Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние адренореактивности и ее роль в выборе средств вторичной профилактики артериальных гипертензий

и и 3

министерство здравоохранения рсфср

ростовский ордена дружбы народов медицинский институт

На правах рукописи

ТКАЧЕНКО Татьяна Викторовна

СОСТОЯНИЕ АДРЕНОРЕАКТИВНОСТИ И ЕЕ РОЛЬ В ВЫБОРЕ СРЕДСТВ

ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ АРТЕРИАЛЬНЫХ ГИПЕРТЕНЗИЙ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1992

Работа выполнена в Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Э.Д.Бровкович,

доктор медицинских наук Б.Я.Зонис Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

А.Г.Пономарева,

доктор медицинских наук, профессор А.К.Мерзон.

Ведущая организация - Московская медицинская академия

им.И.М.Сеченова Защита состоится "О СЩ^Щ^-.^" 1992 г. в •/£. часов на заседании специализированного совета К 084.53.03 при Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте (344700, г.Ростов-на-Дону, пер.НахичеванскиЙ, 29 ).

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке медицинского института.

Автореферат разослан " У " ьШХрГгихп1<Жя.

Ученый секретарь специализированного совета

доцент П.М.Борщев

■ : • ОНЦАЯ ХАРШЕРИСТ1МА РАБОТЫ 1ктупльность_темы. Борьба о заболеваниями сердечно-сосудистой '.истемн, среди которых одно из ведущих мест по распространен-гости, тяжести осложнений и смертности зашмают артериальные "ипертензии, является одной из актуальных проблем как с меди-(инской, таи Ii с социальной точек зрения (Гогин Е.Е., 1987; [лавинская С.И., 1990; Павлов A.A., I991). Эта патология яв-:яется одной из наиболее частых причин временной нетрудоспо-сбности, а такие осложнения артериальной гипертензии (АГ), ак инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообраще-!ия, составляют основную причину инвалидности и смертности сре-,и лиц трудоспособного возраста (Ма^ур H.A.,1968). Массовые крининговые исследования на популяционном уровне показали, то 10-20% взрослого населения имеют повышенное артериальное .авление (АД); из них менее половины'знают о сворм заболевании лишь небольшая часть этих больных получает адекватную гипо-ензивную терапию (Арабидзе Г,Г. ,1988; Цапб5оп ,1968; отнарь В.И. с соавт.,1991). В этой связи особое значение при-бретагот вопросы своевременной диагностики и вторичной профила-тики АГ. Большая сложность и разнообразие механизмов, участ-уацих в патогенезе АГ, диктат необходимость дифференцирован-ого подхода к лечению различных патогенетических вариантов за-олевания (ГПал-(fasere ,1987).

В настоящее время не вызывает сомнений ведущая.роль симпатс-цреналовой системы в развитии и становлении АГ (Алмазов В.А. соавт. ,1983; Зоние Б.Я. ,1984; 1966 i КоШЛхл <£ а! ,1986; ахшалисв A.B. с соавт.,1990). В связи с этим представляется зсьма актуальной проблема изучения реактивности адренорецеп-эрного аппарата у больных АГ, решение которой позволит опре-элить состояние одного из ведущих патогенетических факторов армирования заболевания и на этой основе разработать индкви-^альные показания к назначению адрзноблокирующих препаратов.• ^скольку существующие методы назначения адреноблокаторов ос-■)ваны; как правило, на эмпирическом подборе препаратов, изу-1рмал проблема представляется весьма актуальной, ß то же нре-5 в современной литературе вопросы оценки функционального сос-)яния адренорецептороз не. получили достаточного освещения.

- Р. -

Уё5ь_Е§£>211!- Ц°лью исследований явилось изучение функционального состояния адренорсцепторного аппарата у больных АГ с помощью разработанных принципиально новых способов оценки клеточной адренореактивности, выявление с их помощью конкретных типов адренергического дисбаланса у больных АГ, и на основании полученных данных - определение тактики их фармакологической коррекции.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

- разработать'принципиально новые критерии оценки функционального состояния адренореиепторов путем изучения динамики адренозависимого внутр&клеточного метаболизма в лимфоцитах и тромбоцитах периферической крови в ответ на их специфическую стимуляцию; '

- на основании полученных результатов,■ е-ыявить конкретные типы адренергического дисбаланса у больных артериальными гипе; тензиями; '

- определить показания к назначению препаратов адреноблоки рующего действия в зависимости от диагностируемого типа адрен ергического дисбаланса;

• оценить эффективность курсовой терапии адреиоблокаторавд, назначенной с учетом выявленных типов адренергического дисбаланса.

Научная__новизна. В ходе исследований были.разработаны и

запатентованы ( патент № 1675776 и патент .№1686375 ) принципа ально новые7способы оценки функционального состояния адреноре цепторов клеток периферической крови, в основе которых лежит изучение адреноаависииых метаболических процессов; На основа! этих методов.получены ноше данные о механизмах.формирования адренергического дисбаланса, обусловленного повышением чувст£ тельности различных групп адренорецепторов у больных артериа*1 ными гипертензиями.

