Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Соотношения клиники и полного липидного спектра крови при хроническом обструктивном бронхите и его сочетаниях с ишемической болезнью сердца

Министерство здравоохранения Российской Федерации ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПУЛЬМОНОЛОГИИ

ол

На правах рукописи

Бахи рев Александр Михайлович

Соотношения клиники и полного липидного спектра крови при хроническом обструктивном бронхите и его сочетаниях с ишемической болезнью сердца

14.00. 43 — Пульмонология.

Автореферат диссертации иа соисканнс ученой степени кандидата мсднцинских наук

Са нкт-Пегербург 1997

Работа выполнена в Петрозаводском Государственном университете, институте биологии Карельского научного центра РАН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В. И. Петровский

Научный консультант:

кандидат химических наук, ст. н. сотрудник Т. В. Котенко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А Н. Кокосов,

доктор медицинских наук, профессор В. И. Трофимов

Ведущая организация: Медицинская академия последипломного обучения, Санкт-Петербург

Защита состоится " 20 " мая 1997 г. в 10 часов на заседании Специализированного совета Д 074.1501 при Государственном научном центре пульмонологии МЗ РФ (197089,Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научного центра пульмонологии МЗ Российской Федерации.

Автореферат разослан "18 " апреля 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Н. А. Богданов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Проблемы атеросклероза и хронических неспецифических заболеваний легких (XH3JI) — главных причин смерти населения, превратились из чисто медицинских в национальные (Чучалин, 1996; Чазов, 1996; Thomas, 1997; Gail, Weinmann, 1997).

К странам с высокой смертностью от атеросклеротических поражений относится и Россия (Оганов, 1996). То же можно сказать о распространенности (от 5 до 20% взрослого населения) и смертности от хронических неспецифических заболеваний легких, среди которых первенствует бронхит и все чаще встречается — обстструктивный (ХОБ), закономерно приводящий к развитию легочной гипертензии и хронического легочного сердца (Кокосов, 1986; Путов, 1990; Александров, Рыбкина, Перлей, 1990; Коровина и др., 1991; Богданов, Семенова, 1994; Butler, 1994). Склонность к росту не только ишемической болезни сердца (ИБС), но и XH3JI достигла превышения заболеваемости в Северном регионе Европейской части страны в 2-4 раза (Данилова, 1996). Высокая частота соче-танности коронаросклероза с хронической патологией легких (почти 35%), особенно ХОБ (Амиров, 1992, 1993), "омоложение" подверженного ей контингента (мужчины до 25-30 лет) при прогрессирующем укорочении продолжительности жизни мужского населения Карелии до 52-55 лет, поздняя диагностика и неэффективное лечение создают целый комплекс нерешенных вопросов. В то время как бронхит приобретает возрастающую актуальность, решение задач диагностики и лечения его нередкого сочетания с коронаросклерозом представляет еще большую сложность (Камышников, 1992; Синопальников, 1984). Таким образом, в регионе наряду с высокой сочетаемостью ХОБ и ИБС остается не только неизменной, но наиболее острой проблема принадлежности мужского населения к контингенту особого риска и в отношении хронической патологии легких, и в отношении ишемической болезни сердца.

Вопрос атерогенности (свойств липидного статуса способствовать реализации в клинические формы атеросклероза) у больных XH3JI вызывает много споров, а изучение взаимовлияний XH3JI и ИБС остается предметом дискуссий. Мнения их участников разделились на два полюса: по сообщениям (Кац и сотр. 1988; Каменев, Братчик; Корж и др.1995; Eisenberg, Williams et al., 1984) атерогенные изменения сдерживаются наличием у больного хронического поражения бронхолегочной системы, а по публикациям (Колб, Камышников, 1990; Малахова, 1990; Tockman et al, 1995; Tashkin et al., 1996)— "в лоне" хронического легочного заболевания создаются условия для таких изменений и даже их акселерации.

Известно, что механизмы бронхиальной обструкции реализуются на нескольких уровнях: органном (структура и функция сурфактанта, муко-цилиарный клиренс и др.), клеточном и субклеточном (дефекты мем-бранно-рецепторных комплексов, оксидантно-антиоксидантные системы и др.). Липиды активно участвуют в обеспечении функционирования

всех перечисленных уровней. Кроме того, состояние лигшдного обмена определяет не в последнюю очередь и функционирование надорганных систем, контролирующих дыхательную (иммунная, эндокринная, нервная). С другой стороны, в общем метаболизме и, соответственно, б ли-пидном обмене немаловажна роль респираторной системы, любое поражение которой глубоко отражается на нем.

Исходя из того, что метаболизм лигшдов лежит в основе многих физиологических функций организма, общие патохимические черты двух болезней должны проявиться в определенных показателях липидного спектра. При их выявлении , очевидно, можно приблизиться к воздействию на липидные маркеры ИБС и ХНЗЛ, к оценке вероятности реализации риска развития у больного второго заболевания, и в идеале - к достижению торможения или даже обратного развития обособленной нозологической формы, когда она застигнута на метаболическом этапе.

Цель исследования. Исследовать изменчивость компонентов липидного спектра (в сыворотке, липопротеидах низкой плотности — ЛПНП, ли-попротеидах высокой плотности — ЛПВП (в том числе в их двух главных подфракциях — ЛПВП2 и ЛПВГО), показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови здоровых мужчин-доноров и мужчин, страдающих хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ), больных ишемической болезнью сердца (стенокардия напряжения 1-И функционального класса; постинфарктный кардиосклероз и инфаркт миокарда), больных ИБС с предшествующим ХОБ и больных ИБС с присоединением ХОБ.

