Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Состояние аритмической активности, жесткости сосудистой стенки, липидного профиля и функции сосудистого эндотелия у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне комплексной терапии Омакором

На правах рукописи

005008985 ¿^О&'П

Костина Надежда Леонидовна

СОСТОЯНИЕ АРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ, ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, ЛИПИДНОГО ПРОФИЛЯ И ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ СОСУДОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ НА ФОНЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОМАКОРОМ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 оев тг

Курск-2011

005008985

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Минаков Эдуард Васильевич доктор медицинских наук, профессор Поветкин Сергей Владимирович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « 2012 года

часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России. Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., проф.

Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания занимают ведущее место в структуре смертности во всем мире, составляя 301 на сто тысяч населения. В России она более чем в 2 раза выше и достигает 645 на сто тысяч [Бойцов С.А., 2010].

По данным большинства авторов [Аронов Д.М., 2000; Оганов Р.Г., 2007], одной из основных причин сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклеротический процесс, который, как правило, носит системный характер. Его основные проявления - это ишемическая болезнь сердца (стенокардия, нарушения ритма, сердечная недостаточность) и облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (ОАСНК) [Нестеров Ю.И., 2007; Ужегов Г.Н., 2001].

В настоящее время ведущим методом этиопатогенетической фармакотерапии атеросклероза служат гиполипидемические средства, среди которых лидирующие позиции принадлежат статинам. Однако в последние годы широко обсуждается роль ш-З полиненасыщенных жирных кислот (ш-З ПНЖК) в первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС [Аронов Д.М., 2006; Бакшеев В.И., 2009]. Многолетний клинический опыт свидетельствует об уникальных свойствах этих соединений. Потенциальные механизмы влияния со-З ПНЖК на атерогенез включают: гипотриглицеридемические, антитромбогенные свойства, антифибрилляторную активность, противовоспалительное действие, гипотензивный эффект, уменьшение роста атеросклеротической бляшки [Перова Н.В., 2005].

Появление первого официнального лекарственного препарата ю-3 ПНЖК - «Омакор» («Abbott»), в состав которого входит 1 г концентрата со-З ПНЖК и 4 мг витамина Е, позволило начать активное использование Омакора в лечении и профилактике ИБС. В настоящее время имеются данные о его способности снижать уровень атерогенных липидов в крови [Карпов Ю.А., 2006; Kristensen S.D., 1993]. Особый интерес вызывают результаты исследований антиаритмической активности препарата у больных ИБС [Аронов Д.М., 2006; Leaf А., 2000]. Имеются предварительные данные о способности со-З ПНЖК улучшать функцию сосудистого эндотелия, воздействовать на вариабельность сердечного ритма (ВСР).

Учитывая описанные плейотропные эффекты ш-З ПНЖК, противоречивость и малочисленность предварительных исследований роли Омакора как первого и пока единственного медикаментозного препарата на основе ш-З ПНЖК во вторичной профилактике атеросклероза и ИБС, представляется целесообразным комплексно изучить эффективность Омакора

при системном атеросклерозе у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-иследовательской программы ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Номер государственной регистрации - 01200952883.

.Цель исследования: изучить состояние аритмической активности, жесткости сосудистой стенки, липидного профиля крови и функции эндотелия у больных хронической ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне комплексной терапии Омакором.

Задачи исследования

1. Изучить состояние аритмической активности у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне комплексной терапии Омакором.

2. Оценить ВСР у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне применения Омакора в составе комплексной терапии.

3. Определить состояние параметров жесткости сосудистой стенки у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне лечения Омакором.

4. Проанализировать особенности изменения липидного профиля крови у больных ИБС в сочетании с ОАСНК с использованием Омакора.

5. Установить характер влияния Омакора в составе комплексной терапии на морфо-функциональные параметры сосудистого эндотелия у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК.

Научная новизна. Впервые проведена оценка клинической эффективности препарата со-З ПНЖК Омакор на фоне традиционной терапии у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК. Получены новые сведения о влиянии Омакора на аритмическую активность, ВСР, липидный профиль крови, жесткость сосудистой стенки, функцию сосудистого эндотелия.

Установлено, что у больных ИБС в сочетании с ОАСНК Омакор оказывал антиаритмический эффект, уменьшая частоту одиночных желудочковых экстрасистол (ЖЭ), одиночных парных и групповых наджелудочковых экстрасистол (НЭ), сокращая количество больных, страдающих нарушениями ритма, оказывал положительное влияние на ВСР, нормализуя симпатико-парасимпатический баланс, а также компенсировал негативные аритмогенные эффекты традиционной терапии у больных ИБС в сочетании с ОАСНК.

Продемонстрирована способность Омакора снижать проявления побочных аритмогенных эффектов фоновой терапии пентоксифиллином, применение которого продиктовано наличием стенозирующего поражения артерий нижних конечностей.

Доказано, что применение Омакора у больных ИБС в сочетании с ОАСНК позволяет корригировать отдельные показатели эластических свойств сосудистой стенки и параметры пульсовой волны.

Впервые показано, что комплексная терапия Омакором у больных с системным атеросклерозом снижала уровень атерогепных и увеличивала содержание антиатерогенных фракций липидов в крови.