Основные__положения ^иссе^т^

- разработанные новые, принципиально отличающиеся 'от ра; предложенных, способы оценки' функционального состояния адреж рецепторов, являются достаточно информативными и могут испол:

- 3 -

' зоваться в практическом здравоохранении;

- выраженность агрегации клеток периферической крови — лимфоцитов и тромбоцитов, а также динамика изменения клеточного адренозависимого метаболизма (гликогенолиз, липогенеэ) в ответ на специфическую стимуляцию адренсагонистами могут служить информативными критериями, характеризующими функциональное состояние адренорепепторного аппарата;

- установлено, что у больных артериальными гипертензиями, наряду с неизмененной чувствительностью адренорецепторов, имеют место следующие типы адренергичеркого дисбаланса:

а) с гиперчувствительностью ^ -адренорецепторов;

б) с гиперчувствительностью о£-адренорспепторов;

в) с тотальной гиперчувствительностью -адренорецепторов;

-назначение больным АГ адреноблокирующих препаратов в соответствии с диагностируемыми на основании разработанных критериев типами адренергического дисбаланса существенно повышает эффективность проводимой больным АГ антигипертензиЕноЙ терапии^

0Е§Ё __• Результаты исследования функцио-

нальной активности адренорецепторного аппарата позволили разработать критерии назначения анткгилертгнзивных препаратов ад-реноблокирующего действия больным АГ с учетом выявленного типа адренергического дисбаланса, использование которых существенно повышает эффективность проводимой терапии. Разработанные новые подходы к подбору антигипертензивных препаратов адреноблокиру-ющего действия дают возможность проведения дальнейших исследований по индивидуализации терапии АГ и прогнозированию эффективности использования этих препаратов. •

Реализация_работы. Разработанные критерии определения показаний к назначению адреноблскируших-препаратов больным /а1 внедрены в работу научно-консультативного центра "Артериальные гиперт.ензии" на базе областной клинической больницы г.Ростова-на-Дону и городского консультативно-диагностического кардиологического центра.' Полученные .а диссертационной работе данные используются в..лекционном курсе к практических занятиях на кафедре внутренних болезней 1.\3 РОД'П.Ш. С использованием материалов исследований изданы методические.рекомендации для студен-

тов медицинского института и врачей.

Лп£обация_Еаботы. Основные положения диссертации были обсуждены. на областной научно-практической конференции молодых ученых Северо-Кавказского научного центра Екс.шеП школы (Ростов н/Д,19'38); на научно-практической конференции терапевтов Ростовской области (1989); на Всесоюзном совещании "Методические подходы г клиникэ-фармакологических исследованиях антип пертензивных средств" (Москва,1989); на У1 Б:есоюзном симпозиуме "Центральная'регуляция кровообращения" (Ростов н/Д,199]

Публикации. .По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе получено два патента i:a изобретения

Ст£уктща_и_обгем_работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследований, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 214 источников, в'том числе 79 отечествеь ных и 135 - зарубежных авторов.

Диссертация изложена на 120" страницах основного текста. Таблиц - 10. Рисунков - 10.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДУ ИССЛЕДОВАНИЯ "

В основу работы легли результаты исследований, выполненных у 163 больных АГ различной этиологии и 85 здоровых лиц. У во больных был использован комплекс методов, позволяющих оценить активность адренорецепторов -как на циркуляторном, так и на- кл точном уровнях.

Для оценки функционального состояния адренорецепторов сер дечно-сосудистой системы использовались фармакологические про бы с адреноблокаторами (обзидан - 40 мг, пиррохсан - 30 мг) по стандартным методикам (Зонис Б.Я., 1966).

Для изучение функциональной акьизности адренорецепторов и пользовались лимфоциты и тромбоциты периферической крови, сод ржалдое на поверхности клеточ!шх мембран и о£-адренорецепт ры соответственно (Landmann etai, 1983; Bevihotc^ua ,1984; bbodcLt zt al ,1967). Тромбоциты выделяли из цельной крови общепринятым методом - путем серии центрифугирований, а

лимфоцита - на фиколл-верографиновом градиенте плотности по методу Боусшг (1968). Счет клеток осуществляли на электронном счетчике "Piccszate » (фирма '•ÍTIedlcoi щр).

Для оценки функционального состояния fl-адренорецепторов лимфоцитов использовались методы определения агрегационной способности клеток и выраженности (.-посредованннх через -ад-ренорецепторн процессов внутриклеточного метаболизма (циклические нуклеотиды, гликогенолиз) в ответ на стимуляцию J> -адре-норецепторов алупентом. Агрегационную способность лимфоцитов определяли методом Н.И.Голубенковой, Б.Я.Зониса (1991). Концентрацию циклических ьуклеотидов (I¿H) определяли рядиоинмун--шм способом с использованием стандартных набсроп фирмы "Сk<zm-CLpo£ " (ЧССР). Выраженность адренозависимого гли-*огенолиза оценивали по снижению содержания гликогена, опреде-шемого методом ¡ÍRoltii (Колб В.Г., Камышников В.С., 1982); гарастанип концентрации редуцирующих соединений (РС), опреде-шемых колориметрически методом (Андреев В.И. с ссавт.,I9df>), i также по увеличению активности адренозависимой гликогенфое-[юрилазы, определяемой по методу Cot¿ , ítli^woxth ■ ',1977) и общей гликогенолитической активности (ОГА), определимой методом В.И.Андреева с соавт.(1936) по нарастанию содержания РС в опытных и контрольных пробах.

