Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Адренореактивность как прогностический критерий течения и исходов беременности у женщин с ожирением

На правах рукописи УДК: 616-055. 26-056. 52-07

Смирнова Виктория Александровна

Адренореактивность как прогностический критерий течения и исходов беременности у женщин с ожирением

14.01.04 - «Внутренние болезни» 14.01.02 - «Эндокринология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук 2 / Яп'З ¿и]]

Москва-2011

4843097

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна Доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Майчук Елена Юрьевна Доктор медицинских наук, профессор Недосугова Людмила Викторовна

Ведущая организация: «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

,

Защита состоится _ ' СО С* 2011 года в ■ часов на

заседании диссертационного Совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Ву-четича, д. 10а).

Автореферат разослан

2011_год.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Н.Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время среди женщин репродуктивного возраста растет распространенность ожирения, и в развитых странах к началу XXI века ее частота в этой популяции превысила 50 % (Дедов, 2000 И.И.; Сметник В.П., Чернуха Г.Е., 2005; Linné Y., 2004; Lovejoy J., 2004). Ожирение рассматривается в качестве одной из основных причин нарушений функции репродуктивной системы у женщин, что сопровождается снижением фертильности и патологическим течением беременности и родов (Fridstrom M. et al., 1999; Michlin R. et al., 2000). При ожирении в 2-5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, возрастает частота маточных кровотечений и патологии эндометрия (Rich-Edvards J.W. et al., 2002; Bray G.A., 2004), взможно формирование синдрома поликистозных яичников (Gambineri A., Pelusi С., Vicennati V., 2002), значительно снижается эффективность терапии, направленной на восстановление фертильности (Zaadstra В.М. et al., 1993; Carrell D.T. et al., 2001; Koloszar S. et al., 2002). В случае же наступления беременности у женщин с ожирением значительно возрастает перинатальная заболеваемость и смертность, как материнская, так и фетальная (Шехтман М.М. и др., 2001; С.А.Бутрова, 2002; Hamilton-Fairley D. et al., 1992; Wang J.X. et al., 2002).

Висцеральное ожирение рассматривается как составная часть метаболического синдрома, в основе которого лежит инсулинорезистентность, которая развивается и при физиологически протекающей беременности, последняя рядом исследователей рассматривается в качестве физиологического метаболического синдрома (Панова Л.Ю., 2004, Bjorntorp Р., 2000.). В патогенезе метаболического синдрома большое значение придают повышенной активности сим-патико-адреналовой системы, вместе с тем установлено, что гиперсимпатико-тония в период беременности является прогностически неблагоприятным фактором, определяющим развитие различных осложнений гестационного периода и неблагоприятных перинатальных исходов (Брыткова Я.В., Стрюк Р.И., 2007; Шоикиемова Д.У., Стрюк Р.И., 2008, Бухонкина Ю.М., 2010). Однако работ,

посвященных роли активности симпатико-адреналовой системы у беременных с ожирением, в доступной литературе мы не встретили в связи с чем были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Определение состояния адренореактивности организма по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) у беременных с ожирением и оценка ее влияние на течение беременности и перинатальные исходы.

Задачи исследования:

1. Изучить степень и частоту различных метаболических нарушений у женщин с ожирением в различные периоды беременности.

2. Исследовать показатели липидного обмена у беременных с ожирением в различные периоды беременности.

3. Изучить состояние углеводного обмена у этой категории пациенток.

4. Оценить уровень адренореактивности по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов ф-АРМ) у беременных с нарушением метаболических процессов.

5. Оценить параметры артериального давления по данным суточного монито-рирования артериального давления (СМАД) и структурно-функциональное состояние сердца по данным Эхо-КГ у беременных с ожирением и различным уровнем адренореактивности в разные периоды гестации.

6. Изучить перинатальные исходы у беременных с ожирением и различным уровнем адренореакивности.

Научная новизна работы:

Впервые изучено состояние симпатико-адреналовой системы по величине р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) у беременных с ожирением в различные периоды гестации. Показано, что при беременных с ожирением имеет место выраженная гиперсимпатикотония - величина Р-АРМ превышает 70 усл.ед. (25%;75%: 51,7;82,9 усл.ед.), что в 2 раза превосходит средний показатель беременных с нормальным индексом массы тела (Р-АРМ = 33 усл.ед. (25%;75%: 29,0;39,7 усл.ед.).

Установлено, что у женщин с ожирением чрезмерная гиперсимпатикотония (Р-АРМ>70 усл.ед.) является прогностически неблагоприятным фактором, определяющим осложненное течение беременности (угроза прерывания беременности, нарушение плодово-маточно-плацентарного кровотока, преждевременное старение и отслойка плаценты, внутриутробная задержка развития плода) и высокую частоту неблагоприятных перинатальных исходов (антенатальная, интра- и неонатальная гибель плода, врожденные пороки развития).

Впервые установлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем адренореактивности и выраженностью инсулинорезистентности у беременных с ожирением и выявлена корреляционная взаимосвязь уровня СРБ с ИМТ до беременности, уровнем триглицеридов в I триместре и маркерами инсулинорезистентности во II триместре гестации.