Выявлено позитивное влияние Омакора на функцию сосудистого эндотелия, что свидетельствует о наличии его эндотелийпротсктивной активности.

Разработана тактика применения Омакора у больных хронической ИБС в сочетании с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей с целью вторичной профилактики указанных заболеваний.

Практическая значимость.

Доказана клиническая эффективность Омакора у больных с нарушениями сердечного ритма ишемического генеза, изменением жесткости сосудистой стенки, дислипидемией, эндотелиальной дисфункцией (ЭД). Использование препарата приводит к уменьшению частоты одиночных ЖЭ, одиночных, парных, групповых НЭ, а также нормализует параметры ВСР, снижая долю симпатических и увеличивая долю парасимпатических влияний, что уменьшает вероятность фатальных аритмий. Омакор изменяет жесткостно-эластические свойства магистральных артерий, что улучшает проведение пульсовой волны по пораженным облитерирующим атеросклерозом артериям, способствуя перфузии ишемизированных тканей. Омакор снижает уровень атерогенных и увеличивает содержание антиатерогенных фракций липидов в крови, корригирует ЭД, снижая концентрацию эндотелина-1 в крови, что замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса.

Автором разработаны рекомендации по практическому использованию препарата Омакор в дозе I г/сут. у больных ИБС в сочетании с ОАСНК в течение 3 мес. в составе комплексной терапии, что позволяет улучшить клиническое течение болезни и повысить эффективность вторичной медикаментозной профилактики ИБС и ОАСНК.

Положения, выносимые на защиту

1. Включение в комплексную терапию больных ИБС в сочетании с ОАСНК препарата со-3 ПНЖК (Омакор) в дозе 1 г/сут. оказывает антиаритмический эффект: уменьшает количество одиночных ЖЭ, одиночных, парных, групповых НЭ, а также нивелирует аритмогенные эффекты пентоксифиллина, входящего в традиционные схемы лечения ОАСНК.

2. Омакор в составе комплексной терапии больных ИБС на фоне ОАСНК способствует стабилизации дисбаланса вегетативной нервной системы,

нормализуя показатели ВСР, что усиливает антиаритмогенный эффект препарата.

3. Терапия о-З ПНЖК позволяет улучшить отдельные параметры эластических свойств сосудистой стенки: снизить индекс аугментации, время изгнания, повысить время напряжения, а также оптимизировать ' значение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса.

4. У больных ИБС на фоне ОАСНК терапия Омакором оказывает антиатерогенное влияние на структуру липидного профиля крови.

5. У больных хронической ИБС на фоне ОАСНК Омакор в составе комплексной терапии улучшает функцию сосудистого эндотелия.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Результаты работы внедрены и используются в работе МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», МУЗ «Городская поликлиника №1», МУЗ «Городская поликлиника №5», МУЗ «Городская поликлиника №7», г. Курск; ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иосафа», г. Белгород; БУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», г. Воронеж.

Публикации. По теме диссертации в соавторстве опубликовано 17 статей, из них 3 в изданиях, определенных ВАК при Министерстве образования и науки РФ, которые полностью отражают содержание диссертации.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертации, выполнены диагностические исследования: суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ), объемная сфигмография, исследование липидного профиля, содержания эндотелина-1 в крови1, ультразвуковое сканирование толщины комплекса интима-медиа (КИМ)2. Проведена статистическая обработка, анализ и трактовка полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

В работах, опубликованных в соавторстве под №№ 1, 2, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17 использованы результаты исследований с долей личного участия автора 85%, при этом автором лично было выполнено следующее: создан дизайн исследования, проведен набор больных, их скрининг и рандомизация, выполнены диагностические и лечебные процедуры, клиническое наблюдение больных, осуществлено научное обоснование и обобщение результатов, сформулированы выводы.

Выражаю благодарность:

' Ухановой И.Ю. - заведующей лабораторией ООО ЦМД «Томограф»

2 Акатову А.Л. - заведующему отделением УЗД МУЗ ГКБ СМП

6

В публикациях, указанных в автореферате под №№ 4, 7, 12, автором лично проведено СМ ЭКГ, обосновано и назначено антиангинальное и гиполипидемическое лечение больных, проведена статистическая обработка и трактовка результатов.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию Курского государственного медицинского университета, на 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 2; внутренних болезней факультета последипломного образования; поликлинической терапии, профессиональных заболеваний и военно-полевой терапии; пропедевтики внутренних болезней; клинической фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России и врачей МУЗ ГКБ СМП г. Курска. По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых журналах в соответствии с перечнем ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 173 источника, из них 52 - отечественных и 121 -зарубежных авторов. Диссертация изложена на 102 страницах машинописи, содержит таблиц - 9, рисунков - 20.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась в течение 2008-2011 гг. на базе отделения сосудистой хирургии, отделения ультразвуковой диагностики МУЗ ГКБ СМП г. Курска, клинико-диагностической лаборатории ООО «ЦМД «Томограф», на кафедре внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

В открытое клиническое проспективное рандомизированное исследование включено 80 больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с ОАСНК и ХАН II степени (по Покровскому) в возрасте от 46 до 65 лет (60,4±0,8 лет), мужчин - 74 (92,5%), женщин - 6 (7,5%). Диагноз верифицирован на основании клинических данных, результатов СМ ЭКГ, значения лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ). У 77,5% больных имела место гипертоническая болезнь 1-2 степени, III стадии. Целевой уровень АД был достигнут и поддерживался медикаментозно.