Информация об изменениях липидного статуса необходима для понимания возможных биохимических основ развития ряда патогенетических механизмов, клинических проявлений и осложнений ХОБ, ИБС (нарушения гемокоагуляции и реологии, метаболической иммунодепрессии, рецепторного дисбаланса, формирования пневмофиброза, эмфиземы, нарушения структуры и регенерации сурфактанта, развития стойкой обструкции бронхиального дерева, пульмогенных кардиотропных влияний и т. д.), а также для решения вопроса о выборе особенно показательных при той или иной патологии критериев для оценки липидного статуса и ориентации в плане лечебной коррекции.

Задачи исследования.

1. Изучение характера липидного обмена у больных ХОБ и ИБС, существующих изолированно и в случаях их сочетания.

2. Выявление особенностей протекания каждой из нозологических форм и возможной корреляции клинических проявлений, степени тяжести состояния пациента с изменением в липидном спектре при наличии двух заболеваний

3. Определение основных нарушений липидного обмена и отражение их вариантов в форме соотношений липидов в липопротеидных фракциях сыворотки крови при каждой нозологии, выделение среди

них интегральных индикаторов неблагополучия и предложения принципов коррекции липидного статуса.

Научная новизна работы. Практически нет сообщений, в которых бы излагались результаты изучения всего липидного спектра — липидов всех основных липопротеидов сыворотки и системы ПОЛ/АОА у больных бронхитом. Из опубликованных работ можно узнать об исследовании отдельных компонентов липидного статуса, сурфактанта или промывных вод бронхов больных пневмониями, туберкулезом легких, бронхиальной астмой, саркоидозом, еще меньше — об изучении липидов сыворотки крови. В последних, в основном, рассматриваются показатели ПОЛ, АОА, и соотношение атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, а чаще — просто суммарный холестерин (норма 150-250 мг/дл!). Суммарное содержание общих липидов плазмы у здоровых людей допускается от 400 до 800 мг/дл (Климов, Никульчева, 1995), ЛПВП — от 170 до 350 у мужчин (у женщин до 470 мг/дл). Как видно, разделение между нормой и патологией не всегда надежно, т. к. повышенный уровень липидов встречается и у здоровых людей.

Впервые проведен анализ наиболее полного липидного спектра сыворотки крови: липоротеидов СК с выделением ЛПНП, ЛПВП2 и ЛПВГО (всего — 44 параметра, включающих общие липиды и индивидуальные фосфолипидные подфракции) с параллельной оценкой системы ПОЛ/АОА, что в плане подхода к анализу патогенеза ХОБ представляет определенную новизну.

Впервые исследован наиболее полный липидный статус у больных кар-диореспираторным диморфизмом ("ХОБ+ИБС и "ИБС+ХОБ1'), в основу чего была положена следующая концепция: клиника и липидный спектр при изолированно текущей патологии брались во внимание как возможная модель этапов становления сочетания, что позволило найти особенности липидного обмена, присущие каждому из его вариантов: здоровы//-»больной ХОБ или ИБС—Я>ольной "ХОБ+ИБС" или "ИБС+ХОБ".

В работе впервые применена лабораторная методика, с помощью которой стало возможным синхронно оценивать все важнейшие компоненты липидного статуса и одновременно их рассматривать у страдающих различной патологией. На основе соотношения узловых индексов, отражающих свойства липидного спектра доноров и больных ХОБ, получен переводной коэффициент, по которому легко, без выполнения полного анализа, можно рассчитать набор важнейших параметров липидного статуса как критериев диагноза и коррекции липидных сдвигов.

Впервые показано, что в метаболизме при ХОБ имеются проатеро-геиные сдвиги: рецидивирующий воспалительный процесс и изменения липидного спектра не идентичные таковым при атеросклерозе, но принципиально близкие.

Практическая значимость работы. Выявленные особенности липидных изменений сыворотки крови, клинического течения и возможный

терапевтический прогноз при ХОБ, при сочетаниях его с ИБС могут служить критериями ранней диагностики и начала активного лечения на до- или субклиническом этапе вероятной ИБС.

Полученные показатели позволяют оценить степень атерогенности липидов сыворотки крови, а при необходимости — легко рассчитать различные индексы атерогенности, избежать ошибочной оценки при нормальных уровнях холестерина и атерогенного класса липоиротеидов — ЛПНП. Примененный способ доступен обычной клинике, его реализация достаточно проста, быстро выполнима, недорога, параметры стандартизированы на большом числе исследований.

Впервые предложен переводной коэффициент для больных ХОБ мужской популяции региона.

Положения, выносимые на защиту. В крови больных хроническим обструктивным бронхитом существуют свойственные ему сдвиги, в т. ч. атерогенные, отличные от таковых при ишемической болезни сердца.

Глубина изменений в широком липидном спектре крови больных бронхитом достигает максимума при сочетании с ИБС и коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Последовательность становления кардиореспираторной патологии ("ИБС+ХОБ" или "ХОБ+ИБС") обусловливает степень и специфичность нарушений обмена липидов. Наибольшие изменения отмечаются в случаях присоединения бронхита к ИБС, а их выраженность — коррелирует с показателями перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности сыворотки крови и тяжестью клинических проявлений.

Среди исследованных липопротеидов наиболее уязвим для легочной и кардиореспираторной патологии функционально антиатерогенный субкласс липопротеидов — ЛПВП2, а из липидов — фосфатидилхолин (лецитин).

Апробаиия работы. Первичная апробация диссертации проведена на заседании ученого совета факультета и кафедры факультетской терапии Петрозаводского госуниверситета в 1995 г.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов, стендовых сообщений и обсуждены на 5 и 6 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1995; Новосибирск, 1996), 6 липидном симпозиуме (С.-Петербург, 1994), 2 Российском съезде кардиологов (Москва, 1995), 14-18 и 19 научно-практических конференциях врачей Карелии (Петрозаводск, 1990-1996 гг.), научно-практической конференции "Проблемы атеросклероза" (Воронеж, 1994), Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Стокгольм, 1996).

Реачизация результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделений больницы скорой медицинской помощи г. Петрозаводска, используются в программе преподавания на медицинском факультете Петрозаводского госуниверситета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 260 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц, 60 рисунков. Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 310 работ (210 отечественных и 100 иностранных авторов).

