Содержание иммунных маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом и их клиническое значение

Шилова, Ольга Валентиновна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Содержание иммунных маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом и их клиническое значение

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шилова, Ольга Валентиновна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Содержание иммунных маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом и их клиническое значение

На правах рукописи

ШИЛОВА Ольга Валентиновна

СОДЕРЖАНИЕ ИММУННЫХ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А.Г.Бородин Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.Р.Гиляревский доктор медицинских наук, профессор П.А.Чижов

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится « Л?» -tt^-Ot-i+Jb- 2005 года в /Г часов на заседании диссертационного совета К 218.006.01 при Центральной клинической больнице № 1 ОАО «Российские железные дороги» (125367, Москва, Волоколамское шоссе, 84).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центральной клинической больницы № 1 ОАО «Российские железные дороги» (125367, Москва, Волоколамское шоссе, 84).

Автореферат разослан « 2005 года \

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук А / / Е.Г.Лебедева

;ШО!>59

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСТ - аспарагиновая трансаминаза

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ- интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИФМ - иммуноферментный метод

МФ-КФК - МВ фракция креатинфосфокиназы

не-С?-ИМ - инфаркт миокарда без зубца

НС - нестабильная стенокардия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОР - относительный риск

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

СС - стабильная стенокардия

ТГ - триглицериды

ФВ - фактор фон Виллебранда

ФВ:Аг - антиген фактора фон Виллебранда

ХС - холестерин

(З-ИМ - инфаркт миокарда с зубцом О ЮТ-а - фактор некроза опухоли альфа а-НВОН- а-гидроксибутиратдегидрогеназа

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Острый коронарный синдром (ОКС) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем медицины. Его значимость определяется ранней инвалидизацией пациентов и высокой степенью риска преждевременной смерти (В.С.Жданов с соавт., 2001; Ю А.Карпов с соавт., 2002). Под ОКС понимают такие обострения ишемической болезни сердца как нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда с зубцом (<3-ИМ) и без зубца 0 (не-С^-ИМ), общим морфологическим признаком которых является повреждение поверхности атеросклеротической бляшки и формирование внутрикоронарного тромбоза (Н. А.Грацианский, 1996).

Одной из ключевых причин ОКС является дисфункция эндотелия (ДЭ) с активацией воспалительных реакций в сосудистой стенке (Е.Л.Насонов с соавт, 2002; И.В.Воскобой с соавт., 2002). В качестве маркера ДЭ рассматривается фактор фон Виллебранда (ФВ), самостоятельная роль которого в процессах повреждения сосудистой стенки, формирования клинической картины и прогноза ОКС неясна. В отдельных сообщениях указывается на возможную предикторную роль ФВ при коронарных событиях (А.Б.Вкпп е1 а1., 1997).

Эндотелиальное воспаление протекает при активном участии С-реактивного белка (СРБ). В последние годы появилась концепция, свидетельствующая о том, что СРБ не только маркер местной или системной воспалительной реакции, но и ее модулятор, в связи с чем сообщения о его концентрации при разных формах ОКС приобретают особое значение (Р.ШсИсег е1 а1., 2000; М.М.гатв й а1., 2000). Тем не менее однозначной позиции в оценке его роли в доступной нам литературе не обнаружено.

Неоднозначно и мнение о роли цитокиновой активации в развитии и течении внутрикоронарного тромбоза. Наибольшее значение при сердечнососудистой патологии отводится интерлейкину-6 (ИЛ-6) и фактору некроза опухоли альфа (ТЫБ-а) (Е.П.Павликова с соавт, 2003). Однако противоречивость данных об их уровне и прогностической роли при остром коронарном синдроме также требуют дальнейшего изучения.

В доступной литературе отсутствуют сведения о комплексной оценке указанных субстанций при разных формах острого коронарного синдрома. Вышесказанное свидетельствует о необходимости изучения роли каждой из них в инициации и течении ОКС и их предикторного значения.

Цель исследования

Изучение содержания антигена фактора фон Виллебранда, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в сыворотке крови при разных вариантах острого коронарного синдрома с целью оценки их клинического значения и прогнозирования развития повторных коронарных событий на протяжении года наблюдения.

Задачи исследования

1. Оценить содержание антигена фактора фон Виллебранда в сыворотке крови у пациентов с острым коронарным синдромом и его клиническое значение

2. Установить клинико-диагностическую роль С-реактивного белка при разных вариантах острого коронарного синдрома

3. Исследовать содержание фактора некроза опухоли альфа в сыворотке крови и его диагностическое и прогностическое значение при остром коронарном синдроме

4. Оценить уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови при остром коронарном синдроме и сопоставить выявленные изменения с особенностью клинической картины заболевания

5. Изучить предикторную роль антигена фактора фон Виллебранда, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в развитии повторных коронарных событий в течение года наблюдения у пациентов с острым коронарным синдромом.

Научная новизна

Впервые при остром коронарном синдроме было проведено комплексное изучение с помощью иммуноферментного анализа иммунных маркеров воспаления - антигена фактора фон Виллебранда, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в сравнении со стабильной стенокардией и группой практически здоровых доноров.

Проведено сопоставление вариантов течения острого коронарного синдрома с характером изменений концентрации исследуемых параметров.

Определена разная предикторная значимость антигена фактора фон Виллебранда, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в отношении развития повторных коронарных событий на протяжении года наблюдения у пациентов с острым коронарным синдромом.

Практическая значимость Определение содержания антигена фактора фон Виллебранда, С-реактивного белка и интерлейкина-6 в сыворотке крови следует включать в комплексное обследование пациентов с острым коронарным синдромом для оценки тяжести течения госпитального периода и прогнозирования развития повторных коронарных событий.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При остром коронарном синдроме определяется повышенное содержание антигена фактора фон Виллебранда, высокие титры которого ассоциируются с некротическими изменениями в миокарде и неблагоприятным течением госпитального периода

2. Повышенный уровень С-реактивного белка, выявляемый у пациентов с острым коронарным синдромом, ассоциируется с тяжелым течением госпитального периода

3. Фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 имеют диагностическое и прогностическое значение в развитии острого коронарного синдрома, подтверждаемое клинико-иммунологическими корреляциями

4. Изучаемые показатели - антиген фактора фон Виллебранда, С-реактивный белок, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 играют разную предикторную роль в отношении развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения.

Решение поставленных задач Клиническая часть работы выполнялась на базе блока интенсивной терапии и кардиологического отделения негосударственного учреждения здравоохранения открытого акционерного общества «Российские железные дороги» Дорожной клинической больницы станции Ярославль (главный врач - к.м.н. М.С.Могутов). Специальные иммунологические методы исследования проводились на базе

лаборатории при курсе клинической лабораторной диагностики (заведующий -доктор медицинских наук, профессор А.А.Баранов) Ярославской государственной медицинской академии (ректор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Новиков).

Апробация и внедрение результатов работы

Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре терапии педиатрического факультета. Результаты работы применяются в практической деятельности блока интенсивной терапии и кардиологического отделения Дорожной клинической больницы станции Ярославль.

Основные положения и результаты исследований доложены на VII Всероссийском форуме имени академика В.И.Иоффе с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 23-26 июня 2003г.) 25 июня 2003г.; V областной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии» (Ярославль, 22 мая 2004 г.) 22 мая 2004г.; научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии», посвященной 60-летию РАМН (Москва 24-26 ноября 2004г.) 26 ноября 2004г.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них - 5 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 270 источников, из них 70 отечественных и 200 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 16 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ Материалы и методы

Исследование проводилось с сентября 2001 года по апрель 2005 года. Под наблюдением находилось 90 пациентов (средний возраст 62,5±10,3 года), госпитализированных в блок интенсивной терапии и кардиологическое отделение Дорожной клинической больницы станции Ярославль с различными формами

ишемической болезни сердца (ИБС). Из них 70 пациентов (основная группа) с ОКС: 30 с НС 1В-ПГО класса согласно классификации НС С.\У.Натт, Е.ВгаипшаМ и 40 с инфарктом миокарда (ИМ) (таблица 1).