Критериями включения пациентов в исследование были: возраст 45-65 лет; стабильная стенокардия напряжения II-III ФК; гемодинамически незначимые нарушения ритма, не требующие специфической антиаритмической терапии; ОАСНК с ХАН II степени (по Покровскому); наличие информированного согласия.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись: указание на непереносимость рыбных продуктов в анамнезе; постоянная форма фибрилляции предсердий; ХСН III стадии; III-IV ФК по NYHA; сопутствующие заболевания в стадии обострения; декомпенсация функций основных систем организма.

До включения в исследование все пациенты в течение не менее 3 мес. до начала лечения принимали базисную терапию, включавшую антагонисты кальциевых каналов (амлодипин 5-10 мг/сут.), ингибиторы АПФ (эналаприл 1040 мг/сут.), антиагреганты (Кардиомагнил 75 мг/сут., пентоксифиллин внутривенно 2% 5мл - в течение 10 дней с момента включения в исследование, с последующим переходом на пероральный прием 600-1200 мг/сут. - в течение всего периода наблюдения), статины (аторвастатин 10-20 мг/сут.). Лица, состояние которых требовало назначения других препаратов, в работу не включались.

Пациенты были рандомизированы на 2 группы: основную и контрольную. Критерии рандомизации: пол, возраст, значение ЛПИ. Основную группу составили 40 человек, получавших в дополнение к базисной терапии Омакор 1г/сут. в течение 3 мес.; контрольную группу - 40 пациентов, принимавших только базисные препараты.

Лабораторно-функциональные исследования проводились до лечения, через 1 и 3 мес. от начала терапии Омакором и включали оценку частоты нарушений ритма сердца, показателей ВСР, определение жесткости сосудистой стенки, исследование липидного профиля крови, функции сосудистого эндотелия.

Эктопическую активность миокарда оценивали по результатам СМ ЭКГ с помощью монитора «Кардиотехника - 4000» («Инкарт», Санкт-Петербург) и программного обеспечения KT-Result, при этом определяли частоту одиночных желудочковых, одиночных, парных и групповых наджелудочковых экстрасистол. В рамках СМ ЭКГ выполнялась оценка ВСР с определением SDNN (интегральный показатель ВСР, отражающий риск внезапной сердечной смерти); HF (высокочастотный показатель парасимпатической модуляции); LF (низкочастотный маркер симпатической компоненты ВСР) [Земцовский Э.В., 2004].

Для оценки состояния сосудистой системы использовали метод объемной сфигмографии («VaSera-1000» - «Fukuda Denshi», Япония), с определением следующих параметров:

CAVI - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, отражающий жесткость стенки сосудов, обусловленную ее морфологическими изменениями;

AI - индекс аугментации (отношение ударной пульсовой волны к отраженной);

ABI - ЛПИ - отношение систолического АД на лодыжке к систолическому АД на плече. Показатель оценивает степень стеноза или окклюзии сосудов нижних конечностей в результате атеросклероза;

ЕТ и PEP - время изгнания и время напряжения - показатели, отражающие систолическую функцию левого желудочка [Милягина И.В., 2008].

Анализ липидного спектра крови включал определение содержания в плазме ОХ, ХСЛВП, ТГ с помощью реактивов фирмы «Biocom» на аппарате «Vitalab Flexor». ХСЛНП и ХСЛОНП определяли расчетным методом по формуле Фридвальда [Thompson G., 1994].

Исследование функции сосудистого эндотелия включало оценку концентрации эндотелина-1 в крови с помощью набора «Biomedica» (Австрия) на анализаторе «Тесал» (Австрия), а также измерение КИМ сонографическим методом (VIVID S5, США).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы StatSoft Statistica 6.0 с расчетом парного и непарного критерия Стьюдента, а также критерия для оценки достоверности различий между группами.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке исходного уровня аритмической активности у включенных в исследование больных регистрировалась различные нарушения ритма в виде одиночной ЖЭ, а также одиночной, парной и групповой НЭ. Другие виды аритмий не подвергались статистической обработке в связи с их незначительным количеством (табл. 1).

При сравнительной оценке исходных показателей ВСР средний уровень временных показателей (SDNN) был в пределах нормы, однако анализ частотной составляющей (HF, LF) выявил значительное преобладание симпатических модуляций над парасимпатическими (табл. 1).

Средний уровень исходного значения ЛПИ был снижен в обеих группах, что отражает нарушение проходимости сосудов нижних конечностей. Также регистрировалось нарушение эластических свойств магистральных сосудов.

При оценке липидного профиля крови была выявлена легкая гиперхолестеринемия. Средние значения фракций липидного профиля (ХСЛНП, ХСЛВП, ХСЛОНП, ТГ) находились в допустимых пределах.

Повышение концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови до начала лечения было выявлено у всех участников исследования, что свидетельствовало об ЭД. Средняя толщина КИМ превышала нормальные значения (табл. 1).