Впервые у беременных с ожирением проведена оценка параметров суточного мониторирования артериального давления в зависимости от уровня адренореактивности и показано наличие положительной корреляционной связи между уровнем р-АРМ и параметрами систолического артериального давления (среднее дневное и максимальное САД и гипертонический индекс по САД) в III триместре. Так, корреляция между Р-АРМ и гипертоническим индексом по САД (г=0,414, р<0,023, доля объясняемой дисперсии - 17%), средним дневным САД (г=0,44, р<0,019, доля объясняемой дисперсии - 19%) и максимальным САД (г=0,444, р<0,018, доля объясняемой дисперсии - 20%). При этом отмечено, что суточный ритм артериального давления не зависит от уровня адренореактивности.

Практическая значимость:

В работе показано, что адренореактивность организма, определяемая по величине р-АРМ, является объективным количественным критерием, который позволяет прогнозировать неблагоприятные события гестационного периода, высокую частоту перинатальных осложнений.

Выявлено отсутствие ассоциации между распространенностью артериальной гипертензии и гестоза и уровнем адренореактивности у беременных с ожирением. Вместе с тем, установлена достоверная корреляционная взаимосвязь между уровнем адренореактивности и величиной параметров СМАД по систолическому АД в III триместре, что позволит выявить среди беременных группу риска по развитию неблагоприятных перинатальных исходов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.У беременных с ожирением наблюдается повышение функциональной активности симпато-адреналовой системы, определяемой по величине (!-адренорецепции мембран эритроцитов ф-АРМ), наличие патологических суточных ритмов артериального давления и более выраженные структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы.

2. Ожирение, выявляемое у женщин фертильного возраста до беременности, является составляющей метаболического синдрома, включающего инсулинорезистентность, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию с дислипидемией, артериальную гипертензию, и ассоциируется с высокими величинами (3-АРМ, что определяет высокую частоту неблагоприятных перинатальных исходов и осложнений гестационного периода.

Личный вклад соискателя

подтверждается предоставленным актом проверки первичного материала, журналом клинических исследований 120 пациенток, отчетом о проведении исследования. Автор лично проводила клиническое обследование и динамическое наблюдение пациенток, включенных в данную научную работу. Автор самостоятельно проводила исследование адренореактивности по величине р-адренорецепции мембран эритроцитов, суточное мониторирование артериального давления, анализ и оценку всех данных клинико-инструментального обследования пациенток. Статистическая обработка материала и анализ полученных данных проведен автором самостоятельно.

Апробация диссертационного материала

Диссертация апробирована и обсуждена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ, кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета МГМСУ 1 ноября 2010 г. (Протокол № 38). Диссертация единогласно рекомендована к публичной защите.

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе специализированного кардиологического отделения для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 г. Москвы, специализированного родильного дома для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 г. Москвы, женской консультации ГКБ №71 г. Москвы, педагогическом процессе кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ, кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета МГМСУ.

Публикации:

По представленной работе опубликовано 6 научных работ, в том числе 1 из них в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 200 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками, 57 таблицами и 2 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 382 источника литературы, из которых 161 - отечественных и 221 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе специализированного кардиологического отделения для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 и женской консультации ГКБ №71 г. Москвы.

Перед началом исследования было получено разрешение Локального Этического комитета на проведение данной работы. Отбор пациенток для исследования проводился согласно критериям включения/невключения. Критерии включения в исследование:

1. Беременные женщины в возрасте от 18 до 45 лет.

2. Согласие пациентки на участие в исследовании и на проведение необходимых обследований, а также согласие на использование результатов исследования при публикации научных работ (без указания персональной информации).

3. Индекс массы тела (ИМТ) до беременности > 27,0 кг/м2 - для основной группы и < 27,0 кг/м2 для группы контроля.

Критерии невключения в исследование:

1. Отказ пациентки от участия в исследовании.

2. Заболевания эндокринной системы: патология щитовидной железы с нарушением ее функции, сахарный диабет и другие заболевания, сопровождающиеся вторичным ожирением.

3. Наличие сопутствующей патологии: онкологические заболевания, заболевания крови, значительные нарушения функции печени и почек, декомпенсация кровообращения, психические заболевания или дисциркуляторная энцефалопатия любой степени, пороки развития внутренних органов.

4. Наличие острого заболевания, обострение хронического заболевания в период исследования или иного состояния, ограничивающего участие пациентки в исследовании.

5. Алкогольная или наркотическая зависимость.

В исследование было включено 120 беременных в возрасте от 19 до 43 лет (средний возраст (М±ш) - 29,4±5,4 лет) в I и II триместре беременности. Все обследованные наблюдались весь период беременности.

Основную группу наблюдения составили 100 беременных с избыточным весом и ожирением, группу контроля - 20 практически здоровых женщин с нормальным весом в те же сроки беременности. Из 120 женщин 20 пациенток группы контроля и 72 беременные с ожирением наблюдались в динамике с начала первой госпитализации до родов.

Результаты комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования пациенток, данные анамнеза, в том числе акушерского, а также перинатальные исходы и клиническую характеристику новорожденных, вносили в специально разработанные индивидуальные карты.

При анализе показателя Р-АРМ в группе пациенток с ожирением была установлена Me равная 70,2 усл.ед. (25%;75%: 51,7;82,9 усл.ед.), в связи с чем после первичного обследования 100 беременных с ожирением были разделены в зависимости от уровня Р-АРМ на 2 группы:

1 группа - беременные с р-АРМ<70 усл.ед. (55 человек);

2 группа - беременные с Р-АРМ>70 усл.ед. (45 человек).

Группу контроля (3 группа) составили 20 практически здоровых беременных в те же сроки гестации.