Группировка больных ОКС проводилась в соответствии с определением, диагностическими критериями, классификацией согласно Российским рекомендациям, разработанным Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (Российские рекомендации, 2001) С целью верификации диагноза 27 пациентам проводился тест на определение тропонина Т в крови, из них у 11 (40,74%) уровень тропонина Т был > 0,1 нг/мл. Все больные получали стандартную терапию в соответствии с существующими Национальными рекомендациями по ведению ОКС.

Таблица 1

Распределение больных по формам ИБС, полу, возрасту и давности заболевания

Нозологическая Число Возраст, Давность Пол

форма больных (годы) (М±м) болезни, (месяцы) (М±ш) Мужчины абс.(%) Женщины абс.(%)

ОКС, из них 70 63,2±10,2 94,6±27,2 40 (57,2) 30 (42,8)

-О-им 26 59,3±4,54 90,2+46,8 15(57,7) 11(42,3)

- не- О-ИМ 14 67,2±4,09 13,4±5,9 4 (28,6) 10(71,4)

-НС 30 64,5±3,26 136,3±41,4 21 (70,0) 9 (30,0)

СС 20 60,8+4,62 118,2±48,6 10(50) 10(50)

Итого ИБС: 90 62,5+10,3 124,9+25,4 50 (55,6) 40 (44,4)

Доноры 20 39,1±3,4 10(50) 10(50)

Из 40 больных с ИМ у 26 (65%) был диагностирован О-ИМ (средний возраст 59,3±4,54 лет), у 14 (35%) не-С?-ИМ (средний возраст 67,2±4,1 года).

В группе пациентов с О-ИМ в 19 (73,08%) случаях ИМ был первичным, в то время как в группе с не-О-ИМ превалировало повторное развитие событий: у 3 (21,43%) пациентов - первичный ИМ, у 11 (78,57%) - повторный. В 1 случае (3,85%) отмечено рецидивирующее течение О-ИМ.

Из сопутствующей фоновой патологии эссенциальная артериальная гипертония отмечалась соответственно у 20 (76,92%) и 14 (100%) обследованных; сахарный диабет 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации был диагностирован в 8 (30,77%) и 10 (71,43%) случаях при 0 и не-О-ИМ.

Из 70 пациентов основной группы с ОКС у 30 (42,86%) была диагностирована НС: из них 21 (70%) - мужчина и 9 (30%) женщин. Средний возраст в данной группе 64,5±3,26 года, средняя продолжительность ИБС 136,3±41,4 месяцев. В 25 случаях (83,33%) имела место сопутствующая эссенциальная артериальная гипертензия, в 12 (40%) - сахарный диабет 2 типа.

В качестве труппы сравнения наблюдалось 20 больных со стабильной стенокардией напряжения (СС), преимущественно II - Ш функционального класса. Распределение по полу было одинаковым: 10 (50%) мужчин и 10 (50%) женщин. Средний возраст пациентов в данной группе составил 60,8±4,62 лет, длительность заболевания в среднем -118,2±48,6 месяцев.

Из сопутствующей патологии у 17 (85%) отмечена артериальная гипертензия, в четверти случаев выявлен сахарный диабет 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации - 5 (25%). Больше половины обследуемых, 11 больных (55%), имели избыточную массу тела.

В качестве контрольной группы было обследовано 20 практически здоровых лиц, с клинически и инструментально исключенной ИБС в возрасте от 20 до 55 лет.

В исследование не включались пациенты с острыми и обострениями хронических инфекционных заболеваний, истинным кардиогенным шоком, инсультом, а также тяжелыми сопутствующими болезнями, наличие которых могло бы повлиять на содержание определяемых показателей.

Исходя из цели настоящего исследования и поставленных задач, использовались специальные методы исследования: определение концентрации антигена фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг) с помощью твердофазного иммуноферментного метода (ИФМ) с использованием коммерческих реактивов фирмы БАКО (Дания) и международных стандартов (МВБС, Англия). Постановка реакции проводилась с учетом методических рекомендаций 1Р.1ате5 и соавт. (1990). Единицы измерения - МЕ/мл. Определение концентрации СРБ твердофазным ИФМ по ,1.Ш£111оп и Р.Не851ап (1984). Результаты рассчитывали по калибровочной кривой и выражали в мг/л. Т№-а определялся в сыворотке крови ИФМ с использованием коммерческих наборов РгоСоп ТОТ-а ООО "Протеиновый контур" (Россия, Санкт-Петербург), согласно инструкции фирмы-производителя, единицы измерения пг/мл. ИЛ-6 определялся в сыворотке крови ИФМ с

использованием коммерческих наборов ProCon IL-6 ООО "Протеиновый контур" (Россия, Санкт-Петербург), согласно инструкции фирмы-производителя, единицы измерения пг/мл.

Статистический анализ выполнялся с помощью пакета Statistica 4,3. Данные исследования представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (М±т). Различия между группами считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении сывороток доноров установлено, что уровень ФВ:Аг в среднем составляет 1,06±0,15 ME/мл (М доноров ± m доноров) (таблица 2).

В качестве верхней границы нормы нами рассматривались значения М доноров+35 доноров (2,1 МЕ/мл).

Таблица 2

Средний уровень ФВ:Аг при различных формах ИБС (МЕ/мл)

№№ Группа обследованных Число пациентов Уровень ФВ:Аг, МЕ/мл Р

1 ОКС, всего 70 2,85±0,30 1-5 <0,001; 1-6<0,001

2 Q-ИМ 26 3,02±0,43 2-3 >0,05; 2-4 >0,05 2-5 <0,001; 2-6 <0,001

3 не-Q-HM 14 3,15±0,65 3-4 >0,05 3-5 <0,001; 3-6 <0,001

4 НС 30 2,59±0,51 4-5 <0,001; 4-6 <0,001

5 СС 20 1ДЗ±0,10 5-6 >0,05

6 Доноры 20 1,06±0,15

Содержание ФВ:Аг при ОКС варьировало от 0,67 до 6,32 МЕ/мл. Средние значения составили 2,85±0,30 МЕ/мл (М±ш), достоверно превосходя значения доноров и показатели в группе сравнения у больных со стабильной стенокардией (средние значения в данной группе 1,55±0,37 МЕ/мл) (р<0,001). Достоверных различий в содержании ФВ:Аг у больных с различными вариантами течения ОКС получено не было. Выявленные результаты оказались сходными с зарегистрированными в работах И.В.Воскобой с соавт. (2002) и G. Montalescot с соавт. (1998). Как и в нашем случае, в каждой из этих работ, среднее содержание

данного маркера ДЭ значительно превышало норму с первого дня госпитализации с ОКС.

Среди больных ОКС ФВ:Аг был повышен у 47 (69,12%) пациентов по сравнению с 0% в группе доноров и 5% (п=1) в группе сравнения (р<0,001).

В литературе обсуждается зависимость между ФВ:Аг и лабораторными признаками воспаления - скоростью оседания эритроцитов (СОЭ), СРБ (Е.Л.Насонов с соавт., 1998; M.C.Cid et al., 1996). Зависимость степени ДЭ от активности воспалительных реакций нашла подтверждение в полученной прямой тесной корреляции абсолютных значений ФВ:Аг при ОКС с СОЭ (i=0,43, р<0,001) и СРБ (г= 0,38, р<0,001). Уровень ФВ:Аг у пациентов с ОКС коррелировал со степенью артериальной гипертензии (i= 0,42, р<0,05), количеством нейтрофилов периферической крови (г= 0,24, р<0,05) и лабораторными характеристиками повреждения сердечной мышцы: активностью аспарагиновой трансаминазы (ACT) (г= 0,34, р<0,05), MB фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) (г= 0,40, р<0,05) и а-гидроксибутиратдегидрогеназы (a-HBDH) (г= 0,30, р<0,05) (рисунок 1).

