-Bianga et al. // Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw. — 2006. — Vol. 12(1). —Vol. 25—30.
75. Exhaled nitric oxide in childhood asthma / A. Artlich et al. // Eur. J. Pediatr.1996. — Vol. 155, № 8. — P. 698—701.
76. Faraci F. M., Heistad D. D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels // Physiol.,Rev. — 1998. — Vol. 78 (1). — P. 53—97.
77. Fielding C. J., Bist A., Fielding P. E. Caveolin mRNA levels are up-regulated by free cholesterol and down-regulated by oxysterols in fibroblast monolayers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vob 94. — P. 3753— 3758.
78. Fujimoto T. Cell biology of caveolae and its implication for clinical medicine // Nagoya J. Medical Sciences. — 2000. —Vol. 63. — P. 9—18.
79. Functional improvement precedes structural" regression-of atherosclerosis / K. H. Benzuly et al. // Circulation. — 1994. — Vol. 89. — P. 1810—1818.
80. Furchgott R. F., Vanhoutte P. M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors // FASEBJ. — 1989. — Vol. 3. — P. 2007—2018.
81. FurchgottR. F., Zawadszki'J. V. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. — 1980. — Vol.288. —P. 373—376.
82. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signaling in the nervous system // Trends Neurosci. — 1991. — Vol. 14. — P. 60—67.
83. Geller D. A., Lowenstein C. J., Shapiro R. A. Molecular cloning and expression of inducible nitric oxide synthase from human hepatocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90. — P. 3491—3495.
84. Gene therapy inhibiting neointimal vascular lesion: in vivo transfer of endothelial cell nitric oxide synthase gene / H. E. Von^Der Ley en et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol. 92. — P. 1137—1141.
85. Genetic Contribution of the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene to plasma Nitric Oxide Levels / X. L. Wang et al. // Arterioscler.
86. Thromb. Vase. Biol. — 1997. — Vol. 17. — P. 3147—3153.
87. Gibbons G. H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol 79 (5).1. P. 3—8.
88. Gibbons G. H., Dzau V. J. The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 1431—1438.
89. Gibbons G. Vasculoprotective and Cardioprotective Mechanisms of Angioten-sin-Convertasing Enzyme Inhibition: the homeostatic balance between angio-tensin II and nitric oxide // Clin. Cardiol. — 1997. — Vol. 20, Suppl. II. — P. 18—25.
90. Glomerular NO synthase activity in mesangial cell immune injury / V. Cattel et al. //Exp. Nephrol. — 1993. — Vol. 1. — P. 36—40.
91. Guillause P. J., Dupuy E. Atithrombotic agent and diabetes. Benefits and recomendatins for use // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. — 1996. —Vol. 89, Suppl. 11. —P. 1557—1561.
92. Gunaseker C., Dillon M. Children!healthcare institute, Childrens hospital of London // Pediatr. Nephrol. — 1998. — Vol. 12. — P. 676—689.
93. Haller H. Endothelial function. General considerations // Drugs. — 1997. — Vol. 53, Suppl. 1. — P. 3—10.
94. Haynes W. G., Webb D. J. Contrasting Blood Pressure Effects of Obesity in Leptin-Deficient Ob/Ob Mice and Agouti Yellow Obese Mice // J. Hypertension. — 1998. — Vol. 16 (8). — P. 1081—1098.
95. Hsueh W. A., Law R. E. Insulin signaling in the arterial wall // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 8, № 84 (1A). — P. 21—24.
96. Huang P. L., Huang Z., Mashimo H. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase // Nature. — 1995. — Vol. 377. — P. 239—242.
97. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn — dependent vasodilation function in humans / A. Tawakol et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 95. —P. 1119—1121.
98. Impaired endothelium — dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemia / P. J. Chowienczyk et al.; // Lancet. — 1992. — Vol. 340. — P. 1430—1432.
99. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension / L. Linder et al. // Circulation. — 1990. — Vol. 81. — P. 1762—1767.
100. Induction of calcium-dependent nitric oxide synthases by sex hormone / C. P. Weiner et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91. — P. 5212 —5216.
101. Inhibition of neointimal proliferation in rabbits after vascular injury by a single treatment with a protein adduct of nitric oxid / D. S. Marks et al. // J.
102. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96. — P. 2630—2638.
103. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP / T. L. Comwell et al. // Amer. J. Physiol. — 1994. — Vol. 267. — P. 1405—1413.