Для решения поставленных задач все пациенты были обследованы с включением следующих методик:

1. Антропометрические данные до беременности и во всех триместрах гестации: рост, масса тела, индекс массы тела по формуле Кетле:

ИМТ = масса тела (кг) / рост2 (м)

2. Общепринятые рутинные методы обследования: общий анализ крови, мочи, оценка протеинурии, глюкозурии и кетонурии в общем анализе мочи.

3. Биохимические показатели: общий холестерин (ОХ), холестерин липо-протеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ), аланинаминотрансфераза (AJIT), ас-партатаминотрансфераза (ACT), щелочная фосфатаза (ЩФ), у-глутаминтранспептидаза (у-ГТП), С-реактивный белок (СРБ).

4. Оценка параметров углеводного обмена: уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак, пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПГТТ), индекс НОМА и индекс Саго.

5. Определение адренореактивности организма по величине (3-адренорецепции мембран эритроцитов ф-АРМ) с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-Агат» (ООО «Агат-Мед», Москва).

6. Офисное измерение АД методом С.Н.Короткова механическим стандартизированным тонометром с манжетой (12-13 см шириной и 30-35 см длиной) по стандартной методике.

7. Суточное мониторирование АД на аппарате «BPLab» («Петр Телегин», Н.Новгород) в течение 24 часов: с 07:00 до 23:00 измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23:00 до 07:00 - с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 135/85 мм рт.ст., в ночное время - 120/70 мм рт.ст. (ESH-ESC, 2007). Анализировали стандартные показатели: среднее дневное и ночное систолическое и диастолическое АД, максимальное систолическое и диастолическое АД, временной гипертонический индекс по систолическому и диастолическому АД, суточный индекс АД (СИ), ЧСС.

8. Эхокардиография (Эхо-КГ) на эхокардиографе «Logiq - 400». В работе использовали датчик с фазированной решёткой с частотой 2,5 МГц. Исследование проводили в двухмерном (В-режиме), одномерном (М-режиме) и допплер-Эхо-КГ из стандартных позиций датчика. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле «Пенн-куб», рекомендованной Фрамин-гемским исследованием.

9. Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока на аппарате «Logiq 5 Expert» с режимами двумерного сканирования, цветового доп-плеровского картирования, импульсной допплерографии, работающей в трип-лексном режиме реального времени. Для исследования использовали конвекс-ный датчик с частотой 2,0-5,0 МГц.

10. Анализ антропометрических параметров новорожденных: рост, масса тела новорожденного и степень доношенности.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета «Statistica 6.0» (StatSoft Inc., США). Для сравнения результатов 3-х или более независимых групп при непараметрическом распределении использовали метод Краскела-Уоллиса, при р<0,05 использовали тест Манна-Уитни. Оценку достоверности значений для трёх зависимых групп проводили с помощью непараметрического метода Фридмана, при р<0,05 использовали тест Вилкоксона. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия X или точный односторонний критерий Фишера. Для анализа корреляции двух признаков при непараметрическом распределении использовали метод Спирмена (Реброва О.Ю., 2002). Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения при р<0,05 для двусторонних критериев.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Антропометрические данные, рассчитанные в основной группе и группе контроля соответствовали критериям включения в исследование: в основной группе вес = 95,22±1,68кг и ИМТ =34,1±0,7кг/м2, в контрольной - 58,60±1,23кг и 21,8±0,3кг/м2 соответственно (р<0,001). Индивидуальные показатели адреноре-активности организма ((3-АРМ) у обследованных беременных находились в диапазоне от 21 до 90 усл.ед. , при этом выявлено, что у беременных и с ожирением средние значение величины Р-АРМ превышали в 2 раза этот показатель группы контроля (рис.1.).

основная группа (п=100)

контрольная группа (п=20)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Р-АРМ, усл.ед.

Рис. 1. Анализ показателей Р-АРМ в обследуемых группах (Ме (25%;75%))

*-р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

Г

¡jjjjeljjjjl 70,2 (51,7;82,9)* мИ

ш

Г 33'5 (29;39'7). й

k.

Поскольку Ме р-АРМ в группе женщин с ожирением составила 70 усл.ед. (25%;75%: 51,7;82,9 усл.ед.) все обследованные были разделены на три группы: в 1 группу вошли 55 женщин с ожирением (55%) с исходной величиной Р-АРМ менее 70 усл.ед., 2 группа представлена беременными с ожирением с уровнем р-АРМ, превышающим 70 усл.ед (45 чел.;45%) и 3 группу контроля составили 20 практически здоровых беременных.

У подавляющего числа беременных с ожирением была выявлена отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям и метаболическим нарушениям: АГ у одного или обоих родителей встречалась в 77% случаях (77 чел.), нарушение мозгового кровообращения - 3% (3 чел.), ожирение -в 83% (83 чел.), сахарный диабет - в 34% (34 чел.), другая эндокринная патология - 17% (17 чел.). Среди сопутствующей патологии стоит отметить большой процент случаев артериальной гипертензии - 64 % (64 жен.). У 19 женщин (19%) впервые повышение АД было выявлено в детском или подростковом возрасте, у 45 пациенток (45%) - в возрасте старше 18 лет, при этом 18% (18 жен.) во время предыдущей беременности и 27% (27 жен.) - вне связи с беременностью. Гинекологические заболевания (СПКЯ, патология шейки матки, воспалительные гинекологический заболевания), а также нарушение репродуктивной функции превалировали в группе беременных с ожирением: дисфункция яичников - у 50% , бесплодие - у 40% женщин. Отметим, что в группе женщин с Р-АРМ>70 усл.ед. бесплодие встречалось в 1,6 раза чаще, чем в группе беременных с р-АРМ<70 усл.ед. (х2=4,21, р=0,040).