Для оценки функционального состояния «/-адренорецепторов •ромбоцитов определялась их агрегационная способность, изменс-гаэ содержания ЦН, общих липидов, неэстерифицированних жирных ;кслот (НЭЖК) и общей липолитической активности (ОЛА) в ответ ta стимуляцию адреналином. Агрегационную способность тромбоцитов определяли по. методу Л.З.Баркаган с соавт.(1986). Определимо ЦН проводили аналогично описанному выше методу; Содер-;ание обшюс липидов определяли, используя стандартные наборы >ирмы " Lachema. "'(ЧССР). Концентрацию НЭ/iK в тромбоцитах и 'Пределоние ОЛА проводили по методу £kin-Co?ti& (Меньшиков ¡.В., 1987).

Следует отметить, что вйе используемые методы исследования ыли предварительно адаптированы к клеточному уровню.

Особенность используемого методического подхода к исследова-ига функционального состояния адренорсцелторного аппарата зак-ючалась как в изучении реакции сердечно-сосудистой системы на

- 6 - .

блокаду определенных групп адренорецепторов (по динамике артериального давления и частоты сердечных сокращений) , так и в оценке активности адренорецепторов клеток периферической крови в ответ'на специфическую стимуляцию.

Для оцекки влияния т выраженность гипотензивного эффекта обзидана его концентрации использовали спектрофлюориметрически! метод <5¡1Ш1с1 (1970) определений пропранолола в циркулирующей крови. -

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием методов вариационной статистики на ЭВМ. "Искра - 226" по'специально разработанным программам.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ..

У всех больных АГ и у 65 здоровых лиц, составивших контрольную группу, было исследовано функциональное состояние адре-норецэпторного аппарата клеток периферической крови - лимфоцитов и тромбоцитов.■ ■ .

Анализ полученных результатов выявил существенные различия в функциональном состоянии адренорецепторов у здоровых лиц и у больных артериальными гипертензиями.

Ба'зальный уровень показателей внутриклеточного метаболизма в лимфоцитах больмос АГ был существенно ниже, чем у здоровых -. лиц. Это, вероятно., обусловлена развитием десенситизации адренорецепторов в ответ на повышение тонуса симпатической нер вной 'системы, что вызывает существенное уменьшение плотности адренорецепторов на поверхности лимфоцитов 1983; ЭсМсу e¿ а£ ,1985). Не исключено, что последним и о бус ловлено снижение исходного содержания показателей адренозависи мых внутриклеточных процессов.

Напротив, обмечаемое в тромбоцитах больных АГ повышение ба-зального уровня изучаемых показателей по сравнению с группой контроля, подтверждает даннве литературы, об увеличении плотности тромбоцитарных «¿-адренорецепторов у больных АГ ( £ти е£ 0(1 ,1905; Зоть еЬ а£ ,1985). , '

Изучение адрзнезависимых внутриклеточных процессов в.ответ на специфическую стимуляцию таете выявило их существенное раз личие с контрольными цифрами. Так динамика.^-опосредоёаины процессов в лимфоцитах здоровых лиц соответствовала современ-

нда представлениям о функционировании ^-адренорецепторов. При инкубации лимфоцитов с алупентоЬ отмечалась тенденция к повышению уровня цАШ? (на 9$) и снижению цГМ5 (на 7Й). Соответственно несколько возрастал коэффициент цАМ$/цГМ$ (на 17%). Также наблюдалось и усиление адренозависимого гликогенолиэа (снижение содержания гликогена на существенный прирост редуцирующих соединений - на 87% и общей гликогенолитическоП актинности на 41%).

В тромбоцитах контрольной группы также отмечалась умеренная выраженность метаболических сдвигов, опосредованных стимуляцией оС -адренорецепторов адреналином. Некоторое повышение уровня цГШ> и снижение содержания цАМФ приводило к уменьшению соотношения цАМ$/цГМФ (на 7%). Также отмечалось усиление линолити-чесних процессов (снижение содержания общих липидов на 21%,прирост концентрации НЗЖК на 33% и повышение уровня ОМ на 86'?,). При непараметрической обработке результатов по Билкоксолу была отмечена достоверность (р < 0,05).

В .клетках периферической крови больных АГ выраженность ме-' таболических сдвигов под влиянием адреноагонистов была несколько больше, чем в группе контроля. Б то же время детальный анализ полученных данных показал, что по степени выраженности и • направленности внутриклеточных адренояависимых процессов, больные АГ существенно отличались друг от друга. Учитывая имеющиеся различия, 'мы выделили 4 группы больных, каждая из которых имела характерные изменения внутриклеточного метаболизма.

В I группу были включены 34 больных АГ, у которых показатели изменений внутриклеточного метаболизма под влиянием адреноагонистов приближались по выраженности к контрольным цифрам. Этот тип клеточной адренореактивности был обозначен как тип с неизмененной чувствительностью адренорецепторов.

Во II группу ьключен 71 больной АГ, у которых выраженные метаболические' сдаиги (адренозависимый гликогенолиз) под влиянием аЛупента отмечались только в лимфоцитах периферической крови, значительно превышая контрольные показатели. Этот тип клеточной адренореактивкости был.расценен как £ -гиперадрено-чу верительный.