Материал и методы исследования

За период с 1990 по 1994 годы обследовано 365 мужчин в возрасте от 18 до 48 лет, находившихся в пульмонологическом и кардиологическом отделениях больницы скорой помощи г. Петрозаводска. Из них 192 (88 здоровых — контрольная группа и 104 больных) были выбраны для решения поставленной задачи (см. табл. 1).

Таблица 1

Общая нозологическая характеристика обследованных.

Доноры Группы больных (п - 104)

1 группа (>доровые) II (ХОБ) III (ХОБ+ИБС) IV (ИБС) V (ИБС + ХОБ)

п = 88 п = 34 п = 20 п = 30 п = 20

Для получения однородных и сопоставимых данных обследование проводилось по единому плану : кроме тщательного клинического и общепринятых лабораторных (крови, мочи, мокроты), инструментальных (рентгенография органов грудной клетки в 2 проекциях, спирография и пневмотахометрия, медиальная реография тела, электрокардиография, Холтер-мониторирование и эхокардиоскопия), выполнялась фиброброн-хоскопия и бронхография при отсутствии противопоказаний Исключались заболевания и факторы, влияющие на липидный обмен (болезни печени и почек, эндокринные и системные, отягощенная наследственность в плане тяжелых форм атеросклероза и ХНЗЛ, алкоголизация, прием ли-потропных средств и т. д.). Схожими были индекс массы тела (<29), степень воспаления в бронхиальном дереве (1-Й), длительность болезни (до 4 лет), дыхательная и сердечная недостаточность не выше 1-П ст. В III, IV, V группы вошли больные стенокардией напряжения 1-П функционального класса, постинфарктным кардиосклерозом (крупноочаговый) и острый инфаркт миокарда с зубцом О на ЭКГ.

Липидный состав сыворотки крови (СК) исследовали трижды — при поступлении в стационар, через полгода и год. Анализировали 15-20 мл сыворотки, взятой после 12-часового голодания. Для получения относительно быстрой информации использовали метод преципитации (осаждения) липопротеидов (ЛП) сыворотки крови при поэтапном действии химических реагентов с последующим центрифугированием и выде-

лением ЛП низкой и высокой плотности — ЛГ1НП и ЛПВП, включая два субкласса — ЛПВП2 и ЛПВПЗ(Ье\у15 е1 а1., 1982). Разделение лишщов проводили тонкослойной хроматографией, а количественно полученные липидные фракции определяли с помощью спектрофотометрии в модификациях (Петровский и др., 1986; Лизенко , Сидоров, 1987; Регеранд и др., 1990; Ро1с1т е( а!., 1957).

Для определения антиокислительной активности (АОА) применен метод Глевенда, модифицированный сотр. ВНИИПСА, заключающийся в осаждении белков в биопробе и проведении реакции с ДФПГ (а1-а - ди-фенил-р-пикрилгидразил) и спектрофотометрии при 517 нм. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) в СК исследовали с использованием тиобар-битуровой кислоты по методу НиоэЫ е1 а1. (1979).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Липидиый статус больных.

Больные хроническим обстоуктивным бронхитом (11 группа). Анализ липидного обмена нельзя начать, не отметив особой закономерности, свойственной только больным обструктивным бронхитом в мономорф-ном варианте течения, у 94,6% которых имелись нормальные показатели ХС ЛПНП, у 89.5% — СХС ЛПВП2, аналогичные данные по содержанию нормы ТГ в СК (72.1%), ЛПНП (68.3%) и ЛПВП (до 98%). Холестериновый коэффициент (ХК) по А. Н. Климову лишь трети состава группы был выше контрольного значения. Здесь, на рис. 1 и в последующем будут использованы сокращения: ИА — индекс(ы) атерогенности; ПОЛ/АОА — перекисное окисление липидов/антиоксидангная активность; АОК-индекс из соотношения АОА ЛОЛ; Общие липиды — ОЛ, Фосфолипиды — ФЛ, Триглицериды — ТГ, Холестерин — ХС, Эфиры холестерина — ЭХС, Суммарный холестерин — СХС, Лизолецитин — ЛЛ, Сфингомиелин — СФМ, Фосфатидилхолин — ФХ, Фосфатидилэта-ноламин — ФЭА, Фосфатидная кислота — ФК.

Содержание общих липидов в СК (рис. 1) больных при близком к контрольному (различие статистически незначимо) можно было бы расценить как признак отсутствия атерогенности. Однако, содержание ФЛ в ней бьито достоверно сниженным в 1.2 раза (248.3 ±4.0 мг/дл, тогда как у доноров оно соответствовало 301.2 ± 3.7 мг/дл). Благодаря фракционированию ФЛ (рис. 2) выявлено, что происходило это, главным образом, за счет убыли (р<0.005) ФХ, ФК ФЭА — исключительно специфичных компонентов, входящих в состав всех биологических мембран и сурфак-танта. В сывороточной фракции четко проявилось повышение суммарного ХС за счет его эфиросвязанной формы, что уже непосредственно связано с атерогенезом. Аналогичная закономерность при ХОБ прослеживалась и в ЛПНП, где наблюдались существенная склонность к снижению содержания ФЛ (до 99.1 ± 3.4 мг/дл против 114.1 ± 5.0 мг/дл у доноров

