Состояние эндометрия и результат ЭКО у больных с трубно-перитонеальным бесплодием

Забелкина, Ольга Игоревна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние эндометрия и результат ЭКО у больных с трубно-перитонеальным бесплодием

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Забелкина, Ольга Игоревна Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние эндометрия и результат ЭКО у больных с трубно-перитонеальным бесплодием

ЗАБЕЛКИНА Ольга Игоревна

СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ И РЕЗУЛЬТАТ ЭКО У БОЛЬНЫХ С ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ БЕСПЛОДИЕМ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Корсак Владислав Станиславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, з.д.н. РФ

профессор Кошелева Ноина Георгиевна

доктор медицинских наук,

профессор Цвелев Юрий Владимирович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «jf^f7 » 2005 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 0^1.021.01 в ГУ НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта

(199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГУ НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О.Отга

Автореферат разослан « S » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Бобков Валентин Михайлович

мое-r I i2A9io

¿3633

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бесплодие является актуальной проблемой современного общества. По данным отечественных исследований, частота бесплодия в России достигает 10-15%, а в некоторых регионах приближается к 18% и имеет тенденцию к росту (Селезнева И.Ю., 1999., Филиппов О.С., 1999). Трубно-перитонеальная форма составляет от 36 до 68,4% и занимает ведущее место в структуре бесплодного брака (Пшеничникова ТЛ., 1991; Гаспаров А.С. и соавт., 1999; Кулаков В.И., Корнеева И.Е., 2002).

На сегодняшний день одним из основных методов преодоления трубно-перитонеального бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). По данным европейского консорциума по IW - мониторингу при Европейском сообществе репродукции человека и эмбриологии (EIM), частота наступления беременности в программе ЭКО в среднем составляет 26,1% (Nyboe Andersen A. et al., 2004), в российских центрах - 32,3% (Регистр центров ВРТ России: отчет за 2003 год). Повышение частоты наступления беременности является чрезвычайно острой проблемой в этой области медицины.

Важной задачей на этапе подготовки к процедуре ЭКО является выявление и коррекция факторов, отрицательно влияющих на прогноз наступления и исход ожидаемой беременности. Имплантация эмбрионов является важным этапом ЭКО, играя определяющую роль в успехе процедуры.

Известно, что частота патологии эндометрия при бесплодии достигает 88% (Кулаков В.И., Корнеева И.Е., 2001, Попова Т.В., 1990); при привычной потере плода хронический эндометрит обнаруживался до 73,1% (Демидова Е.М. и др., 1996). Таким образом, можно предположить, что одним из факторов, негативно влияющих на процесс имплантации, может быть патология эндометрия.

Известно, что при обследовании пациенток после неудачной попытки ЭКО, патология эндометрия встречается с частотой до 77,5% (Корсак B.C. и др., 1999, 2001). По данным J. Hamou et al. (1989), хронический эндометрит (ХЭ) отмечается у 22% пациенток, планирующих ЭКО. Однако вопрос о значении патологии эндометрия и, в частности, ХЭ в исходе ЭКО остается неясны ' " зучения.

Считается, что гистероскопия является "золотым стандартом" в диагностике внутриматочной патологии (Loverro G. et al., 2001; Revel Л., Shushan A., 2002; Preutthipans S., Linasmita V., 2003). Однако в литературе нет единства мнений в отношении возможностей гистероскопии в верификации патологии эндометрия, в том числе ХЭ. По мнению большинства авторов, гистероскопия является достаточно надежным методом, позволяющим оптимизировать диагностику ХЭ (Зайнетдинова Л.Ф., 1999; Меззи X. Б. А., 2003; Подзолкова Н.М. и соавт.,2004; Попова Т.В., 1990; Хуцишвили О.С., 2001). Однако, исследования других авторов (Polesseni P. et al., 2003) свидетельствуют о том, что гистероскопия обладает низкой информативностью в выявлении данного заболевания и не может быть рекомендована для диагностики ХЭ.

Цель работы: Изучить состояние эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и определить значение патологии эндометрия для результата ЭКО.

Задачи исследования:

1. Определить частоту ХЭ и другой внутриматочной патологии у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, планирующих первую попытку ЭКО.

2. Изучить микробиологическую характеристику эндометрия у больных с трубио-перитонеальной формой бесплодия.

3. Определить иммуноморфологические особенности эндометрия у больных с трубно-перитонеальным бесплодием.

4. Выяснить особенности клинического течения хронического эндометрита у больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия.

5. Оценить влияние комплексной терапии на патоморфологические и иммуноморфологические изменения в эндометрии у больных хроническим эндометритом.

6. Определить информативность и диагностическую значимость гистероскопии у больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия.

7. Оценить значение комплексного исследования полости матки и эндометрия на этапе подготовки к первой попытке ЭКО больных с трубно-перитонеальным бесплодием. Научная новизна работы. Впервые при проведении комплексного исследования

состояния эндометрия у больных с трубно-перитонеальным бесплодием, планирующих первую попытку ЭКО, определены частота и характер внутриматочной патологии.

Доказано, что наиболее частой патологией эндометрия у пациенток данной группы является хронический эндометрит.

Получены данные об отрицательном влиянии патологии эндометрия (хронического эндометрита, гипер- и гипопластических состояний эндометрия) на результат ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.

В результате проведенного микробиологического исследования эндометрия у больных с трубно-перитонеальным бесплодием выявлено, что при хроническом эндометрите микробный фактор обнаруживается менее чем в половине случаев, при этом хламидии не выявлены ни в одном случае.

Обоснована и клинически подтверждена целесообразность включения в объем предварительного обследования пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовке к первой попытке ЭКО гистероскопии, биопсии эндометрия, гистологического, бактериологического и иммуноморфологического исследования биоптата эндометрия.

Доказано, что гистероскопия обладает низкой информативностью в отношении диагностики ХЭ.

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенное исследование позволило выявить высокую частоту внутриматочной патологии и ее отрицательное влияние на результат экстракорпорального оплодотворения у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, планирующих первую попытку ЭКО.

Результаты исследования позволили дать конкретные рекомендации в отношении объема обследования больных с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к лечению методом ЭКО. В частности, установили, что проведение гистероскопии, биопсии эндометрия, гистологического, иммуноморфологического и микробиологического исследований полученного материала, а также лечения выявленной патологии на этапе подготовки к ЭКО пациенток этой группы позволяет существенно повысить эффективность лечения - частоту наступления беременности в программе ЭКО у больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием высока частота внутриматочной патологии, среди которой у подавляющего большинства больных выявляется хронический эндометрит.

2. Проведение гистероскопии и биопсии эндометрия с последующим гистологическим, иммуноморфологическим и бактериологическим исследованиями и лечением выявленной патологии обеспечивает повышение эффективности процедуры ЭКО у больных с трубно-перитонеальным бесплодием.

3. У больных с трубно-перитонеальным бесплодием гистероскопическое исследование не является информативным методом диагностики заболеваний эндометрия.

Апробация работы и личный вклад автора. Сбор анамнеза, клинического материала, статистическая обработка данных, морфометрическое исследование проведены автором лично. Иммуноморфологическое исследование проведено совместно с д.м.н. Л.Б. Зубжицкой.

Материалы диссертации доложены на XII международной конференции "Репродуктивные технологии сегодня и завтра" (Санкт-Петербург, 2003).

Результаты диссертации внедрены в практику работы отделения вспомогательных репродуктивных технологий ГУ Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН; Российско-Финского Медицинского центра «АВА-Петер»; отделения бесплодного брака центра планирования семьи женской консультации Пушкинского района Санкт-Петербурга. По теме диссертации опубликовано пять работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 8 таблиц и 22 рисунка. Список литературы включает 205 источников, из них 118 отечественных и 87 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Характеристика организации исследования.

Для достижения поставленной цели проведено проспективное когортное исследование. На этапе планирования исследования для формирования основной и контрольной групп были разработаны следующие критерии включения и исключения:

1. критерии включения:

• трубно-перитонеальная форма бесплодия, установленная в результате гистеросалыгангографии и/или лапароскопии;

• предстоящая первая попытка ЭКО;

• возраст пациенток до 39 лет. 2. критерии исключения:

• сочетанное бесплодие;

• эндометриоз;

• аномалии развития матки;

• лечение с помощью ЭКО в анамнезе;

• возраст пациенток старше 39 лет;

• ненормальные показатели спермограммы;

• недостаточный ответ яичников на индукцию суперовуляции (менее 4 фолликулов);

• недостаточное количество эмбрионов - невозможность проведения переноса 3 эмбрионов;

• низкое качество переносимых эмбрионов (вЯ 3,4).

Исследование проводилось на базе отделения вспомогательных репродуктивных технологий ГУ Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им Д.О. Отга РАМН и Международного цешра репродуктивной медицины в период с 1.10.2000 по 31.12.2002 года.

Среди всех 1926 пациенток, обратившихся за помощью в указанный период, по приведенным выше критериям удалось отобрать 281 больную. Всем больным, вошедшим в исследование, предлагалось проведение гистероскопии и биопсии эндометрия и предоставлялась информация, в которой сообщались имевшиеся на тот момент сведения о возможной роли патологии эндометрия в исходах ЭКО, о частоте заболеваний матки, выявляемых с помощью гистероскопии и биопсии эндометрия, об эффективности, характере и продолжительности их лечения.

Решение о проведении указанных исследований принималось пациентками самостоятельно и добровольно в форме информированного согласия. При этом условии основными причинами отказа от гистероскопии и биопсии эндометрия оказались: нежелание больных откладывать выполнение намеченной процедуры ЭКО (ведущий мотив у иногородних пациенток) и сомнение в целесообразности проведения не

предусмотренных действовавшими в тот период стандартами (приказ Минздрава РФ № 67,1993) дополнительных инвазивных диагностических вмешательств.

Клиническая характеристика обследованных групп.

