Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Состояние эндокринной системы при некоторых формах гемобластозов в динамике противоопухолевой терапии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

Зенкова Елена Валерьевна

СОСТОЯНИЕ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НЕКОТОРЫХ ФОРМАХ ГЕМОБЛАСТОЗОВ В ДИНАМИКЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

14.00.29. - гематология и переливание крови 14.00.03. — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Поспелова Татьяна Ивановна

Бондарь

Ирина Аркадьевна

Официальные оппоненты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

Сидорова

Лидия Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор

Брызгалина Светлана Михайловна

Ведущая организация:

Гематологический научный центр РАМН, г. Москва

Защита диссертации состоится « &» ри^Ы^/^Я. 2004г. в_

диссертационного совета Д208.062.04. при Новосибирской медицинской академии МЗ РФ (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

часов на заседании государственной

С диссертацией можно ознакомиться государственной медицинской академии МЗ РФ.

Авторефератразослан <<

в библиотеке Новосибирской

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А.А.

2509 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

За последние годы повсеместно прослеживается рост заболеваемости гемобластозами, что отчетливо видно на примере г. Новосибирска. Как показала Е.В. Сосенко (1998), за период с 1989 по 1998 г.г. заболеваемость выросла и достигла 21 на 100 тыс. населения, при этом в структуре отмечается преобладание неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза. Изменение терапевтической тактики, внедрение программной полихимиотерапии (ПХТ) и лучевой терапии (ЛТ) значительно увеличило продолжительность жизни больных и число излеченных от этих заболеваний (Волкова МА, 2001; Воробьев А.И., 2003; Переводчикова Н.И., 1996; De Vita., Hellman S. et al., 1997).

Наиболее часто лимфогранулематоз (ЛГМ) поражает людей молодого возраста, неходжкинская злокачественная лимфома (НХЛ) нередко возникает среди людей репродуктивного возраста (Демина ЕА., 2001; Поддубная И.В., 2003; Parkin D.M. et al., 1992; Reis L.A.G., Miller BA et al., 1994). Разработка и повсеместное внедрение программ ПХТ первой, второй линии и сочетанной химиолучевой терапии позволила при 1-П стадиях ЛГМ получать полные ремиссии у 93-98 % пациентов, общую 5-летнюю выживаемость у 100 % больных (Шелестюк П.И., 19%; Kuppers R., Kanzler Н., Hanssman М.- L., 1996). При НХЛ пятилетняя выживаемость широко варьирует в зависимости от морфологического варианта опухоли. При В-клеточных лимфомах маргинальной зоны, MALT и фолликулярных лимфомах она превышает 70 %, что трактуется как очень хороший результат, тогда как при Т-лимфобластных, периферических Т-клеточных крупноклеточных, бластных вариантах НХЛ этот показатель значительно ниже 30 % (Поддубная И.В., 2003; Мясников А.А., 1990; Armitage J., 1998).

Современная противоопухолевая терапия отличается большой агрессивностью и токсичностью, оказывает воздействие: как на опухолевые, так и на здоровые ткани, что проявляется ранней лекарственно - индуцированной токсической депрессией нормального кроветворения, развитием токсического гепатита, токсической кардиомиопатии и нарушением функции желудочно-кишечного тракта, инфекционными осложнениями (Лосева М.И. и соавт., 1998; Агеева ТА., 2002.). Отдаленные последствия противоопухолевой терапии изучены недостаточно, имеющиеся крупные исследования по поражению печени (Поспелова Т.И., 1998), сердца (Пуртова Л.А., 2002), желудочно-кишечного тракта (Солдатова Г.С.2001; Агеева ТА,, 2002) свидетельствуют о значительных юмененияхГпрбисходящих в этих органах.

В условиях опухолевого и лекарственно-обусловленного эндотоксикоза не остается вне этого общего токсического эффекта эндокринная система. Учитывая роль эндокринной системы в обеспечении регуляторных, метаболических процессов организма представляется важным изучение изменений, происходящих в ней в период противоопухолевой терапии и в отдаленный период полной клинико-гематологической ремиссии, возможности защиты эндокринных органов и последующее их восстановление.

Однако немногочисленность исследований, отсутствие комплексного подхода в оценке функционального состояния центральных и периферических органов эндокринной системы как на этапе индукции ремиссии, так, особенно, в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии, отсутствие программы защиты эндокринных органов и, прежде всего, половых желез, определяет актуальность темы.

Цель работы:

Изучить состояние эндокринной системы у больных неходжкинской злокачественной лимфомой и лимфогранулематозом в динамике противоопухолевой терапии, выявить характер токсических эффектов программной полихимиотерапии и разработать методы их профилактики.

Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние и особенности структурных изменений щитовидной железы у больных неходжкинской злокачественной лимфомой и лимфогранулематозом до начала противоопухолевой терапии, в динамике ПХТ и лучевой терапии, и в период ремиссии.

2. Дать оценку функциональному состоянию репродуктивной системы у больных лимфомами в динамике лечения и в период ремиссии.

3. Оценить функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у больных лимфомами до начала лечения, в динамике химиолучевой терапии и в период ремиссии.

4. Изучить функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных лимфомами до начала противоопухолевой терапии, в динамике лечения и в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии.

5. Разработать и внедрить методы защиты репродуктивной системы женщин больных лимфомами в период проведения ПХТ и лучевой терапии.

Научная новизна:

Впервые на основе комплексного исследования дана оценка функционального состояния эндокринной системы у больных неходжкинской злокачественной лимфомой и лимфогранулематозом в динамике противоопухолевой терапии и в период полной клинико-гематологической ремиссии. До начала программной терапии опухолевый эндотоксикоз сопровождается незначительными функциональными изменениями тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковой систем, с активацией последней.

Показано, что на этапе завершения полихимио- и химиолучевой терапии наблюдается значительное подавление глюкокортикоидной функции надпочечников, гипофункция щитовидной железы, подавление репродуктивной функции как у женщин, так и мужчин, изменение функционирования -клеток поджелудочной железы, с развитием гипер- и гипоинсулинемии.

Отмечено, что в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии сохраняются и усугубляются нарушения в различных звеньях эндокринной системы, что проявляется развитием гипотиреоза и структурными изменениями щитовидной железы, формированием первичной надпочечниковой недостаточности, значительными нарушениями в репродуктивной системе с развитием эректильной дисфункции, дисменореи, первичной аменореи, бесплодия и раннего климакса, появляются нарушения углеводного обмена.

Практическая значимость:

Комплексное клиническое и функциональное исследование больных ЛГМ и НХЛ в динамике противоопухолевой терапии, а также в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии выявило высокую частоту встречаемости эндокринной патологии, в основе которой лежат структурно-функциональные изменения. Выделены особенности поражения тиреоидной, репродуктивной, гипофизарно-надпочечниковой систем, функции &-клеток поджелудочной железы. Указанное определяет необходимость многократного обследования больных на этапе индукционного лечения

и в период ремиссии с целью ранней диагностики этих осложнений и проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Выявлено токсическое действие большинства программ противоопухолевой терапии.

Доказано токсическое действие противоопухолевой терапии на репродуктивную систему, что явилось основанием для проведения у больных женщин фертильного возраста заместительной терапии низкодозированными оральными контрацептивами в период полихимиотерапии в непрерывном режиме. Последнее способствовало сохранению менструального цикла пациенткам. Разработаны методические рекомендации для практических врачей по заместительной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Опухолевый эндотоксикоз при НХЛ и ЛГМ приводит к незначительным изменениям функционального состояния эндокринной системы, что проявлялось лишь активацией гипофизарно-надпочечниковой системы, как реакцией на стрессовую ситуацию.

2. В период проведения программной полихимио- и химиолучевой терапии у больных лимфогранулематозом и неходжкинской злокачественной лимфомой значительно усиливаются изменения со стороны эндокринной системы, которые проявляются подавлением глюкокортикоидной функции надпочечников, развитием субклинического гипотиреоза, нарушениями репродуктивной системы мужчин и женщин, а также изменениями со стороны -клеток поджелудочной железы с появлением гипер- и гипоинсулинемии.

3. В отдаленный период клинико-гематологической ремиссии нарастают структурные и функциональные нарушения в щитовидной железе, приводящие к развитию первичного гипотиреоза и узловых форм зоба, формируется первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность, формируются значительные нарушения репродуктивной системы у мужчин (бесплодие, развитие эректильной дисфункции) и женщин фертильного возраста (дисменорея, аменорея, бесплодие, ранний климакс), а также изменения со стороны -клеток поджелудочной железы в виде развития гипер- и гипоинсулинемии и сахарного диабета.