1. Артериальная гипертензия 4. Мочевина 7. ACT 10. СРБ

2. Нейтрофилы 5. Протеинурия 8. МВ-КФК

3. СОЭ 6 Обший белок 9. a-HBDH

Рисунок 1. Коэффициенты корреляций абсолютных значений ФВ:Аг при ОКС

Отмечена обратная зависимость абсолютных значений ФВ:Аг с уровнем общего белка (г= -0,55, р<0,05) и прямая корреляционная зависимость с уровнем мочевины в сыворотке крови (г= 0,28, р<0,05). Это свидетельствует о катаболической направленности метаболических реакций в рамках ОКС.

Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют, что активация или повреждение ЭК играет существенную роль в патогенезе ИБС, а повышение базального сывороточного уровня ФВ:Аг ассоциируется с развитием сосудистых осложнений.

При проведении исследования у практически здоровых доноров установлено, что концентрация СРБ находилась в пределах от 0,5 до 10,5 мг/л, в среднем составляя 4,00 ±1,31 мг/л (М доноров ± м доноров) (таблица 3). Верхняя граница нормы (М доноров + 35 доноров) в нашем исследовании определена как 10,0 мг/л.

Таблица 3

Средний уровень СРБ при различных формах ИБС и у доноров (мг/л)

№№ Группа Число Уровень СРБ, мг/л

обследованных пациентов Р

1 ОКС, всего 70 15,86±6,55 1-5<0,05 1-6<0,01

2 Q-ИМ 26 24,34± 14,05 2-3>0,05 2-4>0,05 2-5<0,01 2-6<0,05

3 не-Q-HM 14 10,47±7,79 3-4>0,05 3-5>0,05 3-6>0,05

4 НС 30 11,03±8,08 4-5>0,05 4-6>0,05

5 СС 20 2,45±2,81 5-6>0,05

6 Доноры 20 4,00±1,31

Содержание СРБ при ОКС варьировало от 0 до 137,2 мг/л. Средние значения составили 15,86±6,55 мг/л (М±ш), достоверно превосходя значения доноров (р<0,01). Значения СРБ в группе сравнения, у больных со СС, находились в пределах от 0,1 до 27,8 мг/л, среднее значение - 2,45±2,81 мг/л. Таким образом, концентрация СРБ в основной группе (больные ОКС) превышает уровень СРБ в группе сравнения более чем в 6 раз.

Достоверных различий в содержании СРБ у больных с различными вариантами течения ОКС получено не было. Среднее значение при НС -11,03±8,08 мг/л, при He-Q-ИМ - 10,47±7,79 мг/л, у больных с Q-ИМ -24,34±14,05мг/л.

Среди больных ОКС СРБ был повышен у 25 (35,71%) пациентов по сравнению с 1 (5%) в группе доноров (р<0,05).

В группе больных со стабильной стенокардией частота повышения СРБ была достоверно ниже по сравнению с группой ОКС (р<0,001). Это согласуется с данными полученными Л.М.Доборджигинидзе с соавт. (2001).

У больных с НС концентрация СРБ выше 10,0 мг/л отмечалась у 7 пациентов (23,33%), в среднем составляя 11,03±8,08, что более чем в 5 раз превышает значения в группе СС. Сходные результаты получены и в рамках работы в.Ышгго е1 а1. (1994), использовавших аналогичный метод определения СРБ В группе больных с ОКС отмечена тенденция к наибольшему проценту повышения концентрации СРБ у больных с <3-ИМ. Значения СРБ в данной группе больных превышало верхнюю границу нормы в половине случаев - 13 пациентов (50%). В группе больных с не-(2-ИМ повышение СРБ обнаружено в 5 случаях (35,69%).

Уровень СРБ коррелирует со степенью артериальной гипертензии (г=0,23, р<0,05) у пациентов с ОКС. Найдена зависимость содержания СРБ в сыворотке крови с активностью лабораторного маркера ОКС - а-НВБН (г= 0,27; р< 0,05). Таким образом, имеется взаимосвязь между выраженностью воспалительной реакции и степенью повреждения миокарда (рисунок 2).

з-

К С

2 ь

X ф

з-х ■в-

•в-«

1 Артериальная гипертензия 3. Лимфоциты 5. а-НВЭН 2. Нейтрофилы 4.СОЭ 6.ФВ:Аг

Рисунок 2. Коэффициенты корреляций абсолютных значений СРБ при ОКС

Отмечена прямая взаимозависимость уровней СРБ и СОЭ (г= 0,27; р<0,05), что соответствует представлениям о СРБ, как маркере воспалительных реакций. Значение СРБ находится в прямой зависимости от содержания нейтрофилов периферической крови (1= 0,22, р<0,05), отмечена тенденция к обратной зависимости уровня СРБ с количеством лимфоцитов (г= -0,23, р<0,1).

СРБ и ФВ:Аг тесно коррелируют между собой (г= 0,40, р<0,001), в тоже время нами не получено достоверной зависимости повышения СРБ и содержания исследуемых провоспалительных цитокинов - ТОТ-а и ИЛ-6.

Отмечена зависимость встречаемости повышения СРБ с С2-ИМ (г= 0,24, р<0,05), развитием ИМ впервые (г= 0,32, р<0,05), тяжелой степенью артериальной гипертензии (г= 0,24, р<0,05).

Таким образом, повышение СРБ при ОКС, также как и ФВ:Аг, ассоциируется с признаками тяжелого течения коронарных событий, повреждением сердечной мышцы и развитием ДЭ.

При изучении сывороток доноров установлено, что уровень ТОТ-а колеблется в пределах от 0 до 64,16 пг/мл, что в среднем составляет 32,37±4,56 пг/мл (М доноров ± т доноров) (таблица 4).

Таблица 4

Средний уровень ТОТ-а при различных формах ИБС (пг/мл)

№№ Группа Число Уровень ТОТ-а, р

обследованных пациентов пг/мл

1 ОКС, всего 70 44,95±21,30 1-5>0,05 1-6>0,05

2 (2-ИМ 26 54,76±38,80 2-3>0,05 2-4>0,05 2-5>0,05 2-6>0,05

3 не-О-ИМ 14 22,11±26,71 3-4>0,05 3-5>0,05 3-6>0,05

4 НС 30 45,18±32,88 4-5>0,05 4-6>0,05

5 СС 20 9,30±8,3 5-6<0,05

6 Доноры 20 32,37*4,56

В качестве верхней границы нормы нами рассматривались значения М доноров+35 доноров (92,01 пг/мл).

Содержание ТОТ-а при ОКС варьировало от 0 до 372,8 пг/мл. Средние значения составили 44,95±21,30 пг/мл (М±ш), недостоверно превосходя значения доноров (р>0,05). Уровень ТОТ-а у больных со СС, находился в пределах от 0,03 до 58,55 пг/мл, среднее значения в данной группе 9,30±8,3 пг/мл.

Достоверных различий в содержании ЮТ-а у больных с различными вариантами течения ОКС получено не было. Среди больных ОКС ЮТ-а был повышен у 9 (12,86%) пациентов. В группе больных со стабильной стенокардией и доноров повышения ТОТ-а выявлено не было.

Наибольший процент повышения TNF-a в группе с ОКС отмечен у больных с НС, в данной подгруппе превышение значений нормы для цитокина отмечено у 5 больных (16,67%). В группе с не-Q-HM повышение TNF-a отмечено в 1 (7,14%) случае. При Q-ИМ подъем концентрации TNF-a выше верхней границы нормы обнаружен у 3 пациентов (15,39%). Таким образом, достоверных различий в частоте встречаемости повышенного уровня TNF-a при различных вариантах ОКС получено не было. Однако отмечено, что уровень цитокина выше 92,01 пг/мл при ОКС встречался достоверно чаще, чем при СС и у доноров.

Повышенные уровни цитокина коррелировали с трансмуральным повреждением стенки левого желудочка (г= 0,25, р<0,05), что подтверждает данные, полученные другими авторами (M.M.Hirschl et al., 2000; В.И.Волков с соавт., 2002). Отмечена зависимость возникновения ранней постинфарктной стенокардии с повышенным уровнем TNF-a в сыворотке крови (i= 0,29, р<0,05).