В результате согласия или отказа от участия в исследовании из отобранной 281 больной сформировалось две группы (когорты). В первую группу вошли 133 пациентки, которым на этапе подготовки к ЭКО была выполнена гистероскопия и биопсия эндометрия и проведена терапия выявленных заболеваний. Во вторую группу вошли 148 человек, которым на этапе подготовки к ЭКО гистероскопия и биопсия эндометрия, как и какая-либо превентивная терапия, не проводились.

Проведенный отбор больных по критериям включения и исключения обеспечил однородность обеих групп. В 1 группе возраст обследованных больных колебался от 22 до 38 лет и составлял в среднем 30,9±3,9 лет. Средняя длительность бесплодия составила 6,4+3,9 года при колебаниях от 1 до 19 лет. Первичное бесплодие наблюдалось у 60 (45,1+4,3%), вторичное - у 73 (54,9±4,3%). Во 2 группе возраст больных составлял от 20 до 39 лет, в среднем 30,5+4,2 лет. Длительность бесплодия колебалась от 1 до 19 лет, в среднем составляя 6,5+3,9. Первичное бесплодие наблюдалось у 55 (37,2+4,0%), вторичное - у 93 (62,8±4,0 %) пациенток. Количество иногородних пациенток в 1 и 2 группах составило соответственно 29 (21,8+3,6%) и 94 (63,5+4,0%).

На момент обследования по анамнестическим данным ни у одной из пациенток обеих когорт не было выявлено очагов хронической экстрагенитальной патологии, а также отклонений от нормальных характеристик менструальной функции. У них не было жалоб или объективных симптомов, характерных для длительного вяло протекающего воспалительного процесса женской половой сферы, а также отклонений от нормальных показателей биоценоза в локусах нижнего этажа половой сферы.

Гистероскопия и биопсия эндометрия.

Гистероскопия осуществлялась с использованием жесткого двухканального гистероскопа с наружным диаметром ствола 8 мм и рабочим каналом 7 Рг, с 30-градусным телескопом. С видеокамерой применялся источник света с галогеновой или ксеноновой лампой мощностью 250-300 Вт. При проведении гистероскопии использовался физиологический раствор и 5%-раствор глюкозы, являющиеся изотоническими растворами, не оказывающими раздражающего действия на ткани.

Гистероскопия и биопсия эндометрия проводились в среднюю стадию фазы пролиферации (7-11-й день) менструального цикла.

В качестве гистероскопических критериев ХЭ были приняты следующие признаки: чередование участков утолщения эндометрия с резким истончением, неравномерная ярко-розовая или красная окраска слизистой, усиленный сосудистый рисунок. Именно эти критерии описаны в литературе, как типичные для ХЭ (Зайнетдинова Л.Ф., 1999; Попова Т.В., 1990).

Биопсия эндометрия производилась во время гистероскопии с передней стенки матки кюреткой № 2. Полученный материал (эндометрий) подвергался гистологическому, иммуноморфологическому, морфометрическому и бактериологическому исследованиям.

Гистологическое, морфометрическое, иммуноморфологическое и

бактериологическое исследование эндометрия.

Материал для гистологического исследования (эндометрий) фиксировался в 10% нейтральном растворе формалина и заливался в парафин. После этого готовились пятимикронные парафиновые срезы, которые окрашивались гематоксилином-эозином.

Диагноз хронического эндометрита устанавливался по данным гистологического исследования при наличии следующих признаков (Логинова Н.Е., 1975; Казачкова Э.А.,1985): воспалительной инфильтрации, состоящей преимущественно из лимфоидных элементов, плазматических клеток, фиброза стромы, склеротических изменений стенки спиральных артерий эндометрия.

Морфометрическое исследование проводилось на тех же гистологических препаратах. Объектом морфометрии было исследование желез и свободных клеток стромы, окружающих их. Для этого при увеличении хбОО определялось количество эпителиальных клеток в железе, интраэпителиальных лимфоцитов, интраэпителиальных нейтрофильных лейкоцитов и 6 видов стромальных клеток, расположенных вокруг железы: лимфоцитов, плазмоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов, клеток фибробластического ряда и тучных клеток. В каждом биоптате эндометрия анализировались эпителиальные клетки, клетки, расположенные интраэпителиально и вокруг желез (экстраэпителиально) не менее чем в 6 железах. Для стандартизации полученных данных производился расчет всех клеточных элементов на 1000 эпителиальных клеток.

Иммуноморфологическое исследование проводилось с использованием метода прямой иммунофлюоресценции с применением специфических сывороток против СЗ фракции комплемента человека и фибриногена (титр 1:24) (производство США), а также моноклональных антител против Т§ А, М, в (производство "Протеиновый контур", СПБ), меченных ФИТЦ (флюоресциинизотиоцианат), тигр 1:50. Для работы использовались криостатные срезы толщиной 5 мкн, которые обрабатывались соответствующими сыворотками и просматривались в люминесцентный микроскоп МИКМЕД-2. При оценке степени интенсивности люминесцентного свечения использовалась четырехбальная система.

Проводилось микробиологическое исследование биоптатов эндометрия с использованием культуральных методов для выделения факультативно-анаэробных бактерий, микоплазм, уреаплазм и хламидий. Для обнаружения хламидий, кроме культуральных, использовался метод прямой иммунофлюоресценции и полимеразной цепной реакции. Материал помещался на специальные стёкла для проведения реакции прямой иммунофлюоресценции, в специальные пробирки Эппендорф для ГГЦР-анализа и в специальные пробирки с транспортной средой для культурального исследования.

В случае выявления по данным исследования признаков хронического эндометрита пациенткам назначалось комплексное противовоспалительное лечение в течение двух менструальных циклов, включающее: УФО крови, Свечи «Цефекон», физиотерапию, витамины, вобэнзим. Лечение проводилось на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов. Если при микробиологическом исследовании полости матки обнаруживались условно-патогенные микроорганизмы, в указанное лечение включали антибиотики, которые выбирались с учетом чувствительности выявленного патогена.

Порядок проведения экстракорпорального оплодотворения.

В программе ЭКО индукция суперовуйяции проводилась в обеих когортах по длинному протоколу с использованием агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (декапептила) с 21-го дня менструального цикла в виде ежедневных подкожных инъекций. Гонадотропная стимуляция начиналась при достижении десенситизации гипофиза. Показателем завершенности индукции суперовуляции на фоне десенситизации гипофиза являлась толщина эндометрия не менее 9 мм и многослойная его структура, наличие в когорте фолликулов не менее 50% крупных фолликулов. Для завершения созревания

ооцитов внутримышечно вводились препараты хорионического гонадотропина (5000-10 ООО ME). Через 34-36 часов после введения препаратов хорионического гонадотропина проводилась трансвагинальная пункция фолликулов. Перенос эмбрионов в полость матки осуществлялся через 72 часа после аспирации, когда эмбрионы находились на стадии дробления (4-10 клеток). В полость матки переносили 3 эмбриона. В пострансферном периоде через 24 часа после пункции фолликулов осуществлялась поддержка лютеиновой фазы утрожестаном.

Положительным результатом ЭКО считалось наступление беременности по данным ультразвукового исследования через три недели после переноса эмбрионов в полость матки.

Методы статистического анализа результатов исследований.

Оценка данных морфометрического исследования биоптатов эндометрия проводилась с помощью критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Для оценки достоверности результата ЭКО в 1 и 2 группах проводились построение и анализ таблицы сопряженности. При этом использовались понятия вероятность (абсолютный риск) благоприятного исхода, повышение абсолютного риска, шансы развития благоприятного исхода, отношение шансов. При оценке информативности гистероскопии производился расчет следующих показателей: чувствительность и специфичность метода, прогностическая значимость положительного теста, прогностическая значимость отрицательного теста. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимался равным 0,05. Величина каждого относительного показателя оценивалась с учетом доверительного интервала. Статистический анализ выполнен с использованием пакетов программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA) и Epilnfo 5,0 (Centers Disease Control and Prevention, USA).

Результаты исследования и их обсуждение.

Гистероскопия и гистологическое исследование биоптатов эндометрия проведены на 7-11 дни менструального цикла всем 133 пациенткам первой группы. В результате исследований ХЭ диагностирован в 91 (68,4±4,0%) случае (с формированием синехий в полости матки 1 случай), полипоз/пшерплазия - в 4 (3±1,5%) случаях, гипоплазия эндометрия - в 1 (0,8±0,7%) случае. Патологии эндометрия не обнаружено у

37 (27,8±3,9%) пациенток. Перегородка в полости матки (при нормальном эндометрии) впервые выявлена у 2 (1,5±1,1%) женщин. В соответствие с установленными критериями эти пациентки были исключены из дальнейшего анализа. Таким образом, патология полости матки и эндометрия выявлена у 98 пациенток из 133 обследованных (73,7±3,8%). Ни у одной пациентки не возникло никаких осложнений, связанных с проведением гистероскопии и биопсии эндометрия.

У всех обследованных больных ХЭ протекал без каких-либо выраженных симптомов и впервые был обнаружен в процессе обследования, что совпадает с мнением авторов, считающих, что в настоящее время наблюдается увеличение числа вялотекущих эндометритов, протекающих бессимптомно (Манухин И.Б., Захарова Т.П., 2001).

Микробиологическое исследование эндометрия у 133 пациенток 1 когорты показало присутствие условно-патогенных микроорганизмов у 50 (37,6±4,2%) женщин. Микоплазмы или уреаплазмы идентифицированы у 10 (20±5,7%), стрептококки, в том числе группы В - у 5 (10±4,2%), энтерококки - у 11 (22±5,9%), энтеробактерии - у 2 (4±2,8%), коринебакгерии - у б (12±4,6%), сочетание различных видов условно-патогенной микрофлоры - в 16 (32±6,6%) случаях. При этом хламидии не выявлены ни в одном случае.