В III группу вошли 24 больных АГ, у. которых выраженные метаболические сдейги (адренозависимый липогенеэ) отмечались

- 8 - ■

только в тромбоцитах под влиянием адреналина. Этот тип был охарактеризован как с/-гиперадреночувствительный. ■

У 34 больных АГ выраженные метаболические сдвяги отмечались как в лимфоцитах, так и в тромбоцитах, то есть имела место тотальная гиперадреночувстсительность. Эти больные составили 1У исследуемую группу. •

больных ЛГ различно^ этиологии исследование функционального состояния адренорецепторного аппарата не выявило существенных изменений чувствительности адренорецепторов по сравнению с контрольной группой. Так в лимфоцитах больных исследуемой группы под влиянием алупента отмечалась тенденция к снижению содержания цАМФ (на 14%) при почти неизмененном содержании цГЫФ.Наблюдалось также некоторое усиление гликогенолитических процессов, однако их выраженность не отличалась существенно от контрольных показателей. / . ' В то же время детальный анализ динамики внутриклеточного метаболизма в лимфоцитах больных I • группы под влиянием алупента, выявил ее неоднородность. Так, у II человек (I а группа) выраженность адренозависимого глякогеиолиза мало отличалась от контрольных показателей. Это-дало возможность заключить, что чувствительность ^-адренорецепторов у эта больных не отличается от таковой в группе контроля. Следовательно, как и у здоровых людей,- чрезмерное" воздействие адреноагониста вызывает у этих • больных десенситиэацию адренорецепторов лимфоцитов и предотвращает чрезь-.ерйле метаболические сдвиги.

У остальных 23 больных № (I б группа) отмечалась "парадоксальная" реакция на воздействие алупента: извращенная реакция циклазной системы, заключающаяся в снижении концентрации цАШ> на 28£ при некотором .возрастании содержания цГМФ на 13% в лимфоцитах. При этом уровень 'гликогена возрастал, а содержание об-¡цих липидов несколько уменьшалось. Вероятно у- больных этой группы на фоне сниженной чувствительности ^-адренорецепторного звена проявляется пог-ышение реактивности -адренорецепторов, что и приводит к развитию "парадоксальных" внутриклеточных сдвигов.

Стимуляция адреналином тромбоцитов больных АГ также не.выявила у них, как и у здоровых лиц, каких-либо существенных

- 9 - •

сдвигов в показателях внутриклеточного метаболизма.

Отсутствие повышенной чувствительности адренорецепторов продемонстрировано н.при проведении фармакологических проб с адре-ноблокаторами. При приеме 40 мг о.бзидана у исоледуемнх болы¡нх отмечалась тенденция к снижению систоличсского АД (САД) с 176,8 +3,81 до 167,0+5,61 мм рт.ст. (р >0,05), диастолического (ДАД) с 110,7+2,16 до 103,1+1,88 мм рт.ст. (р>0,05), срсднединамиче-ского (СДАД) с 132,7+3,65 до 124,3+2,69 мм рт.ст. (р>0,0П>). Однако эти изменения составили менее 10% от исходного уровня и расценивались нами как незначительней гипотензивный ответ. Однократный прием 30 мг пирроксана таюке не вызвал у обследуемых больных существенной динамики АД. Изменения САД составили 166,0 +5,63 мм рт.ст. до приема препарата и 160,1+5,87 мм рт.ст. (р>0,05) после приема; ДАД - с 103,2+3,81 до 96,7+3,41 мм рт. ст. и СДАД - с 124,8+4,42 до 117,8+4,23 мм рт.ст. (р>0,05). Уровень снижения артериального давления также не превышал что. расценивалось как незначительная гипотензивная реакция.

Полученные данные позволяют считать, что у 20,5^ болыъгх АГ может иметь место неизмененная чувствительность адренорецепторов к симпатическим агентам,

_^гЕ1!П§Е§2Е§^23У521ВЙ1§^ьтй_тип_АГ_(11_группа). У 71 .большого АГ различной этиологии.определялось повышение функциональной активности ^-адренорецепторов лимфоцитов периферической крови. При стимуляции их алупентом отмечалось значительное возрастание уровня цАМФ - на 35% (р<0,01) против % в группе контроля и 13% в группу сравнения (Гтруппе). Статистически досто-вер:шм у больных II. группы оказался прирост коэффициента цАМФ/ цГШ, который составил 43^ (р<0,05). Таким образом, одни и те же дозы адрекоагсниета вызывали наибольшую активацию аденилат-циклазы у больных с £ -гиперадреночувствительным типом клеточной адренореактивности. Динамика'^-эдренозависимого гликсге-нолиза под влиянием алупента также была более выражена в лимфоцитах исследуемой группы по сравнению с контролем и I группой. Снижение уров:м гликогена в лимфоцитах под влиянием алупента было наибольшим и составило 26$. от исходного уровня (р<0,01). Отмечалась тахже и наибольшая активация фермэктатитдх' процессов адренозавиеимого гликогенолиза: активность гличоггифос-фсрилазы возрастала на 34% (р<0,01), прирост обшей гликогено-

10 - • литической активности составил 3503! (р<0,001), редуцирующих соединений - 414?» (р<0,001). 'Это значительно превышало контрольные цифры и показатели I группы.

Повышение активности ^-адренорецепторов, выявленное при изучении внутриклеточного метаболизма, подтверждалось и при исследовании агрегационной.способности лиыфоиитов, которая у больных II группы составляла 26,0+2,20% против 5,6+1,14% в группе контроля (р<0,(ЮТ) и 11,1+3,85$ у больных с неизмененной чувствительностью ^-адреноредепторов.