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что встречаемость повышения TNF-a находится в прямой зависимости с клиническими характеристиками, определяющими тяжесть течения коронарных событий.

При изучении сывороток практически здоровых доноров было установлено, что концентрация ИЛ-6 колеблется от 0 до 19,04 пг/мл, в среднем составляя 7,6±1,5 пг/мл (М доноров ± м доноров) (таблица 5). Верхняя граница нормы (М доноров + 35 доноров) в нашем исследовании определена как 27,73 пг/мл.

У пациентов с ОКС значения ИЛ-6 располагались в диапазоне от 0 до 291,7 пг/мл, а их средние показатели достоверно превышали показатели контрольной группы (48,90±12,05 пг/мл (М±ш), р<0,05). Повышенный уровень цитокина был выявлен у 60% (п=42) больных с ОКС. Значения ИЛ-6 в группе сравнения, у больных со СС, находились в пределах от 2,47 до 65,99 пг/мл, среднее значение -23,80±7,77 пг/мл. В.И.Мазуров с соавт. (1999) отмечают тенденцию к увеличению ИЛ-6 у больных ИМ в зависимости от размеров некротического очага. Однако нами достоверных различий в содержании ИЛ-6 у больных с различными вариантами течения ОКС получено не было. Среднее значение при НС -40,31±14,40 пг/мл, при не-Q-HM - 78,67±49,83 пг/мл, у больных с Q-ИМ -46,15±14,73 пг/мл.

В группе больных со стабильной стенокардией частота повышения ИЛ-6 была достоверно ниже по сравнению с группой ОКС (п=6 (30%), р<0,01).

Таблица 5

Средний уровень ИЛ-6 при различных формах ИБС и у доноров (пг/мл)

№№ Группа Число Уровень ИЛ-6, пг/мл р

обследованных пациентов

1 ОКС, всего 70 48,90±12,05 1-5>0,05 1-6<0,05

2 (}-ИМ 26 46,15± 14,73 2-3>0,05 2-4>0,05 2-5>0,05 2-6<0,05

3 не-С>-ИМ 14 78,67±49,83 3-4>0,05 3-5>0,05 3-6>0,05

4 НС 30 40,31±49,83 4-5>0,05 4-6>0,05

5 СС 20 23,80±7,77 5-6<0,05

6 Доноры 20 7,60±1,50

Значения ИЛ-6 у больных с не-<3-ИМ. больных превышало верхнюю границу нормы в 90% случаев. В группе больных с С^-ИМ повышение ИЛ-6 обнаружено в 72% случаях. У больных с НС концентрация ИЛ-6 выше 27,73 пг/мл отмечалась у 55,56% пациентов.

Отмечено, что уровень ИЛ-6 коррелирует со стажем курения (г= 0,44, р<0,05). В то же время найдено несколько обратных корреляций ИЛ-6 с рядом лабораторных показателей: уровнем мочевины (г= -0,25, р<0,05), глюкозы крови (г= -0,41, р<0,001) и содержанием триглицеридов (г= -0,40, р<0,05) (рисунок 3).

3 к с в а а

0 к

0 ,6 0 ,4 0 ,2 0

-0 ,2 -0 ,4 -0 ,6

| 0,44

■■

■ ■ ■.....Л И

шшя Т5? | н

-0,32 -0.41

1. Курение 3. Мочевина 5.ТГ 2 Тромбоциты 4. Глюкоза

Рисунок 3. Коэффициенты корреляций абсолютных значений ИЛ-6 при ОКС

Отмечена обратная зависимость содержания данного цитокина с количеством тромбоцитов периферической крови (1= - 0,32, р<0,05).

При корреляционном анализе встречаемости повышенного содержания ИЛ-6 в сыворотке крови у больных с ОКС наблюдалась прямая зависимость с

осложненным течением коронарных событий (г= 0,23, р<0,05), что согласуется с данными других авторов (М Сшаск й а1., 2001)

Таким образом, в ходе исследования было выявлено, что уровень ИЛ-6 связан с клинической детерминацией коронарных событий и тяжестью их течения, что не исключает его прогностического значения.

В рамках настоящего исследования был проведен анализ относительного риска развития коронарных событий при наблюдении за пациентами, перенесшими ОКС на протяжении года. Определялись «твердые конечные точки»: повторное развитие инфаркта миокарда в течение года, приступов тяжелой стенокардии (ТПВ класс по классификации С.\¥.Натт, Е.ВгашпуаМ), наступление летального исхода вследствие сердечно-сосудистых причин.

При анализе полученных результатов отмечено, что повышение уровня ФВ:Аг выше 2,1 МЕ/мл (М+38 доноров) является самым сильным из изучаемых характеристик предиктором развития повторных коронарных событий (ОР=3,96, при 95% ДИ от 1,25 до 12,60) (рисунок 4).

Рисунок 4. Относительный риск повторных коронарных событий у больных, перенесших ОКС, на протяжении года наблюдения

Несколько ниже риск развития коронарных осложнений в течение года после перенесенного ОКС для СРБ - 2,53 (95% ДИ от 0,92 до 6,96). Вклад ЮТ-а и ИЛ-6 в прогнозировании конечных точек еще меньше. ОР для ТОТ-а составил 1,35 (95% ДИ от 0,33 до 5,60), для ИЛ-6 - 1,11 (95% ДИ от 0,38 до 3,29).

Рисунок 5. Относительный риск развития повторной стенокардии HIB класса у больных, перенесших ОКС, на протяжении года наблюдения

Сходная зависимость прослеживается и при оценке риска развития и повторной стенокардии HIB класса и (ре)ИМ. ОР повторной стенокардии III В класса для ФВ:Аг равен 4,03 (95% ДИ 0,83 - 19,67), для СРВ - 2,89 (95% ДИ 0,91 -9,13), TNF-a - 2,98 (95% ДИ 0,68 - 13,01), ИЛ-6 - 1,33 (95% ДИ от 0,36 до 4,88) (рисунок 5). ОР формирования (ре)ИМ для ФВ:Аг - 3,50 (95% ДИ от 0,40 до 30,44), СРБ - 1,86 (95% ДИ от 0,42 до 8,20), TNF-a -0,8 (95% ДИ от 0,08 до 7,41) и для ИЛ-6 - 0,39 (95% ДИ от 0,08 до 1,76) (рисунок 6). Кроме того, при повышенном уровне изучаемых цитокинов значения ОР оказались ниже 1.

Рисунок 6. Относительный риск (ре)инфаркта миокарда у больных перенесших ОКС на протяжении года наблюдения

В определенной степени это может быть обусловлено, описываемыми в литературе, их противовоспалительными, модулирующими эффектами.

При одновременном повышении ФВ:Аг и СРБ прослеживается прирост ОР развития ряда «твердых» конечных точек- повторных коронарных событий в целом и повторным развитием приступов тяжелой стенокардии (рисунок 7).

Рисунок 7. Относительный риск повторных коронарных событий и повторной стенокардии ПГО класса у больных, перенесших ОКС, на протяжении года наблюдения

Из всех исследуемых в рамках данной работы иммунологических параметров, повышение ИЛ-6 оказалось самым сильным «предиктором» летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых осложнений за год

Рисунок 8. Относительный риск коронарной смерти у больных, перенесших ОКС, на протяжении года наблюдения

наблюдения (ОР =1,42 (95% ДИ 0,26 - 7,78)), в то время как для ФВ:Аг ОР смерти составил 1,13 (95% ДИ от 0,20 до 6,36), для СРБ - 1,11 (95% ДИ от 0,03 до 2,29) (рисунок 8).

Таким образом, мониторирование некоторых из изучаемых характеристик (ФВ, СРБ, ИЛ-6), с нашей точки зрения, позволяет прогнозировать клинические особенности течения ИБС после перенесенных коронарных событий. Дальнейшее комплексное изучение исследуемых маркеров, вероятно, способствовало бы новому подходу к патогенетическим особенностям атеросклеротического процесса и, вероятно, раскрыло бы дополнительные, альтернативные аспекты профилактики и лечения этой патологии.