4. Назначение женщинам фертильного возраста, больным лимфомами, монофазных низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов в непрерывном режиме на весь курс противоопухолевой терапии, позволяет сохранить в будущем регулярный менструальный цикл и репродуктивную функцию, предотвратить развитие раннего климакса.

Реализация результатов работы. Работа выполнена на кафедре гематологии и трансфузиологии НГМА и кафедре эндокринологии, на базе Городского гематологического центра и ГУ МУЗ КБ №2, ЦНИЛ НГМА. Результаты исследования используются в работе Городского гематологического центра, ГУ МУЗ КБ № 2 г. Новосибирска, в учебном процессе при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедре эндокринологии и кафедре гематологии и трансфузиологии НГМА.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на обществе эндокринологов (Новосибирск, 2000), гематологов (Новосибирск, 2003), на конференции «Актуальные вопросы лабораторной диагностики в эндокринологии, гинекологии, онкологии» (Новосибирск, 2002), на день терапевта ГНОКБ (Новосибирск, 2003), на конференции молодых ученых (Новосибирск, 1998, 1999, 2000, 2002, 2003), научно-практической конференции ГНОКБ (Новосибирск, 2000, 2003), на 2-й сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-летию эндокринологической службы

Красноярского края «Эндокринология Сибири» (Красноярск, 2003), на X Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004). Издано методическое пособие: Бондарь И.А., Зенкова Е.В. «Использование овариопротекторов при цитостатической терапии у пациенток репродуктивного возраста. Назначение заместительной гормональной терапии в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии больным гемобластозами» (Новосибирск, 2003).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текета, содержит 39 таблиц, 15 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, главы «Обсуждение результатов», выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает в себя 140 отечественных и 87 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных. Группу наблюдения и лечения составили 143 пациента. По вариантам заболевания обследуемые распределялись следующим образом: 93 больных (65 %) лимфогранулематозом (ЛГМ) и 50 (35 %) - неходжкинскими злокачественными лимфомами (НХЛ) (табл.1.).

Средний возраст обследуемых составил 36,1±2,34 лет. В группе больных ЛГМ -30,6±1,13 лет, в группе больных НХЛ - 41,05± 1,85 года.

Больные обследованы на различных этапах заболевания: до начала лечения - 27 (18,9 %) пациентов ЛГМ и НХЛ; из них 13 (48,1 %) женщин, 14 (51,9 %) мужчин в возрасте от 22 до 66 лет (средний возраст 37,1±3,02г). Во время проведения полихимиотерапии и химиолучевой терапии (через 4-6 курсов ПХТ) - 29 (19,6 %) больных, из них 17 (57,1 %) - женщин, 12 (42,9 %) - мужчин в возрасте от 18 до 66 лет (средний возраст 40±2,57 лет), В стадии клинико-гематологической ремиссии - 76 (53,1%) больных, из них 48 (63,2%) женщин, 28 (36,8 %) мужчин в возрасте от 19 до 55 лет (средний возраст 39,8±1,17 лет).

Отдельно выделена группа больных, получавших заместительную гормональную терапию, состоящая из 11 (7,7 %) женщин в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 27,5± 2,25 лет). В контрольную группу вошли 40 здоровых лиц: 10 мужчин и 30 женщин, средний возраст 32,8±2,2 лет.

Таблица 1.

Струкпура обследуемой группы больных

Диагноз Абсолютное количество больных % Женщин (абс.) % Мужчин (абс.) %

ЛГМ 93 65,1 61 42,7 32 22,4

НХЗЛ 50 34,9 28 19,5 22 15,4

Всего 143 100 89 62,2 54 37,8

Диагноз лимфогранулематоза и неходжкинской злокачественной лимфомы устанавливался специалистами-гематологами в Городском Гематологическом центре на базе ГУ МУЗ КБ №2 на основании гистологического исследования биопсированных лимфоузлов. Стадию заболевания определяли согласно классификации Ann-Albor

(1971) с учетом данных рентгенологического, ультразвукового исследования, ЯМР-томографии, билатеральной трепанобиопсии, миелограммы, иммунофенотипирования патологических тканей, клинического наблюдения и лабораторных методов. Среди пациентов с ЛГМ преобладали лица со II и III стадией заболевания (63,4 % и 23,7 % соответственно), тогда как в группе НХЛ чаще встречалась IV стадия, среди которой первично - лейкемизированный процесс отмечался в 12,9 % случаев, что не противоречит литературным данным (Волкова МА., Поддубная И.В., 2001; Гольдберг Е.Д., Боровская ТТ., 2000).

Все больные ЛГМ и НХЛ в период индукции ремиссии получали сочетанное лечение: полихимиотерапию (ГОСТ) по протоколам СОРР, CHOP, CVPP, ABVD, СОР-Ыео, СНОЕР, СОР - по 4-8 курсов и облучение пораженных лимфоузлов выше и (или) ниже диафрагмы (при средней очаговой дозе 30,7± 7,4 Гр на области выше уровня диафрагмы и 20,8± 3,4 Гр на области ниже диафрагмы). 9 больных НХЛ получали только курсы ПХТ. В группе пациентов, которые обследованы в период лечения, на момент исследования все больные получили не менее 4-6 курсов ПХТ. В целом по группе, у 65 обследованных ПХТ сочеталась с ТГТ.

Ремиссия устанавливалась в клинике в процессе рестадирования на основании отсутствия опухолевого роста и увеличения лимфоузлов по данным инструментального обследования (рентгенограмма грудной клетки, УЗИ, ЯМРТ)> отсутствия признаков интоксикации: лихорадки, ночных потов, похудания; нормальных показателей крови и биохимических показателей, исследования трепаната подвздошной кости и миелограммы. Продолжительность ремиссии составила в среднем 4,4 ± 1,2 года. Методы исследования. Все больные обследованы в условиях гематологического отделения ГУ МУЗ КБ №2 (главный врач д.м.н., проф. Шпагина Л.А., зав. отд., к.м.н. Нечунаева И.Н.). Лечение проводилось в гематологическом отделении ГУ МУЗ КБ №2 и радиологическом отделении ГОД (ГКБ №1). Подробно анализировали анамнестические данные, симптоматика, амбулаторные карты и истории болезни. Особое внимание обращалось на переносимость противоопухолевой терапии, осложнения, течение болезни, объективный статус больного с оценкой тяжести состояния, вида и степени поражения эндокринной системы, функционального состояния печени, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и других органов.

Обязательный комплекс обследования включал исследование стандартных биохимических показателей: общего биллирубина и его фракций, протеинограммы, трансаминаз (ACT и АЛТ), ДЦГ, тимоловой пробы, протромбинового индекса, фибриногена, липидного спектра (общего холестерина, -липопротеидов, триглицеридов), электролитов крови. При необходимости проводилось исследование уровня свободного кальция крови, мочевой кислоты, пробы Реберга. У всех больных исследовался уровень гликемии натощак.

При исследовании эндокринной системы всем больным проводилась пальпация щитовидной железы, при этом оценивались следующие параметры: болезненность, подвижность, размеры, плотность, однородность.

Определяли индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ= Вес в кг/ рост в м2. Оценка ИМТ производилась согласно классификации ожирения, рекомендованной экспертами ВОЗ (1998).

По УЗИ щитовидной железы оценивался общий объем, наличие узлов, эхогенная структура органа. Полученные данные сравнивались с перцинтильными показателями соответственно возрасту и полу. Больным проводилось УЗИ поджелудочной железы,

надпочечников и УЗИ малого таза, при котором оценивались размеры матки, яичников, наличие или отсутствие фиброматозных узлов, структурные особенности яичников, маточных труб.

Гормональное исследование проводилось на базе ЦНИЛ НГМА (зав. лаб., ст. науч. сотр., к-б.н. Таранов А.Г.) с помощью радиоиммунного, иммунорадиометрического, иммуноферментного методов. В каждой группе больных были исследованы уровни гормонов, вырабатывающихся передней долей гипофиза: фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), пролактин (ПРЛ), адренокортикотропный (АКТГ), тиреотропный (111); гормонов щитовидной железы: тироксин общая фракция (Т4общ.), тироксин свободная фракция (Т4своб.), трийодтиронин общий (ТЗобщ.), а также уровень тиреоглобулина (ТГ), антител к тиреоглобулину (АТТГ) и антител к микросомальной фракции (АТМФ). Определялся уровень инсулина (ИРИ) и С-пептида. Были исследованы и проанализированы периферические половые гормоны: прогестерон, эстрадиол (Е2), тестостерон (Т) и гормоны надпочечников: дегидроэпиандростерон (ДЭА-с), кортизол (F), альдостерон. Все уровни исследуемых гормонов были проанализированы в соответствии с нормами, рекомендуемыми производителем (то есть в зависимости от метода исследования гормонов, пола, возраста обследуемого и фазы менструального цикла).