104. Interrelations between brachial endothelial function and carotid1 intima-media thickness in young adults: the cardiovascular risk in young Finns study / M. Juonala et al. // Circulation. — 2004. — Vol. 2, № 110 (18). — P. 2918— 2923.
105. Kam P. C. A., Govender G. Nitric Oxide: basic science and1 clinical applications //Anaesthesia. — 1994. — Vol. .49: —P. 515—521.
106. Kazuhiro S., Michel'T. Expression and regulation of endothelial1 nitric oxide synthase // TCM: — 1997. — Voll 7(1). — P. 28^—37.
107. Keane W. F., Peter J. V., Kasiske B. L. Is the aggressive managment of hyper-lipidemia in nephritic syndrom mandatory? // Kidn. Int: — 1992. — Vol. 42, Suppl.38. — P. 134—141.
108. Keith M. Channon, HuSheng Qian, George S. E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury // Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. —P. 1873—1881.
109. Kelly R. A., Baffigand J. L., Smith T. W. Nitric oxide and cardiac function // Circulat Res. — 1996. — Vol. 79. — P. 363—380.
110. Kolpakov V., Gordon D., Kulik T. J. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells // Circul. Res. — 1995. — Vol. 76. — P. 305—309.
111. Korbut R., Lidbury P., Vane Y. R. Prolongation of fibrinolytic activity о tissue plasminogen activator by nirtovasodilators // Lancet. — 1990. — Vol. 335. —P." 669—671.
112. Kubes P., Granger D! N. Nitric oxide modulates microvascular permeability //Amer. J. Physiol. — 1992. — Vol. 262. — P. 611—615.
113. Kubes P.; Suzuki M., Granger D. N. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — Vol. 88. — P. 4651—4655.
114. Lasher T. F. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone // Basic Research. Cardiol. — 1993. — Vol. 88 (SI). — P. 15 —24.
115. Lefer A. M. Nitric oxide: Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 553—554.
116. Liao J. K., Clark S. L. Regulation of G-protein alpha i2 subunit expression by oxidized low-density lipoprotein // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95. — P. 1457—1463.
117. Lipoprotein(a) andt apolipoproteins В and A-l in- children and coronary vascular events in their grandparents / D. E. Wilcken et al.'. / J. Pediatr. —1993.—Vol.123 (4). —P. 519—526.
118. Lipoprotein(a) and cardiovascular risk factors in a cohort of 6-year-old children. The Rivas-Vaciamadrid Study / A. Gonzalez-Requejo et al:. // Eur. J. Pediatr. — 2003. — Vol. 162 (9). — P. 572—575.
119. Lipoprotein(a) in childhood: relation with other atherosclerosis risk factors and family history of atherosclerosis / S. Bailleul et al. // Clin. Chem. — 1995. — Vol. 41 (2). — P. 241—245.
120. Lopez A. D., Collishaw N. E., Piha T. A descriptive model of the cigarette epidemic in developed countries Электронный ресурс. // Tob. Control. —1994. — Vol. 3. — P. 242—247. Режим доступа : doi: 10.1136/tc.3.3.242
121. Lowenstein C. J., Dinerman J. L., Snyder S. H. Nitric oxide, a phiological messenger //Ann. Intern. Med. — 1994. — Vol. 120. — P. 227—237.
122. Luscher T. F. Endothelial control of vascular tone and growth // Clin. Exp. Hypertens. — 1990. — Vol. 12 (5). — P. 897—902.
123. Luscher T. F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascu-lar tone in human blood vessels // Lung. — 1990. — Vol. 168. -— P. 27 —34.
124. Luscher T. F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis. — 1995. — Vol. 118.1. P. 81—90.
125. Luscher T. F., Tanner F. C., Noll G. Lipids and endothelial function: effects of lipid lowering and therapeutic intervention // Curr. Opin. Lipidol. — 1996. — Vol. 7.—P. 234—240.
126. Lusher T. F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. — 1997.
127. Vol. 10, Suppl 11. — P. 3—10.
128. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension // J. Hypertens. — 1994. — Vol. 12. — P. 1047— 1053.
129. MacMicking J. D., Nathan C., Horn G. Altered responses to bacterial infection and endotoxic shock in mice lacking inducible nitric oxide synthase // Cell. — 1995. — Vol. 81. — P. 641—650.
130. Moncada S., Higgs A. The L-arginine — nitric oxide pathway // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. — P. 2002—2012.