ВЫВОДЫ

1. Содержание и частота повышения антигена фактора фон Виллебранда в сыворотке крови у пациентов с острым коронарным синдромом достоверно превышает показатели в группе доноров и у больных стабильной стенокардией. Уровень антигена фактора фон Виллебранда достоверно прямо коррелирует со степенью артериальной гипертензии, уровнем нейтрофилеза периферической крови, скоростью оседания эритроцитов, С-реактивным белком, а также с маркерами повреждения миокарда (активностью аспарагиновой трансаминазы, МВ фракцией креатинфосфокиназы и а-гидроксибутиратдегидрогеназы)

2. Концентрация и частота повышения С-реактивного белка в сыворотке крови при остром коронарном синдроме достоверно превышает значения доноров и пациентов со стабильной стенокардией. Уровень С-реактивного белка достоверно и прямо коррелирует со степенью артериальной гипертензии, уровнем нейтрофилеза периферической крови, скоростью оседания эритроцитов и активностью а-гидроксибутиратдегидрогеназы

3. Повышение фактора некроза опухоли альфа выявляется у 12,86% пациентов с острым коронарным синдромом, что достоверно не превышает частоту повышения у доноров и при стабильной стенокардии

4. Уровень интерлейкина-6 сыворотки крови повышен при остром коронарном синдроме. Повышение интерлейкина-6 находится в обратной зависимости от количества тромбоцитов, содержания глюкозы крови и уровня мочевины

5. Относительный риск развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения составляет для пациентов с повышенным уровнем антигена фактора фон Виллебранда 3,96, С-реактивного белка - 2,53. Относительный риск смерти в течение года наблюдения при повышении интерлейкина-6 составляет 1,42. При одновременном обнаружении повышенных уровней антигена фактора фон Виллебранда и С-реактивного белка относительный риск повторных коронарных событий в целом возрастает до 8,0, повторной стенокардии ШВ класса до 4,38.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение содержания антигена фактора фон Виллебранда в сыворотке крови у пациентов с острым коронарным синдромом (более 2,1 МЕ/мл) следует использовать для прогнозирования тяжелого течения госпитального периода и оценки степени риска повторных коронарных событий в течение года наблюдения

2. Мониторинг уровня С-реактивного белка рекомендуется выполнять у больных с острым коронарным синдромом, в связи с высоким относительным риском развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения при его повышении более 10 мг/л

3. Обнаружение одновременного повышенного содержания антигена фактора фон Виллебранда и С-реактивного протеина у пациентов с острым коронарным синдромом является предиктором высокого относительного риска развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения (8,0)

4. Рекомендуется определение уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови в связи с повышением относительного риска коронарной смерти в течение года наблюдения до 1,42 у лиц перенесших острый коронарный синдром.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эндотелиальная дисфункция у пациентов пожилого и старческого возраста с острым коронарным синдромом // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Что мешает жить пожилому человеку? Болезни суставов и сердца». - Ярославль. - 2003. - С.75-76 (соавт. А.Г.Бородин, Т.Д.Добровская, А.А.Баранов).

2. Содержание С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов с сердечной недостаточностью. // Материалы докладов Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний». - Москва. - 2003. - С.278-279 (А.Г.Бородин, А.С.Барышева, А.Н.Третьякова, А.А.Баранов).

3. Содержание С-реактивного протеина у больных с коронарным атеросклерозом // Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА. - Ярославль. -2003. - С.86-87 (соавт. А.С.Барышева).

4. Содержание СРБ у пациентов с сердечной недостаточностью // Сб. трудов «Современные аспекты лабораторной диагностики». - Ярославль. - 2003. -С.55-56 (соавт. А.Г.Бородин, А.Н.Третьякова, А.А.Баранов).

5. Уровень антигена фактора Виллебранда у пациентов системной красной волчанкой с острым коронарным синдромом // Медицинская иммунология.-2003,- Т.5.- №3-4- С.247 (соавт. А.Г.Бородин, А.А.Баранов, Н.Г.Клюквина, А.С.Барышева).

6. Содержание фактора Виллебранда в сыворотке крови у больных с острым коронарным синдромом // Медицинская иммунология. -2003.- Т.5.- № 3-4. С.418-419 (соавт. А.Г.Бородин, А.С.Барышева, О.К.Ражева, А.А.Баранов).

7. Антитела к вирусу простого герпеса у больных с осложненным течением коронарного атеросклероза // Медицинская иммунология. -2003.- Т.5.- №3-4.-С.412 (соавт. А.С.Барышева, А.Г.Бородин, О.В.Вдовенко).

8. Уровень фактора фон Виллебранда и С-реактивного белка при остром коронарном синдроме на фоне сахарного диабета П типа // «Актуальные вопросы клинической эндокринологии». Сборник научно-практических статей, посвященный 10-летию эндокринологического центра г.Ярославля. -Ярославль. - 2004. - С. 147-149 (соавт. А.Г.Бородин, А.Н.Третьякова, А.А.Баранов).

9. С-реактивный белок и функциональные показатели печени при остром коронарном синдроме // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. -№1. - С. 146 (соавт. А.Г.Бородин, А.А.Баранов).

Ю.Содержание фактора фон Виилебранда и С-реактивного белка в сыворотке крови у больных с коронарным тромбозом при ИБС // Научно-практическая ревматология. - 2004. -№ 4,- С.7 (соавт: А.Г.Бородин, А.А.Баранов).

Заказ 1824. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии «Рпп1ех», г. Ярославль, Чкалова, 2

»-87 И

РНБ Русский фонд

2006-4

15313 Г

Оглавление диссертации Шилова, Ольга Валентиновна :: 2005 :: Москва

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.00.05 - внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А.Г.Бородин

Ярославль —

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса и его осложнений.

1.2. Фактор фон Виллебранда, как маркер повреждения эндотелия при разных вариантах ишемической болезни сердца.

1.3. Значение С-реактивного белка в патогенезе воспаления сосудистой стенки и острого коронарного синдрома.

1.4. Участие фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в развитии и течении острого коронарного синдрома.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

ПЛ. Клиническая характеристика групп обследуемых больных.

П.2. Специальные методы исследования.

Н.З. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III. Фактор фон Виллебранда при остром коронарном синдроме и стабильной стенокардии. Клиническое значение и иммунологические ассоциации.

ГЛАВА IV. С-реактивный белок при остром коронарном синдроме и стабильной стенокардии. Клинико-иммунологические параллели.

ГЛАВА V. Фактор некроза опухоли альфа при остром коронарном синдроме и стабильной стенокардии. Клинико-диагностическое значение.

ГЛАВА VI. Интерлейкин-6 при остром коронарном синдроме и стабильной стенокардии. Клиническое значение и иммунологические ассоциации.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Шилова, Ольга Валентиновна, автореферат

Острый коронарный синдром продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем медицины. Его значимость определяется ранней инвалидизацией пациентов и высокой степенью риска преждевременной смерти [20,26]. Под острым коронарным синдром понимают такие обострения ишемической болезни сердца как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с зубцом и без зубца С), общим морфологическим признаком которых является повреждение поверхности атеросклеротической бляшки и формирование внутрикоронарного тромбоза [14,32].

Одной из ключевых причин острого коронарного синдрома является дисфункция эндотелия с активацией воспалительных реакций в сосудистой стенке [12,19,22,27,29,49]. В качестве маркера дисфункции эндотелия рассматривается фактор фон Виллебранда, самостоятельная роль которого в процессах повреждения сосудистой стенки, формирования клинической картины и прогноза острого коронарного синдрома неясна. В отдельных сообщениях указывается на возможную предикторную роль фактора фон Виллебранда при коронарных событиях [12,95].

Эндотелиальное воспаление протекает при активном участии С-реактивного белка. В последние годы появилась концепция, свидетельствующая о том, что С-реактивный белок не только маркер местной или системной воспалительной реакции, но и ее модулятор, в связи с чем сообщения о его концентрации при разных формах острого коронарного синдрома приобретают особое значение [86,102,225,268]. Тем не менее, однозначной позиции в оценке его роли в доступной нам литературе не обнаружено.