Фармакологическое тестирование болышх II группы с использованием 40 мг обэмдана выявило значительный гипотензивный эффект однократного приема препарата. Так, динамика САД составила с 186,3+4,10 до 156,0+3,40 мм рт.ст. (р<0,01), ДАД - со 112,6+2,13 до 98,3*1,92 мм рт.ст. (р<0,01) и СДАД - с 137,6+ 3,10 до 117,5+2,81 мм рт.ст. (р<0,01). Степень снижения АД превышало 105? от исходного уровня, что было расценено как положительный гипотензивный эффект.

Таким образом, выраженность -опосредованных функциональных и биохимических процессов: агрегации лимфоцитов, изменения метаболизма ЦН и активности адреноэависимого гликогенолиза в ответ на специфическую стимуляцию адренорецептсров может служить информативным критерием оценки функциональной активности -адренорецепторного звена. Повышенная функциональная активность ^-адренорецецторного аппарата, как одного из факторов патогенезе АГ, была выявлена. у 44% больных АГ. В основе гиперреактивности ^-адренорецептсров лежат, видимо, нарушения адаптиционных процессов перестройки- их к воздействию чрезмерной симпатической стимуляции. * :

Еыявление \Р -гиперадренсчувствительного типа АГ может являться прогностическим критерием положительного гипотензивного еффекта ^-адреноблокирующих препаратов.

больных АГ, что составило 15% от общего числа обследованных больных,, отмечалась повышенная функциональная активность об-адренорецепторов тромбоцитов периферической крови. Анализ полученных результатов выявил существенные различия показателей исследуемой группы с I группой и здоровыми лицами (контроль). Так, стимуляция тромбоцитов адреналином вызывала большие

внутриклеточные сдвиги, а в ряде случаев и разнонаправленноегь процессов внутриклеточного метаболизма у больных исследуемой группы относительно контрольных цифр. Под влиянием адреналина отмечалось существенное увеличение содержания цГМФ - на (против 4$ в контроле) и снижение уровня цАМФ - на 25$ (против 3$ в контроле). Снижение коэффициента цАМФ/цГШ? составило соответственно 38$, в то время как у здоровых лиц этот показатель не превышал 7$.

Если в тромбоцитах здоровых лиц наблюдался активированный адреналином липолиз, то в тромбоцитах больных АГ исследуемой группы отмечалась противоположная тенденция: прирост липидов составил 48$ (р<0,05) против 21$ э контроле, содержание НЭЖ снизилось на 33$ (в контроле - прирост на 33$), уровень общей липолитической активности снизился на 50$ (р<0,05) против прироста на 68$ у здоровых лиц. Таким образом, полученные результаты убедительно доказывают, что одни и'те же до г, и адреноаго-ниста (адреналина) вызывают у больных с «¿-гиперадреночувстви-тельным типом АГ наибольшие сдвиги в циклазной системе по сравнению со здоровыми лицами и больными AT I группы, а также обуславливают усиление липосинтетических процессов (в отличие от группы контроля, где преобладают процессы липолиза). Это позволяет по изменению параметров липидного обмена и циклазной системы судить о функциональной активности именно этой группы адренорецепторов.

Повышение функциональной активности о£-адренореиепторов, выявленное при исследовании внутриклеточного метаболизма, подтверждалось и результатами определения агрегационной способности- тромбоцитов, которая у исследуемых больных была наибольшей и составила 29,1+4,61$ относительно контрольной группы и группы сравнения (I группы) - 18,1+1,45$ и 23,9+2,10$ соответственно.

Динамика АД у больных III группы под влиянием однократного приема 30 ыг пирроксана подтвердила наличие повышенной чувствительности cL-адренорецепторов. Так у них выявлено достоверное снижение САД с 189,9+5,99 до 170,0+6,13 им рт.ст. (р <10,05); ДАД с. 116,1+3,50 до 103,4+2,75 мм рт.ст. (р<0,05); среднеди-намического АД - с 140,3+4,21 до 124,6+3,62 мм рт.ст. (р<£0,01), обусловленное блокадой гиперреактивного о^-адренорецепторного

- 12 -

звена. Снижение АД превышало 10^ от исходного уровня, что было расценено как положительная гипотензивная реакция.

Таким образом, выраженность -адренозависимых процессов.в тромбоцитах периферической крови в ответ на специфическую стимуляцию (агрегации, динамики метаболизма ЦН и адреноэависимо-го липогенеза) может служить информативным критерием оценки функциональной активности о£-адренорецепторного звена. Повышение функциональной активности о£-адренорецепторов к воздействию симпатических агентов является одним из факторов поддержания высокого артериального давления. Повышение чувствительности сС -адренорецепторов связано, видимо, с нарушением процессов десенситизации адренорецепторного аппарата, □¿-адренобло-каторы могут являться препаратами выбора в лечении больных с повышенной функциональной активностью об -адренорецепторного звена.

Альфа+бета-(тотальный)-гиперадреночувствительный тип АГ

34 больных АГ, которые соотавили 1У группу, отмечалось сочетание гиперчувствительности обоих ) типов адренорецепторов. В лимфоцитах этой группы больных динамика адренозависимых процессов под влиянием алупента была аналогична таковой во II группе больных с "чистой" ^-гиперадреночуес-твителыюстьч. Однако, их выраженность в исследуемой группе была несколько ниже. Так, прирост уровш цАШ составил ЗОЙ (против 50« во II группе); содержание РС возросло на 193^(против 414$ во II группе); прирост ОГА составил 25955 (против 350Й во II группе). Это, видимо, связано со сдерживающим'влиянием ка ^-опосредованные процессы «¿-адренорецепторного эвена. У больных исследуемой группы наличие повышенной .чувствительности ^р -адренорецепторного звена подтверждалось выраженным гипотензивным эффектом однократного приема 40 мг обзидана: уровень САД снизился с 185,6*6,09 ло 155,9_+5,83 мм рт.ст. (р 0,01), ДАД, с 116,3+3,95 до 102,8+2,66 мм рт.ст. (р<0,01), СДАД с 140,3+ 4,41 до~120,7+3,?1 мм~рт.ст. (р<0,01).