Наличие бактериальной микрофлоры в эндометрии при хроническом эндометрите выявлено только у 38 (41,8±5,2%) обследованных больных. Структура различных условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии больных трубно-перитонеальным бесплодием при ХЭ включала: микоплазмы или уреаплазмы у 6 (15,8±5,9%), стрептококки - у 6 (15,8±5,9%), энтерококки - у 8 (21,0±6,6%), коринебактерии - у 5 (13,2±5,5%), сочетание различных видов условно-патогенной микрофлоры - в 13 (34Д±7,7%) случаях.

В 12 (28,6±7,0%) случаях присутствие этих микроорганизмов в эндометрии не сопровождалось какой-либо гистологической манифестацией воспалительного процесса.

Следует отметить, что на этапе предварительного общепринятого инфекционного скрининга (материал из доступных локусов нижнего этажа половой сферы) выделенные из эндометрия микробные агенты ни у одной пациентки не были обнаружены.

Эти данные свидетельствуют, что микробиологическое исследование эндометрия является важным диагностическим компонентом, результаты которого влияют на выбор лечения и позволяют отказываться от проведения антибактериальной терапии при лечении ХЭ в случаях, когда микробный возбудитель не обнаружен. Эти данные опровергают мнение Е.М. Демидовой и соавт. (1996), которые считали нецелесообразным проведение микробиологического исследование эндометрия каждой пациентке при ХЭ, мотивируя это тем, что общая стратегия антибактериальной терапии больных с ХЭ определена.

В результате иммуноморфологического исследования эндометрия у 75 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, проведенного в среднюю стадию фазы пролиферации, патогенные иммунные комплексы (ПИК) с фиксацией СЗ фракции комплемента обнаружены у 56 (74,7±5,0%) больных, причем фибриноген в составе ПИК обнаружен в 41 случае (73,2±5,9%).

У 19 (25,3±5,0%) больных ПИК в эндометрии не выявлено. Из них у 5 женщин (6,7±2,9%) выявлялся только фибриноген. Присутствие в биоптатах эндометрия только IgA наблюдалось у 3 (4±2,3%), IgM - у 1 (1,3±1,3%), IgG у 1 (1,3±1,3%), без фиксации СЗ фракции комплемента; в 9 (12±3,8%) случаев каких-либо компонентов ПИК не обнаружено.

Отложение ПИК наблюдалось на мембранах железистого эпителия и на субэндотелиальных мембранах сосудов эндометрия. Во всех случаях специфического свечения ПИК на мембранных структурах эндометрия отмечалась выраженная лимфоидная инфильтрация эндометрия, с умеренным фиброзированием стромы. Эти результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими о выраженных иммуноморфологических нарушениях в эндометрии при ХЭ (Казачкова ЭЛ., 1985; Кузнецова A.B. и др., 2001).

При анализе качественного состава иммуноглобулинов в составе ПИК наиболее часто встречались различные сочетания иммуноглобулинов. Так присутствие в составе иммунного комплекса, сорбирующего комплемент, IgG + IgA обнаруживалось у 27 (48,1±6,7%) пациенток. Сочетание всех трех иммуноглобулинов наблюдалось у 18 (32,1±6,2%), IgA + IgM выявлены у 3 (5,4±3,0%), IgG + IgM - у 1 (1,8±1,8%). Обнаружение в биоптатах в составе ПИК только IgA, IgM или IgG наблюдалось в 3 (5,4±3,0%), 1 (1,8±1,8%) и 3 (5,4±3,0%) соответственно. Полученные результаты

совпадают с исследованиями Поповой Т.А. (1990), показавшей, что при ХЭ содержание иммуноглобулинов класса А, М, в в эндометрии в 100 раз превышает показатели содержания иммуноглобулинов у здоровых женщин и в 3 раза выше, чем у больных с острым эндометритом.

Всем пациенткам с признаками иммунологического воспаления эндометрия было проведено противовоспалительное лечение в течение двух менструальных циклов. После окончания лечения 25 женщинам проводилась контрольная биопсия эндометрия с последующим иммуноморфологическим исследованием. В результате контрольного иммуноморфологического исследования ПИК в биоптатах эндометрия не было выявлено ни в одном случае, встречались отдельные глобулины, без фиксации СЗ фракции комплемента, что говорит об эффективности проведенной терапии. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения в комплекс лечения хронического воспаления эндометрия иммунокоррегирующей терапии.

Нами проведено изучение морфологических характеристик эндометрия до и после комплексной терапии хронического эндометрита с помощью морфомегрического исследования. Оно было выполнено 19 пациенткам, у которых на этапе обследования по данным гистологического исследования был верифицирован ХЭ. После комплексного лечения выполнялась контрольная биопсия эндометрия с гистологическим и морфометрическим исследованиями.

При оценке морфологической картины эндометрия до лечения во всех препаратах присутствовали признаки ХЭ. Лимфоидные скопления располагались в виде очагов, вокруг желез и кровеносных сосудов, в некоторых случаях образовывали фолликулы, часто встречались межэшггелиальные лимфоциты. Нередко в биоптатах эндометрия отмечалось нарушение формирования эпителиального компонента: железы располагались неравномерно, были разной формы и размеров. После лечения отмечалось улучшение гистологической кар+ины: в препаратах выявлялись единичные плазматические клетки; фиброз стромы уменьшился, лимфогистиощггарная инфильтрация была умеренно выраженной диффузной, тенденции к формированию лимфоидных фолликулов не было выявлено.

При сравнении количественных характеристик гистологических препаратов до и после лечения хронического эндометрита оценивалось количество плазматических клеток, лимфоцитов, клеток фибробластического ряда (фиброцитов и фибробластов),

лейкоцитов, тучных клеток, эпителиоцитов, количества митозов. В результате анализа установлено достоверное снижение плазматических клеток (р=0,007). По мнению многих авторов (Winkler В. et al., 1984; Paavonen J. et al., 1985; Wasserheit J.N. et al., 1986; Korn A.P. et al., 1995, 1998; Michels T.C., 1995; Stern R.A. et al., 1996), плазматические клетки являются основными гистологическими критериями хронического воспаления эндометрия. Снижение плазмоцитов в эндометрии после комплексного лечения ХЭ свидетельствует о выраженном положительном эффекте лечения. В изученных препаратах также отмечена тенденция к снижению количества эпителиальных клеток, лимфоцитов, клеток фибробластического ряда и лейкоцитов, обнаружено увеличение случаев митотической активности эпителиальных клеток (различия статистически недостоверны).

В результате гистероскопического исследования, проведенного 133 пациенткам 1 группы, болезни, которые составили патологию собственно эндометрия, диагностированы у 64 больных: хронический эндометрит, в том числе синехии в полости матки - у 51 (38,4±4,2%), полипоз/гиперплазия эндометрия - у 13 (9,8±2,6%).

При гистологическом исследовании ХЭ диагностирован в 91 (68,4±4,0%) случае, полипоз/гиперплазия и гипоплазия эндометрия - в 4 (3±1,5 %) и 1 (0,8±0,7 %) случаях соответственно; патологии эндометрия не обнаружено у 37 (27,8±3,9%) пациенток (табл.1).

Таблица 1

Характеристика состояния эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием по данным гистероскопии и гистологического исследования

Диагноз Гистероскопия п(%) Гистология п(%)

Хронический эндометрит 51 (38,4±4,2%) 91 (68,4±4,0%)

Полип /Гиперплазия эндометрия 13 (9,8±2,6%) 4 (3,0±1,5%)

Гипоплазия эндометрия - 1 (0,8±0,7%)

Нормальный эндометрий 69 (51,9±4,3%) 37 (27,8±3,9%)

Всего 133 (100%) 133 (100%)

В результате проведенных расчетов установлено, что чувствительность гистероскопии в диагностике хронического эндометрита составляет 46,2% [95% доверительный интервал (ДИ) 35,6-56,9%], специфичность - 78,6% [95% ДИ 63,289,7%].

Вероятность получения ложноотрицательного диагноза ХЭ составляет 53,8%. Вероятность получения ложноположительного диагноза ХЭ - 17,5%. Прогностическая значимость положительного теста, то есть вероятность, что у пациента действительно имеется ХЭ - 82,5% [95% ДИ 69,1-91,6%]. Прогностическая значимость отрицательного теста, то есть вероятность, что у пациента действительно отсутствует ХЭ, равна 40,2% [95% ДИ 29,6-51,7%].

Чувствительность метода в отношении гиперпластических процессов эндометрия составляет 50% [95% ДИ 6,8-93,2%], специфичность - 91,5% [95% ДИ 85,3-95,7%]. Вероятность получения ложноотрицательного диагноза равняется 50%, вероятность получения ложноположительного диагноза ХЭ - 8,5%. Прогностическая значимость положительного и отрицательного теста составляет 15,4% [95% ДИ 1,9-45,4%] и 98,3% [95% ДИ 94,1-99,8] соответственно.

Следовательно, установлено, что гистероскопия обладает высокой специфичностью и низкой чувствительностью в диагностике патологии эндометрия. Полученные результаты позволяют рассматривать гистероскопию как важный компонент комплексного обследования на этапе подготовки к ЭКО, необходимый для диагностики патологии полости матки. Однако для точной диагностики патологии эндометрия необходимо сочетанное использование гистероскопии и биопсии эндометрия.

После проведенного обследования и лечения выявленной патологии в группе женщин, где проводилась гистероскопия и биопсия эндометрия (группа 1), из 133 больных в цикл ЭКО вступило 96 пациентки. Из них в соответствии с критериями исключения по эмбриологическому протоколу была выбрана 81 женщина. Беременность наступила у 53 женщин - 65,4±5,3%.

Во 2 группе больных, где гистероскопия и биопсия эндометрия не проводилась, в цикл ЭКО вступили 148 пациенток. После отбора по эмбриологическим критериям исключения был проведен анализ результата ЭКО у 117 женщин. Беременность наступила у 59 женщин, что составило 50,4±4,6%; р=0,036 (табл.2).