По данным акушерского анамнеза большинство обследованных женщин основной группы были повторнобеременными (61 чел.;61%). Отягощенный акушерский анамнез имел место у 48 женщин с ожирением (48%), при этом достоверных различий между группами с различным уровнем адренореактив-ности выявлено не было. Самопроизвольное прерывание беременности в разные сроки были у 16,4% женщин (10 чел.), из них в 1 группе - у 6 женщин (18%), во 2 группе - у 4 женщин (15%). У 3 (5%) пациенток беременность завершались выкидышем (дважды), из них у 1 женщины - после экстракорпо-

рального оплодотворения. Неразвивающаяся беременность была у 5 (8%) женщин, из них в сроки 21-28 недель гестации -у 3% (2 женщины из 2 группы) и в сроке до 8 недель гестации - у 3 женщин (5%), к сожалению, у одной из них дважды. Отметим, что среди повторнородящих женщин с ожирением (42 чел.) осложнения во время беременности и/или родов встречались у 91% (38 чел.): в 1 группе - у 84% (21 чел.), во 2 группе - у всех женщин (17 чел.).

При анализе показателей ИРИ, индекса НОМА и индекса Саго выявлено наличие инсулинорезистентности в группе беременных с ожирением, что было достоверно в сравнении с контрольной группой, где данные маркеры инсулинорезистентности оставались в пределах нормы на протяжении всего срока гестации (рис.2.).

15

10

5

0

Я беременные с ожирением В здоровые беременные Рис. 2. Показатели инсулинорезистентности у беременных основной и контрольной групп

*~р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

Исследование липидного обмена в обеих группах обследованных выявило достоверные различия между группами только по уровню ОХ (табл.1.), хотя колебания некоторых атерогенных параметров выходило за пределы физиологической нормы и свидетельствовало о гестационных изменениях метаболизма

/

ИРИ, мкМЕ/мл Индекс НОМА Индекс Саго

липидов, что отмечали и другие исследователи (Егорова H.A., 1998; Чернуха Е.А., 1992).

Таблица 1. Показатели липидного обмена (Ме (25%;75%)).

Показатели Основная группа (п=84) Группа контроля (п=20) Р

Общий холестерин, ммоль/л 5,9 (5,5;6,9) 5,5 (5,4;б,2) 0,046

Триглицериды, ммоль/л 2,5 (2,0;2,9) 2,2 (2,0;2,6) 0,18

ЛПНП, ммоль/л 3,4 (2,9;3,9) 3,2 (2,8 ;3,4) 0,44

ЛПВП, ммоль/л 1,5(1,3:1,8) 1,5(1,351,9) 0,91

Анализ гликемии показал следующие результаты: в контрольной группе колебания гликемии натощак были в диапазоне от 3,2 до 5,4 ммоль/л, через 1 час по ПГТТ - от 5,3 до 8,3 ммоль/л, через 2 часа по ПГТТ - от 3,8 до 6,6 ммоль/л.. В группе беременных с ожирением вариабельность уровня гликемии натощак была аналогичной - 3,2 - 5,6 ммоль/л, через 1 час после приема глюкозы - 4,6-11,6 ммоль/л, через 2 часа - 3,2-7,1 ммоль/л. Выявлена высоко достоверная разница (р=0,003) уровня гликемии через 1 час по ПГТТ у беременных с ожирением по сравнению с контролем (табл.2.).

Таблица 2. Показатели углеводного обмена (Ме (25%;75%))

Показатели Основная группа (п=84) Группа контроля (п=20) Р

Глюкоза натощак, ммоль/л 4,3 (3,9;4,9) 4,4 (4Д;4,9) 0,46

Глюкоза через 1 час (ПГТТ), ммоль/л 7,2 (6,2;8,1) 6,0 (5,656,8) 0,003

Глюкоза через 2 часа (ПГТТ), ммоль/л 4,8 (4,2;5,7) 5,1 (4,3;5,8) 0,53

Эти данные встраиваются составляющей в систему метаболических нарушений, включающих наряду с нарушением жирового и липидного обмена, изменение углеводного обмена, и в основе этого патологического процесса лежит инсулинорезистентность, что показали результаты данного исследования.

Известно, что симпатико-адреналовая система выступает в качестве одного из ведущих нейрогуморальных факторов развития инсулинорезистентности, в связи с чем следующим этапом данного исследования стал анализ клинико-лабораторных данных у беременных с различным уровнем адренореактивности. Оказалось, что маркеры инсулинорезистентности в группе женщин с величинами Р-АРМ>70 усл.ед. были в 2 раза выше по сравнению с беременными,

у которых р-АРМ<70 усл.ед. и группой контроля. Кроме того, в группе беременных с Р-АРМ>70 усл.ед. индекс НОМА составил 3,81 (25%;75%: 2,26;5,6) и индекс Саго - 0,25(25%;75%: 0,14;0,36), что выходит за границы физиологической нормы для данных показателей (более 2,77 и менее 0,33 соответственно). При этом выявлено, что в 1 группе и группе контроля эти показатели ин-сулинорезистентности соответствовали физиологической норме и не различались между собой (табл.3.).