Рис 1 Общие липиды СК доноров и больных ХОБ

Рис. 2 Фосфоллпиды СК доноров и больных ХОЬ

500

С

7 ХОБ Доноры

200 150 100 50

о1г

при коэффициенте ОЛ/ФЛ (рис. 3) соответственно у больных равном 4.6 против контрольного 4.0 при р<0.005) и меньшая к повышению холестериновых показателей. Достоверное превышение контрольной нормы общего ХС складывалось из квот ХС и ЭХС, преобладание парциальных значений которых было недостоверным. Но, хотя в ЛГШП эта разница как в значениях ФЛ-в, так и по уровню суммарного ХС не создавала комплекса выраженных нарушений, тенденция к атерогенности наблюдалась. Ре поддерживало постоянное пребывание ЛПНП в среде с повышенным уровнем липоперекисей : индекс АОК(АОА:ПОЛ) по сравнению с контрольным был в два раза меньше (2425.0 ± 13.4 вместо 5065.01 24.1) при возраставшем почти в 1.5 раза ПОЛ и равноценном снижении АОА. (ПОЛ — 0.29 ± 4.5 усл. ед. против контрольного 0.2 ± 0.06; АОА=703.7 ± 17.3 мкмоль против 1013 ± 8.5 мкмоль у доноров), что способствовало модификации частиц, затяжному протеканию воспаления в бронхолегочной системе, излишнему поствоспалительному фиб-розированию легочной ткани.

Дестабилизации мембран клеток служило одновременное превалирование лизолецитина в структуре ФЛ, что регистрировалось сниженным в 1.2 раза коэффициентом ФЛ7ЛЛ, как в сыворотке, так и в ЛПНП (в СК — 14.2 против 22.5 показателя группы контроля; в ЛПНП — 14.8 против 23.3). Последнее больше всего сказалось на основном структурном липи-де фосфолипидной фракции — лецитине (ФХ), хорошо фиксируемое аналогичными значениями диспропорции по подфракционному коэффициенту ФХ/ЛЛ (в СК группы контроля — 13.6 против 8.62, а в ЛПНП здоровых — 14.0 против 8.9 соответствующего показателя больных). ХОБ причинял дополнительный "урон" фракции ФЛ-в в ЛПНП еще и за счет вытеснения полноценной квоты фостатидной кислоты (ФЛ/ФК возрастал до 25.2 против 18.1 в контроле) — важнейшего субстрата для синтеза сурфактанта (рис. 4). В результате измененный в ЛПНП комплекс липидов усиливал атерогенные свойства частиц вплоть до сходства с таковыми при ИБС. Это могло способствовать и развитию пневмоскле-роза, т. к. легочная ткань легко поглощает именно эту фракцию. Что же касалось ЛПВП2 и ЛПВПЗ, то все показатели индивидуальных ФЛ, кро-

Рис. 3 Соотношение ОЛ / ФЛ рИ(, 4 Соотношение ФЛ / ФК

■ ХОБ О Доноры

ме лизолецитина, у них достигали значительного падения. При сниженной массе антиатерогенного субкласса (ЛПВП2) недостаток в них ХС, ФЛ приводил к утрате нормальной акцепторной способности частиц (рис. 5, 6). При как будто бы небольших на первый взгляд сдвигах в ЛПВП показатели соотношений компонентов "внутри" фракций более рельефно отражали картину оскудения ЛПВП2 антиатерогенными составными (рис. 6), в основном, за счет вытеснения остальных ФЛ избыточной массой ЛЛ. Последнее обстоятельство придавало переменам в ЛПВП негативную окраску, в целом характеризуя их менее способными к ослаблению атерогснности.

Переводной коэффициент (0.82), полученный из соотношения основных индексов атерогенности доноров (в т. ч. по Климову) к таковым больных ХОБ упрощает получение информации о компонентах липидно-го профиля больного из исходных данных СХС СК или ЛПНП.

Больные ишемической болезнью сердиа (IV группаНесмотря на общую для липидного статуса больных ХОБ и ИБС закономерность нарушенного обмена ФЛ-в (их уровни достоверно и значительно снижены во всех ЛП, особенно в ЛПВП2), в центре липидных нарушений при ИБС оказался холестериновый обмен. В СК количество ХС превышало почти на 80 мг/дл контрольные показатели за счет увеличенной доли его эфи-росвязанной формы. Близкая к этой разница наблюдалась и в ЛПНП. Процесс такого избыточного перенасыщения эстерифицированным ХС можно было объяснить напряжением протекания реакции эстерифика-ции холестерина, катализируемой ферментом лецитинУхолестерин: ацил-трансферазой — ЛХАТ, вторым продуктом которой (помимо ЭХС) является лизолецитин. Как подтверждение этому заключению была выявлена

гиперхолестеринемия в ЛПНП: все показатели ХС в этих частицах высоки относительно таковых группы контроля. В результате реакции с ЛХАТ, вероятно, меньшее количество эфиров ХС поступало на ЛПВП2 (содержание частиц очень снижено : 83.87 ± 2.6 против 135.9 ± 1.4 мг/дл у доноров) и , по-видимому, остальное их количество попадало или в ток крови или снова в ЛПНП. Повышавшийся « 2.5 раза индекс ОЛ ЛПНП / ОЛ ЛПВП2, равный 7.1 и при этом почти в 2 раза отмеченное возрастание индекса, отражавшего соотношение в этих фракциях СХС (СХС ЛПНП/ СХС ЛПВП2 = 9.1) подводят к следующему выводу. Механизм шунтирования способен обеспечивать задержку значительной доли ХС, циркулирующего в крови между печенью и тканями, на какое-то время предотвращая массивное депонирование ХС в интиму сосудов но создавая дополнительную экспозицию для модификации продуктами ПОЛ. У больных ИБС более, чем в 5 раз снижен АОК (АОА/ПОЛ=848.6 против контрольного АОК=5065). Бросается в глаза не только низкое содержание фракции ОЛ ЛПВП2 у пациентов с ИБС. В ней очень мал уровень ФЛ (снижен вдвое) , и в них, прежде всего — менее, чем 50%-ое содержание ФХ (помимо достоверно пониженных значений СФМ и ФК).