131. Moncada S., Palmer R. M., Higgs E. A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator // Hypertension. — 1988. — Vol. 12 (4). — P. 365—372.
132. Nathan C., Hibbs J. B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity I I Curr. Opin. Immunol. — 1991. —Vol. 5. — P. 65—70.
133. New atherosclerosis risk factors in obese, hypertensive and diabetic children and adolescents / B. Glowinska et al. // Atherosclerosis. — 2003. — Vol. 167 (2). — P. 275—286.
134. New insights into the role of nitric oxide in cardiovascular protection / J-C. Stoclet et al. // Exp. Clin. Cardiol. — 1997. — Vol. 2 (2). — P.'93—97.
135. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions / J. C. De Graaf et al. // Circulation. — 1992. — Vol. 85. — P. 2284—2290.
136. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo / R. Joannides et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 91. —P. 1314—1319.
137. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells / A. M. Zeiker et al. // Circ. Res. — 1995. — Vol. 76. —P. 980—986.
138. Nitric oxide regulates.monocyte chemotactic protein-1 / P. S. Tsao et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 97. — P. 934—940.
139. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells / R. Sarkar et al. // Circ. Res. — 1996. — Vol. 78. — P. 225— 230.
140. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization / L. Kobzik et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 9. — P. 371—377.
141. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed / T. A. Bruning et al. // J. Cardiovascular Pharmacol. — 1994. — Vol. 24. —P. 454—461.
142. Noll G. Pathogenesis of atherosclerosis: a possible relation to infection //
143. Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 140, Suppl. 1. — P. 3—9.
144. Nussler A. K., Billiar T. R. Inflamation, immunoregulation and inducible nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 54. — P. 171—178.
145. Ohara Y., Peterson T. E., Harrison D. G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production // Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91.1. P. 2546—2551.
146. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and, release of en-dotelin from human and porcine endothelium / C. Mi Boulanger et al. // Circulât. Res. — 1992. — Vol. 70. — P. 1191—1197.
147. Paradoxical vasoconstriction, induced by acetylcholine, in atherosclerotic coro-nary arteries / P. L. Ludmer et al. // N. Engl. J. Med. — 1986. — Vol. 315. —P. 1046—1051.
148. Pepine C. J., Celermajer D. S., Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. — Florida, 1998.
149. Petros A., Bennett D., Vallance P. Effect of nitric oxide synthase inhibitor on hypotension in patients with septic shock // Lancet. — 1991. — Vol. 338. — P. 1557—1559.
150. Plasma homocysteine distribution and its association with parental history of coronary arteiy disease in black and white children: the Bogalusa Heart Study / K. J. Greenlund et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 27, № 99 (16).1. P. 2144—2149.
151. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis // Hypertension. — 1999. — Vol. 33, Part II. — P. 238—247.
152. Radomski W. W., Palmer R. M. J., Moncada S. The antiaggregating properties of vascular endothelium: interaction between prostacyclin and nitric oxide // Br. J. Pharmacol. — 1987. — Vol. 92. — P. 639—646.
153. Rapoport R. M., Draznin M. B., Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-depcndent protein phosphorviation//Nature. — 1983. — Vol. 306. — P. 174—176.
154. Reduced endothelial nitric oxide synthase expression and production in human atherosclerosis / B. S. Ocmar et al. // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 2494—2498.
155. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin / K. Kuboki et al:. // Circulation. — 2000. — Vol. 15, № 101 (6). — P. 676— 681.
156. Regulation of prostaglandin biosynthesis by nitric oxide is revealed by targeted deletion of inducible nitric oxide synthase / L. J. Marnett et al. // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 13427—13430.
157. Relationship between endothelial dysfunction, intima media thickness and cardiovascular risk factors in asymptomatic subjects / E. Corrado et al. // Int. Angiol. — 2005. — Vol. 24 (1). — P. 52—58.
158. Remuzzi G., Benigni A. Progression of proteinuric diabetic and nondiabetic renal disease: A possible role for renal endothelin // Kidney International: — 1997. — Vol. 51, Suppl-. 58. —P. 66—68.
159. Robinson L. J., Michel T. Mutagenesis of palmitoylation sites in endothelial nitric oxide synthase identifies a novel motif for dual acylation and subcellular targeting // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol. 92. — 11776—11780.
160. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension / J. A. Panza et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 87. — P. 1468—1474.