Таблица 3. Анализ показателей инсулииорезистентности у беременных с различным уровнем адренореактивности (Ме (25%;75%))

Показатели 1 группа (п=43) 2 группа (п=41) Згруппа (п=20) Р

ИРИ, мкМЕ/мл 9,5 (6,9;12,5) 18,55 (12,0;27,6)*;" 9,3 (6,9;12,5) 0,002

НОМА 1,85 (1,38;2,28) 3,81 (2,26;5,6)*;** 1,84 (1,28;2,57) 0,003

Индекс Саго 0,45 (0,33;0,63) 0,25 (0,14;0,36)*'** 0,51 (0,35;0,66) 0,003

*-р<0,05 по сравнению с 1 группой;**-р<0,05 по сравнению с 3 группой.

Анализ уровня СРБ - косвенного маркера метаболического синдрома, показал достоверно более высокий его уровень в основной группе беременных с ожирением (Ме=0,00 мг/л (25%;75%:0,00;2,80мг/л)) в сравнении со здоровыми беременными (Ме = 0,00 мг/л (25%;75%:0,00;0,00 мг/л)). Достоверных различий по уровню СРБ между 1 и 2 группами выявлено не было (Ме=0,00 мг/л (25%;75%:0,00; 2,80 мг/л и Ме=0,00 мг/л (25%;75%: 0,00; 1,73 мг/л) соответственно). Кроме того установлено, что уровень СРБ во II триместре коррелировал с маркерами инсулииорезистентности: положительно с ИРИ и индексом НОМА (г= 0,357, р<0,019, доля объясняемой дисперсии - 13% и г= 0,341, р<0,025, доля объясняемой дисперсии - 12% соответственно) и отрицательно с индексом Саго (г= -0,320, р<0,034, доля объясняемой дисперсии - 10%).

Анализ липидного обмена в группах беременных с различным уровнем адренореактивности показал, что за исключением триглицеридов, все остальные показатели в группах обследованных не различались (табл.4).

Таблица 4. Анализ липидного обмена у беременных с различным уровнем адре-нореактивности (Ме (25%;75%))

Показатели 1 группа (п=43) 2 группа (п=41) 3 группа (п=20) Р

Общий холестерин, ммоль/л 6,0 (5,7;6,8)** 5,85 (5,5;6,9) 5,5 (5,35;6Д5) 0,128

Триглицериды, ммоль/л 2,49(1,9;2,7) 2,69 (2,16;3,33)*'** 2,16 (1,99;2,57) 0,042

ЛПНП, ммоль/л 3,42 (2,92;3,61) 3,31(2,45;4,15) 3,2 (2,75;3,42) 0,73

ЛПВП, ммоль/л 1,52 (1,3;1,88) 1,51 (1,27; 1,66) 1,51 (1,29;1,89) 0,68

*- р<0,05 по сравнению со 2 группой;**-р<0,05 по сравнению с 3 группой.

При проведении ПГТТ с 50 г глюкозы медианы всех показателей в обследуемых группах за пределы физиологической нормы не выходили. Между группами беременных с различным уровнем адренореактивности статистически достоверных различий по показателям ПГТТ не было выявлено. Сравнительный анализ параметров гликемии по данным ПГТТ 1 и 2 групп беременных с контрольной группой показал высоко достоверные различия по уровню гликемии через 1 час (р=0,005). Кроме того установлено, что показатель гликемии через 1 час после приема глюкозы в I триместре коррелировал с маркерами ин-сулинорезистентности: отрицательно с ИРИ - г= -0,352, р<0,047, доля объясняемой дисперсии 12%, положительно с индексом Саго - г = 0,358, р<0,040, доля объясняемой дисперсии 13%), а во II триместре положительно с уровнем ТГ - г=0,277, р<0,013, доля объясняемой дисперсии - 8%.

Следует подчеркнуть, что у 2 беременных с ожирением был впервые нами диагностирован гестационный сахарный диабет (ГСД), при этом у обеих пациенток уровень Р-АРМ превышал 70 усл.ед., свидетельствуя о чрезмерной ги-персимпатикотонии.

В ходе проведенного исследования установлено, что у беременных с ожирением и гиперсимпатикотонией ф-АРМ>70 усл.ед.) распространенность стеатогепатоза, являющегося одним из признаков метаболического синдрома, была в 2 раза выше, чем в группе беременных с уровнем р-АРМ<70 усл.ед.

(р=0,071), при этом уровень печеночных ферментов не выходил за пределы физиологической нормы на всех этапах гестации и не зависел от уровня адреноре-активности (табл.5).

Таблица 5. Анализ уровня печеночных ферментов у беременных с ожирением в различных триместрах (Ме (25%;75%))

Показатели I триместр (п=46) II триместр (п=84) III триместр (п=36)

АЛТ, Ед/л 23,0 (16,0;26,0) 19,0 (11,0;27,0) ** 15,0 (9,0; 17,0)*

АСТ, Ед/л 18,0 (15,0;20,0) 18,0 (11,0;21,0) 16,0 (13,0;21,0)

ЩФ, Ед/л 45,5 (40,5;61,5) 48,0 (41,0;68,0)** 71,0 (59,0;96,0) *

у-ГТП, Ед/л 14,0 (11,0;21,0) 9,0 (6,0;15,0)* 7,0 (5,0;11,0)*

*-р<0,05 по сравнению с Iтриместром; **- р<0,05 по сравнению сIIIтриместром.