Исходные показатели внутриклеточного метаболизма в тромбоцитах больных с тотальной гиперреактивностью адренорецепторов в цел">м не отличались от таковых в группе с "чистой", с^-пипер-адреночувствительностью. Исключение составили более высокий . уровень цАШ'и, соответственно, величина коэффициента цАМФ/пГлй,

что, видимо, обусловлено влиянием J>-адренорэцепторного звена, представленного в мембранах тромбоцитов, наряду с ¡/-адреноре-цепторами (Красникова Т.Л., с еоавт.,1984; Разумов В.Б. с соавт., 1968;Ikiyliion et al ,1988). Динамика адренозавиеи-мых процессов под влиянием адреналина в тромбоцитах больных исследуемой'группы не отличалась существенно от результатов анализа группы больных с ."чистой" оС -гиперадреиочувствктельио-стью. Повышение чувствительности с£-адренорецепторов у больных 1У группы также подтверждалось выраженным гипотензивным аффектом однократного приема 30 мг пирроксана. При этом величина САД снижалась ео 160,4+6,75 до 157,7+5,39 мм рт.ст, (р < 0,05), ДАД - с 109,6+3,56 до 101,5+3,19 мм рт.ст., СДАД - с 133,2+4,02 до 119,4+3,31 мм рт.ст. (р<0',05).

Таким образом, у 20,.больных АГ одним из факторов поддержания высокого артериального давления является повышение функциональной активности обеих групп адренорецепторов. У больных с ссчетанной гиперадреночувствктельностью препаратами выбора в лечении АГ могут являться cL- и J> -адрсноблокирукщие препараты.

Зависимость_гипотензивного_эффекта иии _njjQnapaTa_B_Kpo

зчена. Для подтверждения правомерности предложенного методического подхода к определению индивидуальной чувствительности адренорецепторов у больных АГ, у 24 человек проведен анализ взаимосвязи между гипотензивным эффектом однократного приема обзи-дана, величиной его концентрации в плазме циркулирующей крови и степенью выраженности клеточной ^/S-адренореактивности. В зависимости от величины гипотензивного эффекта обзидана, были выделены 2 группы больных. В I группе (17 чел.) прием 40 мг обзидана приводил к выраженному гипотензивному эффекту. Во II группе (7 чел.) отмечалась незначительная гипотензивная реакция. Средняя концентрация пропранолола в обеих группах существенно не отличалась друг от друга, колеблясь в пределах от 9,0 до 100 нг/мл в 1-й и от 6,6 до 74 нг/мл ео 11-й группах, составляя в среднем 43,7+7,49 нг/мл и 36,7+8,85 нг/мл соответственно. В то же время динамика адренозависимого гликогонолиза и активация циклазной системы в лимфоцитах больных I группы была выражена в значительно большей степени. Полученные данные псэ-

впаяют сделать вывод о том, что величина гипотензивного эффекта обзидана записит не столько от величины концентрации препарата в циркулирующей крови, сколько от функционального состояния J^-адренорецепторов.

показаний, к ^назначению об - и J> -адреноблокирующих препаратов для вторичной профилактики^. Обобщая полученные в работе результаты, можно определить следующие критерии к назначению адреноблокаторов различного типа больным АГ. Так, если у больных-АГ стимуляция лимфоцитов алупентом приводит к приросту уровач цАШ более, чем на I03S от исходного, снижению содержания гликогена более, чем на 10«; нарастанию концентрации PC более, чем на 200% й повышению общей гликогенолитической активности более, чем на 10С$, можно считать, что у них имеет место повышение чувствительное-тя J> -адренорецепторного аппарата и прогнозировать у этих больных гипотензивный эффект -адреноблокаторов. Это может служить показанием к их назначению больным ЛГ.

Прирост содержания цГМЗ? более, чем на 10$ от исходного, а также активация адренозависимого липогенеза - нарастание уровня общих липидов более, чем на 10%, снижение содержания НЭЖК более, чем на 10% и США не менее, чем на 30$ в тромбоцитах периферической крови под влиянием адреналина-позволяет утверждать о наличии oi-гиперадреночувствительности у больных АГ к прогнозировать у них гипотензивный эффект ©¿-адреноблокатрров. Это и служит показанием к их назначению.- ...

Используя разработанные критерии, был проведен анализ эффективности монотералии или сочетанного назначения адреноблокаторов у 40 больных АГ. Всем больным адреноблокаторы назначали в строгом соответствии с разработанными критериями/ Контроль за проводимой терапией осуществляли на протяжении 3 месяцев, эффективность пговодимой терапии оценивали .ежемесячно.