161. Role of nitric oxide in exercise hyperaemia during prolonged rhythmic handgripping in humans / C. K. Dyke et al. // J. Physiol. Lond. — 1995. — Vol. 488, Pt 1. — P. 259—265.
162. Role of the enzyme calmodulin—binding domain in membrane associationand phospholipid inhibition of endothelial nitric oxide synthase / R. C. Venema et al. I I J. Biol. Chem. — 1995. —Vol. 270. —R 14705—14711.
163. Rongen G. A., Smits P., Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications // Neth. J. Med. — 1994. — Vol. 44 (1). — P: 26— 35.
164. Rubany G. M. The role of endothelium ur cardiovascular homeostasis and dis-eases // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1993. — Vol. 22, Suppl. 4. — P. 1' —14.
165. Rubanyi G. M., Vanhoutte P. M. Superoxide anions and hyperoxia onactivated endothelium-derived relaxing factor // Am. J. Physiol. — 1986.1. Vol. 250. — P. 822—827.
166. Sasayama S., Matsumori A., Kihara Y. New insights into the pathophysiologi-cal role for cytokines in heart failure // Cardiovascular Research. — 1999. — Vol. 42. — P. 557—564.
167. Schiffrin E. L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. — 1996. — Vol. 54(1). —P. 17—25.
168. Schultz P. J., Schorer A. E., Raiy L. Effect of EDRF and NO on mesangial cells //Am. J. Physiol. — 1990. — Vol. 258. — P. 162—167.
169. Searles C. D., Miwa Y., Harrison D. G. Role of the 3' untranslated,region in regulation of endothelial nitric oxide synthase gene expression // Circulation.1997. — Vol. 96, Suppl. 1. — P. 48.
170. Selected new atherosclerosis risk factors and markers of fibrinolysis in children and adolescents with obesity, hypertension and diabetes / B. Glowinska et al. // Przegl. Lek. — 2003. — Vol. 60 (1). — P. 12—17.
171. Selectins in the pathogenesis and diagnosis of early atherosclerotic changes in children and adolescents with risk factors (obesity, hypertension anddiabetes) / B. Glowinska et al. // Przegl. Lek. — 2004. — Vol. 61 (9). — P. 935—939.
172. Sharma K., Ziyadeh F. N. Hyperglycemia and diabetic kidney disease: the case for transforming growth factor-beta as a key mediator // Diabetes. — 1995.—Vol. 44. —P. 1139—1144.
173. Shaul P. W., Smart E. J., Robinson L. J. Acylation targets endothelial nitric oxide synthase to plasmalemmal caveolae // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. —P. 6518—6523.
174. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Atheroscler. Thromb. — 1998*. — Vol. 4 (3). — P. 118—127.
175. Shoemaker J. K., Bonen A. Vascular actions of insulin in health and disease // Can. J. Appl. Physiol. — 1995. — Vol. 20 (2). — P. 127—154.
176. Smooth muscle dysfunction occurs independently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis / M. R. Adams* et al.t/ J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 32 (1). — P. 123—127.
177. Snyder S. H., Bredt D. S. Biological roles of nitric oxide // Sci: Am. — 1992. — Vol. 266. — P. 68-—71.
178. Stamler J. S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions oi nitric oxide // Cell* — 1994. — Vol. 74. — P. 931—938.
179. Star R. A. Southwestern internal mdicine conference: Nitric Oxide // Am. J. Med. Sci. — 1993. — Vol. 306. — P. 348—358.
180. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function / A. W. Hahn et al. // Cell. Regulation. — 1990. — Vol. 1. — P. 649—659.
181. Stimulation' of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angioten-sin II / P. M. Ridker et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 87. — P. 1969—1973.
182. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelialfactors // Clin. Exp. Hypertens. — 1996. — Vol. 18 (3—4). — P. 323—335.
183. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary» artery vasoconstriction / X. Escudero et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1997. — Vol. 1291 — P. 486—490.
184. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice / C. R. Jr. Esther et al. // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99. — P. 2375—2385.
185. The role of endothelium in human hypertension / S. Taddei et al. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1998. — Vol. 7 (2). — P. 203—209.
186. The role of nitric oxide and the rennin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats / H. Kataoka et al. // N. Am. J! Hypertens. — 2001. — Vol. 14 (3).1. P: 276—285.
187. The role of nitric- oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients / P. R. Casino et al. // Circulation. — 1993.1. Vol: 88. — P. 2541—2547.