Статистическая обработка полученных результатов проведена при консультативной поддержке ведущего научного сотрудника ГУ Новосибирского научно-исследовательского института гигиены МЗ РФ Креймера М.А., на компьютере Intel Pentium 3 путем расчета среднеарифметических величин (М) и ошибки средней арифметической (т), среднеквадратичного отклонения (G), с использованием пакета статистических программ. Различие показателей рассчитывалось с помощью двухвыборочного критерия Колмогорова-Смирнова, результаты считались достоверными при р <0,05. Для сравнения обследуемых групп использовался метод долей, проводился расчет коэффициента U. Результат считался значимым при коэффициенте U от 1,96 до 2,58. При статистической обработке не было получено различий между группой больных ЛГМ и НХЛ, в связи с чем в последующем материалы анализировались в одной группе.

Весь материал получен, обработан и проанализирован лично автором.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние тиреоидной системы у больных гемобластозами в динамике противоопухолевой терапии и в отдаленный период клинико-гематологической

ремиссии

До начала лечения обследовано 27 (18,9 %) пациентов ЛГМ и НХЛ; из них 13 (48,1%) женщин и 14 (51,9 %) мужчин в возрасте от 22 до 66 лет (средний возраст 37,1±3,02 г.). Обследование больных ГБ до начала противоопухолевой терапии показало, что изменение гормонального статуса обнаружены у 25,9 % пациентов ЛГМ и НХЛ: причем повышение уровня ТГ выявлено у 7,4 % пациентов, АТТГ и АТМФ выше нормы у 3,7 % больных. У 7,4 % пациентов этой группы был пониженный уровень Т4общ., у 3,7 % зарегистрирован сниженный уровень Т4св. (рис.1).

Колебания уровней гормонов, ТГ, антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции находились в пределах выявляемых изменений в популяции по Сибирскому региону (10-15%) (Савченков М.Ф., Селятицкая В.Г., Колесников СИ. и соавт., 2002).

Все изменения носили субклинический характер. При анализе анамнеза жизни не выявлено патологии эндокринной системы у наблюдаемой группы пациентов.

Ш4%

ттг

®Т4общ 1174% ОТ4св

■тг

1АТ1Г 1АТМФ

Щ без изменений

Рис. 1. Частота встречаемости гормональных изменений у больных гемобластозами до начала противоопухолевой терапии

По данным УЗИ щитовидной железы у 11,1 % больных обнаружено увеличение объема щитовидной железы (у женщин более 18 см3, у мужчин более 25 см3), но,без структурных изменений. У группы пациентов, имеющих большой объем щитовидной железы, не выявлено изменений со стороны гормонов тиреоидной системы, уровень холестерина также находился в пределах нормальных значений (3,0-5,5 ммоль/л).

В период завершения ПХТ обследовано 29 (19,6%) больных, из них 17 (57,1%) -женщин, 12 (42,9 %) - мужчин в возрасте от 18 до 66 лет (средний возраст 40±2,57 лет). При сравнении группы больных во время индукции ремиссии с группой контроля зарегистрированы более высокие цифры уровня Т4общ. (р<0,025), а также уровня АТТГ (р<0,005), АТМФ (р<0,05).

Изменения со стороны тиреоидной системы в этой группе выявлены в 67,7% случаев, что превышало число лиц в группе до начала противоопухолевой терапии в 2,6 раза. У 7,1 % больных наблюдалось повышение уровня ТТГ больше в 7,4 раза, чем в контрольной группе. В 25 % случаев отмечено повышение уровня ТГ, которое превышало контрольные значения в 4,7-раза. АТТГ выше нормы зарегистрированы у 3,5 % пациентов. АТМФ - у 17,8 % наблюдаемых. Снижение уровня Т4св. и Т4общ обнаружено у 14,28 % (рис. 2).

шттг

@Т4общ ИТ4св ■ ТГ В АТТГ ШАТМФ Ебез изменеий

Рис. 2. Частота встречаемости гормональных изменений у больных лимфомами в

период ПХТ и ТГТ

При сопоставлении полученных данных с клинической картиной у больных с повышенным уровнем 111 (7,1%) обнаружены клинические проявления гипотиреоза (плохая память, сухость кожных покровов выпадение волос, отечность лица). Структурных изменений щитовидной железы при УЗИ в группе больных с измененным гормональным статусом не отмечено.

Сравнение результатов исследования гормонов на этапе завершения ПХТ и ТГТ с результатами, полученными до начала лечения, показало достоверно более высокий уровень ТЗобщ. (р<0,01) (что может быть связано с изменениями в системе связывающих белков), а также увеличение числа больных с повышенным уровнем ТТГ (р<0,02).

Была выявлена обратная корреляция между уровнем АТТГ и количеством курсов ПХТ (р<0,02). Уровень АТТГ в группе больных получающих лечение уменьшился по сравнению с группой до начала противоопухолевой терапии (р0,02), однако количество пациентов, имеющих повышенный уровень АТТГ, значительно не изменилось (рис.3). Необходимо учитывать, что практически все программы ПХТ обладают иммуносупрессивным действием и содержат большие дозы глюкокортикоидов, кроме того, противоопухолевая терапия оказывает цитостатическое действие на ткани щитовидной железы.

При сравнении средних величин гормонов тиреоидной системы у обследуемых больных в период клинико-гематологической ремиссии с группой контроля выявлен достоверно более высокий уровень Т4общ. (р<0,005), а также более высокий уровень АТМФ (р<0,025Хрис. 3.).

Изменения уровня гормонов тиреоидной системы в этой группе выявлены у 59% пациентов, что в 2,3 раза превышает частоту изменений в группе до начала противоопухолевой терапии, однако количество патологических изменений в группе больных, находящихся в клинико-гематологической ремиссии, меньше на 8,8 %, чем в

группе больных в период индукции ремиссии. Таким образом, изменения со стороны тиреоидной системы незначительно регрессируют в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии и в большинстве своем носят стойкий характер.

контроль первичные лечение отдаленный

Рис. 3. Изменение уровня АТТГ и АТМФ на различных этапах наблюдения у

больных гемобластозами (*-р< 0,025; ** -р<0,005; ***-р<0,05; ****-р<0,001)

При анализе данных выявлен повышенный уровень ТТГ у 7,8 % больных (средний уровень составил 23,75 ± 9,17 мЕ/л). Уровень ТГ выше заданных значений отмечен у 7,8% пациентов. Значения Т4св., превышающие нормальные, выявлены в 3,9 % случаев, уровень ниже нормы - в 6,6 % случаев. Повышение уровня АТТГ выявлено в 11,8 %, АТМФ в 15,8 % случаев в наблюдаемой группе. В 5,3 % - отмечен пониженный уровень Т4общ (рис. 4.). Клинические проявления гипотиреоза зафиксированы у пациентов, имеющих повышенный уровень ТТГ.

В отдаленный период клинико-гематологической ремиссии при проведении УЗИ щитовидной железы у 18,3 % обследованных выявлены структурные изменения: у 1,3 % пациентов - гипоплазия щитовидной железы, у 5,2 % - увеличение объема щитовидной железы, сочетающееся с неравномерной эхогенной структурой; у 3,9 % - очаговые гипоэхогенные образования размером до 1 см и у 7,9 % больных были множественные жидкостные образования, размером от 0,3 до 0,9 см (рис. 5.). Частота выявленных изменений структуры и функции щитовидной железы в отдаленный период ПКГР превышала распространенность патологии щитовидной железы в других регионах Сибири, аналогичных по дефициту йода (Брызгалина СМ., 2004; Савченков М.Ф., Селятицкая В.Г. и соавт., 2002).

При оценке взаимосвязи между гормонами тиреоидной системы выявлены прямые корреляционные связи между уровнем ТТГ и АТТГ (р<0,002), ТТГ и АТМФ (р<0,001), а также между АТТГ и АТМФ (р<0,001). Полученные данные подтверждают мнение о том, что возникающие изменения в щитовидной железе в результате действия химиопрепаратов и лучевой терапии носят стойкий характер, нарастают в отдаленном периоде ПКГР. Выявлен аутоиммунный характер развития первичного гипотиреоза, который является следствием ПХТ и лучевой терапии.