Согласно

разработанным критериям, J> -адреноблокаторы (обзидан в суточной дозе G0-IP0 мг или надолол - 40-80 мг) получали 17 больных АГ с J> -г'иперадреночувствительным типом .клеточной адренореак-тивности. Анализ полученных результатов показал, что эффективность монотерапии ^-адреноблокаторами через I месяц составила 100%, причем полный гипотензивный эффект наблюдался у 23$

больных, частичный - у 71%. К концу 3 месяца непрерывного лечения эффективность терапии сохранялась, полный гипотензивный эффект был достигнут у 39/ больных. У остальных больннх АГ отмечался стойкий частичный гипотензивный эффект (6155). В целом по группе динамика АД через 3 месяца непрерывной терапии £ -адреноблокаторами была следующей: САД изменялось с 165,0+ 5,61 до 145,2+4,68 мм рт.ст. (р<0,01), ДАД - с 115,6+2,66 до 89,8+2,34'мм рт.ст.(р< 0,01), ЧСС - с 73,6+1,69 до 62,2+0,94 уд/мин (р<0,01).

оС -адре н о бло кат оры (пирроксан в суточной дозе 45-90 мг и празозин в дозе 3-6 мг) использовались в качество монотерапии у 6 больных АГ с установленным ©¿-гиперадреночуветвитель-ным типом клеточной адренореактиености. Анализ результатов проведенной монотерапии об-адреноблокаторами показал высокую эффективность назначенного лечения. В целом по группе через I месяц лечения САД снизилось с 169,7+4,33 до 149,6+4,98 мм рт.ст. (р<0,05), ДАД - с 104,3^4,09 до 90,6+2,16 мм рт.ст. (р<0,05). Эффективность'терапии составила 100%, причем полный гипотензивный эффект был достигнут у 5 больных (83$), у I больного АГ наблюдался частичный гипотензивный эффект.

Сочетанное применена адреноблокаторов использовалось в лечении 9 больных АГ с тотальной гиперчувствительностью адренорецепторов. Больные получали одновременно обзидан в дозе 80-120 мг/сут (или надолол - 40-00 мг/сут) и пирроксан в дозе 45-90 мг/сут (или празозин - 3 мг/сут). Анализ результатов проводимой терапии показал высокую эффективность назначенных препаратов. Через I месяц непрерывной терапии положительный гипотензивный эффект был достигнут в 1С0% случаях,причем у 2 больных отмечался полный, а у остальных - частичный гипотензивный эффект. Шсокая 'эффективность терапии сохранялась и через 3 месяца непрерывной терапии, к концу которой САД снизилось с 182,4+7,43 до 162,0+5,07 мм рт.ст. (р<0,05), ДАД с .113,3+5,97 до 101,3+6,03 мм рт.ст. Таким образок, антигипер-тензивный эффект сочетанного применения «/-и £ -адреноблокиру-ющих препаратов наблюдался у всех больных с диагностнропакной тотальной гиперчувствительностью адренорецепторов при использовании среднесуточных доз вышеназванных препаратов.

..Сочетание тех жз адреноблокаторов в среднесуточных дозах

'-■16 -

назначали 8 больным с неизмененной чувствительностью адреноре-цепторов. Через I месяц непрерывной терапии адреноблокаторами эффективность проводимой терапии составила 50$ (4 чел.), причем только.у 2 из них отмечался полный гипотензивный эффект. Средние цифры АД составили: САД снизилось с 174,2+6,66 до 157,2+5,50 мм рт.ст., ДАД с 110,0+2,63 до 100,0+4,08 мм рт. ст. Через 3 месяца непрерывной терапии у 3 больных АГ отмечалось прекращение'гипотензивного эффекта назначенных препаратов, которое выражалось в повышении АД до исходного уровня.

Таким образом, у больных с неизмененной чувствительностью адренорецепторсв эффективность комплексной терапии среднесуточными дозами'адреноблокаторов была низкой.

В Ы В ОДЫ

1. Разработанные и запатентованные принципиально новые метода оценки функционального состояния*адренорецепторов путем исследования динамики внутриклеточного адренозависимого метаболизма ЦН, активности адренозависимого гликогенолиза и липо-генеза под влиянием адреноагонистов в лимфоцитах и тромбоцитах периферической крови,позволяют судить о функциональной активности едренорецепторного аппарата сердечно-сосудистой системы.

2. В зависимости от функционального состояния адренорецепто-рного аппарата выявлено 4 типа адренергического дисбаланса у больных АГ: ^-гиперадреночувствительный (44%), <£■ -гиперадре-ночувствительный (15%), ^ -гиперадреночувствительный тип (20,5%) и тип адренореактивности с неизмененной чувствительностью адренорёцепторов (20,5$). .

3. Прирост уровня цАМФ более, чем на 1Щ от исходного, сии-., жение содержания гликогена более, чем на 10%, нарастание редуцирующих соединений более, чем на 200%, а также повышение общей гликогенолитическор; активности более, чем на 100% в лимфоцитах периферической крови под влиянием алупента, являются критериями, определяющими наличие повышенной чувствительности,/ -адренорецепторного звена. Это позволяет прогнозировать положительный гипотензивный эффект ^-адреноблокаторов у больных АГ

с $ -гиперадреночувствительностью рецепторов и служит показанием к. их назначению.