Таблица 2

Результат ЭКО у пациенток 1 и 2 групп

Группы Положительный результат ЭКО Всего п(%)

получен, п (%) отсутствовал, п (%)

Группа 1 53 (65,4±5,3%) 28 (34,6±5,3%) 81 (100%)

группа 2 59 (50,4±4,6%) 58 (49,6±4,6%) 117(100%)

Показатель «абсолютный риск» в группе 1 составил 0,654, в группе 2: 0,5. Разница рисков (risk difference): 0,154. ДИ (95% доверительный интервал): от 0,012 до 0,288 (р=0,036). Истинное популяционное значение повышения вероятности положительного результата ЭКО в ipyime 1 находится в пределах от 0,012 до 0,288 (1,2 - 28,8%). То есть при расчете на популяцию в группе женщин с трубно -перитонеальной формой бесплодия проведение выбранного нами комплекса диагностических исследований с последующим лечением выявленной патологии эндометрия позволят дополнительно получить беременности в среднем у 15 (от 1 до 29) женщин из 100 прошедших ЭКО.

Шансы (odds) наступления беременности в ЭКО в группе 1 = 1,9. Шансы (odds) благоприятного исхода в группе 2 = 1,02. Отношение шансов (OR) 1,86; 95% ДИ: от 1,001 до 3,489; р=0,036. Шансы наступления беременности в программе ЭКО в результате проведения выбранного нами комплекса диагностических исследований с последующим лечением выявленной патологии эндометрия повышаются в среднем в 1,86 раза. Истинный популяционный показатель находится в пределах от 1,001 до 3,489 раз.

Таким образом, у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием выявлена высокая частота патологии эндометрия, среди которой ведущее место занимает хронический эндометрит. Лечение патологии полости матки и эндометрия у женщин, страдающих трубно-перитонеальной формой бесплодия, позволяет практически в два раза увеличить шансы наступления беременности в программе ЭКО.

ВЫВОДЫ

1. При трубио-перитонеальном бесплодии внутриматочная патология (хронический эндометрит, гипо- и гиперпластические процессы эндометрия, перегородка в полости матки) диагностируется у 73,7±3,8% больных, из них хронический эндометрит обнаруживается у 68,4±4,0%.

2. При микробиологическом исследовании эндометрия у 37,6±4,2% пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием выявляются условно-патогенные микроорганизмы (микоплазмы, уреаплазмы, стрептококки, энтерококки, энтеробакгерии, коринебактерии); присутствие этих микроорганизмов в эндометрии при ХЭ диагностировано у 41,8±5,2% больных.

3. У 74,7±5,0% больных с трубно-перитонеальным бесплодием в эндометрии выявлены патогенные иммунные комплексы с фиксацией СЗ фракции комплемента.

4. Хронический эндометрит у пациенток с трубно-перитонеальной формой бесплодия не имеет клинических проявлений и может быть выявлен только в результате морфологического исследования биоптата эндометрия.

5. Проведение комплексной терапии хронического эндометрита приводит к улучшению морфологических (снижение количества гогазмоцитов, фиброза стромы, лимфогистиоцитарной инфильтрации) и иммуноморфологических (устранение фиксированных иммунных комплексов) характеристик эндометрия.

6. Чувствительность гистероскопии в диагностике ХЭ и гиперпластических процессов эндометрия составляет 46,2% [95% ДИ 35,6-56,9%] и 50% [95% ДИ 6,893,2%]; специфичность гистероскопии в диагностике ХЭ и гиперпластических процессов эндометрия составляет 78,6% [95% ДИ 63,2-89,7%] и 91,5% [95% ДИ 85,3-95,7%] соответственно.

7. Проведение гистероскопии, биопсии эндометрия и последующего лечения выявленной патологии у больных с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО повышают частоту наступления беременности (до 65,4%*5,3, против 50,4±4,6% среди пациенток, не прошедших указанных процедур; р=0,036).

)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В обследование пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия на этапе подготовки к проведению первой попытки ЭКО должны быть включены гистероскопия, морфологическое, микробиологическое и иммуноморфологическое исследование биоптата эндометрия, проводимые в среднюю стадию фазы пролиферации (7-11 день менструального цикла). В случае выявления патологии показана этиопатогенетическая терапия.

2. Лечение хронического эндометрита должно проводиться с учетом его этиопатогенеза и включать УФО крови, физиотерапию, витаминотерапию, вобэнзим и антибактериальную терапию при обнаружении патогенных и\или условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вобэнзим в комплексной терапии хронического эндометрита // Системная энзимотерапия: Сборник /Под ред. МА. Репиной, Г.Ю. Кнорринга. - СПб.: Человек, 2002. - С. 79-83. - (Соавт.: - Зубжицкая Л.Б., Кирсанов A.A., Корсак B.C.).

2. Морфологическое исследование эндометрия у больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) // 4-ая междунар. конф. «Санкт-Петербургские научные чтения 2004»: Материалы конф., 4-7 февраля 2004 г. - СПб., 2004. - С. 91-92. -(Соавт.: - Рябцев В.Н., Савина В.А.)

3. Гистероскопия и биопсия эндометрия на этапе подготовки к ЭКО пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Материалы науч. конф. - СПБ., 2004. - С. 28.

4. Исследование эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО // Пробл. репрод. - 2005. - № 2. - С. 39-42. (Соавт.: -Корсак B.C., Исакова Э.В., Кирсанов A.A., Попов Э.Н., Савичева А М.).

Диагностика патологии полости матки у больных, страдающих трубно-перитонеальной формой бесплодия // Журнал акушерства и женских болезней. -2005 г. - № 3. - С. (Соавт.: - Корсак B.C., Исакова Э.В., Попов Э.Н.).

Отпечатано методом оперативной полшрафии в ООО "Элексис Принт". СПб, ул. Гороховая, д. 70.

Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ №93

I;-

23674

РНБ Русский фонд

2006-4 23633

Оглавление диссертации Забелкина, Ольга Игоревна :: 2005 :: Санкт-Петербург

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология бесплодного брака. Место трубно-перитонеального бесплодия в структуре бесплодия.

1.2 . Экстракорпоральное оплодотворение как метод преодоления трубно-перитонеального бесплодия.

1.3. Современные представления о факторах, отрицательно влияющих на прогноз ЭКО

1.4. Роль имплантации в репродукции

1.5. Влияние внутриматочной патологии на имплантацию

1.6. Современные методы диагностики патологических состояний эндометрия

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Характеристика организации исследования

2.1.2. Информация для пациента

2.1.3. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Методы исследования

2.2.1. Гистероскопия и биопсия эндометрия

2.2.2. Гистологическое, морфометрическое, иммуноморфологическое и бактериологическое исследование эндометрия

2.2.3. Терапия хронического эндометрита

2.2.4. Порядок проведения экстракорпорального оплодо тв орения

2.2.5. Методы статистического анализа результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Результаты комплексного исследования эндометрия у больных с трубно-перитонеальным бесплодием, планирующих первую попытку ЭКО

3.1.1. Гистероскопия и гистологическое исследование эндометрия

3.1.2. Результаты микробиологического исследования эндометрия

3.1.3. Иммуноморфологическое исследование эндометрия

3.2. Морфологические особенности эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием до и после проведения комплексного лечения ХЭ

3.3 . Информативность гистероскопии в диагностике патологии эндометрия

3.4 . Влияние гистероскопии и биопсии эндометрия и последующей коррекции выявленной патологии на результат ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Забелкина, Ольга Игоревна, автореферат

Актуальность проблемы

Бесплодие является весьма актуальной проблемой современного общества. По данным отечественных исследований, частота бесплодия в России достигает 10-15%, а в некоторых регионах приближается к 18% и имеет 'тенденцию к росту (Селезнева И.Ю., 1999., Филиппов О.С., 1999). Трубно-перитонеальная форма составляет от 36 до 68,4% и занимает ведущее место в структуре бесплодного брака (Пшеничникова Т.Я., 1991; Гаспаров A.C. и соавт., 1999; Кулаков В.И., Корнеева И.Е., 2002).

На сегодняшний день одним из основных методов преодоления трубно-перитонеального бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). По данным европейского консорциума по IVF - мониторингу при Европейском сообществе репродукции человека и эмбриологии (EIM), частота наступления беременности в программе ЭКО в среднем составляет 26,1%(Nyboe Andersen A. et al., 2004), в российских центрах -32,3% (Регистр центров ВРТ России: отчет за 2003 год) . Повышение частоты наступления беременности является чрезвычайно острой проблемой в этой области медицины.

Известно, что частота патологии эндометрия (ПЭ) при бесплодии достигает 88% (Кулаков В.И., Корнеева И.Е., 2001, Попова Т.В., 1990); при привычной потере плода хронический эндометрит обнаруживался до 7 3,1% (Демидова Е.М. и др., 1996). Таким образом, можно предположить, что одним из факторов, негативно влияющих на процесс имплантации, может быть патология эндометрия.

На сегодняшний день известно, что при обследовании пациенток после неудачной попытки ЭКО, патология эндометрия встречается с частотой до 77,5% (Корсак B.C. и др., 1999, 2001). По данным J. Hamou et al. (1989), хронический эндометрит (ХЭ) отмечается у 22% пациенток, планирующих ЭКО. Однако вопрос о значении патологии эндометрия и, в частности, ХЭ в исходе ЭКО остается неясным и требует дальнейшего изучения.

Считается, что гистероскопия является "золотым стандартом" в диагностике внутриматочной патологии (Loverro G. et al. , 2001; Revel A., Shushan A., 2002; Preutthipans S., Linasmita V., 2003). Однако в литературе нет единства мнений в отношении возможностей гистероскопии в верификации патологии эндометрия, в том числе ХЭ. По мнению большинства авторов, гистероскопия является достаточно надежным методом, позволяющим оптимизировать диагностику ХЭ (Зайнетдинова Л.Ф., 1999; Меззи X. Б. А., 2003;

Подзолкова Н.М. и соавт.,2004; Попова Т.В., 1990; Хуцишвили О.С., 2001). Однако, исследования других авторов (Polesseni Р. et al., 2003) свидетельствуют о том, что гистероскопия обладает низкой информативностью в выявлении данного заболевания и не может быть рекомендована для диагностики ХЭ.