То есть, в группе больных ИБС, протекавшей изолированно ("чистой" ИБС) нарушен как ФЛ так и ХС обмен , что отражали изменения липидов, не оставлявшие интактной ни одну фракцию липопрогеидов. Эпицентр перечисленных атерогенных сдвигов принадлежал подгруппе больных инфарктом миокарда (показатели атерогенности были еще выше)

Больные сочетанием "ХОБ+ИБС" (III группа). Специфичными оказались сдвиги липидного обмена у больных бронхитом, к которому присоединилась ИБС. Показатели атерогенности изменялись намного сильнее, чем до присоединения ХОБ. Особенно это касается холестеринового обмена. Сравнивая обмен ФЛ-в убольных сочетанием "ХОБ+ИБС" с показателями группы контроля, можно заметить некоторую "ущербность" фосфолипидного состава в общей сывороточной фракции, но она довольно умеренна. Содержание суммарных ФЛ снижены почти на такую же величину, что и у пациентов, страдавших мономорфным вариантом ХОБ. На этих сдвигах в липидном спектре обнадеживающее промежуточное положение больных III группы между донорами и группой ХОБ исчерпывается. Уже при исследовании сывороточной фракции наблюдалась достоверная гиперхолестеринемия: СХС в ней значительно повышался (364.3 ± 3.8 против 292.9 ± 4.5 мг/дл у доноров), что сопровождалось аналогичным проявлением дислипцдемии и в ЛПНП (238.2 ± 6.1 против 202.8 ± 3.5 мг/дл у доноров).

Представляя во времени модель становления сочетания "ХОБ+ИБС", можно проследить как к патохимизму липидных сдвигов, обусловленных ХОБ (накопление нарушений главным образом в обмене ФЛ, уровень которых фактически оставался равноценным уровню таковых у пациентов с "чистым" ХОБ), присоединением ИБС вносились дополнительные нега-

тивные коррективы в холестериновый обмен. Так, в сыворотке при ХОБ разница с контролем в содержании ХС составляла около 44 мг/дл, а при "ХОБ+ИБС" — более 70 мг/дл. Таким образом, сосуществование ИБС с ХОБ через усиление эстерификации достоверно увеличивало в СК уровень ЭХС и благодаря чему — содержание СХС (индекс ЭХС/ХС возрастал с 3.9 у доноров до 5.1 у больных группы). Наиболее убедительно проиллюстрировать происходившее с помощью индекса атерогенности ОЛ ЛПНП / ОЛ ЛПВП2, равного 4.6, тогда как его значение у доноров было 3.2, а у больных ХОБ — 4.1 при достоверном возрастании суммар-нохолестеринового соотношения (индекс N4) СХС ЛПНП/СХС ЛПВГО соответственно: 5.5 (доноры); 6.4 (больные ХОБ); 6.9(больные сочетанием "ХОБ+ИБС"). Динамичный рост соотношения убедительно объясняет причину увеличения этого индекса атерогенности — вследствие преимущественного перераспределения ХС в форме его эфиров в пользу атерогенных ЛП, что количественно перекрывало имевшийся дефицит ФЛ, приводя к повышению всей фракции ОЛ этого класса.

У пациентов с респираторно-кардиальным сочетанием общий объем антиатерогенных частиц ЛПВП2 был в 1.3 раза ниже контрольного (104.1 ± 2.5 против 135.9 ± 1.4 мг/дл) и меньше , чем у больных ХОБ (111.0 ± 1.58 мг/дл). Индекс соотношения ОЛ ЛПНП к сумме ОЛ-в высокой плотности выглядел в последовательном возрастании от I группы (здоровые) по III соответственно: 1.5; 1.7; 1.9. Как видно, ИБС значительно усугубляла атерогенные сдвиги, обусловленные бронхитом, особенно нарушая холестериновый обмен, на что красноречиво указывал ХК Климова, равный у больных группы 3.7 (контроль — 2.7 и 3.2 — у больных ХОБ).

Полученные данные в совокупности с индексами атерогенности, фокусирующими основную часть липидных нарушений, позволяют заключить, что фосфолгтидно-холестериновый комплекс (ФХК) изменений в линидном статусе больных хроническим обструктивным бронхитом в ходе становления его сочетания с ИБС, претерпевал качественную "рокировку" своих компонентов, которая устраняла былое, обусловленное "чистым" бронхитом своеобразие. Это придавало характеру липид-ного обмена при клиническом диморфизме более явные атерогенные свойства. В большей части случаев (69,9%) клиническим дебютом ИБС у них был неосложненный крупноочаговый инфаркт миокарда с задне-нижней локализацией

Больные сочетанием "ИБС+ХОБ" (V группа). Критические изменения претерпевал липидный статус больных ИБС, которой в последующем сопутствовал хронический обструктивный бронхит. Как фосфолч-пидный, так и холестериновый обмен у этих больных подверглись глубоким нарушениям, носившим тотальный характер. Объем ФЛ в СК оказался у больных кардиореспираторным сочетанием самым низким среди сравниваемых групп (более чем двукратное снижение показателя по