Следующим этапом исследования стала оценка параметров СМАД, которое было проведено 84 пациенткам с ожирением и 20 практически здоровым женщинам во II триместре гестации.

По результатам проведенного нами исследования у 81 (81%) женщины с ожирением была выявлена артериальная гипертензия, распространенность которой в группе беременных с р-АРМ>70 усл.ед. была выше на 11% и составила 87% (39 жен.) против 76% (42 жен.) в группе беременных с уровнем Р-АРМ<70 усл.ед. Частота гестационной артериальной гипертензии (ГАГ) среди беременных с ожирением составила 8% и в группах с различным уровнем адренореактивности достоверно не отличалась. Распространенность ХАГ у беременных с ожирением в нашем исследовании достигала 68%, однако у женщин с более высокой активностью САС (Р-АРМ>70 усл.ед.) распространенность данного осложнения оказалась выше на 14% и составила 76% против 62% в группе с уровнем Р-АРМ<70 усл.ед. В структуре АГ у беременных с ожирением доля ГБ составила 64,2%, САГ - 19,8%, ГАГ - 10%, а гестоза без предшествующей АГ - 6,2%, при этом достоверных различий между группами женщин с различным уровнем адренореактивности не выявлено. Распространенность сочетанного гестоза среди беременных с ожирением достигала 28% и в группе беременных с Р-АРМ>70 усл.ед. была выше на 9,7 %,

чем в группе беременных с р-АРМ<70 усл.ед.: 33,3% против 23,6%,- что было статистически недостоверно.

Медианы всех показателей СМАД как в основной, так и в контрольной группе оставались в пределах нормы, кроме максимального САД и ДАД. Следует подчеркнуть, что в группе пациенток с ожирением большинство показателей СМАД статистически высоко достоверно превышали показатели здоровых беременных. Достоверных различий в параметрах СМАД, за исключением средней ЧСС, между группами беременных с различным уровнем адренореактивности не было установлено (табл.6.).

Анализ суточного ритма АД выявил его нарушение у беременных с ожирением по САД в 32% случаев, по ДАД - в 43%. При этом во 2 группе беременных (Р-АРМ>70 усл.ед.) был больший процент женщин с отклонением суточного ритма АД от нормы.

Таблица 6. Показатели суточного мониторирования артериального давления у

беременных в зависимости от уровня адренореактивности (Ме (25%;75%))

Параметры 1 группа (п=43) 2 группа (п=41) 3 группа (п=20) Р

ГИ, САД, % 9,75 (0,5;35,85)* 13,5 (7,5;33,0)* 2,0 (1,5; 10,0) 0,008

ГИ, ДАД, % 1,5 (0,0;18,5) 2,5 (0,5; 16,0) 2,0 (1,0;4,0) 0,857

Ср САД дн, мм рт.ст. 127,0 (120,0;137,0)* 128,0 (124,0;137,0)* 111,0 (108,5 ;120,0) <0,001

Ср ДАД дн, мм рт.ст. 74,5 (67,0;83,0)* 74,0 (71,0;81,0)* 69,0 (64,0;69,5) 0,002

Ср САД н, мм рт.ст. 110,5 (104,0;121,0)* 114,0 (107,0;119,0)* 98,0 (95,5 ;99,5) <0,001

Ср ДАД п, мм рт.ст. 60,0 (56.0;68.0)* 63,0 (57,0;69,0)* 54,5 (50,0;57,0) <0,001

Мах САДцн, мм рт.ст. 157.0 (146,0;169,0)* 153,0 (143,0;166,0)* 139,5 (129,0; 144,0) <0,001

Мах ДАДцн, мм рт.ст. 94,0 (86,0; 104.09)* 95,0 (90,0;104,0)* 86,0 (81,0;88,0) <0,001

ЧСС ср, уд./мин. 82,0 (76.0;86.0) 84,0 (80,0;93,0)** 84,50 (79,0;89,5) 0,0059

СИ САД,% 12,0 (8.0;14.0) 12,0 (9,0; 17,0) 14,9 (10,0; 18,5) 0,174

СИ ДАД,% 15,0 (11,0;22.0) 16,0 (13,0;21,0) 20,2 (12,7;27,5) 0,169

*-р<0,05 по сравнению с 3 группой; **-р<0,05 по сравнению с 1 группой.

Анализ структурно-функционального состояния сердца по данным Эхо-КГ, проведенный у 104 беременных в сроки 14-24 недель беременности, выявил наличие гестационных изменений, касающихся некоторого увеличения диаметра камер сердца - ЛП (3,3 мм (25%;75%:3,0;3,5 мм) и ПП (3,5 мм (25%;75%:3,3;3,6 мм), ТМЖП (1,0 мм (25%;75%:0,9;1,1 мм) и фракция выброса (70,0% (25%;75%:66,0;75,0%) в группе беременных с ожирением по сравнению с контролем (ЛП (2,5 мм (25%;75%:2,5;2,65 мм) и ПП (3,0 мм (25%;75%:3,0;3,1 мм), ТМЖП (0,89 мм (25%;75%:0,8;0,9 мм) и фракция выброса (66,0% (25%;75%:63,0;67,0%). Все показатели структурно-функционального состояния сердца были статистически не различимы у беременных с различным уровнем адренореактивности. Вместе с тем выявлено наличие умеренной корреляции между величиной р-АРМ в I триместре и ММЛЖ (г=0,394, р<0,014).