Таблица 1.

Исходные показатели аритмической активности, ВСР, ишемии, жесткости сосудистой стенки, липидного профиля, функции сосудистого эндотелия в

сравниваемых группах (М±ш).

Группа наблюдения

Показатель Основная Контрольная

группа группа

Аритмическая активность онэ 310,3±14,8 515,7±20,4

пнэ 28,8±2,2 47,0±1,9

гнэ 6,3±0,3 7,7±1,1

БОШ (мс) 126,3±6,8 122,4±6,4

ВСР ЬР 425,б±21,1 460,7±24,8

ГШ 104,4±6,0 145,7±7,7

Ишемия X смещ. вТ (мВ*сек/сут) 43,2±0,44 42,9±0,42

Я-САУГ 7,79±0,48 7,39±0,43

Ь-САУ1 7,39±0,52 7,34±0,41

Жесткость сосудистой стенки К-АВ1 0,85±0,05 0,74±0,04

Ь-АВ1 0,72±0,06 0,78±0,04

А1 1,21±0,05 1,15±0,05

РЕР (мс) 112,27±б,06 133,94±5,12

ЕТ (мс) 299.72±7,34 264,14±б,22

РЕР/ЕТ 0,42±0,04 0,51±0,03

ОХ (ммоль/л) 5,28±0,18 5,12±0,21

Липидиый профиль ХСЛНП (ммоль/л) 3,08±0,15 3,05±0,15

ХСЛВП (ммоль/л) 1,65±0,08 1,71±0,08

ХСЛОНП (ммоль/л) 0,82±0,09 0,71 ±0,06

ТГ (ммоль/л) 1,75±0,08 1,67±0,14

Показатели эд КИМ справа (мм) 1,15±0,11 1,22±0,14

КИМ слева (мм) 1,19±0,10 1,26±0,15

Эндотелин-1 (иг/мл) 9,33±0,31 8.39±0.39

Примечание. * - р<0,05 достоверность различий между группами.

Достоверных различий между группами больных по исследуемым параметрам не найдено (р>0,05 по критерию у2), что свидетельствовало о сопоставимости включенных в исследование групп.

При оценке влияния Омакора на основные параметры аритмической активности установили, что к концу 1 мес. терапии количество эпизодов одиночной ЖЭ в основной группе уменьшилось на 69,7% (р<0,05). Последующие 2 мес. лечения привели к снижению их частоты на 72,2% по сравнению с исходными значениями (рис. I). В контрольной группе количество эпизодов одиночной ЖЭ не изменилось. Частота возникновения одиночных НЭ через 1 мес. терапии в основной группе снизилась на 32,1%, в контрольной -увеличилась более чем в 2 раза (на 110,7%; р<0,05 в обеих группах).

Рисунок 1. Изменение частоты эпизодов различных нарушений ритма у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне комплексной терапии Омакором.

К концу 3 мес. комплексной терапии Омакором количество одиночных НЭ снизилось на 45,6% по сравнению с исходными значениями. Традиционная терапия привела к дальнейшему росту одиночных НЭ в контрольной группе, количество которых увеличилось на 182,5% (р<0,05 в обеих группах; рис. 1).

Применение ш-3 ПНЖК привело к снижению частоты эпизодов парной НЭ. Через 1 мес. терапии в основной группе количество эпизодов парной НЭ снизилось на 64,5% (р<0,05) и стало незначимым (3,0/сут.). В контрольной группе частота парной НЭ возросла на 32,4%. В дальнейшем динамики числа парных НЭ в основной группе не было выявлено, при этом в контрольной отмечался рост количества парных НЭ (на 61,3% по сравнению с исходными значениями; рис. 1).

Частота эпизодов групповой НЭ к концу 1 мес. терапии снизилась на 57,1% (р<0,05) и сохранялась на достигнутом уровне на фоне лечения Омакором. Количество групповых НЭ в контрольной группе сохранялось на исходном уровне (рис. 1).

При анализе данных СМ ЭКГ установлено, что значение БЭ^ до лечения составило 126,3 мс и 122,4 мс в основной и контрольной группах, соответственно. Как через 1 мес., так и через 3 мес. терапии значение Б ОМЫ в группах не изменилось, что свидетельствовало об отсутствии влияния Омакора на временные параметры ВСР.

При оценке частотной составляющей ВСР было установлено, что снижение величины показателя ЬГ наблюдалось лишь к 3 мес. терапии и составляло 15,3% для основной группы. В контрольной группе величина не изменилась (рис. 2). Значение показателя № уже к концу 1-го мес. терапии в группе, принимавшей ш-3 ПНЖК увеличилось на 38,4% по сравнению с исходным уровнем, составив 151,7 (р<0,05). Последующие 2 мес. лечения привели к дальнейшему росту № на 44,6% по сравнению с исходными значениями (р<0,05). В контрольной группе изменений ОТ не выявлено (рис. 2).