Цель работы. Изучить состояние эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и определить значение патологии эндометрия для результата ЭКО.

Задачи исследования.

1.Определить частоту ХЭ и другой внутриматочной патологии у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, планирующих первую попытку ЭКО. 2.Изучить микробиологическую характеристику эндометрия у больных с трубно- перитонеальной формой бесплодия. 3.Определить иммуноморфологические особенности эндометрия у больных с трубно-перитонеальным бесплодием.

4.Выяснить особенности клинического течения хронического эндометрита у больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия. 5.Оценить влияние комплексной терапии на патоморфологические и иммуноморфологические изменения в эндометрии у больных хроническим эндометритом. б.Определить информативность и диагностическую значимость гистероскопии у больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия. 7.Оценить значение комплексного исследования полости матки и эндометрия на этапе подготовки к первой попытке ЭКО больных с трубно-перитонеальным бесплодием.

Научная новизна работы. Впервые при проведении комплексного исследования состояния эндометрия у больных с трубно-перитонеальным бесплодием, планирующих первую попытку ЭКО, определены частота и характер внутриматочной патологии. Доказано, что наиболее частой патологией эндометрия у пациенток данной группы является хронический эндометрит.

Доказано, что гистероскопия обладает низкой информативностью в отношении диагностики ХЭ.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Проведенное исследование позволило выявить высокую частоту внутриматочной патологии и ее отрицательное влияние на результат экстракорпорального оплодотворения у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, планирующих первую попытку ЭКО.

Основные положзния, выносимые на защиту:

1. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием высока частота внутриматочной патологии, среди которой у подавляющего большинства больных выявляется хронический эндометрит.

Апробация работы и личный вклад автора. Сбор анамнеза, клинического материала, статистическая обработка данных, морфометрическое исследования проведены автором лично. Иммуноморфологическое исследование проведено совместно с д.м.н. Л. Б. Зубжицкой.

Результаты диссертации внедрены в практику работы отделения вспомогательных репродуктивных технологий Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН;

Российско-Финского Медицинского центра «АВА-Петер»; отделения бесплодного брака центра планирования семьи женской консультации Пушкинского района Санкт-Петербурга .

По теме диссертации опубликовано пять печатных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние эндометрия и результат ЭКО у больных с трубно-перитонеальным бесплодием"

Выводы

1. При трубно-перитонеальном бесплодии внутриматочная патология (хронический эндометрит, гипо- и гиперпластические процессы эндометрия, перегородка в полости матки) диагностируется у 73,7±3,8% больных, из них хронический эндометрит обнаруживается у 68,4±4,0%.

2.При микробиологическом исследовании эндометрия у 37,6+4,2% пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием выявляются условно-патогенные микроорганизмы (микоплазмы, уреаплазмы, стрептококки, энтерококки, энтеробактерии, коринебактерии) ; присутствие этих микроорганизмов в эндометрии при ХЭ диагностировано у 41,8±5,2% больных.

3.У 7 4,7±5,0% больных с трубно-перитонеальным бесплодием в эндометрии выявлены патогенные иммунные комплексы с фиксацией СЗ фракции комплемента.

4.Хронический эндометрит у пациенток с трубно-перитонеальной формой бесплодия не имеет клинических проявлений и может быть выявлен только в результате морфологического исследования биоптата эндометрия.

5.Проведение комплексной терапии хронического эндометрита приводит к улучшению морфологических (снижение количества плазмоцитов, фиброза стромы, лимфогистиоцитарной инфильтрации) и иммуноморфологических (устранение фиксированных иммунных комплексов) характеристик эндометрия. б.Чувствительность гистероскопии в диагностике ХЭ и гиперпластических процессов эндометрия составляет 4 6,2% [95% ДИ 35,6-56,9%] и 50% [95% ДИ 6,8-93,2%]; специфичность гистероскопии в диагностике ХЭ и гиперпластических процессов эндометрия составляет 78,6% [95% ДИ 63,2-89, 7%] и 91,5% [95% ДИ 85,395,7%] соответственно.

7.Проведение гистероскопии, биопсии эндометрия и последующего лечения выявленной патологии у больных с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО повышают частоту наступления беременности (до 65,4%±5,3, против 50,4±4,6% среди пациенток, не прошедших указанных процедур; р=0,036).

Практические рекомендации

1.В обследование пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия на этапе подготовки к проведению первой попытки ЭКО должны быть включены гистероскопия, морфологическое, микробиологическое и иммуноморфологическое исследование биоптата эндометрия, проводимые в среднюю стадию фазы пролиферации (7-11 день менструального цикла). В случае выявления патологии показана этиопатогенетическая терапия.

2.Лечение хронического эндометрита должно проводиться с учетом его этиопатогенеза и включать УФО крови, физиотерапию, витаминотерапию, вобэнзим и антибактериальную терапию при обнаружении патогенных и\или условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Забелкина, Ольга Игоревна

1. Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Диагностическая и хирургическая гистероскопия // Акушерство и гинекология. 1997. - № 5. - С.67-7 0.

2. Аль-Масри Ф. Дифференцированный подход к лечению трубной и перитснеальной форм бесплодия: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Иван. НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова. -Иваново, 2001. 26 с.

3. Аракелян А. Р. Современные аспекты этиологии и лечения хронического эндометрита: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01. Ереван, 2001. - 22 с.

4. Балтуцкая О.И. Применение внутриматочной гелий-неоновой лазеротерапии в комплексном лечении пациенток с воспалительными заболеваниями эндометрия: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова. М., 2000. 23 с.

5. Беженарь В.Ф., Максимов A.C. Трубно-перитонеальное бесплодие. Проблемы и перспективы // Журн. акушерства и жен. болезней. 1999. - Т.48, вып.З.- С.48-55.

6. Беженарь В.Ф., Демьянчук Р. В. Проблемы и перспективы хирургического лечения трубно-перитонеального бесплодия // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. - № 2. - С.40-45.

7. Бодяжина В. И. Хронические неспецифические воспалительные заболевания женских половых органов.- М.: Медицина, 1978. 319 с.

8. Боярский К.Ю., Василевская С.Е. Цитогенетический анализ ооцитов, полученных у женщин старшей возрастной группы в программе ЭКО // Пробл. репродукции. 1998. - Т.4, № 2. - С.34-36.

9. Власов В. В. Введение в доказательную медицину. -М.: МедиаСфера, 2001. 392 с.

10. Володин С. В. Альтернативный подход к хирургической коррекции трубного бесплодия: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии. -М. , 1995. 21 с.

11. Воробьева O.A., Корсак B.C. История создания и основные принципы технологии ЭКО // Пробл. репродукции. 1997. - Т.З, № 1. - С.4 6-50.

12. Воробьева O.A., Леонтьева O.A., Кирсанов A.A. Факторы, влияющие на процесс ранней компактизации эмбрионов человека в культуре // Пробл. репродукции. 1999. - Т.5, № 1. - С.42-45.

13. Газазян М.Г., Хуцишвили О.С., Иванова Т. С., Лунева И. С. Возможности улучшения диагностики эндометрита // Журн. акушерства и жен. болезней. -2002. Т.51, вып.5. - С.38-42.

14. Гаспаров A.C., Осенин A.A., Цраева И.Б., Яшкулова С. Б. Диагностика и терапия трубно-перитонеального фактора бесплодия у женщин / / Акушерство и гинекология. 1997. - № 3. - С.20-21.

15. Гаспаров A.C.- Волков Н.И., Гатаулина Р.Г., Меликян А. Г. Трубно-перитонеальное бесплодие уженщин // Пробл. репродукции. 1999. - № 2. -С.43-44 .

16. Грищенко В.И., Петрушко М.П., Пиняев В.И. Результативность программы ЭКО в зависимости от количества и качества перенесенных эмбрионов // Пробл. репродукции. 2000. - Т.6, № 1. - С.44-47.

17. Гьюдайс JI.C. Имплантирующаяся оплодотворенная яйцеклетка и материнский организм // Пробл. эндокринологии. 1999. - № 5. - С.30-32.

18. Демидова Е.М., Анкирская A.C., Земляная A.A., Ежова JT.C. Ведение женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом // Акушерство и гинекология. 1996. -№ 4. - С.45-47.

19. Демидова Е.М. Привычный выкидыш: патогенез, акушерская тактика: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01/Рос. АМН. Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии. М., 1993. - 42 с.

20. Добротворцева O.A. Свободные клетки стромы эндометрия при некоторых формах бесплодия: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.15/Ленингр. гос. ин-т усоверш. врачей им. С.М. Кирова. Л., 1987. - 18 с.

21. Ероян Л.Х., Курцер М.А., Краснопольская К.В. Перинатальные исходы у пациенток после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов // Акушерство и гинекология. 2003. - № 2. - С.60-61.

22. Занько С.Н., Косинец А.Н., Супрун Л. Я. Хронические воспалительные заболевания придатков матки. Витебск: Витеб. гос. мед. ин-т, 1998. -204 с.

23. Зорина И.В. Диагностика, патогенез и принципы лечения женского бесплодия при урогенитальном хламидиозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.16; 14.00.01 / Саратов, гос. мед. ун-т. Саратов, 1997. 23 с.

24. Казачкова Э.А. Патогенез, клинико-морфологическая характеристика и лечение воспалительных заболеваний матки и придатков: Автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.15; 14.00.01 / Челяб. гос. мед. акад. Челябинск, 2000. - 35 с.

25. Калинина Е.А. Синдром гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении ооцитов и переносе дробящихся эмбрионов // Акушерство и гинекология. 1993. - № 6. - С.41-43.

26. Каменецкий Б.А. Допплерометрия кровотока в сосудах матки как прогностический фактор при лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции: (Обзор лит.) // Пробл. репродукции. -2001. Т.7, № 4. - С.14-19.