сравнению с таковым доноров и достоверно минимальное весовое содержание среди всех групп обследованных). При этом сыворотку больных кардиореспираторным сочетанием отличало и наименьшее содержание ФХ (130.7+ .3.94 против 182.7 ± 1.3 мг/дл у доноров). Также при межгрупповом сравнении холестерина сыворотки крови (ХС, ЭХС, СХС) больные с "первоначальной" ИБС тоже возглавляли список, оставляя позади себя даже больных инфарктом миокарда в IV группе ("ИБС"). Их СК по сравнению с СК здоровых была богаче холестерином более, чем на 120 мг/дл, а фракция ЛПНП — переобогащена им почти на 100 мг/дл. Таким образом, атерогенная группа липопротеидов ЛПНП по показателям общих липидов увеличивалась за счет всех форм холестерина, одновременно претерпевая солидный дефицит фосфолипидов, в основном, главнейшего — лецитина. Помимо этих неблагоприятных изменений больным данной группы была присуща самая наименьшая доля частиц антиатерогенного субкласса — ЛПВП2 (рис. 7). Это четко отражало соотношение ОЛ ЛПНПУ ОЛ ЛПВП2, равное 8.1 (с I по V группы соответственно: 3.2; 4.1; 4.6; 7.1; 8.1 при р<0.005), указывая на еще более возросшее преобладание атерогенной фракции общих липидов, а также убыль фосфолипидов (особенно лецитина), снижавшихся в 1.2 раза. Негативная картина дефицита лецитина по сравнению не только с контрольными значениями, но с таковыми всех нозологических групп была отмечена и в ЛПВПЗ. Холестериновый коэффициент атерогенности по Климову у больных группы был тоже наибольшим — 4.8. В отношении повышения содержания класса ЛПНП (548.8 ± 14.1 мг/дл) группа "ИБС+ХОБ" уступала только больным ИБС, у которых масса атероген-ных частиц была "рекордной" среди групп и достигала 592.3 ± 23.2 мг/дл. Межгрупповое сравнение нарушений ФЛ состава свидетельствовало о том, что в ЛПНП он был достоверно хуже (118.0 ± 3.5 мг/дл), чем у больных "чистой" ИБС (125.8 ± 3.3 мг/дл), но более сохранным, чем у пациентов с респираторнокардиальной патологией — III группа (103.4±05.9 мг/дл) и, тем более, чем при бронхите (99.1 ± 3.4 мг/дл). Последовательность расположения групп по убыванию в ЛПНП фракции ФЛ можно представить так. "ИБС" (IV) — "ИБС+ХОБ" (V) — "ХОБ+ИБС" (III) — ХОБ (И). Занимая промежуточное положение, анализируемая группа по степени и качеству нарушений ФЛ обмена более "тяготела" к группе "ИБС" , нежели к "ХОБ+ИБС".

В констатированном многообразии изменений можно найти общие дефекты липидного метаболизма и подойти к их объяснению. Во-первых, у больных всех групп, особенно у больных ИБС и пациентов группы "ИБС+ХОБ" наблюдались два параллельно происходивших противоположных по сути процесса: снижалось содержание общих липидов ЛПВП2 и достоверно росли значения концентраций ЭХС в СК (с I по V группу последовательно: 233.2 ± 4.9 ;272 ± 7.8 ;304.2 ± 2.6 ;300.0 ± 6.4; 342.2 ± 10.4 мг/дл) и ЛПНП (соответственно — 165.2 ± 3.7;180.4± 11.7; 199 ± 6.2; 218.2+ 5.8; 241.0 ± 11.1 мг/дл). Принимая во внимание подоб-

ную реципрокность и однонаправленную тенденцию эстерифицирования ХС в ЛПВП2, можно допустить, что при данных заболеваниях усиливался сброс эфиров ХС-на с антиатерогенных (ЛПВП2) на атерогенные (ЛПНП) липопротеиды при одновременном ускорении акцепции ХС с периферических тканей и его эстерификации. О реальности этого предположения может свидетельствовать небольшое одновременное повышение пула ЭХС-на в CK и ЛПВПЗ, правда, оно достигало достоверных значений при сочетанной патологии с первоначально развившимся бронхитом (III группа). Акцептированный ХС в виде эфиров ХС ЛПВП2 в значительно меньшем, чем у доноров количестве попадал в катаболиче-ский пул печени и, в основном, переносился на ЛПНП. Происходила переброска эфиров ХС с ЛПВП2 на ЛПНП, что создавало условия для увеличения количества ХС, циркулирующего в цикле "кровь-ткань". А так как фракция ЛПВП2, выводящая в печень эфиры ХС была "истощена", то смещение в этой системе в сторону перевеса атерогенной или неате-рогенной фракции могло как повысить, так и снизить риск развития атеросклероза. Такой вероятный механизм примиряет противоположные точки зрения на роль ХНЗЛ, как акселератора или, наоборот, как антагониста атерогенеза. Возможно, при всех изученных патологических ситуациях усиливалась активность ЛХАТ и эфирохолестеринпереносящих белков (ЭХПБ), что приводило к стойкому нарастанию уровня ЭХС ЛПНП от группы к группе благодаря усиленному переносу их из ЛПВПЗ. В результате ЛХАТ-реакции часть ЭХС необходимая для формирования ЛПВП2 с помощью ЭХПБ подвергалась демпингу на ЛПНП. Центральные закономерные изменения в экстраполированном для всех больных виде отражают рис 7, 8.

1=3 АОК швт ол лпвго

- ФХЛПВП2 -«-ЛПНП/ЛПВП2

Всю картину липидных изменений можно представить как цепь пато-химических превращений: дезинтеграция ЛПОНП-ЛПВП в сыворотке крови здорового человека (жителя Карелии) —> окислительный стресс —>

Г II III IV V группы

ганаОЛ/ФЛ |-1 ФЛ/ХС иФХ/ХС

—|— ФЛ/ХС - ■ -ИА Климова

истощение системы ПОЛ/АО А —> модификация ЛП частиц —» усиленное поглощение легкими модифицированных, с дефицитом фосфолипидов частиц ЛПНП -» распространение мембранной патологии: легкие (нарушение СФ, пневмосклероз эмфизема), сосуды (ксантомы, бляшки и т. д.) —> стойкое снижение соотношения ФЛ/ХС сыворотки (ниже 5 — контроль) , содержания ЛПВП2 и лецитина в их пониженной подфракции ФЛ — наличие клинических проявлений ХОБ с прогрессированием бронхиальной обструкции, пневмофиброза, развитием эмфиземы легких; наличие клинических проявлений ИБС —» усугубление диелнпнде-мнн (по фосфолипидно-холестериновому распределению). Результаты работы позволяют расположить группы в порядке нарастания атероген-ных изменений, тяжести клиники следующим образом: "ХОБ" — "ХОБ+ИБС" — "ИБС' — "ИБС+ХОБ".