Исследование клинико-лабораторных данных у беременных в различные периоды гестации показало, что статистически достоверных различий между параметрами инсулинорезистентности в разные триместры беременности ни в одной подгруппе выявлено не было. Наряду с этим индекс НОМА превышал 2,77, а индекс Саго был <0,33 на протяжении всех трех триместров гестации, свидетельствуя о наличии инсулинорезистентности у женщин с ожирением на протяжении всей беременности. Также отмечалась тенденция к возрастанию уровня СРБ во второй половине гестации, что не характерно для физиологической беременности у женщин с нормальным весом. Корреляционная взаимосвязь уровня СРБ выявлена с ТГ в I триместре - положительная (г=0,421, р<0,004 доля объясняемой дисперсии - 18%) и с ЛПВП во II триместре - отрицательная (г= -0,243, р<0,028 доля объясняемой дисперсии - 6%), что подтверждает роль инсулинорезистентности в развитии дислипидемии.

Динамический анализ показателей липидного обмена показал достоверное нарастание к III триместру ОХ (с 5,8 ммоль/л (25%;75%: 4,8;6,1 ммоль/л) до 7,5 ммоль/л (25%;75%:6,9;7,8 ммоль/л)), ТГ (с 1,6 ммоль/л (25%;75%:1,4;2,7 ммоль/л) до 2,6 ммоль/л (25%;75%:2,3;3,8 ммоль/л)), ЛПНП (с 3,2 ммоль/л (25%;75%:2,2;3,9 ммоль/л) до 4,1 ммоль/л (25%;75%:3,5;4,6 ммоль/л)), в то вре-

мя как уровень ЛПВП (1,6 ммоль/л) не изменялся. Анализ гликемии ПГТТ в динамике показал наличие тенденции к снижению уровня гликемии через 1 час (с 7,1 ммоль/л (25%;75%:6,8;7,5 ммоль/л) до 6,3 ммоль/л (25%;75%:5,9;7,1 ммоль/л)) и возрастанию уровня гликемии через 2 часа (с 4,4 ммоль/л (25%;75%: 4,2;5,5 ммоль/л) до 5,1 ммоль/л (25%;75%:4,4;6,9 ммоль/л)) по мере прогрессирования беременности, что было статистически достоверно в III триместре, в сравнении с I триместром (р=0,035 и 0,05 соответственно). На протяжении всего срока гестации выявлено статистически достоверное снижение уровня АЛТ (с 23,0 Ед/л (25%;75%:16,0;26,0 Ед/л) до 15,0 Ед/л (25%;75%: 9,0; 17,0 Ед/л)) и у-ГТП (с 14,0 Ед/л (25%;75%:11,0;21,0 Ед/л) до 7,0 Ед/л (25%;75%:5,0;11,0 Ед/л)) и нарастание уровня ЩФ (с 45,5,0 Ед/л (25%;75%:40,5;61,5 Ед/л) до 71,0 Ед/л (25%;75%:59,0;96,0 Ед/л)).

Анализ адренореактивности на показал достоверное повышение во II триместре уровня (3-АРМ в сравнении с 1-м (р=0,009) и достоверное снижение в III триместре (р=0,012) до уровня I триместра (рис.3).

* -р<0,05 по сравнению с I триместром; **~р<0,05 по сравнению с III триместром. Рис. 3. Уровень р-АРМ в группе беременных с ожирением в различные сроки гестации (Ме (25%;75%))

Анализ перинатальных исходов проведен у 78 пациенток с ожирением и 20 практически здоровых беременных. У женщин с ожирением родоразрешение было раньше на 2,3 нед., а в группе с уровнем ß-APM>70 усл.ед. - на 2,8 нед.,

чем у практически здоровых женщин. У беременных с ожирением статистически достоверно чаще наблюдались преждевременные роды (21,8% против 0%) и оперативное родоразрешение (43,6% против 5%), среди показаний к которому в группе беременных с уровнем ß-APM>70 усл.ед. превалировало наряду с ХАГ наличие акушерских осложнений. У беременных с ожирением чаще наблюдалось нарушение маточно-плодово-плацентарного кровотока (у 44%) и плацен-тации (31%), преждевременное старение плаценты (8%), повышенный тонус матки (41%). Отслойка плаценты возникла у 13 женщин с ожирением (13%), что привело к неблагоприятным исходам 3 беременности (23%) из 13 случаев. При этом в группе беременных с уровнем ß-APM>70 усл.ед. частота нарушений плацентации в 2 раза выше (%2=6,91;р=0,009). Так же у беременных с уровнем ß-APM>70 усл.ед. в 2 раза чаще отмечалось наличие тазового предлежания плода и в 4 раза - синдром внутриутробной задержки развития плода.

В результате проведенного анализа выявлено наличие статистически достоверных различий по весу новорожденных и оценке по шкале Апгар на 5 минуте жизни между группами женщин с ожирением и контрольной группой, в то время как между 1 и 2 группами достоверных различий не установлено. Установлена положительная корреляционная связь сроков родоразрешения с весом до беременности и в I триместре гестации (г=0,233 и 0,249, р<0,038 и 0,027, доля объясняемой дисперсии - 5,2% и 6,2% соответственно) и в III триместре с весом и ИМТ, а также с прибавкой веса за весь период гестации (г=0,368; 0,314 и 0,269, р<0,004; 0,015 и 0,024, доля объясняемой дисперсии - 13,5%; 9,8% и 7,2% соответственно). Отрицательное влияние на сроки родов, рост и вес новорожденных оказывали показатели СМАД на ранних сроках гестации. Анализ групп по степени доношенности новорожденных установил, что во 2 группе женщин с ожирением количество, как недоношенных детей, так и переношенных в сравнении с 1 группой было выше в 1,9 раза.