27. Каменецкий Б. А. Применение ультразвукового сканирования эндометрия в программах вспомогательной репродукции: Обзор лит. // Пробл. репродукции. 2001. - Т.7, № 2. - С.33-38.

28. Каппушева Л.М. Гистероскопия в диагностике и лечении внутриматочной патологии: Автореф. дис. д-ра мед. наук : 14.00.01 / Рос. ун-т дружбы народов. М., 2001. - 37 с.

29. Карнаух В.И., Пекарев В.А., Засыпкин М.Ю., Сморчкова Т.Н. Опыт использования амбулаторной видео-гистероскопии в диагностике внутриматочных причин женского бесплодия // Пробл. репродукции. -1995. № 2. - С.28-30.

30. Киндарова JI.Б., Калинина Е.А., Смольникова В.Ю. Поддержание функции желтого тела после переноса эмбрионов в матку при экстракорпоральном оплодотворении // Акушерство и гинекология. 2003.- № 4. С.50-52.

31. Кира Е.Ф., Беженарь В.Ф., Берлев И.В., Демьянчук Р. В. Малоинвазивные методы хирургической коррекции трубно-перитонеальных форм бесплодия // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. - № 2. - С. 8487 .

32. Кира Е. Ф., Ильин А.Б., Беженарь В.Ф. Сочетанное применение лапаро- и гистероскопии в лечении женского бесплодия // Журн. акушерства и жен. болезней. 2001. - Т.50, вып.З. - С.40-43.

33. Клинышкова Т.В., Новиков А.И., Кононов A.B., Безношенко Г.Б. Роль генитальной хламидийной инфекции в генезе трубного бесплодия: Обзор лит. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2002. - Т.5, № 2.- С.31-34.

34. Кондриков Н.И. Биопсия эндометрия в гинекологической практике / / Акушерство и гинекология. 1989. - № 4. - С.68-74.

35. Константинова H.A. Иммунные комплексы и повреждение тканей. М.: Медицина, 1996. - 256 с.

36. Корнеева И.Е. Значение эндоскопических методов обследования при бесплодном браке // Журн. акушерства и жен. болезней. 2001. - Т.50, вып.З.- С.52-56.

37. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: Автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. М., 2003. - 38 с.

38. Корнеева И.Е. Эффективность лечения бесплодия в амбулаторных условиях // Акушерство и гинекология.- 2002. № 2. - С.13-17.

39. Корсак B.C. Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01 / НИИ АГ им. Д.О.Отта РАМН. Санкт-Петербург, 1999. - 31 с.

40. Корсак B.C., Каменецкий Б.А., Михайлов А. Б. Значимость толщины и ультразвуковой структуры эндометрия в программе ЭКО // Пробл. репродукции. -2001. Т.7, № 3. - С.36-39.

41. Корсак B.C., Исакова Э.В., Каменецкий Б. А., Кирсанов A.A., Леонтьева A.A., Полянин A.A. О критериях назначения хорионического гонадотропина при контролируемой индукции суперовуляции // Пробл. репродукции. 1998. - № 3. - С.50-54.

42. Корсак B.C. От опытов с искусственным оплодотворением кроликов до вспомогательных репродуктивных технологий // Журн. акушерства и жен. болезней. 2004. - Т.53, вып.1. - С.31-3 6.

43. Корсак B.C., Аржанова О.Н., Жаворонкова Н.В., Пайкачева Ю.М. Проблемы вынашивания беременности после экстракорпорального оплодотворения // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997. - № 3. -С.52-55.

44. Краснопольская К.В., Штыров C.B., Мачанските О.В., Чеченова Ф.Н. Исходы реконструктивно-пластических операций при трубно-перитонеальном факторе бесплодия // Пробл. репродукции. 2001. -Т.7, № 3. - С.12-15.

45. Кузнецова A.B., Пауков B.C., Волощук И.Н., Демидова Е.М., Казарян С.М. Морфологические особенности хронического эндометрита // Арх. патологии. 2001. - Т.63, № 5. - С.8-13.

46. Кузьмин A.B. Гистероскопия: новые возможности на основе современной технологии // Пробл. репродукции. 1995. - № 1. - С.6 6-67.

47. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. М., 2000. -Гл. 8. - С.178-220.

48. Кузьмичев Л.Н. Применение допплерометрии в программе «экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов» с целью прогноза овуляции // Вестн. акушера-гинеколога. 1995. - № 2. - С. 3436.

49. Кузьмичев Л.Н. Роль ТСЖСН-инфекции в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов // Акушерство и гинекология. 1998. - № 1. - С.16-19.

50. Кулаков В.И. Вспомогательная репродукция: настоящее и будущее // Акушерство и гинекология. -2003. № 1. - С.3-7.

51. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Диагностическая и хирургическая гистероскопия // Акушерство и гинекология. 1993. - № 4. - С. 5559.

52. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С.3-4.

53. Кулаков В.И., Овсянникова Т. В. Проблемы и перспективы лечения бесплодия в браке // Акушерство и гинекология. 1997. - № 3. - С.5-8.

54. Кулаков В.И., Барашнев Ю.И. Современные биомедицинские технологии в репродуктивной и перинатальной медицине: перспективы, моральноэтические и правовые проблемы // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2 002. - Т.47, № 6. -С.4-10.

55. Кулаков В.И., Корнеева И.Е. Современные подходы к диагностике и лечению женского бесплодия // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С.56-59.

56. Кулаков В.И., Леонов Б.В., Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н., Яворовская К. А. Состояние репродуктивной системы супружеских пар, включенных в программу ЭКО // Пробл. репродукции. 1998. - Т. 4, № 3. - С. 5558.

57. Курцер М.А., Ероян JI.X., Краснопольская К. В. Беременность и роды у пациенток после ЭКО // Акушерство и гинекология. 2001. - № 5. - С.24-28.

58. Кустаров В.Н., Боярский К.Ю. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО // Пробл. репродукции. 1999. - Т.5, № 1. - С.4 6-4 9.

59. Ландеховский Ю.Д., Шнайдерман М.С. Диагностическая значимость разных методов исследования при внутреннем эндометриозе матки // Акушерство и гинекология. 2000. - № 1. - С.48-53.

60. Леонов Б.В. Разработка альтернативного метода лечения бесплодия экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов // Акушерство и гинекология. - 1994. - № 4. - С.63-64.

61. Леонов Б.В., Кулаков В. И. Состояние проблемы экстракорпорального оплодотворения и переносаэмбрионов (ЭКО и ПЭ) в России // Акушерство и гинекология. 1998. - № 1. - С.4-5.

62. Лисина О.Н. Внутриматочная патология у женщин с бесплодием (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Рос. н.-и. центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. М., 1993. - 24 с.

63. Литвак О.Г., Будыкина Т.С., Серова О.Ф. Иммунологические аспекты трубно-перитонеального бесплодия // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. -2000. № 3. - С.130-134.

64. Литвак О.Г. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Рос. ун-т дружбы народов. М., 2001. -21 с.

65. Логинов А.Б. Влияние состояния эндометрия на исходы экстракорпорального оплодотворения у женщин с трубным бесплодием воспалительного генеза // Материалы 1 медико-биол. конф. молодых ученых. -СПб., 1997. С.45.

66. Логинова Н.Е. Диагностика и лечение хронического неспецифического эндометрита: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Всесоюз. НИИ акушерства и гинекологии. М., 1975. - 23 с.

67. Манухин И. Б. , Захарова Т.П. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. - Т.1, №3 (5). - С.54-55 .

68. Маргиани Ф.А. Женское бесплодие: медицинские и социальные аспекты // Пробл. репродукции. 2 002. -Т.8, № 5. - С.28-32.

69. Маргиани Ф.А. Роль лапароскопии в диагностике и лечении некоторых форм женского бесплодия // Вестн. Рос. ассоц- акушеров-гинекологов. 2001. - № 1. -С.59-63 .

70. Медведев Б.И., Казачкова Э.А., Казачков Е.Л. Воспалительные заболевания матки и придатков в свете учения о патоморфозе // Акушерство и гинекология. 2001. - № 5. - С.39-42.

71. Медведев Б.И., Астахова Т.В., Теплова С.Н., Канаева Е.Ю., Узлова Т.В. Особенности иммунологического гомеостаза у женщин с бесплодием трубно-перитонеального и смешанного генеза // Акушерство и гинекология. 1994. - № 2. - С.28-32.

72. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. X пересмотр: Пер. с англ. Женева, 1995. - Т. 1, ч. 2. - С.29.

73. Меззи Х.Б.А. Клинико-микробиологические особенности и фаготерапия хронического неспецифического эндометрита : 14.00.01; 03.00.07 / Перм. гос. мед. акад. Пермь, 2003. - 26 с.

74. Нерсесян P.A. Вспомогательные репродуктивные технологии у больных с гинекологической патологией // Пробл. репродукции. 1998. - Т. 4, № 2. - С. 2228 .

75. Овсянникова Т.В., Камилова Д. П. Бесплодие у женщин: диагностические и лечебные подходы // Рус. мед. журн. 1998. - Т.6, № 16. - С.1048-1051.

76. Овсянникова Т.В., Корнеева И.Е. Бесплодный брак // Акушерство и гинекология. 1998. - № 1. - С. 3236.

77. Павлова А.П., Мирчева Т.Ф., Ермашова C.B. О диагностическом и прогностическом значении гистероскопии // Пробл. репродукции. 2000. - Т.6, № 1 . - С . 3 4 .

78. Палади Г.А., Сырбу З.К., Чернецкая О.С., Цушко А. И. Повторная лапароскопия в комплексной терапии трубно-перитонеального бесплодия // Акушерство и гинекология. —1999. № 5. - С.42-44.

79. Пауков B.C., Салтыков Б.Б., Ермакова Н.Г., Шашлов C.B. Патогенетические аспекты хронического воспаления // Арх. патологии. 1998. - Т.60, № 1.- С.34-38.