Согласно полученным результатам, Омакор в различной степени снижал частоту эпизодов одиночной ЖЭ, а также одиночной, парной и групповой НЭ, причем заметные эффекты развивались уже через 1 мес. терапии, усиливаясь к концу 3 мес., что согласуется с литературными данными, где отмечаются подобные свойства ш-3 ПНЖК у больных с изолированной хронической ИБС [Аронов Д.М., 2006; Саг1 .1. Ьа\че, 2009]. Большинство авторов связывает антиаритмические эффекты Омакора с его способностью стабилизировать мембрану кардиомиоцитов, а, следовательно, удлинять рефрактерный период [УегЬоош С .К. <Л а1., 2002; Кап» IX. е! а1., 1996]. Однако ш-3 ПНЖК также могут реализовать свои антиаритмогенные свойства посредством нормализации симпатико-парасимпатического баланса [СЬп51епзеп Ш., 1996; О'КееЛ .1.Н.,

2006], что подтверждают наши результаты, показавшие уменьшение частоты эпизодов ЖЭ и НЭ на фоне снижения симпатической и роста парасимпатической составляющих ВСР.

60

50

д%

20

10

30

40

о

1

i

Основная группа

■10

Контрольная группа

20

■ВО

LF 1 мес. LF 3 мес. HF 1 мес. HF 3 «лес.

Рисунок 2. Динамика частотных характеристик ВСР у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне комплексной терапии Омакором.

Обращает внимание увеличение частоты эпизодов наджелудочковых аритмий в контрольной группе в процессе терапии, где частота возникновения одиночных и парных НЭ за 3 мес. стандартного лечения возросла на 182,5% и 61,3%, соответственно. Повышение аритмической активности в этом случае, вероятно, было связано с негативным влиянием фоновой терапии ОАСНК, включающей внутривенное введение пентоксифиллина в дебюте исследования, а также пероральный прием на амбулаторном этапе лечения. Аритмогенные эффекты пентоксифиллина следует считать закономерным побочным результатом терапии ОАСНК, что подтверждается рядом работ [Кошкин В.М., 2008; Метелица В.И., 2005]. В основной группе аритмогенные эффекты пентоксифиллина нивелировались за счет антиаритмогенных свойств Омакора, о чем свидетельствует разнонаправленная динамика частоты эпизодов НЭ в основной и контрольной группах.

При оценке влияния Омакора на проходимость артерий нижних конечностей, изменений показателя ABl выявлено не было, что, вероятно, связано с необратимостью развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки [Аронов Д.М., 2000].

Анализ данных объемной сфигмографии показал, что значения CAVI находились в прямой зависимости от проходимости сосудов нижних конечностей (ABI). Высокий уровень CAVI, как правило, регистрировался на конечности с нормальной проходимостью сосудов (АВ1>0,9), что свидетельствовало о структурной перестройке сосудистой стенки [Simons Р., 1999, Милягина И.В., 2008]. На фоне комплексной терапии Омакором в подгруппе больных с высокими значениями CAVI к концу 3 месяца исследования было выявлено его снижение на 12,4%, что указывает на возможность применения со-3 ПНЖК в качестве эффективного метода вторичной профилактики атеросклероза.

Низкие значения CAVI были зарегистрированы в группе больных со сниженным ABI, то есть на стороне поражения (или с обеих сторон при двустороннем поражении), что, по всей видимости, обусловлено снижением скорости распространения пульсовой волны за счет механического препятствия (атеросклеротической бляшки) у больных ОАСНК [Аронов Д.М., 2000].

При анализе величины CAVI у больных, получавших Омакор, в подгруппе с его низким значением к концу 3 мес. терапии отмечался рост этого показателя на 15,9% (р<0,05). Учитывая отсутствие механизмов прямого влияния Омакора на проходимость сосудов нижних конечностей, прирост значения CAVI, по-видимому, обусловлен изменением формы пульсовой волны за счет улучшения систолической функции левого желудочка. У больных, получавших стандартное лечение, величина CAVI не изменялась вне зависимости от его исходного значения.

При оценке результатов объемной сфигмографии установлена способность Омакора снижать величину индекса аугментации (AI). К концу 1 мес. лечения значение AI в основной группе уменьшилось на 6,8%, а к концу 3 месяца - на 31,2% по сравнению с результатами до лечения (р<0,05). В контрольной группе величина AI в процессе исследования сохранялась на исходном уровне (рис. 3).

Снижение AI подтверждает высказанное нами предположение о влиянии Омакора на форму прямой пульсовой волны. Однако нельзя исключить возможность Омакора воздействовать на форму отраженной пульсовой волны, что ассоциируется с уменьшением жесткости сосудистой стенки [Бойцов С.А., 2009]. Это согласуется с описанным выше снижением уровня CAVI у больных с высоким исходным его значением.

5 О -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35

—i:

.......$

-■-о—-Основная

группа —®— Контрольная группа

До лечения 1 месяц 3 месяца

Рисунок 3. Динамика показателя AI у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне лечения Омакором.