8%

^ 5%

аттг

ВТ4оби4

\11% I

Ща% }

12%

ЕЗТ4св

■ ТГ

В АТТГ

ШАТМФ

16%

В без изменений

Рис 4. Частота встречаемости гормональных изменений у больных лимфомами в период ремиссии

Рис 5. Изменения структуры щитовидной железы по данным УЗИ в различные периоды наблюдения

Клинико-функциональное состояние репродуктивной системы у больных гемобластозами

Всего обследовано 54 мужчины и 89 женщин больных ЛГМ и НХЛ. Средний возраст обследуемых составил 36,1±2,34 лет.

В группе мужчин больных ЛГМ и НХЛ до начала противоопухолевой терапии у большинства пациентов не обнаружено патологических изменений со стороны репродуктивной системы. Выявлена прямая взаимосвязь между проводимыми курсами ПХТ и снижением уровня тестостерона (у 5 больных зарегистрирован пониженный уровень тестостерона после 2-3 курсов ПХТ), что подтверждает повреждающее действие химиопрепаратов на репродуктивную систему мужчин. Снижение уровня

12,00%

■ увеличение объема В гипоплазия В гипоэхогенные образов. Р жидкостные образов

до лечения во время ПХТ и ТГТ

в период ремиссии

тестостерона сопровождалось повышением ЛГ и ФСГ, свидетельствующее о первичном поражении органов репродуктивной системы.

При проведении сравнения уровня гормонов репродуктивной системы у мужчин во время индукции ремиссии с контрольной группой выявлены значительные достоверные различия, превышающие контрольные по многим показателям: ЛГ (р<0,004); ФСГ (р<0,001); пролактин (р<0,02); эстрадиол (р<0,006); тестостерон (р<0,04) (табл. 2.).

Во время индукции ремиссии уровень ФСГ выше нормы зарегистрирован у 10 больных, из них у 6 пациентов - повышенные цифры ФСГ сочетались с увеличением уровня ЛГ, у всех этих 10 больных фиксировались пониженные значения тестостерона. Эти же пациенты предъявляли жалобы на снижение потенции. Все мужчины, составляющие данную группу, получали противоопухолевую терапию по протоколам: СОРР, CHOP, CHOEP и имели в 50 % случаев рецидивирующее течение заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о том, что проводимая противоопухолевая терапия оказала отрицательное влияние на репродуктивную систему мужчин, больных лимфомами. Выявленные изменения носили характер первичного гипогонадизма.

Таблица 2.

Уровень гормонов репродуктивной системы мужчин, больных лимфомами, во время индукции ремиссии

Признак, единицы измерения Группа мужчин во время индукции ремиссии, п=12 М± m О) Контрольная группа, п=20 М±т (2) Р1-2

ЛГ, Е/л 7,05 ± 0,74 3,25 ±0,66 р<0,004

ФСГ, Е/л 18,97 ± 2,92 5,07 ±0,78 р<0,001

Пролактин, Е/л 375,6 ±63,06 64,66 ±19,5 ГК0.02

Прогестерон, нмоль/л 1,44 ±0,3 1,2 ±0,28 нд

Эстрадиол, нг/мл 43,9 ±8,85 12,29 ±3,36 р<0,006

Тестостерон, нмоль/л 10,04 ± 2,45 13,9 ±2,24 р<0,04

При анализе показателей у мужчин, находящихся в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии (28 человек), обнаружены значительные гормональные нарушения (рис. 6). У 10 пациентов обнаружен повышенный уровень ФСГ в сочетании с изменениями периферических половых гормонов. У 12 мужчин выявлен пониженный уровень тестостерона. У троих отмечался повышенный уровень пролактина. У всех мужчин отмечалось снижение потенции и либидо.

Проведено изучение клинических и функциональных изменений у женщин.

Учитывая, что женщины (48 человек) наблюдались на различных этапах менструального цикла, отдельно сравнивались средние величины гормонов репродуктивной системы в фолликулиновую, лютеиновую фазы менструального цикла и в постменопаузе с контролями в эти фазы цикла.

Выявлено достоверное различие в уровне ЛГ в группе женщин в фолликулиновой фазе до начала противоопухолевой терапии (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, причем уровень ЛГ в наблюдаемой группе был в 3,7 раза выше. У всех женщин с повышенным уровнем ЛГ менструальный цикл был сохранен.

Рис. 6. Структур« клинико-функциональных изменений репродуктивной системы мужчин в различные периоды наблюдения

1 - до начала противоопухолевой терапии; 2 - после 1-3 курсов ПХТ (первичный гипогонадизм); 3 - после 4-6 курсов ПХТ и/или ПХТ + ТГТ (эрекгильная дисфункция, первичный гипогонадизм); 4 - в период клинико-гемагологической ремиссии (эректильиая дисфункция, первичный i ипогонадизм, бесплодие)

Во время индукции ремиссии обнаружены клинико-функциональные изменения со стороны репродуктивной системы, проявляющиеся нарушениями менструального цикла по типу дисменореи (17,6%), что сопровождалось изменениями гормонального статуса (снижение уровня прогестерона (р<0,03) у женщин в лютеиновую фазу менструального цикла) Эти пациентки получали противоопухолевую терапию по протоколам СОРр, ВЕАСОРР, CHOP. В отличие от них, в группе, получавшей ПХТ по схеме ABVD, не наблюдалось нарушений менструального цикла, и лишь у трех женшин зафиксированы пониженные цифры тестостерона Полученные данные согласуются с данными литературы (Демина Е.А, Махова Е.Е., 2001; Гольдберг Е Д, Боровская ТГ, 2000), и позволяют сделать вывод о том, что не все программы противоопухолевой терапии обладают одинаково выраженным повреждающим эффектом на репродуктивную систему. Так, схема ABVD является наиболее щадящей, что обосновывает рекомендовать ее применение у мужчин и женщин фертильного возраста, страдающих болезнью Ходжкина, в качестве первой линии терапии на начальных стадиях заболевания с целью меньшего повреждения репродуктивной функции.

При сравнении наблюдаемой группы с больными, находящимися в ремиссии, выявлены достоверные различия в уровне ФСГ (р<0,05) и Е2 (р<0,025). В отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии у 25% женщин зарегистрирована менопауза (средний возрасг наступления менопаузы 36,5 ± 5,33 лет), у 6,3 % - выявлены нарушения менструального цикла. Все эти пациентки имели изменения уровня половых гормонов (повышение уровня ФСГ в 28 % случаев, ЛГ - 25 %, в сочетании с изменением уровня периферических гормонов). Лишь у 12 (25 %) - менструальный цикл

был сохранен, имел регулярный характер, и не было зарегистрировано гормональных изменений.

Таким образом, проведенное исследование показало, что проводимая противоопухолевая терапия оказывает неблагоприятное токсическое влияние на репродуктивную систему как мужчин, так и женщин, больных лимфомами.

Полученные результаты определили поиск путей защиты репродуктивной функции у женщин фертильного возраста. Под наблюдение была взята группа женщин (И человек), больных лимфомами с сохраненным менструальным циклом. До начала противоопухолевой терапии все пациентки осмотрены гинекологом, проведено УЗИ малого таза. После этого больным были назначены монофазные низкодозированные оральные контрацептивы в непрерывном режиме во время проведения противоопухолевой терапии, с целью выключения работы яичников. При обследовании после достижения ремиссии данная группа больных не отмечала нарушений менструального цикла, однако гормональные изменения отмечены и в этой группе (рис.

7.)-

Рис 7. Структура клинико-функциональных изменений репродуктивной системы женщин в различные периоды наблюдения

до начала исследования - 0 %; во время ПХТ и ТГТ -17,6 % (дисменорея); в отдаленный период ПКГР (дисменорея, аменорея, раннее наступление менопаузы) — 31,3 %; женщины, получающие КОК — 0 %

Оценка функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы больных гемобластозами

Сравнение средних величин АКТГ у больных в группе до начала противоопухолевой терапии с контролем показало, что у 22 % обследованных зафиксирован достоверно сниженный уровень АКТГ (р<0,0001). Средний уровень кортизола в наблюдаемой группе не отличался от контрольной группы, но имел тенденцию к повышению. Колебания уровня кортизола у 25,8 % пациентов до начала противоопухолевой терапии не соответствовали контрольным показателям.

У 14,8 % больных зарегистрированы значения кортизола, превышающие норму и контрольные показатели в 2,8 раза, (средний уровень 1171 ± 257,8 нмоль/л). Сниженный уровень кортизола наблюдался у 11 % больных (средний уровень 103,7 ± 44,97 нмоль/л) после 1-2 курсов химиотерапии, включающей преднизолон в дозе 60-80 мг/суг.