80. Петрова E.H. Гистологическая диагностика заболеваний матки. 2-е изд. - М.: Медицина, 1964.- 170 с.

81. Подзолкова Н.М., Бархина Т.Г., Осадчев В.Б., Ким A.A., Михалева JI.M., Могиревская O.A. Роль панорамной и микрогистероскопии в диагностике хронического эндометрита // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - Т.4, № 6. - С.41-45.

82. Попова Т.В. Клинико-иммунологические аспекты хронического эндометрита: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Всесоюз. н.-и. центр по охране здоровья матери и ребенка. М., 1990. - 21 с.

83. Попова Т.В. Хронические эндометриты // Акушерство и гинекология. 1990. - № 8. - С.13-16.

84. Последние достижения в области методов медицины индуцированного зачатия: Докл. Науч. группы ВОЗ: Пер. с англ. М.: Медицина, 1995. - IX, 157 с.

85. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке. М. : Медицина, 1991. - 318 с.

86. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва: Медиасфера, 2002. - 312 с.

87. Регистр центров ВРТ России: Отчет за 2 003 год/ Российская Ассоц. Репрод. Чел.- СПб.: РАРЧ, 2005. -24с.

88. Савельева Г.М., Краснопольская К.В., Штыров C.B., Бугеренко А.Е. Альтернативные методы преодоления трубно-перитонеального бесплодия// Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С.10-13.

89. Савельева Г.М. Итоги и перспективы развития отечественной эндоскопии в гинекологии// Акушерство и гинекология. 1996. - № 5. - С.3-5.

90. Савицкий Г.А., Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: (Клинико-морфол. исследования). СПб.: Элби-СПб, 2002. - 171 с.

91. Сагамонова К.Ю. Пути оптимизации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки: Автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Ростов, гос. мед. ун-т. -Ростов н/Д, 2001. 33 с.

92. Светлаков A.B., Яманов М.В., Салмина A.B., Серебренникова O.A. Вероятность наступления имплантации у женщин с разными формами бесплодия при лечении методом ЭКО // Пробл. репродукции. -2002. Т.8, № 3. - С.61-67.

93. Селезнева И.Ю. Бесплодный брак: эпидемиологическое исследование: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01; 14.00.33 / Науч. центр акушерства: гинекологии и перинатологии РАМН. М., 1999. - 20 с.

94. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. 3-е изд. -М. : Мед. информ. агентство, 2003. - 591 с.

95. Стрижаков А.Н., Здановский В.М., Мусаев З.М., Коломнина Е.А., Витязева И.И. Беременность после экстракорпорального оплодотворения: течение, осложнения, исходы // Акушерство и гинекология. -2001. № 6. - С.20-24.

96. Теплова С.Н., Медведев Б.И., Узлова Т.В. Этиология и характер системных нарушений иммунитета при трубно-перитонеальном бесплодии // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2001. № 4. - С.93-95.

97. Тихомиров А.Л., Юдаев В.Н., Лубнин Д.М. Современный алгоритм терапии воспалительных заболеваний половой системы // Рус. мед. журн.2003. Т.11, № 1. - С.12-17.

98. Узлова Т.В., Теплова С.Н., Медведев Б.И. Нарушения иммунологической реактивности у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.2004. № 4. - С.82-83.

99. ИО.Фандеева Л. В., Здановский В.М., Аншина М.Б., Петрушина В.А., Чмож Л.А. Значение лапароскопии в диагностике трубно-перитонеального бесплодия // Пробл. репродукции. 1995. - Т.1, № 1. - С.44.-47.

100. Ш.Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. К вопросу о безопасности программы экстракорпоральногооплодотворения и переноса эмбрионов // Акушерство и гинекология. 1998. - № 1. - С.5-9.

101. Филиппов О.С. Бесплодный брак в Западной Сибири: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01 / Сиб. мед. ун-т. M.,1999. - 34 с.

102. Филиппов О.С., Радионченко A.A., Вороновская Н.И., Болотова В. П. Результаты клинико-эпидемиологического исследования репродуктивного здоровья населения по методологии ВОЗ // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. - № 1. -С.61-63.

103. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. М.: МедиаСфера, 2004. - 347 с.

104. Хуцишвили О.С. Клинико-дианостические аспекты хронического эндометрита: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Курск, гос. мед. ин-т. М., 2001. - 20 с.

105. Чемоданова Е.Б., Логинов A.B. Морфо-функциональное состояние эндометрия у женщин, страдающих бесплодием // Материалы 1 медико-биол. конф. молодых ученых. СПб., 1997. - С.82-83.

106. Штыров C.B. Состояние яичников при трубном и перитонеальном бесплодии // Акушерство и гинекология. 1988. - № 11. - С.59-63.

107. Adonakis G., Camus М., Joris Н., Vandervorst М., Van Steirteghem М., Devroey P. The role of the number of replaced embryos on intracytoplasmic sperm injection outcome in women over the age of 4 0 // Hum. Reprod. 1997. - Vol.12, № 11. - P.2542-2545 .

108. Andersen A.N., Yue Z., Meng F.J., Petersen K. Low implantation rate after in-vitro fertilization in patients with hydrosalpinges diagnosed by ultrasonography // Hum. Reprod. 1994. - Vol.9, № 10. - P.1935-1938.

109. Barnhart K.T. Microbiology of the endometrium and in vitro fertilization: do we yet understand the implications? // Fertil. Steril. 2004. - Vol.82, № 4. - P.797-798.

110. Bauman R., Mihaljevic D., Kupesic S., Kurjak A. In vitro fertilization in spontaneous cycles our experience // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2002. - Vol.102, № 2. - P.184-187.

111. Ben-Rafael Z., Mashiach S., Dor J., Rudak E., Goldman B. Treatment-independent pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer trial // Fertil. Steril. 1986. - Vol.45, № 4. - P.564-567.

112. Check J.H., Lurie D., Callan C., Baker A., Benfer K. Comparison of the cumulative probability of pregnancy after in vitro fertilization-embryo transfer by infertility factor and age // Fertil. Steril. 1994. - Vol.61, № 2. - P.257-261.

113. Claman P., Domingo M., Garner P., Leader A., Spence J.E. Natural cycle in vitro fertilization-embryo transfer at the University of Ottawa: an inefficient therapy for tubal infertility // Fertil. Steril. 1993. - Vol.60, № 2. - P.298-302.

114. DeCherney A.H. In vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) versus tubal surgery // J. Assist. Reprod. Genet. 1992. - Vol.9, № 4. -P.311-312.

115. Dicker D., Goldman J.A., Ashkenazi J., Feldberg D., Dekel A. The value of hysteroscopy in elderly women prior to in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET): a comparative study // J. In Vitro Fert. Embryo Transf. 1990. - Vol.7, № 5. -P.267-270.

116. Edwards R.G. The early days in vitro fertilization // Pioneers in In Vitro Fertlization / Eds. A.Th. Alberda et al. London; New York, 1995. - P.23.

117. Edwards R.G., Steptoe P.C., Purdy J.M. Establishing fullterm human pregnancies using cleaving embryos cultured in vitro // Br. J. Obstet. Gynecol. 1980. - Vol.87, № 9. - P.737.

118. Encyclopedia of reproductive technologies / Ed. By A. Bufoot. Colorado: Westview Press, 1999. -XVII, 404 p.

119. The epidemiology of infertility. Geneva: WHO, 1975. - 123 p.

120. Ersbak V., Sogaard H., Moller B.R. Detection of Chlamydia trachomatis in formalin-fixed endometrial tissue // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1990. Vol.36, № 1/2. - P.147-151.

121. Faddy M.J., Gosden R.G. A mathematical model of follicle dynamics in the human ovary // Hum Reprod. 1995. - Vol.10, № 4. - P.770-775.

122. Fisch J.D., Rodriguez H., Ross R., Overby G., Sher G. The Graduated Embryo Score (GES) predict blastocyst formation and pregnancy rate from cleavage-stage embryos // Hum. Reprod. 2001. Vol.16, № 9. - P.1970-1975.

123. Gocial B. Primary therapy for tubal disease: surgery versus IVF // Int. J. Fertil. Menopausal Stud. 1995. - Vol.40, № 6. - P.297-302.

124. Golan A., Ron-El R., Herman A. , Softer Y., Bukovsky I., Caspi E. Diagnostic hysteroscopy: its value in an in-vitro fertilization/embryo transfer unit // Hum. Reprod. 1992. - Vol.7, № 10. -P.1433-1434.

125. Goldenberg M., Bider D., Ben-Rafael Z., Dor J., Levran D., Oelsner G., Mashiach S. Hysteroscopy in a program of in vitro fertilization // J. In Vitro Fert. Embryo Transf. 1991. - Vol.8, № 6. - P.336-338 .

126. Gomel V., Taylor P.J. In vitro fertilization versus reconstructive tubal surgery // J. Assist. Reprod. Genet. 1992. - Vol.9, № 4. - P.306-309.

127. Hamou J., Frydman R., Fernandez H. Evaluation prior to IVF by microhysteroscopy // Abstr. of the 6th World Congr. In IVF and alternate assisted reproduction. Jerusalem, 1989. - P.40.

128. Hauge K., Flo K., Riedhart M., Granberg S. Can ultrasound-based investigations replace laparoscopy and hysteroscopy in infertility? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. - Vol.92, № 1. -P.167-170.

129. Heape W. Preliminary note on the transplantation and growth of mammalian ova within a uterine fostermater // roc. Roy. Soc. 1890. - Vol.48. - P.457-458 .

130. Hickman T.N. Impact of endometriosis on implantation. Data from the Wilford Hall Medical Center IVF-ET Program // J. Reprod. Med. 2002. -Vol.47, № 10. - P.801-808.

131. Hillier S.L., Kiviat N.B., Hawes S.E., Hasselquist M.B., Hanssen P.W., Eschenbach D.A., Holmes K.K. Role of bacterial vaginosis-associated microorganisms in endometritis// Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.175, № 2. - P.435-441.