На фоне терапии Омакором была выявлена динамика параметров систолической функции миокарда - времени напряжения (PEP) и времени изгнания (ЕТ). К концу 1 мес. терапии в основной группе наблюдалось повышение значения PEP на 13,8% (р<0.05). В контрольной группе были выявлены прогивоположнонаправленные результаты: снижение уровня PEP на 7,0%. К концу 3 мес. терапии в группе, принимавшей Омакор, значение индекса напряжения увеличилось на 27,2% по сравнению с исходным уровнем, составив 144,1 (р<0,05). В контрольной группе значение PEP к концу терапии вернулось к исходному уровню (рис. 4). Значение времени изгнания (ЕТ) через 3 мес. терапии в основной группе уменьшилось на 7,8% (р<0,05; рис. 4). В контрольной группе величина времени изгнания на фоне терапии не изменилась. Динамики значения РЕР/ЕТ выявлено не было.

й% 40

зо

5 20

!

i ю

i 0

j-ю

. -20

Время напряжения

До лечения 1 месяц 3 месяца - О- Основная группа

-■^-■"Контрольная группа

Время изгнания

До лечения 1 месяц 3 месяца — Ф- Основная группа

—1>— Контрольная группа

_____I

Рисунок 4. Изменение времени напряжения (РЕР) и времени изгнания (ЕТ) у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне лечения Омакором.

Полученные результаты подтверждают высказанную нами гипотезу о влиянии Омакора на систолическую функцию сердца. Обращает внимание снижение значения PEP в контрольной группе к концу 1 мес. на 7%. Сокращение времени напряжения в этом случае, вероятно, было связано с негативным влиянием фоновой терапии ОАСНК, включающей внутривенное введение пентоксифиллина в дебюте исследования. Это согласуется с усилением аритмической активности в контрольной группе [Метелица В.И., 2005; Кошкин В.М., 2007].

На фоне комплексной терапии, включающей Омакор, было выявлено изменение липидного спектра крови. При оценке результатов трехмесячного курса лечения со-3 ПНЖК, терапия Омакором не влияла на уровень ОХ, но при этом изменяла уровень отдельных параметров липидного спектра крови (ТГ, ХСЛВП, ХСЛНП; табл. 2).

На фоне терапии Омакором была выявлена динамика уровня ХСЛНП. До начала лечения его содержание в крови составляло 3,08 ммоль/л в основной группе и 3,05 ммоль/л - в контрольной (табл. 2). К концу 3 мес. терапии в основной группе наблюдалось снижение значения уровня ХСЛНП на 14,9% (р<0,05). В контрольной группе изменений зарегистрировано не было.

Таблица 2.

Динамика показателей липидного спектра у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне терапии Омакором (М±ш).

Показатель Группа Период наблюдения

До лечения 1 месяц 3 месяца

ОХ (ммоль/л) Основная группа 5,28±0,18 5,44±0,19 5Д8±0Д9

Контрольная группа 5,12±0,21 5,1±0,23 5,09±0,20

ХСЛНП (ммоль/л) Основная группа 3,08±0,15 2,82±0Д5 2,60±0ДЗ*

Контрольная группа 3,05±0,15 3,07±0,13 3,11±0,11

ХСЛВП (ммоль/л) Основная группа 1,65±0,08 1,75±0,08 1,89±0,06*

Контрольная группа 1,71±0,08 1,77±0,08 1,79±0,09

хслонп (ммоль/л) Основная группа 0,82±0,09 0,67±0,01 0,69±0,09

Контрольная группа 0,71±0,06 0,70±0,05 0,63±0,07

ТГ (ммоль/л) Основная группа 1,75±0,08 1,50±0,09* 1,40±0,08*

Контрольная группа 1,67±0,14 1,53±0Д1 1,39±0,10

Примечание. * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с параметрами до лечения.

При оценке состояния липидного спектра крови установлена способность Омакора повышать концентрацию ХСЛВП. Его исходный уровень составлял

1,65 ммоль/л и 1,71 ммоль/л в основной и контрольной группе, соответственно. К концу 3 мес. лечения содержание ХСЛВП в сыворотке крови в основной группе увеличилось на 13,2% но сравнению с исходными значениями и составило 1,89 (р<0,05). В контрольной группе уровень ХСЛВП на протяжении всего исследования сохранялся на исходном уровне (табл. 2).

Концентрация ХСЛОНП как через 1 мес. терапии, так и через 3 мес. в обеих группах не изменилась.

Уровень ТГ через 1 мес. терапии в группе больных, получавших Омакор, снизился на 11,3% (р<0,05), в то время как в контрольной группе его содержание оставалось прежним. К концу 3 мес. комплексной терапии Омакором уровень ТГ в крови снизился на 15,7% по сравнению с исходными значениями. Традиционная терапия не привела к значимым изменениям (табл. 2).

Результаты нашей работы показали более существенное влияние Омакора на уровень ХСЛНП, ХСЛВП и ТГ, в отличие от работ продемонстрировавших менее значимые изменения липидного спектра [Перова Н.В., 2007; Aschiero A. et al., 1995]. Это может быть связано с тем, что во всех вышеуказанных исследованиях использовались биологически активные добавки, не отвечающие требованиям, предъявляемым к медикаментозным препаратам. Омакор, являясь зарегистрированным лекарственным средством, показал более значимые результаты лииидкоррегирующей активности также за счет явлений синергизма ш-3 ПНЖК и статинами, что описано в ряде международных исследований (JELLIS, COMBOS).