Средний уровень альдостерояа находился в диапазоне допустимых значений и достоверно не отличался от контрольной группы. Средний уровень дегкдроэпиапдростерона-сульфатз (ДЭА-С) также достоверно не отличался от контрольных значений. Однако доля больных с повышенным уровнем ДЭА-С составила 7,4 %, тогда как пациенты с низкими значениями встречались значительно чаще - 25,9 % (средний уровень 167,2 ± 30,61 мкг/100 мл).

Изменения гормонального статуса у данной группы больных в большинстве случаев носили субклинический характер, что можно объяснить стрессовой реакцией организма на опухолевый процесс и, как следствие, повышенной выработкой гормонов надпочечников, а также снижением уровня АКТГ.

При сравнении средних величин показателей гормонов гипофизарно-надпочечниковок системы у больных, обследованных во время проведения полихимио -и лучевой терапии с группой контроля, был выявлен достоверно пониженный уровень АКТГ в группе наблюдения (р<0,001). Частота случаев пониженного АКТГ достоверно увеличилась (р<0,02) по сравнению с группой до начала лечения. Все больные, имеющие пониженные значения АКТГ (57,1 %) получали курсы противоопухолевой терапии, включающие в свой состав высокие дозы преднизолона (60-80 мг/сут).

Отмечено достоверное уменьшение случаев повышенного уровня кортизола (р<0,02) по сравнению с группой до начала противоопухолевой терапии.

При оценке уровня альдостерона, ДЭА-С достоверных различий между наблюдаемой и контрольной группой получено не было.

В отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии по сравнению с контрольной группой выявлены более низкие значения уровня АКТГ (р<0,001). Доля больных, имеющих измененный уровень АКТГ, составила 30,2 %. У 3,9 % обследуемых зарегистрирован повышенный уровень АКТГ, который сочетался со снижением кортизола, и свидетельствовал о первичной надпочечниковой недостаточности (чего не наблюдалось в других группах). У 26,3 % больных был выявлен низкий уровень АКТГ (в 6,5 раза ниже конгрольных значений, среднее значение - 3,92 ± 0,5 нг/мл). У 2,6% больных низкий уровень АКТГ сочетался с очень низким уровнем кортизола, и выраженной клиникой надпочечниковой недостаточности, у 3,9 % (трех больных) пониженный уровень АКТГ сочетался со снижением АД до 100/60 мм.рт.ст, общей слабосгью, тахикардией (до 100 уд. мин.) У остальных пациентов клинических проявлений надпочечниковой недостаточности не было. Необходимо отметить, что все больные с пониженным уровнем АКТГ получали противоопухолевую терапию по протоколам, содержащим большую дозу глюкокортикоидов. У больных, прошедших курсы противоопухолевой терапии по программе АВУО, не выявлено гормональных изменений со стороны гнпофизарно-надпочечниковой системы.

В процессе наблюдения достоверно уменьшилась доля пациентов с высоким уровнем кортизола (р<0,02) в группе, находящейся в клинико-гематологической ремиссии по сравнению пациентами до начала противоопухолевой терапии.

Таким образом, у больных лимфомами в отдаленном периоде ПКГР. может развиваться вторичная и первичная надпочечниковая недостаточность, признаки которой появляются уже на фоне курсов ПХТ и ТГТ. Проведенный анализ позволяет

заключить, что опухолевое заболевание вызывает стрессовую реакцию организма, а проводимая противоопухолевая терапия, включающая большие дозы глюкокортикоидов, комплекс цитостатических препаратов и лучевая терапия сказывают токсическое действие на гипофизарно-надпочечниковую систему болышх ГБ, Возникшие изменения у больных в период ремиссии носят стойкий характер.

При оценке средних величин гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы женщин, больных лимфомами, получавших во время противоопухолевой терапии КОК, с группой контроля, средний уровень АКТГ достоверно не отличался от контрольных значений (рис. 8). Доля больных, имеющих низкий уровень АКТГ, составила 27 %.

Рис. 8. Изменение уровня АКТГ в различные периоды наблюдения • - р< 0,005; ** - р< 0,001.

Среднее значение уровня кортизола, ДЭА-С, альдостерона в группе наблюдения не отличалось от таковых в контрольной группе.

Таким образом, гормональные изменения гипофизарно-надпочечниковой системы у женщин, получающих низкодозированные КОК в непрерывном режиме весь курс противоопухолевой терапии, носили наименее выраженный характер, и более чем у 50% больных уровень гормонов был в пределах нормы. Выявленные же гормональные изменения имели субклинический характер.

Оценка состояния 0-клеток поджелудочной железы у больных гемобластозами

В группе до начала лечения по данным анамнеза жизни предшествующих нарушении углеводного обмена ни у кого из обследуемых не было. Клинико-биохимических проявлений, соответствующих нарушению углеводного обмена в данной группе не выявлено. Также отсутствовала генетическая предрасположенность по сахарному диабету. ИМТ составил 23,37 ± 1,02 кг/м2 и находился в пределах нормальных росто-весовых значений.

При исследовании лишь у 7,4 % больных зарегистрированы пониженные значения ИРИ. Средний уровень ИРИ в этой группе составил 12,53 ± 2,01 мМЕ/мл (в контрольной группе - 19,22 ± 2,6 мМЕ/мл), С-пептид 2,09 ± 0,47 нг/мл (в контроле -1,5 ± 0,6 нг/мл), уровень гликемии натощак 4,3 ±0,1 ммоль/л (в контрольной группе - 4,5 ± 0,18 ммоль/л). Таким образом, до начала противоопухолевой терапии достоверных различий

между уровнем исследуемых гормонов, уровнем гликемии в группе больных ГБ по сравнению с контролем выявлено не было.

У больных лимфомами, обследованных во время противоопухолевой терапии (больные на момент обследования уже получили основную программу ГОСТ (CHOP, СОР), а также ТГГ на область средостения при ЛГМ), в 3,5 % - зарегистрирован повышенный уровень гликемии, чего не отмечалось в группе до начала лечения. Наблюдалось достоверное различие в уровне ИРИ с контрольной группой 12,05 ±1,3 мМЕ/мл (в контроле - 19,22 ± 2,6 мМЕ/мл) (рк<0,02). Это произошло за счет того, что у 7,1 % больных этой группы были зарегистрированы низкие значения ИРИ. В период индукции ремиссии у 39,3 % пациентов выявлены изменения уровня С-пептида: так уровень выше нормы - у 17,9 %, а уровень С-пептида ниже допустимых значений был у 21,4 % больных. При клиническом анализе обнаружено, что высокие значения С-пептида были у больных, получающих химиотерапию по протоколам, включающим большие дозы глюкокортикоидов (60-80мг/сут). По данным литературы большие дозы глюкокортикоидов обладают контринсулярным действием, способны вызвать нарушения углеводного обмена за счет снижения чувствительности к инсулину (Гольдберг Е.Д. и соавт. 2001; Ещенко В А, Бовт В.Д., 1993). При УЗИ брюшной полости у всех пациентов, имеющих снижение С-пептида, выявлены диффузные изменения в печени и поджелудочной железе. Таким образом, в период завершения противоопухолевой терапии выявлено прогрессивное увеличение пациентов со сниженным уровнем выработки инсулина, по сравнению с группой до начала противоопухолевой терапии, а также появление лиц, имеющих повышенный уровень гликемии. Выявленные гормональные изменения носили временный характер. Лишь 3,5% пациентов с повышенным уровнем гликемии требовали назначения сахароснижающей терапии на время приема глюкокортикоидов.

В группе больных, находящихся в полной клинико-гематологической ремиссии средний уровень ИРИ составил 14,51 ± 6,2 мМЕ/мл (в контрольной группе -19,22 ± 2,6 мМЕ/мл), С-пептид 1.73 ± 0,17 нг/мл (в контроле - 1,5 ± 0,6 нг/мл), уровень гликемии натощак 4,52 ±0,13 ммоль/л (контрольные значения составили - 4,5 ± 0,18 ммоль/л).

При оценке проведенного гормонального исследования получено, что 13,2 % больных имели пониженный уровень ИРИ. Все эти пациенты ранее получали ГОСТ в сочетании с лучевой терапией на область средостения и забрюшинные лимфатические узлы. Клинических проявлений нарушения углеводного обмена у больных не было. Уровень гликемии на момент осмотра у всех больных находился в пределах нормы.