188. Time-course of adiposity-and fasting insulin from childhood to young adulthood in offspring of parents with coronary artery disease: the Bogalusa Heart Study / A. A. Youssef et al. // Ann. Epidemiol. — 2002. — Vol. 12 (8). — P. 553—559.
189. Tolwinska J., Glowinska B., Urban, M. Ultrasonographic evaluation of atherosclerotic changes in carotid and brachial arteries in children with type 1 diabetes // Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw. — 2004. — Vol. 10 (1). — P. 21—28.
190. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthasemRNA by shortening its half-life / M. Yoshizumi et al. // Circulât. Res. — 1993. — Vol. 73. — P. 205—209.
191. Ultrasonographic evaluation of atherosclerotic changes in carotid and brachial) arteries in* obese and hypertensive children / J. Tolwinska et all. // Przegk Lek. — 2005. — Vol! 62 (12). — P. 1346—1351.
192. Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation / F. Leyva et al. // Eur. Heart. J. — 1998. — Vol. 19. — P. 1814—1822.
193. Vane J. R., Anggard E. E., Batting R. M. Regulatory functions of the vascular endotnelium // N. Engl. J. of Med. — 1990. — Volt 323. — P. 27—36.
194. Vanhoutte P. M. Endothelial dysfunction» in hypertension // J. Hypertens Suppl. — 1996. — Vol. 14 (5). — P. 83—93.
195. Vanhoutte P. M. How to assess endothelial function in human blood vessels // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17, № 8. — P. 1047—1058.
196. Vanhoutte P. M., Boulanger C. M. Endothelium-dependent responses in hypertension//Hypertens Res. — 1995. — Vol. 18 (2). — P. 87—98.
197. Vanhoutte P. M., Mombouli J. V. Vascular endothelium: vasoactive mediators // Prog. Cardiovase. Dis. — 1996. — Vol. 39. — P. 229—238.
198. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and onlipid-lowering medication / E. S. Stroes et al. // Lancet. — 1995. — Vol. 346. — P. 467—471.
199. Vascular hyporeactivity to vasoconstrictor agents and hemodynamic decompensation in hemorragic shock in mediated by nitric oxide / C. Thiemerman et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1993. — Voi:90(l) . — P. 267—271.
200. Vasoactive hormones induce nitric oxide synthase mRNA expression and nitric oxide production in. human» endothelial cells and: monocytes / M. Schena,et al. //Am. J. Hypertens. — 1999. —Vol1. 12. — P. 388—397.
201. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension / S. Taddei et al. // Hypertension. — 1993. — Vol. 21. — P. 929—933.
202. Vaughan D. E. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition // Clin. Cardiology. — 1997. — Vol. 20. — P. 34—37.
203. Vaughan D. E., Lazos S. A., Tong K. Angiotensin'If regulates the expresiion of plasminogen? activator inhibitor-1 in-cultured endothelial cells // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95. — P. 995—100L
204. Vitamin C improves enoothelium-dependent vasodilatiiin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / H. H'. Ting et al. // J. Clin. Investig. — 1996. — Vol. 97. — P. 22—28.
205. Vogel R'. A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review // Clin. Cardiol. — 1997. — Vol. 20. — P. 426-^132.
206. Wei X.-Q., Charles I. G., Smich A. Altered immune responses in mice lacking inducible nitric oxide synthase gene // Nature. — 1995. — Vol. 375.1. P. 408—411.
207. Wever R., Stoes E., Rabelink T. J. Nitric oxide and hypercholesterolemia: a matter of oxidation1 and reduction? // Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 137.1. P. 51—60.
208. Zats R., DeNucci G. Effects of acute nitric oxide inhibition on the glomerularmicrocirculation //Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 261. — P. 360—363.
209. Zeiher A. M., Schachinger V., Minnen F. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function // Circulation. — 1995. — Vol. 92. — P. 1094—1100.
210. Zhang H., Snead C., Catravas J. D. Nitric oxide differentials regulares induc-tion of type II nitric oxide synthase in rat vascular smooth muscle cells versus macrophages // Aiterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2001. — Vol. 21. — P. 529—535.
211. Zhang R., Min W., Sessa W. C. Functional analysis of the human endothelial nitric oxide synthase promoter: Spl and GATA factors are necessary for basal transcription in endothelial cells // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — P. 15320—15326.
212. T786-C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm / M. Nakayama et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 2864—2870.