Прием Омакора оказывал позитивное влияние на отдельные параметры функции сосудистого эндотелия: содержание эндотелина-1 к концу 1 мес. лечения в сыворотке крови в основной группе уменьшилось на 7,2%, а к концу 3 мес. - на 12,4% по сравнению с исходными значениями и составил 8,10 пг/мл. В контрольной группе изменений зарегистрировано не было (рис. 5).

Изменения толщины КИМ на фоне терапии Омакором выявлено не было. Однако в ряде исследований описана обратная взаимосвязь концентрации ш-3 ПНЖК в крови на фоне длительного приема пищевой добавки и толщины КИМ сонных артерий [Sekikawa А., 2007]. Отсутствие динамики КИМ на фоне лечения Омакором в нашем исследовании обусловлено, по всей видимости, краткосрочностью курса терапии препаратом.

- -о- - Основная группа

-Контрольная группа

До лечения

1 месяц

3 месяца

Рисунок 5. Динамика концентрации эндотелина-1 в крови у больных ИБС в сочетании с ОАСНК на фоне лечения Омакором.

Выводы

1. Препарат ш-3 ПНЖК Омакор (1г/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК снижает частоту аритмических эпизодов, уменьшая число одиночных ЖЭ на 72,2%, одиночных НЭ на 45,6%, парных НЭ на 64,5%, групповых НЭ на 57,1%, нивелирует тахиаритмогенные эффекты ангиопротективной терапии пентоксифиллином.

2. Применение Омакора оказывает положительное влияние на ВСР у больных ИБС в сочетании с ОАСНК за счет нормализации дисбаланса вегетативной нервной системы, что подтверждается повышением HF (на 44,6%) и снижением LF (на 15,3%) параметров ВРС.

3. Терапия Омакором у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК улучшает отдельные параметры эластичности артериальной стенки и пульсовой волны в магистральных сосудах, снижая индекс аугментации на 31,2%, время изгнания на 7,8%, повышая время напряжения на 27,2%, способствует нормализации CAVI, снижая на 12,4% при его исходно высоком значении (выше 8,0) и увеличивая на 15,9% при его исходно низкой величине (до 8,0).

4. Препарат Омакор (1г/сут) при 3-х мес. применении у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК оказывает гиполипидемический эффект, уменьшая уровень ХСЛНП (14,9%), ТГ(15,7%) и повышая концентрацию ХСЛВП (13,2%).

5. Применение в течение 3 мес. в составе комплексной терапии Омакора у больных хронической ИБС в сочетании с ОАСНК улучшает функциональную активность сосудистого эндотелия, снижая содержание в крови эндотелина-1, но не оказывает влияния на величину КИМ.

Практические рекомендации

1. У больных ИБС в сочетании с ОАСНК в состав комплексного лечения следует включать препараты, содержащие со-З ПНЖК, что позволит повысить эффективность вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений в этой группе пациентов за счет снижения аритмической активности, нормализации параметров ВСР, гиполипидемического действия, коррекции дисфункции сосудистогияо эндотелия.

2. Препаратом выбора из группы ю-3 ПНЖК-содержащих лекарственных средств является Омакор, который следует назначать в дозе 1 г/сут. на фоне традиционной терапии, включающей антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, статины, антиагреганты. Продолжительность терапии Омакором должна быть не менее 3 месяцев, что позволяет достичь значимого эффекта терапии.

3. Парентеральное (внутривенное) введение пентоксифиллина в качестве дезагреганта рекомендуется сочетать с назначением ш-3 ПНЖК, что нивелирует аритмогенный эффект пентоксифиллина.

4. В комплексную терапию больных ИБС в сочетании с ОАСНК следует включать Омакор в дозе 1 г/сут. на протяжении не менее 3 мес. для улучшения эластических свойств сосудистой стенки, усиления эндотелийпротективного плейотропного эффекта и повышения гиполипидемической активности аторвастатина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Костина H.J1. Аритмическая активность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хроническим облитерирующим заболеванием артерий нижних конечностей / H.JI. Костина // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. -Курск : Изд-во КГМУ, 2010. - Ч. I. - С. 215.

2. Костина H.JI. Вероятность развития внезапной сердечной смерти у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне комплексной терапии омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами / Н.Л. Костина // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф.

студентов и молодых ученых с междуиар. участием. - Курск : Изд-во КГМУ,

2010. -Ч. I. - С. 216.

3. Вариабельность сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне комплексной терапии, включающей Омакор / H.JI. Костина, В.П. Михин, Л.С. Мальцева [и др.] // Реальная профилактика как основа современного практического здравоохранения : материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Курск, 2010. - С. 237-238.

4. Оценка частоты возникновения и тяжести ишемических эпизодов у больных ИБС с нарушениями ритма в сочетании с сахарным диабетом на фоне лечения Омакором / Л.С. Мальцева, В.П. Михин, Н.Л. Костина [и др.] И Реальная профилактика как основа современного практического здравоохранения : материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Курск, 2010. - С. 238-239.

5. Состояние аритмической активности и вариабельности сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне терапии Омакором / НЛ. Костина, В.П. Михин, Л.С. Мальцева, Н.В. Авдеева // Университетская наука: взгляд в будущее : материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр-Чернозем, науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. - Курск, 2011. - Т. II. - С. 46-49.