Уровень С-пептида в 26,3 % случаев был изменен. Так у 11,8 % пациентов отмечены повышенные цифры С-пептида. Уровень С-пептида ниже допустимых значений зарегистрирован в 14,5 %, при этом 11,3 % из этих больных получали сочетанную ПХТ с ТГТ.

У 10 больных были выявлены структурные изменения поджелудочной железы (по данным УЗИ), не обнаружено взаимосвязи с проводимой лучевой терапией. У 6 -сочетались с изменением уровня С-пептида. У 6,5% пациентов зарегистрирована гипергликемия, эти больные имели сниженный уровень С-пептида.

Таким образом, в группе больных, находящихся в отдаленном периоде ПКГР сохранялись изменения уровня ИРИ. Количество больных с измененным уровнем С-пептида по сравнению с группой, находящейся на лечении несколько уменьшилось, однако было достаточно весомым (26,3 %). Обращает на себя внимание увеличение числа пациентов, имеющих повышенный уровень гликемии натощак (6,5 %), по

сравнению с 3,5% в период индукции ремиссии, и отсутствие больных с такими изменениями до начала противоопухолевой терапии.

В группе женщин, получающих в непрерывном режиме КОК во время противоопухолевой терапии, были зарегистрированы более низкие значения ИРИ (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Необходимо отметить, что эти 9,1 % пациенток не имели какой-либо симптоматики нарушенного углеводного обмена ИМТ у них находился в пределах нормальных росто-весовых значений и составил 22,6 ±1,15 кг/м2.

Таким образом, функциональное состояние -клеток поджелудочной железы меняется в процессе лечения гемобластозов. До начала противоопухолевой терапии и в группе женщин, получающих КОК, зарегистрировано наименьшее число больных, имеющих изменения со стороны 6-клеток поджелудочной железы. Во время индукции ремиссии, а также в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии развивается как гипо-, так и гиперинсулинемия, с формированием в дальнейшем нарушений углеводного обмена. В 3,5% случаев во время проведения курсов химиолучевой терапии появляется гипергликемия. В последующем, в период клинико-гематологической ремиссии, количество больных с гипергликемией возрастает до 6,5% (рис.9.).

Выявлено, что программы ПХТ с локальным облучением лимфоузлов средостения и забрюшинного пространства более токсичны и чаще приводят к повреждению клеток поджелудочной железы и нарушению их функции. Необходимо отметить, что в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии функция -клеток не восстанавливается, а снижается. Последнее свидетельствует о том, что больные лимфомами в период проведения противоопухолевой терапии и в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии должны рассматриваться как группа с высоким риском развития сахарного диабета.

Рис. 9. Частота встречаемости изменения уровня глюкозы капиллярной крови натощак в наблюдаемых группах

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлены изменения со стороны всех звеньев эндокринной системы больных лимфомами на различных этапах индукции ремиссии, которые нарастают по мере завершения программ ПХТ и ТГТ и сохраняются в отдаленный период ПКГР, где проявляются развитием гипотиреоза (в 7,9 %), структурными изменениями щитовидной железы (в 18,3 %), формированием

надпочечниковой недостаточности (в 10,4%), значительными нарушениями в репродуктивной системе с развитием эректильной дисфункции (у 40 %), дисменореи, первичной аменореи, бесплодия и раннего климакса (у 41,5 %), развитием различных нарушений углеводного обмена (у 25 % больных). Проведено наблюдение за группой женщин фертильного возраста, получающих низкодозированные оральные контрацептивы во время противоопухолевой терапии. Доказан их овариопротективный эффект.

ВЫВОДЫ

1. У больных злокачественными лимфомами эндогенная (опухолевая) и экзогенная (лекарственно - индуцированная) интоксикации ведут к формированию полиэндокринной недостаточности (гипотиреоза, узловых форм зоба, первичной наддочечниковой недостаточности, аменореи, бесплодия, раннего наступления климактерического периода, эректильной дисфункции), нарушению функции В-клеток поджелудочной железы. Частота и выраженность эндокринных нарушений нарастает по мере завершения программы лечения и сохраняется в отдаленный период ремиссии.

2. До начала противоопухолевой терапии изменения функционального состояния щитовидной железы носят субклинический характер. В процессе проведения ПХТ и ТГТ функция и структура органа изменяются незначительно. Отдаленный период клинико-гематологической ремиссии характеризуется структурными изменениями щитовидной железы (в 18,3 %) в виде мелкокистозной дегенерации, гипоплазии органа, и развитием первичного гипотиреоза в результате аутоиммунного поражения (в 7,8 % случаев).

3. Противоопухолевая терапия обладает выраженным токсическим действием на репродуктивную систему человека. В 83,3 % случаев у мужчин во время лечения гемобластозов и в 42,8 % в отдаленном периоде полной клинико-гематологической ремиссии развивается и сохраняется эректильная дисфункция, бесплодие, формируется первичный гипогонадизм.

У женщин противоопухолевая терапия в 31,3 % случаев сопровождается нарушениями менструального цикла различного характера: дисменореей, аменореей, бесплодием и развитием раннего климакса

4. Состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у больных лимфомами до начала противоопухолевой терапии характеризуется активацией этой системы с повышением уровня кортизола, что свидетельствует о действии стрессового фактора. При проведении индукции ремиссии у большинства больных (57 %) выявляется подавление функции гилоталамо-гипофизарной системы лекарственного генеза. В отдаленный период полной клинико-гематологической ремиссии у 10,4% формируется надпочечниковая недостаточность.

5. Противоопухолевая терапия оказывает неблагоприятное действие на секрецию инсулина, У 25 % наблюдаемых в период ремиссии развиваются различные нарушения секреции инсулина (гиперинсулинемия - 11,8 %, инсулиновая недостаточность - 14,5 % больных). У 6,5% пациентов в период ремиссии зарегистрирован сахарный диабет.

6. Проведение заместительной гормональной терапии монофазными низкодозированными КОК у женщин фертильного возраста в непрерывном режиме в течение всего курса противоопухолевой терапии позволяет предотвращать развитие аменореи, наступление раннего климакса, сохраняя при этом репродуктивную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления клинико-функциональных нарушений эндокринной системы во время проведения ГОСТ и ТГТ у больных лимфомами рекомендуется проведение гормонального обследования и периодическое наблюдение эндокринолога (2 раза за курс лечения и в период ремиссии).

2. В отдаленном периоде ПКГР (1 раз в год) рекомендуется проведение повторной консультации эндокринолога, УЗИ щитовидной железы, определение уровня ТТГ, кортизола, половых гормонов (тестостерона, ФСГ и ЛГ — для мужчин, эстрадиола, ФСГ и ЛГ - для женщин), уровня гликемии, УЗИ поджелудочной железы для своевременной диагностики эндокринной патологии (гипотиреоза, гипокоргацизма, гипогонадизма, сахарного диабета).

3. Эффективным способом защиты репродуктивной системы женщины фертильного возраста является применение низкодозированных монофазных КОК в непрерывном режиме на весь курс противоопухолевой терапии, с последующей отменой препарата.

4. Предлагается алгоритм обследования больных лимфомами, прошедших курсы противоопухолевой и лучевой терапии в период ремиссии (рис. 10):

Рис. 10. Диагностический и тактический алгоритм для больных лимфомами после курса противоопухолевой терапии (к практическим рекомендациям)

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зенкова Е.В., Зенков А.Н. Действие лучевой и полихимиотерапии на щитовидную железу у больных гемобластозами// 60-я итоговая научн, конф. студентов и молодых ученых. -Тез. докладов. - Новосибирск. - 1999. - С. 121.

2. Бондарь И.А., Зенкова Е.В. Изменения в щитовидной железе после лучевой терапии у больных злокачественной лимфомой. // 1-я Всероссийская конф. «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы». - Тез. докладов. - Саратов. - 2000. - С. 29.

3. Бондарь И.А., Зенкова Е.В. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы после лучевой терапии у больных злокачественной лимфомой// Научная сессия, посвященная 65-летию НГМА. - Тез. докладов. - Новосибирск. - 2000. - С. 244.

4. Зенкова Е.В. Изменения щитовидной железы у больных злокачественной лимфомой после лучевой терапии// 61-я итоговая научн. конф. студентов и молодых ученых -Тез. докладов. - Новосибирск. - 2000. - С. 120.

5. Бондарь ИА, Зенкова Е.В. Программа гормональной защиты эндокринных органов у больных гемобластозами // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Мат-лы научно-практической конф. ГНОКБ. -Новосибирск. - 2000. - С.262.