ВЫВОДЫ:

1. У беременных с ожирением на протяжении всего периода гестации наблюдаются метаболические нарушения (инсулинорезистентность - у 71,4%, гипер-холестеринемия - у 42,2%, гипертриглицеридемия - у 75,9%, дислипидемия - у 26,8%, нарушение толерантности к глюкозе - у 3%), соответствующие синдрому инсулинорезистентности.

2. У 45% беременных с ожирением на протяжении всего периода гестации наблюдается чрезмерная гиперсимпатикотония ф-АРМ>70 усл.ед.) в сравнении с практически здоровыми беременными, у которых величина показателя адрено-реактивности (Р-АРМ) не превышает 30 усл.ед. Наиболее выраженная гиперсимпатикотония отмечается во II триместре гестации.

3. У беременных с ожирением с величинами Р-АРМ >70 усл.ед. отмечается высокая распространенность гипертриглицеридемии - 88%. На протяжении всего периода гестации у беременных с ожирением отмечается нарастание гипер- и дислипидемии: в III триместре гиперхолестеринемия выявляется у 82,4%, гипертриглицеридемия - у 85,3%, дислипидемия - у 91,2%.

4. Беременные с ожирением с величинами Р-АРМ >70 усл.ед. являются группой риска по развитию гестационного сахарного диабета, распространенность которого у этой категории пациенток составила 4,4%.

5. У 81% беременных с ожирением выявлено наличие артериальной гипертен-зии, на фоне которой у 28% развился сочетанный гестоз. Тенденция к росту частоты артериальной гипертензии и гестоза наблюдалась в группе беременных с величинами р-АРМ >70 усл.ед.

6. Выраженная гиперсимпатикотония (р-АРМ>70усл.ед.) у беременных с ожирением является неблагоприятным прогностическим фактором развития акушерских осложнений, которые выявлены у 95,6%, в том числе у 78,4% в родах (нарушения плацентации - 44%, отслойка нормально расположенной плаценты - 13%, тазовое предлежание плода - 11,1%, внутриутробная задержка развития плода - 9%, преждевременные роды - 25%) и неблагоприятных перинатальных

исходов у 16,7% (5,6% антенатальная и 2,8% неонатальная гибель плода, 8,3% пороки развития).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В программу обследования беременных с ожирением целесообразно включать определение показателя адренореактивности организма по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ), что отражает степень десенситизации адренорецепторов под влиянием эндогенных катехоламинов, для оценки прогноза течения беременности и перинатальных исходов.

2. При комплексном обследовании беременных с ожирением необходимо учитывать наличие метаболических нарушений, что сопряжено с высокой функциональной активностью симпатико-адреналовой системы, ухудшением состояния сосудистого тонуса, патологическим течением беременности. С целью профилактики этих осложнений целесообразно у пациенток с ожирением проводить динамически анализ на протяжении всего срока гестации маркеров инсулинорезистентности (ИРИ, индексов Саго и НОМА), показателей липидного обмена (ОХ, ТГ, ЛПНП). С целью раннего выявления нарушения толерантности к глюкозе и гестационного диабета у беременных с ожирением и гиперсимпатикотонией необходимо проведение перорального глюкозотолерантного теста.

3. Учитывая, что у беременных с ожирением и артериальной гипертензией при оценке суточного ритма артериального давления по данным суточного мониторирования артериального давления, как, превалируют патологические типы, целесообразно проводить мониторинг артериального давления в каждом триместре беременности независимо от уровня адренореактивности и оценку типа суточного ритма с целью адекватности гипертензивной терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Смирнова В А. Метаболический синдром и гиперадренореактивность как факторы риска неблагоприятного течения беременности и перинатальных исходов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, М. - 2009. - Т.8. -№S2. - С.299.

2. Смирнова В.А. Избыточная масса тела как фактор риска неблагоприятного течения беременности и перинатальных исходов // Сборник научных трудов XXXI Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. М., 16-30 марта 2009, с.252.

3. Смирнова В.А., Кусова А.Б., Мкртумян A.M., Стрюк Р.И. Инсулинорези-стентность как патогенетическая основа метаболического синдрома у беременных с ожирением // Сборник научных трудов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 12-16 апреля 2010, с.252.

4. Смирнова В.А., Кусова А.Б., Мкртумян A.M., Стрюк Р.И. Гиперсимпати-котония как фактор риска неблагоприятных перинатальных исходов у женщин с ожирением // Материалы IV Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», М. - 2009. - Т.4. -№4.-С. 100.

5. Кусова А.Б., Смирнова В.А., Мкртумян A.M., Стрюк Р.И. Гиперсимпати-котония как аритмогенный фактор во время беременности // Материалы IV Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», М. - 2009. - Т.4. - №4. - С. 88.

6. Стрюк Р.И., Бухонкина Ю.М., Смирнова В.А., Чижова Г.В. Функция эндотелия и маточно-плодово-плацентарный кровоток у беременных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 2010. - №4. - С. 18 - 22.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 302. Тираж 100 экз.