Неоднозначно и мнение о роли цитокиновой активации в развитии и течении внутрикоронарного тромбоза. Наибольшее значение при сердечнососудистой патологии отводится интерлейкину-6 и фактору некроза опухоли альфа. Однако противоречивость данных об их уровне и прогностической роли при остром коронарном синдроме также требуют дальнейшего изучения.

В доступной литературе отсутствуют сведения о комплексной оценке указанных субстанций при разных формах острого коронарного синдрома. Вышесказанное свидетельствует о необходимости изучения роли каждой из них в инициации и течении острого коронарного синдрома и их предикторного значения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение содержания антигена фактора фон Виллебранда, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 при разных вариантах острого коронарного синдрома с целью оценки их клинического значения и прогнозирования развития повторных коронарных событий на протяжении года наблюдения. '

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определение содержания антигена фактора фон Виллебранда, С-реактивного белка и интерлейкина-6 в сыворотке крови следует включать в комплексное обследование пациентов с острым коронарным синдромом для оценки тяжести течения госпитального периода и прогнозирования развития повторных коронарных событий.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

РЕШЕНИЕ ПОСТАВЛЕННЫХ ЗАДАЧ

Клиническая часть работы выполнялась на базе блока интенсивной терапии и кардиологического отделения негосударственного учреждения здравоохранения открытого акционерного общества «Российские железные дороги» Дорожной клинической больницы станции Ярославль (главный врач - к.м.н. М.С.Могутов). Специальные иммунологические методы исследования проводились на базе лаборатории при курсе клинической лабораторной диагностики (заведующий - доктор медицинских наук, профессор А.А.Баранов) Ярославской государственной медицинской академии (ректор - академик РАМН, профессор Ю.В.Новиков).

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения и результаты исследований доложены на: VII Всероссийском форуме имени академика В.И.Иоффе с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 23-26 июня 2003г.) 25 июня 2003г.; V областной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии» (Ярославль, 22 мая 2004г.) 22 мая 2004г.; научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии», посвященной 60-летию РАМН (Москва, 24-26 ноября 2004г.) 26 ноября 2004г.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них — 5 в центральной печати.

ОБЪЕМ РАБОТЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Содержание иммунных маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом и их клиническое значение"

ВЫВОДЫ

1. Содержание и частота повышения антигена фактора фон Виллебранда в сыворотке крови у пациентов с острым коронарным синдромом достоверно превышает показатели в группе доноров и у больных стабильной стенокардией. Уровень антигена фактора фон Виллебранда достоверно прямо коррелирует со степенью артериальной гипертензии, уровнем нейтрофилеза периферической крови, скоростью оседания эритроцитов, С-реактивным белком, а также с маркерами повреждения миокарда (активностью аспарагиновой трансаминазы, МВ фракции креатинфосфокиназы и а-гидроксибутиратдегидрогеназы)

3. Повышение фактора некроза опухоли-а выявляется у 12,86% пациентов с острым коронарным синдромом, что достоверно не превышает частоту повышения у доноров и при стабильной стенокардии

5. Относительный риск развития повторных коронарных событий в течение года наблюдения составляет для пациентов с повышенным уровнем антигена фактора фон Виллебранда 3,96, С-реактивного белка - 2,53. Относительный риск смерти в течение года наблюдения - 1,42 при повышении интерлейкина-6. При одновременном обнаружении повышенных уровней антигена фактора фон Виллебранда и С-реактивного белка относительный риск повторных коронарных событий возрастает до 8,0 и повторной стенокардии ШВ класса до 4,38.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шилова, Ольга Валентиновна

1. Алекперов Р.Т., Тимченко A.B., Самсонов М.Ю., Гусева Н.Г., Насонов Е.Л. Уровень растворимого рецептора 1 типа фактора некроза опухоли у больных системной склеродермией. // Тер.арх.- 2004,- N.5.— С.11-15.

2. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? // Сердце.- 2004,- Т. 3.- N.I.- С.36-40.

3. Баранов A.A. Клинико-иммунологические аспекты патологии сосудов при системных васкулитах и некоторых ревматических заболеваниях: Дис.докт.мед.наук. Ярославль, 1998.

4. Баранов A.A., Насонов Е.Л., Шилкина Н.П. и др. Антиген фактора Виллебранда у больных ревматоидным васкулитом: метод определения и клиническое значение. // Тер.арх.- 1993.- N.3.— С.69.

5. Бекетова Т.В., Насонов Е.Л., Семенкова E.H. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов (гранулематоз Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек. // Тер.арх.- 1996.- N.6.-С.50-52.

6. Бокарев И.Н., Привалова Е.В., Привалова Н.В. Особенности изменения фактора Виллебранда у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология.- 1988 Т. 28. - N.5. - С.101-103.

7. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений. // Кардиология. 2000.- N.2. - С.67-71.

8. Виценя М.В., Ноева Е.А., Титаева Е.В. Добровольский А.Б. Влияние физической нагрузки на маркеры активации системы гемостаза убольных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте. // Тер.арх-2004.- N.12.-С. 17-23.

9. П.Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца. // Кардиология 2002,- N.9.- С. 12-16.

10. Гильмутдинова JI.T., Сыртланова Э.Р., Шарапова С.П. Влияние фозиноприла натрия на функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. // Кардиолгогия.- 2005.- N.1.- С.50-53.

11. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые данные о патогенезе и их значение для лечения. // Кардиология - 1996.- N.11- С.4-16.

12. Гуревич B.C., Плесков В.М., Левая М.В., Банников А.И., Митрофанова Л.Б., Уразгильдеева С.А. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе. // Кардиология.- 2002.-N.7 С.21-24.

13. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. // Цитокины и воспаление 2003- Т. 2. - N.3.- С.20-35 .

14. Доборджигинидзе Л.М., Грацианский H.A., Масенко В.П., Деев А.Д., Нечаев A.C. Триглицериды, но не С-реактивный белок независимо связаны с наличием коронарной болезни сердца у женщин 45-55 лет. // Кардиология.- 2001.- N.4.- С. 12-19.

15. Долгих Т.И., Ширинская Н.В., Гордиенко Н.Г., Соколова Т.Ф. Роль фактора некроза опухоли, интерлейкинов 4 и 10 в развитии и прогрессировании воспаления у больных хроническим панкреатитом. // Цитокины и воспаление 2003.- Т. 2.- N.4.- С.40-43.

16. Елисеев О.М. Результаты исследования EUROPA в развитии: механизмы благоприятного влияния периндоприла на течение ИБС и снижение смертности от нее. // Тер.арх 2005-N.2.- С.83-85

17. Жданов B.C., Стернби Н.Г., Галахов И.Е., Вихерт A.M., Душкова Я. Особенности эволюции атеросклероза за 25-летний период у мужчин сразличными темпами развития атеросклероза в пяти европейских городах. // Кардиология 2001.- N.7.- С.4-8.

18. Жиров И.В. Алкоголь и сердечная недостаточность. Часть I. Алкоголь как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. // Сердечная недостаточность 2004 - Т.5. - N.5. - С. 249-255

19. Иванис В.А., Маркелова Е.В. Роль цитокинов в иммунопатологенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом в районе циркуляции разных серотипов хантавируса. // Цитокины и воспаление,- 2004.- Т.З.- N1.- С.39-43.

20. Кабалава Ж.Д., Толкачева В.В., Караулова Ю.Л. Мочевая кислота маркер и/или новый фактор риска развития сердечнососудистых осложнений? // Русс.Мед.Жур - 2002- Т. 10.- N.10.- С.431-436.

21. Кароли H.A., Ребров А.П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Клин.мед 2004.- N.8. - С.8-15.

22. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Первичная профилактика сердечнососудистых заболеваний: новые ориентиры? // Русс.Мед.Жур- 2002 — Т. 10.- N. 19 С.847-850.

23. Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова Т.Е., Соколов A.A. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью.//Кардиология.- 2004.- N.1. С.39-42.