6. Снижение уровня перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне комплексной терапии, включающей Омакор / Н.Л. Костина, A.B. Шумакова, Н.В. Новикова // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология - 2011». ~М.,

2011.-С. 55.

7. Измерение уровня желудочковой эктопической активности у больных ИБС на фоне сахарного диабета 2-го типа / Л.С. Мальцева, В.П. Михин, Н.Л. Костина, Ю.А. Жиляева / Современные вопросы науки XXI век. -Тамбов, 2011. - Вып. 7, Ч. 4. -С. 98.

8. Коррекция аритмической активности у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей / Н.Л. Костина, Ю.А. Жиляева, В.П. Михин, Н.В. Авдеева // Человек и лекарство: сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. - М., 2011. - С. 73.

9. Динамика показателей жесткости сосудистой стенки на фоне терапии Омакором / Н.Л. Костина, В.П. Михин, Н.В. Авдеева [и др.] // Человек и лекарство: сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. - М., 2011. - С. 91.

10. Динамика показателей жесткости сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца на фоне гиполипидемической терапии / Ю.А. Жиляева, A.B. Харченко, Ю.Н. Алименко, H.A. Визиренко, Н.Л. Костина // Молодежная наука и современность : материалы 76-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с между нар. участием. - Курск : Изд-во КГМУ, 2011.-Ч. I.-C. 270.

11. Коррекция аритмической активности у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей с помощью омега-3 полиненасыщенных жирных кислот / Н.Л. Костина, В.П. Михин, H.A. Визиренко, Ю.А. Жиляева // Молодежная наука и современность : материалы 76-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск : Изд-во КГМУ, 2011. - Ч. I. -С. 280.

12. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных ИБС с нарушением ритма в сочетании с сахарным диабетом на фоне терапии Омакором / Л.С. Мальцева, Н.Л. Костина, Н.В. Авдеева [и др.] // Молодежная наука и современность : материалы 76-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск : Изд-во КГМУ, 2011. — Ч. I. — С. 290.

13. Костина Н.Л. Применение комплексной терапии, включающей Омакор, для снижения уровня перекисного окисления липидов, а также коррекции липидного профиля крови у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / Н.Л. Костина, В.П. Михин, М.А. Чернятина // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : материалы 2-й Всерос. науч. конф с междунар. участием. - Курск: Изд-во КГМУ, 2011. - С. 311.

14. Костина, Н.Л. Аритмическая активность и вариабельность сердечного ритма у больных ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей на фоне комплексной терапии Омакором / Н.Л. Костина, В.П. Михин // Сердце. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 218-223.

15. Костина, Н.Л. Некоторые аспекты вторичной профилактики атеросклеротического поражения коронарных артерий и сосудов нижних конечностей на фоне комплексной терапии Омакором / Н.Л. Костина, М.А. Чернятина // Психология здоровья и болезни: Клинико-психологический подход : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Курск, 2011.-С. 423-428.

16. Костина, Н.Л. Состояние жесткости магистральных артерий у больных ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей на фоне комплексной терапии Омакором / Н.Л. Костина, В.П. Михин, М.А. Чернятина, Н.И. Громнацкии // Курск, науч.-практ. вести. «Человек и его здоровье». - 2011. - JVa 4. - С. 114-119.

17. Костина, Н.Л. Возможности коррекции показателей липидного спектра крови и эндотелиалыюй дисфункции у больных ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей на фоне комплексной терапии Омакором / НЛ. Костина, В.П. Михин, Л.Н. Беликов // Современные проблемы пауки и образования [Электронный ресурс] : электрон, науч. жури. - 2011. - № 6. - Режим доступа: http://www.sciencc-education.ru/100-5150, свободный, (дата обращения: 10.01.2012). - Загл. с экрана.

Список сокращений

АД - артериальное давление ВСР - вариабельность сердечного ритма ЖЭ - желудочковая экстрасистолия ИБС - ишемическая болезнь сердца КИМ - комплекс интима-медиа ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс НЭ - наджелудочковая экстрасистолия

ОАСНК - облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей ОХ - общий холестерин СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ ТГ - триглицериды

ХАН - хроническая артериальная недостаточность

ХСЛВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХСЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХСЛОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ФК - функциональный класс

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ю-3 ПНЖК - со-3 полиненасыщенные жирные кислоты

ABI - лодыжечно-плечевой индекс

AI - индекс аугментации

CAVI- сердечно-лодыжечный сосудистый ицдекс ЕТ - время изгнания

HF - парасимпатическая составляющая вариабельности сердечного ритма LF - симпатическая составляющая вариабельности сердечного ритма PEP - время напряжения

РЕР/ЕТ- отношение времени напряжения ко времени изгнания SDNN - временной показатель вариабельности сердечного ритма

Сдано в иабор J2.01.2012 г. Подписано в печать 12.01.2012 г. Формат 60x84 '/i6. Бумага «Снегурочка». Гарнитура Times New Roman Cyr. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1225.

Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3 Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.1999 г.

Отпечатано: ПБОЮЛ Киселева О.В. ОГРН 304463202600213