132. Hinckley M.D., Milki A.A. 1000 office-based hysteroscopies prior to in vitro fertilization: feasibility and findings// JSLS. 2004. - Vol.8, № 2. - P.103-107.

133. Honore L.H. Pathology of female infertility: Rev. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.9, № 1. - P.37-43.

134. Hull M.G., Fleming C.F. Tubal surgery versus assisted reproduction: assessing their role in infertility therapy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol.7, № 3. - P.160-167.

135. Hung T.T., LeMaire W.J., Riggall F.C., Verkauf B.S. Diagnostic and therapeutic advances in reproductive endocrinology and infertility // J. Fla. Med. Assoc. 1985. - Vol.72, № 11. - P.954-958 .

136. Johnson N.P., Sadler L., Merrilees M. IVF and tubal pathology--not all bad news // Aust N.Z. J. Obstet. Gynaecol. 2002. - Vol.42, № 3. - P.285-288 .

137. Judlin P. Endometrites a Chlamydia trachomatis: Rev. // Contracept. Fertil. Sex. 1998. - Vol.26, № 7-8. - P.593-597.

138. Khatamee M.A., Sommers S.C. Clinicopathologic diagnosis of mycoplasma endometritis // Int. J. Fertil. 1989. - Vol.34, № 1. - P.52-55.

139. Korn A.P., Bolan G., Padian N., Ohm-Smith M., Schachter J., Landers D.V. Plasma cell endometritis in women with symptomatic bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 1995. - Vol.85, № 3. - P.387-390.

140. Kovacs P., Matyas S., Boda K., Kaali S.G. The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome // Hum. Reprod. 2003. - Vol.18, № 11. - P.2337-2341.

141. Krey L., Liu H., Zhang J., Grifo J. Fertility and maternal age strategies to improve pregnancy outcome : Rev. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. -Vol.943. - P.26-33.

142. La Sala G.B., Montanari R., Dessanti L., Cigarini C., Sartori F. The role of diagnostic hysteroscopy and endometrial biopsy in assisted reproductive technologies // Fertil. Steril. 1998. - Vol.70, № 2. - P.378-380.

143. Loverro G., Nappi L., Vicino M., Carriero C., Vimercati A., Selvaggi L. Uterine cavity assessment in infertile women: comparison of transvaginal sonography and hysteroscopy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - Vol.100, № 1. -P.67-71.

144. Marana R., Quagliarello J. Distal tubal occlusion: microsurgery versus in vitro fertilization: A rev. // Int. J. Fertil. 1988. -Vol.33, № 2. - P.107-115.

145. Meden-Vrtovec H., Tomazevic T., Verdenik I. Infertility treatment by in vitro fertilization in patients with minimal or mild endometriosis // Clin. Exp. Obstei;. Gynecol. 2000. - Vol.27, № 34. - P.191-193.

146. Michels T.C. Chronic endometritis: Rev. // Am. Fam. Physician. 1995. - Vol.52, № 1. - P.217-222.

147. Naaktgeboren N., Devroey P., Traey E., Wisanto A., Van Steirteghem A.C. Success of in vitro fertilization and embryo transfer in relation to the causes 'of infertility // Acta Eur. Fertil. -1985. Vol.16, № 4. - P.281-287.

148. Nargund G., Cheng W.C., Parsons J. The impact of ovarian cystectomy on ovarian response to stimulation during in-vitro fertilization cycles // Hum. Reprod. 1996. - Vol.11, № 1. - P.81-83.

149. Novy M.J. Tubal surgery of IVF making the best choice in the 1990s // Int. J. Fertil. Menopausal Stud. - 1995. - Vol.40, № 6. - P.292-297.

150. Nyboe Andersen A., Gianaroli L., Nygren K.G. Assisted reproductive technology in Europe, 2000. Results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. 2004. - Vol.19, № 3. - P.490-503.

151. Nygren K.G;, Nyboe Andersen А. Вспомогательные репродуктивные технологии в Европе в 1997 г. Данные регистров европейских стран, собранные Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) // Пробл. репродукции. 2001. - № 4. -С.6-12.

152. Omland A.K., Fedorcsak P., Storeng R., Dale P.O., Abyholm Т., Tanbo T. Natural cycle IVF in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility // Hum. Reprod. 2001. Vol.16, № 12. - P.2587-2592.

153. Paavonen J., Aine R., Teisala K., Heinonen P.K., Punnonen R., Lehtinen M., Miettinen A., Gronroos P. Chlamydial endometritis // J. Clin. Pathol. 1985. - Vol.38, № 7. - P.726-732.

154. Paavonen J. Pelvic inflammatory disease. From diagnosis to prevention: Rev. // Dermatol. Clin. -1998. Vol.16, № 4. - P.747-756.

155. Papic-Obradovic M., Dragojevic-Dikic S., Mitrovic A., Papic D. Korelativna analiza predikcionih faktora za .uspesnost implantacije u programu vantelesne oplodr.je // Srp. Arh. Celok Lek. 2003. - T.131, № 7/8. - S.311-313.

156. Peek J.C., Graham F.M., Hookham A. Prevalence of chlamydial antibodies in women with tubal disease: impact of Chlamydia trachomatis on the demand for in vitro fertilisation // N.Z. Med. J. 1990. -Vol.103, № 884. - P.63-65.

157. Polisseni F., Bambirra E.A., Camargos A.F. Detection of chronic endometritis by diagnostic hysteroscopy in asymptomatic infertile patients // Gynecol. Obstet. Invest. 2003. - Vol.55, № 4. -P.205-210.

158. Preutthipan S., Linasmita V. A prospective comparative study between hysterosalpingography and hysteroscopy in the detection of intrauterine pathology in patients with infertility // J.

159. Obstet. Gynaecol. Res. 2003. - Vol.29, № 1. -P.33-37 .

160. Revel A., Shushan A. Investigation of the infertile couple: hysteroscopy with endometrial biopsy is the gold standard investigation for abnormal uterine bleeding: Rev. // Hum. Reprod. -2002. Vol.17, № 8. - P.1947-1949.

161. Rinaldi L., Lisi F., Floccari A., Lisi R., Pepe G., Fishel S. Endometrial thickness as a predictor of pregnancy after in-vitro fertilization but not after intracytoplasmic sperm injection // Hum. Reprod. 1996. - Vol.11, № 7. - P.1538-1541.

162. Roest J. Clinical and logistical aspects of in vitro fertilization treatment: An analysis of a transport IVF programme. Dordrecht: Organon BV, 1997. - 151 p.

163. Sakumoto T., Inafuku K., Miyara M., Takamiyagi N., Miyake A., Shinkawa T., Nakayama M. Hysteroscopic assessment of midsecretory-phase endometrium, with special reference to the luteal-phase defect // Horm. Res. 1992. - Vol.37, Suppl.l. - P.48-52.

164. Segal S., Casper R.F. The response to ovarian hyperstimulation and in-vitro fertilization in women older than 35 years // Hum. Reprod. 1990. -Vol.5, № 3. - P.255-257.

165. Seinera P., Maccario S., Visentin L., DiGregorio A. Hysteroscopy in an IVF-ER program. Clinicalexperience with 360 infertile patients // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1988. - Vol.67, № 2. -P.135-137.

166. Shamma F.N., Lee G., Gutmann J.N., Lavy G. The role of office hysteroscopy in in vitro fertilization // Fertil. Steril. 1992. - Vol.58, № 6. - P.1237-1239.

167. Skensved H., Hansen A., Vetner M. Immunoreactive endometritis // T\r. J. Obstet. Gynaecol. 1991. -Vol.98, № 6. - P.578-582.

168. Soliman S., Daya S., Collins J., Jarrell J. A randomized trial of in vitro fertilization versus conventional treatment for infertility // Fertil. Steril. 1993. - Vol.59, № 6. - P.1239-1244.

169. Steptoe P.C., Edwards R.G. Birth after the reimplantation of human embryo // Lancet. 1978. -Vol.12, №2 (8085). - P.366.

170. Steptoe P.C., Edwards R.G., Walters D.E. Observations on 767 clinical pregnancies and 500 birts after humcn in vitro fertilization // Hum. Reprod. 1986. - Vol.1, № 2. - P.89-94.

171. Stern R.A., Svoboda-Newman S.M., Frank T.S. Analysis of chronic endometritis for Chlamydia trachomatis by polymerase chain reaction // Hum. Pathol. 1996. - Vol.27, № 10. - P.1085-1088.

172. Trounson A., Wood C. Extracorporeal fertilization and embryo transfer // Clin. Obstet. Gynaecol. -1981. Vol.8, № 3. - P.681-713.

173. Van Royen E., Mangelschots K., De Neubourg D., Valkenburg M., Van de Meerssche M., Ryckaert G., Eestermans W., Gerris J. Characterization of a top quality embryo, a step towards single-embryo transfer // Hum. Reprod. 1999. - Vol.14, № 9. -P.2345-2349.

174. Winkler B., Reumann W., Mitao M., Gallo L., Richart R.M., Crum C.P. Chlamydial endometritis. Ahistological and immunohistochemical analysis // Am. J. Surg. Pathol. 1984. - Vol.8, № 10. -P.771-778.

175. Yorukoglu K., Kuyucouglu F. Chronic nonspecific endometritis // Gen. Diagn. Pathol. 1998. Vol.143, № 5/6. - P.287-290.

176. Yucebilgin M.S., Aktan E., Bozkurt K., Kazandi M., Akercan F., Mgoyi L.f Terek M.C. Comparison of hydrosonography and diagnostic hysteroscopy in the evaluation of infertile patients // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol.31, № 1. - P.56-58.

177. Zollner U. Die sonographische Endometriumdicke als Prediktionsfaktor fur eine Schwangerschaft in einem IVF-Programm // Ultraschall Med. 2003. -Bd.24, № 6. - S.418-419.