(к выводам) Табл. 2

Оценка достоверности различий важнейших параметров функции внешнего дыхания (по критерию /).

Покочатели (в % к должн.) Р 2,3 гр. Р 2, 4 гр. Р 2, 5гр. РЗ, 4 гр. Р 3, 5 гр. Р 4. 5 гр.

ЖЕЛ >0.05 <0.001 <0.001 <0.001 >0.05 <0.001

ФЖЕЛ <0,001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

ОФВ1 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

ОФВ1ФЖЕЛ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

Выводы

1. Изменение метаболизма липидов находилось в прямой связи с тяжестью протекания сочетания ХОБ и ИБС и последовательностью его формирования.

2. Присоединение ХОБ к ИБС приводило к клинически значительно более тяжелому кардиореспираторному сочетанию, нежели то, в котором до ИБС развился бронхит: достоверно увеличивалась частота приступов стенокардии, длительность немой ишемии, число и продолжительность обострений ХОБ, степень обструкции бронхиального дерева, стойкость легочной гипертензии и т. д.

3. Соотношение компонентов широкого липидного спектра сохранялось относительно стабильным спустя 6 и 12 месяцев от последнего обострения. Наибольшие изменения прстсрпсв&ш показатели ПОЛ/АОА (повышение АОА в период ремиссии ХОБ), однако индекс АОАУПОЛ достоверно не менялся.

4. Хронический обструктивный бронхит приводит к значительным сдвигам в липидном обмене, которые образуют своеобразный фосфоли-пидно-холестериновый комплекс изменений (ФХК), обусловленный снижением уровня метаболической адаптации за счет преобладания катаболизма фосфолипидов.

Индексы ФЛ/ХС и ФХ/ХС, сниженные при ХОБ (в сыворотке и ЛПНП) и его сочетаниях с ИБС, при которых это снижение было особенно закономерным в липопротеидах СК и ЛПВП2 — не возрастали, а индекс ОЛ/ФЛ был повышен при всех патологиях, особенно в ЛПНП, и тоже достоверно не менялся в ремиссии. Таким образом, данные соотношения можно считать маркерами липидных сдвигов, обусловленных наличием "чистого" ХОБ, обоими вариантами сочетания с ИБС.

5. Сравнительный анализ патологии (ХОБ, "ХОБ+ИБС", "ИБС+ХОБ") свидетельствует о наибольшей специфичности ФХК (генерально отражает качественные перемены липидного статуса), что позволяет рассматривать его и само наличие у больного ХОБ как потенциальные факторы риска атеросклероза. Преобладание в ФХК убыли ФЛ-й части и дисбаланса в ней индивидуальных фосфолипидов может свидетельствовать о прогрессировании поражения легких, а усиление диспопорции между ФЛ и ХС — служить индикатором нарастания метаболических условий проявления атерогенных процессов.

С присоединением ИБС к ХОБ данные нарушения в липидном обмене углубляются: фосфолипидно-холестериновый комплекс изменений проявил себя в случаях "чистой" ИБС в большей степени, вследствие чего группа "ХОБ+ИБС" условно занимает промежуточное положение между группами больных "ХОБ" и "ИБС".

Если в случаях респираторно-кардиального диморфизма степень изменения фосфолипидных компонентов липидного спектра сохранялась почти такой же, как до присоединения ИБС, то усугубившиеся сдвига в

холестериновом обмене начинали преобладать над степенью нарушений фосфолипидного метаболизма.

6. Все перечисленные изменения липидного метаболизма проявились в максимальной степени паритетом составных ФХК у пациентов, болевших сочетанием "ИБС+ХОБ", что коррелировало с тяжестью клинической картины.

7. У пациентов всех групп резерв АОА истощался в различной степени, но был наиболее сохранен (относительно такового остальных групп) у больных ХОБ, что обусловливало сравнительно умеренную атероген-ность, вероятно, за счет противостояния АОА процессам модификации липидов. АОА резко убывала с возрастанием показателей ПОЛ, особенно при сочетании заболеваний, в чем выражался не просто патохимический вклад каждой болезни, но почти удвоение (совокупного) "стажа" диморфной патологии.

8. Полученные результаты отвергают протекторную роль ХОБ в плане атерогенеза, патогенетически обосновывают необходимость конкретных тактических подходов — контроля и коррекции нарушений липидного обмена у больных изолированно текущим ХОБ и при его сочетаниях с ИБС ("ХОБ+ИБС" и "ИБС+ХОБ"). Сочетание ИБС и ХОБ у мужчин это не два, а три фактора риска (только в отношении атеросклероза), дополняемых особыми эколого-экономическими условиями Севера, приводящих к качественно более сильным изменениям.

Практические рекомендации

1. Работа выявила скрытые особенности липидного обмена, которые не только подтвердили общность патогенетических механизмов ХОБ и ИБС, но была найдена корреляция их с тяжестью клиники. Последнее позволяет считать сдвиги, проявившиеся в лишь широком спектре ли-пидных показателей, лабораторными критериями, которые целесообразно применять у больного ХОБ в качестве индивидуальных маркеров липидного статуса, для диагностического заключения о вероятности присоединения ИБС при ее атипичной клинике.

2. Чтобы облегчить процедуру по определению большинства узловых параметров липидного спектра предложен переводной коэффициент у мужчин, больных ХОБ (необходимы исходные СХС сыворотки или ХС ЛПНП).