6. Зенкова Е.В. Защита эндокринных органов у больных гемобластозами // 62-я научная конф. студентов и молодых ученых. - Тез. докладов. - Новосибирск. - 2001. - С. 211.

7. Бондарь ИА, Зенкова Е.В, Поспелова Т.И., Таранов А.Г.,. Синдром гипергонадотропного гипогонадизма у больных гемобластозами в процессе программной терапии //1-й Всероссийский съезд гематологов. - Москва - 2002. - С. 9.

8. Бондарь И.А., Зенкова Е.В. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы после лучевой терапии у больных злокачественной лимфомой // Всероссийская науч. практическая конф. «Клиническая эндокринология: достижения, перспективы». - Тез. докладов. - Санкт-Петербург. - 2003. - С.231.

9. Зенкова Е.В. Изменения репродуктивной системы у больных гемобластозами в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии после лучевой и химиотерапии // 64-я научн. конф. студентов и молодых ученых. - Тез. докладов. -Новосибирск. - 2003. - С. 275-276.

10. Зенкова Е.В. Состояние репродуктивной системы у больных гемобластозами в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии // 2-я сибирская конф. эндокринологов, посвященная 50-ти летию эндокринологической службы Красноярского края «Эндокринология Сибири». - Тез. докладов. - Красноярск. -2003. - С. 52-53.

11. Бондарь ИА, Зенкова Е.В. Программа гормональной защиты эндокринных органов у больных лимфомами // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Тез. докладов. - Новосибирск. - 2003. - С. 262-263.

12. Бондарь И. А., Зенкова Е.В. Применение комбинированных оральных контрацептивов у больных гемобластозами во время проведения химиотерапии // X Российский конгресс «Человек и лекарство» - Тез, докладов - Москва. - 2003. - С. 91.

13.3енкова Е.В. Клинико-фуакциокальное состояние гипофюарно-надпочечниковой системы у больных гемобластозами// 65-я научн. конф. студентов и молодых ученых. - Тез. докладов. — Новосибирск. - 2004. - С. 409-410.

14. Бондарь ИА., Зенкова Е.В. Поражение тиреоидной системы у больных злокачественными лимфомами в период индукции ремиссии // Консилиум. -Новосибирск.- 2004,-№8.- С.21-25.

15. Зенкова Е.В. Изменения гипофизарно-надгючечниковой системы у больных лимфомами. // Проблемы гематологии и переливания крови. — Москва. - 2004. -(отдано в печать в феврале 2004).

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

АКТГ - адренокортикотропиый гормон

Альд - зльдостерон

АТМФ - антитела к микросомальнои

фракции

АТТГ - антитела к тиреоглобулину ПКГР -полная клинико-гематологическая ремиссия

ГБ - гемобластозы

ДЭА-С - дегидроэпиандростерон - сульфат

Е2-эетрадиол

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ - лютеюжшрующий гормон

ЛГМ - лимфогранулематоз

НХЛ - неходжкинская злокачественная

лимфома

ПРЛ - пролактин

ПХТ - полихимиотерапия

Т- тестостерон

ТГТ - телегамматерапия

ТТГ - тиреотропный гормон

Т4общ—тетрайодтиронин общая

фракция

ТЗобщ—трийодтиронин общая фракция

Т4св. —тетрайодтиронин свободная фракция

ТГ - тиреоглобулин

ФСГ - фолликулостимулирующий

гормон

УЗИ — ультразвуковое исследование Б-кортизол

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного технического университета формат 60x84/16, объем \г0п.я., тираж 100 экз., заказ № подписано в печать/2?. .04 г.

ф

I

117 3 4 б

РНБ Русский фонд

2005-4 12509

За последние годы повсеместно прослеживается рост заболеваемости гемобластозами, что отчетливо видно на примере г.Новосибирска. Как показала Е.В.Сосенко (1998), за период с 1989 по 1998 г.г. заболеваемость выросла и достигла 21 на 100 тыс. населения, при этом в структуре отмечается преобладание неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза. Изменение терапевтической тактики, внедрение программной полихимиотерапии (ПХТ) и лучевой терапии (JIT) значительно увеличило продолжительность жизни больных и число излеченных [21, 58, 86].

По данным Е.А. Деминой (2001), И.В. Поддубной (2002), наиболее часто лимфогранулематоз (ЛГМ) поражает людей молодого возраста, неходжкинская злокачественная лимфома (HXJI) нередко возникает среди людей репродуктивного возраста. Разработка и повсеместное внедрение программ ПХТ первой, второй линии и сочетанной химиолучевой терапии позволила при I-II стадиях ЛГМ получать полные ремиссии у 93-98 % пациентов, общую 5-ти летнюю выживаемость у 100 % больных [58, 135]. При НХЛ пятилетняя выживаемость широко варьирует в зависимости от морфологического варианта опухоли. При В-клеточных лимфомах маргинальной зоны, MALT, фолликулярных лимфомах она превышает 70 % [91], что трактуется как очень хороший результат, тогда как при Т-лимфобластных, периферических Т-клеточных крупноклеточных и бластных вариантах НХЛ этот показатель значительно ниже 30 % [80, 92].

Современная противоопухолевая терапия отличается большой агрессивностью и токсичностью, оказывает воздействие, как на опухолевые, так и на здоровые ткани, что проявляется лекарственно - индуцированной токсической депрессией нормального кроветворения, развитием токсического гепатита, токсической кардиомиопатии и кардиосклероза, нарушением функции желудочно-кишечного тракта [1, 67, 93, 97, 108].

В условиях опухолевого и лекарственно-обусловленного эндотоксикоза не остается вне этого общего токсического эффекта нейроэндокринная система. Учитывая роль эндокринной системы в обеспечении регуляторных, метаболических процессов организма представляется важным изучение изменений, происходящих в ней в период противоопухолевой терапии и в отдаленный период полной клинико-гематологической ремиссии, возможности защиты эндокринных органов и последующее их восстановление.

Однако немногочисленность исследований, отсутствие комплексного изучения функционального состояния центральных и периферических органов нейроэидокринной системы как на этапе индукции ремиссии, так, особенно, в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии, неразработанных вопросов защиты эндокринных органов и, прежде всего, половых желез определяет актуальность темы.

Цель работы:

Изучить состояние эндокринной системы у больных неходжкинской злокачественной лимфомой и лимфогранулематозом в динамике противоопухолевой терапии, выявить характер токсических эффектов программной полихимиотерапии и разработать методы их профилактики.

Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние и особенности структурных изменений щитовидной железы у больных неходжкинской злокачественной лимфомой и лимфогранулематозом до начала противоопухолевой терапии, в динамике ПХТ и лучевой терапии, и в период ремиссии.

2. Дать оценку функциональному состоянию репродуктивной системы у больных лимфомами в динамике лечения и в период ремиссии.

3. Оценить функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у больных лимфомами до начала лечения, в динамике химиолучевой терапии и в период ремиссии.

4. Изучить функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных лимфомами до начала противоопухолевой терапии, в динамике лечения и в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии.

5. Разработать и внедрить методы защиты репродуктивной системы женщин больных лимфомами в период проведения ПХТ и лучевой терапии.

Научная новизна:

Впервые на основе комплексного исследования дана оценка функционального состояния эндокринной системы у больных неходжкинской злокачественной лимфомой и лимфогранулематозом в динамике противоопухолевой терапии и в период полной клипико-гематологической ремиссии. До начала программной терапии опухолевый эндотоксикоз сопровождался незначительными функциональными изменениями тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковой систем, с активацией последней.

Показано, что на этапе завершения полихимио- и химиолучевой терапии наблюдается значительное подавление глюкокортикоидной функции надпочечников, гипофункция щитовидной железы, подавление репродуктивной функции, как у женщин, так и мужчин, изменение функционирования В-клеток поджелудочной железы, с развитием гипер- и гипоинсулинемии.

Отмечено, что в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии сохраняются и усугубляются нарушения в различных звеньях эндокринной системы, что проявляется развитием гипотиреоза, структурными изменениями щитовидной железы, формированием первичной надпочечниковой недостаточности, значительными нарушениями в репродуктивной системе с развитием эректильной дисфункции, дисменореи, первичной аменореи, бесплодия и раннего климакса, появляются нарушения углеводного обмена.