24. Кремнева JI.B. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений (обзор). // Тер.арх.- 2004.- N.11- С.30-35.

25. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений. // Кардиология 2000.- N.8.- С.65-74.

26. Курбанов Р.Д., Елисеева М.Р., Турсунов P.P., Курбанова Д.Р., Закирова Ф.А. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии. // Кардиология — 2003.- N.7.— С.61-64.

27. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. — Москва, 2001. — 24 с.

28. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Бокарев И.Н. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней. Москва.: Медицина, 1986. -112 с.

29. Мазуров В.И., Столов C.B., Линецкая Н.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС. // Клин.мед- 1999.- N.11.-C.23-27.

30. Маслова H.H., Семакова Е.В., Мешкова Р.Я. Состояние цитокинового статуса у больных в разные периоды травматической болезни мозга // Иммунопатология, аллергология, инфектология — 2001.-N.3. -С.26-30.

31. Нагорнев В.А., Назаров П.Г., Полевщиков A.B., Рабинович B.C., Косицкая Л.С.,Васильева Л.Е., Пигаревский П.В. Атерогенез и реакция «острой фазы» печени. // Арх.патол 1998 - Т.60 - N.6.- С.62-68.

32. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. С-Пб.:Наука, 2001.-423 с.

33. Назаров П.Г., Петров И.В., Косицкая Л.С. и др. Индукция иммунного ответа на липопротеины плазмы С-реактивным белком. // Бюл.эксперим.биол — 1998.- T.126.-N.7.- С.76-79.

34. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. // Тер.арх — 2002.- N.5.- С.80 85.

35. Насонов Е.Л. Общие представления о системе иммунитета и воспалении. В кн.: Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П. (ред.) Васкулиты и васкулопатии. Ярославль.: Верхняя Волга, 1999. С.43-78.

36. Насонов E.JL, Баранов A.A., Шилкина Н.П. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение. // Клин.мед.- 1998.- N.11- С.4-10.

37. Насонов E.JL, Панюкова Е.В., Александрова E.H. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). // Кардиология.- 2002.- N.7.- С.53-60.

38. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективы. // Тер.арх 2004.- N.6.- С.22-24.

39. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечнососудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2002.- N.3.- С.4-8.

40. Олейников В.Г., Сускова B.C. Состояние системы цитокинов при вторично прогрессирующем типе течения рассеянного склероза. // Цитокины и воспаление 2003.- Т.2.—N.3.- С.53-54.

41. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) // Кардиология 2005.- N.2.-С.58-60.

42. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-a при ишемической болезни сердца // Кардиология 2003.- N.8.- С.68-71.

43. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет- коварный тандем. // Сердце.- 2004 Т.З.- N.1.- С.9-12.

44. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва.: Спорт и культура, 1999.-213 с.

45. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. В кн. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н.Петрищева. С-Пб.: СПбГМУ, 2003.-184 с.

46. Петров И.В. Иммунологические последствия взаимодействия С-реактивного белка с липопротеинами плазмы: Дис.канд. мед. наук. Санкт -Петербург, 1994.

47. Пинегин Б.В., Андронова Г.М., Хаитов З.М. Все, что известно на сегодня о цитокинах. // Практ.врач. 1996. -N.3.- С. 13-15

48. Покровский В.И., Виноградов H.A. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства. // Тер.арх- 2005.- N.1. -С.82-87.

49. Поливода С.Н., Черепок A.A. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы. // Укр.ревматол.жур.- 2000.- N. 1С. 13-17.

50. Райт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. Москва.: Мир, 2000. 592 с.

51. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. // Тер.арх— 2004.-N.I.— С.78-82.

52. Ребров А.П., Инамова О.В. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите. // Тер.арх-2004.-N.5.- С.79-85.

53. Саложин К.В., Насонов E.JL, Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии. // Тер.арх- 1992.- N.3.-С.150-157.

54. Сергеева Е.Г., Огурцов Р.П., Зиновьева H.A. и др. Туморнекротизирующий фактор и состояние иммунореактивности у больных ишемической болезнью сердца: клинико-иммунологические сопоставления. // Кардиология.- 1999.- N.3.- С.26-28.

55. Сидоренко Г.И., Мойсинок А.Г., Комедко М.Г., Золотухина С.Ф. Гомоцистеин важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. // Кардиология - 2004.- N. 1.- С.6-11.

56. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление - 2002.- T.l — N.1 - С.9-16.

57. Тамошюнас А., Домаркене С., Реклайтене Р., Казлаускайте М., Буйвидайте К., Радишаускас Р., Бернотене Г. Употребление алкоголя и смертность среди населения 35-64 лет Каунаса в 1983-2002 гг. // Тер.арх.-2005.- N.I.- С.37-41.

58. Фрейндлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов. // Мед.иммунология.— 2001.Т. 3.- N.4.- С.499-514.

59. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Москва.: Медицина, 1999. -608 с.

60. Ярлыкова Е.И., Кучкина Н.В., Воробьева Е.И., Иоселани Д.Г. С-реактивный белок как возможный прогностический маркер стенозирования протезов коронарных артерий // Кардиология— 2002.-N.2.- С.11-13.

61. Andersson T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in human. // J.Am.Coll.Cardiol.- 1999.- N.34.- P.631-638.

62. Anzai Т., Yoshikawa Т., Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a firs Q-wave acute myocardial infarction. // Circulation.- 1997.- N.96.- P.778—784.

63. Arbustini E., Grasso M., Diegoli M. et al. Expression of tumor necrosis factor in human acute cardiac rejection: an immunohistochemical and immunoblotting study. // Am. J. Pathol.- 1991.-N.139.- P.709 715.

64. Atherosclerosis and autoimmunity. Ed. Y. Shoenfeld, D. Harats, G. -Wick.: Elsevier, 2001. 278 p.

65. Austin M.A. Plasma triglyceride and coronary heart disease. // Artcrioscler .Thromb.- 1991.- N. 11.- P. 12-14.

66. Bagnati M., Perugini C., Cau C. et al. When and why a water -soluble antioxidant becomes pro-oxidant during copper-induced low-density lipoprotein oxidation: a study using uric acid. // Biochem. J 1999.- N.340-P.143-152.

67. Ballou S.P., Kushner I. C-reactive protein and acute phase response. // Adv. Intern. Med. J.- 1992.- N.37. P.313-315.

68. Ballou S. P., Lownski G. C-reactive protein and interleukin-6. // Cytokine.- 1992.- N.4. P.361-369.

69. Barath P., Fischbein M., Cao J. Detection and localization of tumor necrosis factor in human atheroma. // Am. J. Cardiol 1990.- N.65 - P.297-302.

70. Barell-Connor E., Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. // Ann. Rev. Public. Healt- 1998.- N19-P.55-72.

71. Bataille L.M., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. // Arthritis. Rheum 1992.- N.35-P.282-283.

72. Bazzoni F., Beurler B. The of tumor necrosis factor ligand and receptor families. //N. Engl. J. Med.- 1996.- N.334.-P.1717-1723.

73. Beamer N.B., Coull B.M., Clark W.M. et al. Interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke. // Ann. Neurol- 1995-Vol.37.-N.6.-P.800-805.

74. Bell D.M., Johns T.E., Lopez L.M. Endothelial dysfunction: implications for therapy of cardiovascular diseases. // Ann.Pharmacother.— 1998. N.32- P.459—470.

75. Benamer H., Steg P.G., Benessiano J. et al. Comparison of the prognostic value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina pectoris. // Am. J. Cardiol. 1998. - N.82. - P.845—850.

76. Bernardo A., Boll Ch., Nolasco L., Moake J.F., Dong J. Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow. // Blood.-2004.- Vol.104.- N.I.- P.100-106.

77. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhancescomplement activation. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol- 1999.- N19-P.2348-2354.

78. Bhatt D., Chew D.P., Robbins M.A. et al. Elevated baseline CRP levels predict death or Ml-in diabetic patients undergoing percutaneous coronary intervention. // J. Am.Coll.Cardiol.- 2000.- N37 (suppl A).- P. 66.