3. Учитывая наличие четкой корреляции ХОБ с фосфолипидно-холестериновым комплексом изменений, в котором доминирует фосфо-ттидная недостаточность, особенно основных структурных компонентов сурфактанта {ФХ и ФК), а также проатерогенные тенденции в ХС обмене, важно применение патогенетической метаболической терапии для коррекции липидного обмена (она же обязательна при ассоциации ХОБ с ИБС) с целью сдержать атерогенные тенденции и прогрессирова-ние осложнений бронхита:

• эссенцистъные фосфолипиды (компенсация повышенного катаболизма ФЛ в легких, контроль ЛП-генеза в печени, увеличение акцепторной активности ЛПВП2) — заместительная и патогенетическая роль;

• статины (ловастатин, правастатин) для восстановления нормального липидного и ЛП профиля, корректировки ФХК или сдерживания его усугубления (патогенетическая терапия для ХОБ , особенно — при повышенном содержании ХС и ЛПНП, а также при сочетаниях с ИБС) — больным всех групп;

• антигипоксанты — патогенетическая роль (защита ЛП от модификации — антиатерогенная роль, торможение фиброзирования легочной ткани; компенсаторная роль в окислительном стрессе);

• раннее применение натуропатических методов (разгрузочно-диети ческой терапии — патогенетическое саногенное действие на уровне общего липидного обмена и структурных липидов; тренирующее влияние гипоксии — дыхательные гимнастики с элементами йоги — активизация ферментов-липаз, улучшение утилизации ХС с желчными кислотами и функции липидпереносящих белков).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Хронический бронхит (экологические механизмы). //Тезисы докл. XIV научно-пракг. конф. хирургов КАССР. Петрозаводский госуниверситет, МЗ КАССР, 1990, с. 29-30 (соавторы С. А. Давыдов, Л. С. Глушенко).

2. Характеристика жирнокислотного состава фосфолипидов и эфиров холестерина сыворотки крови больных бронхиальной астмой в ходе разгрузочно-диетической терапии //Тезисы докл. XVI науч. практ. конф. Респ. Карелия. Петрозаводск, 1992, с. 123-124 (соавторы. М. В. Лизенко, В. И. Петровский, С. А. Давыдов).

3. Нарушения в соотношениях липидных компонентов сыворотки крови у больных сочетанной патологией (ХНЗЛ и ИБС) //Там же, с. 86-87 (соавторы В. И. Петровский, М. В. Лизенко, Т. И. Регеранд).

4. Исследование роли условно-патогенной флоры в этиологии инфекционного процесса при ХНЗЛ (ИФА) //Там же, с. 88-89 (соавторы Н. В. Доршакова, С. А. Давыдов).

5. Влияние разгрузочно-диетической терапии на липидный состав сыворотки и ЛПНП крови больных бронхиальной астмой. Журнал Терап. архив, депонировано в центр, науч. мед. библ. за № 23613 от 6.09.1993 (соавторы М. В. Лизенко, В. И. Петровский, Т. В. Котенко, С. А. Давыдов).

6. Исследование липидного состава сыворотки и липопротеидов крови с применением биохимических методов у больных бронхиальной астмой при лечении голоданием. //В сборнике "Биохимические методы в экологических исследованиях". Карельск. научн. центр РАН, Петрозаводск, 1993, с. 145-156 (соавторы М. В.Лизенко, В.И.Петровский, С. А. Давыдов).

7. К вопросу об особенностях лечения хронических неспецифических заболеваний легких, сочетающихся с ишемической болезнью сердца

//Тезисы докл. XVII науч.-практ. конф. хирур. Карелии. Петрозаводск, 1994, с. 85-86 (соавтор С А. Давыдов).

8. Особенности атерогенеза у больных, страдающих ИБС, XH3JI и их сочетанием в свете оценки полного липидного состава //Там же, с. 6-8 (соавторы В. И. Петровский, В. С. Сидоров, Е. И. Лизенко).

9. Особенности обмена липидов липопротеидов сыворотки и мембран эритроцитов у больных бронхиальной астмой //Медицина, направление II программы "Университеты России", Москва, МГУ, 1994, с. 2833 (соавторы М. В. Лизенко, В. И. Петровский, II. В. Доршакова).

10. Нарушение транспортной функции липидов липопротеидами низкой плотности при сочетанной патологии (ИБС с ХНЗЛ) //Материалы VI симпозиума по биохимии липидов, Санкт-Петербург, 1994, с. 19-20 (соавторы М. В. Лизенко, В. И. Петровский).

11. Нарушение липидного состава липопротеидов сыворотки крови при сочетанной (бронхолегочной и сосудистой патологии) //Материалы докладов научно-практической конф. "Проблемы атеросклероза", Воронеж, 1994,с. 57-58(соавторы М. В. Лизенко, В. И. Петровский).

12. Нарушение транспортной функции липидов липопротеидами высокой плотности при сочетании ИБС с XI13Л //Материалы V Нац. конгр. по болезням органов дыхания, Москва, 1995, №172 (соавтор В. И. Петровский).

13. Бронхообструктивный синдром и ИБС: выбор терапии //Тезисы XVIII Науч.-практ. конф. хирургов по проблемам бронх, астмы. Петрозаводск, 1995, с. 51-52 (соавтор В. И. Петровский).

14. Биохимические аспекты атерогенеза при ИБС, ХНЗЛ и бронхиальной астме//Там же, с. 53-54(соавторы М. В. Лизенко, В. И. Петровский).

15. Метаболические черты коронаросклероза и хронической бронхолегочной патологии //Там же, с. 72-74 (соавторы М. В. Лизенко, В. И. Петровский).

16. О рейтинге индексов атерогенности при патологии легких и сердца //Тезисы докладов VI Национ. конгресса по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1996, с. 73, N 264 (соавтор В. И. Петровский).

17. Хронический бронхит: взгляд на атерогенность через призму синхронной оценки составных широкого липидного профиля //Там же, с. 73, № 265 (соавторы М. В. Лизенко, В. И. Петровский).

18. Sérum lipid composition in bronchitis patients as a predictor of ischemic coronary disease. European Respiratory Society. Congress Stockholm, Sept. 7-11, 1996, Abst. 2926 (co-authors M. В. Лизенко, В.И.Петровский).

19. Astmatic glucocorticoid treatment needs lipid metabolism correction. Abst. 2923 //Там же, Abst. 2923 (соавторы M. В. Лизенко, В. И. Петровский).