Практическая значимость:

Комплексное клиническое и функциональное исследование больных ЛГМ и НХЛ в динамике противоопухолевой терапии, а также в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии выявило высокую частоту встречаемости эндокринной патологии, в основе которой лежат структурно-функциональные изменения. Выделены особенности поражения тиреоидной, репродуктивной, гипофизарно-надпочечниковой систем, функции В-клеток поджелудочной железы. Указанное определяет необходимость многократного обследования больных на этапе индукционного лечения и в период ремиссии с целью ранней диагностики этих осложнений и проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Выявлено токсическое действие большинства программ противоопухолевой терапии.

Доказано токсическое действие противоопухолевой терапии на репродуктивную систему. Что явилось основанием для проведения у больных женщин фертильного возраста заместительной терапии низкодозированными оральными контрацептивами в период полихимиотерапии в непрерывном режиме. Последнее способствовало сохрананию менструального цикла пациенткам. Разработаны методические рекомендации для практических врачей по заместительной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Опухолевый эндотоксикоз при HXJI и ЛГМ приводит к незначительным изменениям функционального состояния эндокринной системы, что проявлялось лишь активацией гипофизарно-надпочечниковой системы, как реакцией на стрессовую ситуацию.

2. В период проведения программной полихимио- и химиолучевой терапии у больных лимфогранулематозом и неходжкинской злокачественной лимфомой значительно усиливаются изменения со стороны эндокринной системы, которые проявляются подавлением глюкокортикоидной функции надпочечников, развитием субклинического гипотиреоза, нарушениями репродуктивной системы мужчин и женщин, а также изменениями со стороны В-клеток поджелудочной железы с появлением гипер- и гипоинсулинемии.

3. В отдаленный период клинико-гематологической ремиссии нарастают структурные и функциональные нарушения в щитовидной железе, приводящие к развитию первичного гипотиреоза и узловых форм зоба, формируется первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность, формируются значительные нарушения репродуктивной системы у мужчин (бесплодие, развитие эректильной дисфункции) и женщин фертильного возраста, (дисменорея, аменорея, бесплодие, ранний климакс), а также изменения со стороны 13-клеток поджелудочной железы в виде развития гипер- и гипоинсулинемии и сахарного диабета.

4. Назначение женщинам фертильного возраста, больным лимфомами, монофазных низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов в непрерывном режиме на весь курс противоопухолевой терапии, позволяет сохранить в будущем регулярный менструальный цикл и репродуктивную функцию, предотвратить развитие раннего климакса.

Реализация результатов работы. Работа выполнена на кафедре гематологии и трансфузиологии и кафедре эндокринологии, НГМА, на базе Городского гематологического центра и ГУ МУЗ КБ №2, ЦНИЛ НГМА. Результаты исследования используются в работе Городского гематологического центра, ГУ МУЗ КБ № 2 г. Новосибирска, в учебном процессе при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедре эндокринологии и кафедре гематологии и трансфузиологии НГМА.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на обществе эндокринологов (Новосибирск, 2000), гематологов (Новосибирск, 2003), на конференции «Актуальные вопросы лабораторной диагностики в эндокринологии, гинекологии, онкологии» (Новосибирск, 2002), на «День терапевта» ГНОКБ (Новосибирск, 2003), на конференции молодых ученых (Новосибирск, 1998, 1999, 2000, 2002, 2003), научно-практической конференции ГНОКБ (Новосибирск, 2000, 2003), на 2-й сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-летию эндокринологической службы Красноярского края «Эндокринология Сибири» (Красноярск, 2003), на X Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004). Издано методическое пособие: Бондарь И.А., Зенкова Е.В. «Использование овариопротекторов при цитостатической терапии у пациенток репродуктивного возраста. Назначение заместительной гормональной терапии в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии больным гемобластозами» (Новосибирск, 2003).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Автор выражает искреннюю признательность участникам совместных исследований: зав. лаб., ст. науч. сотр., к.б.н. Таранову А.Г., врачам Городского гематологического центра и ГУ МУЗ КБ №2.

Весь материал получен, обработан и проанализирован лично автором.

ВЫВОДЫ

1. У больных злокачественными лимфомами эндогенная (опухолевая) и экзогенная (лекарственно - индуцированная) интоксикации ведут к формированию полиэндокринной недостаточности (гипотиреоза, узловых форм зоба, первичной надпочечниковой недостаточности, аменореи, бесплодия, раннего наступления климактерического периода, эректильной дисфункции, нарушению функции В-клеток поджелудочной железы). Частота и выраженность эндокринных нарушений нарастает по мере завершения программы лечения и сохраняется в отдаленный период ремиссии.

2. До начала противоопухолевой терапии изменения функционального состояния щитовидной железы носят субклинический характер. В процессе проведения ПХТ и ТГТ функция и структура органа изменяется незначительно. Отдаленный период полной клинико-гематологической ремиссии характеризуется структурными изменениями щитовидной железы (в 18,3 %) в виде мелкокистозной дегенерации, гипоплазии органа, и развитием первичного гипотиреоза в результате аутоиммунного поражения (в 7,8 %).

3. Противоопухолевая терапия обладает выраженным токсическим действием на репродуктивную систему человека. В 83,3% случаев у мужчин во время лечения гемобластозов и в 42,8 % в отдаленном периоде полной клинико-гематологической ремиссии развивается и сохраняется эректильная дисфункция, бесплодие, формируется первичный гипогонадизм.

У женщин противоопухолевая терапия в 31,3% случаев сопровождается нарушениями менструального цикла различного характера: дисменореей, аменореей, бесплодием и развитием раннего климакса.

4. Состояние гипофизарно - надпочечниковой системы у больных лимфомами до начала противоопухолевой терапии характеризуется активацией этой системы с повышением уровня кортизола, что свидетельствует о действии стрессового фактора. При проведении индукции ремиссии у большинства больных (57%) выявляется подавление функции гипоталамо-гипофизарной системы лекарственного генеза. В отдаленный период полной клинико-гематологической ремиссии у 10,4% формируется надпочечниковая недостаточность. - - .

5. Противоопухолевая терапия оказывает неблагоприятное действие на секрецию инсулина. У 25 % наблюдаемых в период ремиссии развиваются различные нарушения секреции инсулина (гиперинсулинемия - 11,8 %, инсулиновая недостаточность - 14,5 % больных). У 6,5% пациентов в период ремиссии зарегистрирован сахарный диабет.

6. Проведение заместительной гормональной терапии монофазными низкодозированными КОК у женщин фертильного возраста в непрерывном режиме в течение всего курса противоопухолевой терапии позволяет предотвращать развитие аменореи, наступления раннего климакса, сохраняя при этом репродуктивную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления клинико-функциональных нарушений эндокринной системы во время проведения ПХТ и ТГТ у больных лимфомами рекомендуется проведение гормонального обследования и периодическое наблюдение эндокринолога (2 раза за курс лечения и в период ремиссии).

2. В отдаленном периоде ПКГР (1 раз в год) рекомендуется проведение повторной консультации эндокринолога, УЗИ щитовидной железы, определение уровня ТТГ, кортизола, половых гормонов (тестостерона, ФСГ и ЛГ - для мужчин, эстрадиола, ФСГ и ЛГ - для женщин), уровня гликемии, УЗИ поджелудочной железы для своевременной диагностики эндокринной патологии (гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма, сахарного диабета).

3. Эффективным способом защиты репродуктивной системы женщины фертильного возраста является применение низкодозированных монофазных КОК в непрерывном режиме на весь курс противоопухолевой терапии, с последующей отменой препарата.

4. Предлагается алгоритм обследования больных лимфомами, прошедших курсы противоопухолевой и лучевой терапии в период ремиссии (рис.15.):

Назначение низкодозированных монофазных КОК в непрерывном режиме на весь курс лечения tt Индивидуальная лечебно-диагностическая программа

Нет патологии tf

Экранирорвание во время ТГТ

Заместительная терапия ft

УЗИ малого таза, гинеколог i>

Выявлена патология а

Тестоостерон норма

Тестостерон снижен

Женская репродуктивная система:

Мужская репродуктив ная система:

Щитовидная железа:

Эндокринная система ттг норма

ТТГ повышен

Поджелудочная железа:

Гипофизарнонадпочечниковая система: Д Д д V

Контроль ТТГ 1 раз в год; В отдаленном периоде + УЗИ 1 раз в год

Своб.Т4 УЗИ Д

Сахар крови норма

Контроль симптомов гипокортицизма

Сахар крови повышен

П П

Заместительная терапия д

Контроль гликемии 1 раз в год

Диета, Сахаро-снижающая терапия

Есть д

Нет

Исследование Кортизола, 17-KC.17-OKC

Рис. 15. Алгоритм обследования больных ГБ, прошедших курсы противоопухолевой терапии (к практическим рекомендациям)