4. Прирост содержания цГЖ более, чем на Т0& от исходного,

- 17 -

нарастание концентрации общих липидов и снижение содержания НЭЖК более, чем на 10$, а также подавление общей липолитической активности не менее, чем на 30% в тромбоцитах периферической крови под воздействием адреналина, являются критериями, определяющими наличие повышенной чувствительности о^-адренорецепторов. Это позволяет прогнозировать положительный гипотензивный эффект сб-адреиоблокаторов у больных АГ с «¿-гиперадре-ночувствительностыз и служит показанием к юс назначению.

5. Наличие вышеописанных критериев в лимфоцитах и тромбоцитах периферической крови под влиянием адроноагонистоа свидетельствует о наличии тотального повдяения чувствительности адренорецепторов и служит показанием к сочетанному применению

и. - и £-адреноблокирующих препаратов.

6. Отмечается зависимость гипотензивного эффекта разовой дозы ^-адреноблокатора обзидана не столько от концентрации препарата в циркулирующей крови, сколько от функционального состояния ^-адренорецепторов.

7. При назначении болы Т адреноблокаторов рекомендуется учитывать тип клеточнс, оночувствительности, что значительно повышает эффективность лечения эти;.« препаратами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении адреноблокирущих препаратов больным АГ рекомендуется предварительное определение функциональной активности адренорецепторов клеток периферической крови путем оценки выраженности динамики внутриклеточных адренозависимых процессов (ЦК, гликогенолиза, липогенеза) под влиянием специфической стимуляции.

2. Больным АГ с £ -гиперадреночувствительным типом клеточной адренореактивности показана терапия £-адреноблокаторами в среднесуточных дозах 60-120 мг.

3. Больным АГ с об-гиперадреночувствительным типом клеточной адренореактивности показана терапия «¿-адреноблокаторами в среднесуточных дозах (пирроксан - 0,045-0,09 г, празозин -

3 - б мг).

4. Больным с тотальной птерадреночувстЕИтельностьп адре-норецег.торного аппарата показано комплексное назначение адре-ноблогсиругаих препаратов в тех же среднесуточных дозах..

5. При с^уч'стзт изменений адрекочувствигельности у боль-

-Хв-

инх АГ назначение адреноблокирующих препаратов нецелесообразно и этим больным требуется индивидуальный подбор других гипотензивных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, 'ОЛУБЛШОМЙШ ПО ТЕМЕ -ДИССЕРТАЦИИ

I. Адренпрецепторный статус при артериальной гипергензии как фактор риска и отягощения течения ИБС (Б.Я.Зонис, Э.Д.Бро-вкович, Н.И.Голубенкова и др.).-//Акт.проблемы диагностики и лечения ИБС и некоронарогенных заболеваний миокарда.Материалы Пленума правл.Всероссийского науч.общества кардиологов.- Пенза - 1988.- С.179-180.

?.. Нарушение адаптации адренорецепторного аппарата у больных артериальной гипертензией.//'Механизмы интеграции биологи-чоских систем.Проблемы адаптации. Тез.докл.рауч.-практ.нонф. молодых ученых,- Ростов н/Д,- 1988.- С.66-67.

3. Функциональное состояние адренорецепторного аппарата у больных артериальными гипертензиями .// Реф.докл.науч.-практ. конф.терапевтов "Актуальные.проблемы терапии".- Ростов н/Д.-

1989.- С.32. .

4. Циклические куклеотида при артериальных гипертензиях и их роль в механизмах действия антигипертекзивных средств(Н.И. Голубенкова, А.И.Альперович).- /Дез.докл.науч.-практ.конф., посвященной 60-летию РОДОМ. - Ростов н/Д,- 1990.-. 0.168-169.

5. Роль и оценка адренергических влияний з механизмах "пе-, реключения" работы почек у больных артериальными гипертензияки (А.И.Альперович, Н.И.Голубенкова).-//Лечение и профилактика сердечко-сосудистых"заболеваний среди рабочих промышленных предприятий.- Ростов н/Д.- 1990.- С.4-7.

6. Адренорецепторная активность и артериальная гипертензия (Б.Я.Зонис, Н.И.Голубенкова).-//Акт.проОлемы физиологии и патологии крозообращения:Тез.докл.У1 Всессюз.симп."Центральная регуляция кровообращения".- Ростов н/Д,- 1991.- С.52-53.

Изобретения:.

1. Определение индивидуальной чувствительности к альфа-ад-реноблокаторам при артериальных гипертензиях (Б.Я.Зонис, Н.И. Голубенкова,Э.Д.Еровкович и др.)-Патент1675778.-; СССР.-

1990.

2. Определение индивидуальной чувствительности к бета-ад-

реноблокаторам при артериальных г'ипертензиях (Б.Я.Зопне.В.Н. Чернышов.Н.И.Голубенкова и др.).- Патент № 1686375,- СССР.-1991.

Подписано к печати IQ.QZ.92.Объем I п.л. Тира* 1^0. Ззказ ХчЭ. Офсетная печать ГКП ГГП. "йатиолигия".

Работа выполнена в Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Э.Д.Бровкович,

доктор медицинских наук Б.Я.Зонис Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

А.Г.Пономарева,

доктор медицинских наук, профессор А.К.Мерзон.

Ведущая организация - Московская медицинская академия

им.И.М.Сеченова

Защита состоится "___"______________" 1992 г.

в ,______часов на заседании специализированного совета

К 084.53.03 при Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте (344700, г.Ростов-на-Дону, пер.Нахичеванский, 29 ).

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке медицинского института.

Автореферат разослан "___"___________"1992г.

Ученый секретарь специализированного совета

доцент П.М.Борщев