79. Biasucci L.M., de Maat M.P.M., Meo A. et al. Analysis of activation markers of coagulation, fibrinolysis and inflammation in unstable angina by probit transformation. // Fibrinolysis.- 1996.- N.10 (suppl 2). P. 145-147.

80. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. // Ital. Heart. J.- 2001.- Vol.2.- N.3- P.l64-171.

81. Biasucci L., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated Levels of C-reactive protein at discharge in patients with Unstable angina predict recurrent instability. // Circulation.- 1999.- N99 P.855—860.

82. Bickel C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Influence of HMG-CoA reductase inhibitors on markers of coagulation, systemic inflammation and soluble cell adhesion. // Int. J. Cardiol.- 2002.- Vol.82.- N.I.- P.25-31.

83. Bili A., Moss A.J., Francis C.W., Zareba W. M. et al. Anticardiolipin antibodies and recurrent coronary events. A prospective study of 1150 patients. // Circulation.- 2000.- N. 102.- P. 1258-1263.

84. Blann A.D., Miller J.P., McCollum C.N. von Willebrand factor and soluble E-selectin in the predictor of cardiovascular disease progression in hyperlipidemia. // Atherosclerosis.- 1997.- N.132.- P.l51-156.

85. Blann A.D., Tarberner D.A. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? // Brit. J. Haematol.- 1995.- N.90.- P.244-248.

86. Bowie E.J.W., Solberg L.A., Fass D.N. et al. Transplantation of normal bone marrow into a pig with severe von Willebrand disease. // J. Clin. Invest.- 1986.- N.78- P.26-30.

87. Buffon A., Kuizzo G., Biasucci L.M. et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. //J. Am. Coll. Cardiol.- 1999.- N.34.-P.1512—1521.

88. Butler J., Rocker G.M., Westaby S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. // Ann. Thorac. Surg. 1993. - N56. -P.92-96.

89. Camm A.J., Fox K.M. Chlamydia pneumoniaeand other inactive agents. in atherosclerosis and acute coronary syndromes. // Eur. Heart. J.- 2000.- N. 13.- P. 1046-1051.

90. Cannon C.P., McCade C.H., Bently J. et al. High-sensitive C-reactive protein is a potent predictor of long-term mortality in 3225 patients with acute coronary syndrome: results from OPUS-TIMI 16. // Circulation.-2000.- N.102.-P.499.

91. Catcia-Moll X., Zouridakis E., Cole D., Kaski J.G. C-reactive protein in patients with chronic stable angina: differences in baseline serum concentration between women and men. // Eur. Heart. J.- 2000.- N.21.-P.1598-1606.

92. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associates with dose related and potentially reversible impairment of endothelium — dependent dilation in healthy young adults. // Circulation.- 1993.- N.88.-P.2149-2155.

93. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive. detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet.- 1992.- N.340.- P. 1111 — 1115.

94. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter DJ. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age — related decline in women. // J. Am. Coll. Cardiol 1994.- N.24 - P.471— 476.

95. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. // Blood.- 1993.- N.82.- P.513-520.

96. Cesari M., Penninx B.W., Newman A.B., Kritchevsky S.B. et al. Inflammatory markers and onset of Cardiovascular events. Results from the Health ABC Study. // Circulation.- 2003. N.108 - P.23-17.

97. Chao C.L., Kuo T.L., Lee Y.T. Effects of methionine-induced hyperhomocysteintmia on endothelium-dependent vasodilatation and oxidative status in healthy adults. // Circulation.- 2000.- Vol.101.- N.5.- P.485-490.

98. Chew D.P., Aronow H.D., Bhatt D.L. et al. Baseline CRP predict 30-day death and myocardial infarction following PSI. // Circulation-2000.- N. 102.-P. 735.

99. Cid M.C., Monteagudo J., Oristrell J. et al. Von Willebrand factor in the outcome of temporal arteritis. // Ann.Rheum.Dis- 1996.- N.55-P.927-930.

100. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. // Blood — 1998.-Vol.91.- N.10- P.3527-3561.

101. Clapp B. R., Hirschfield G. M., Storry C. et al. Inflammation and Endothelial Function: Direct Vascular Effects of Human C-Reactive Protein on Nitric Oxide Bioavailability. // Circulation.- 2005.- N.l 11.- P. 1530 1536.

102. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Benjamin N., Ritter J.M. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension. //N. Engl. J. Med.- 1994.- N.330.- P. 1036—1040.

103. Coller B.S. .Leukocytosis and Ischemic Vascular Disease Morbidity and Mortality: Is It Time to Intervene? // Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol.- 2005.- N.25- P.658 670.

104. Constans J., Blann A., Resplandy F. et al. Endothelial dysfunction during acute methionine load in hyperhomocysteinaemic patients. //Atherosclerosis.- 1999.- Vol.147.- N.2.-P.411-413.

105. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. // Atherosclerosis 2000.- N.148 - P.139— 150.

106. Corrao G., Rubbiati L., Bagnardi V. et al. Alcohol and coronary heart disease: a meta-analysis. // Addiction 2000.- Vol.95.- N.10-P.1505-1523.

107. Cusack M., Odemuyiwa S., Kamalvand K. et al. Can systemic markers of inflammation accurately predict short-term outcome in patients with unstable coronary syndrome?. // J. Amer. Coll. Cardiol.- 2001.- N.37- P.359.

108. Cushman M., Legault C., Barell-Connor E. et al. Effect of postmenopausal hormones oh inflammation-sensitivity proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin ^interventions (PEPI) study. // Circulation.- 1999.- N.100.- P.717-722.

109. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A., Mohanty P., Garg R. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions

110. Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. // Circulation 2005.- N.lll -P.1448 -1454.

111. Davi G., Neri M., Falco A. et al. Helicobacter Pylori Infection Causes Persistent Platelet Activation In Vivo Through Enhanced Lipid Peroxidation. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.- 2005.- N.25.- P246 251.

112. De Caterina R., Libby P., Peng H.B. et al. Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation. Nitric oxide selectively reduces endothelial expression of proinflammatory cytokines. // J. Clin. Invest. 1995.-N.96.-P.60.

113. Didion S. P., Faraci F. M. Ceramide-Induced Impairment of Endothelial Function Is Prevented by CuZn Superoxide Dismutase Overexpression. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol 2005.- N.25 - P.90 - 95.

114. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans. // Review Cardiovasc. Res.- 1999.- N.43.-P.572-579.

115. Ettinger W.H., Varna V.K., Sorci-Thoma M. Cytokines decrease apolipoprotein accumulation in medium from Hep. G2 cells. // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol.- 1994.- N.14.- P.8 -13.

116. Ewenstein B.M., Warhol M.J., Handin R.I., Pober J.S. Composition of the von Willebrand factor storage organelle (Weibel-Palade body) isolated from cultured human umbilical vein endothelial cells. // J. Cell. Biol.-1987.-Vol.104.- N.5.-P.1432-1433.

117. Fassbender K., Dempfle C.E., Mielke O. et al. Proinflammatory cytokines: indicators of infection in high-risk patients. // J.Lab.Clin.Med-1997.- Vol.130.- N.5.- P.535-539.

118. Feingold K.R., Soued M., Adi S. et al. Effect of interleukin-1 on lipid metabolism in the rat. Simularities to and differences from tumor necrosis factor. // Arterioscler.Tromb.Vasc.Biol 1991.- N.l 1-P.495 -500.

119. Festa A., D'Agostino R.Jr., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as oart of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). // Circulation.- 2000.- N.102- P.42-47.

120. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of haemostatic factors and incidence of coronary artery disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. // Circulation- 1997.-N.96.-P.1102-1108.

121. Freeman D.J., Norrie J., Caslake M.J. et al. C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. // Diabetes.- 2002.- N.51- P. 1596-1600.

122. Fukuo K., Inoue T., Morimoto S. et al. Nitric oxide mediates cytoxicity and basic fibroblast growth factor release in cultured vascular smooth muscle cells. // J.Clin.Invest.- 1995.- N95 P.669.

123. Gabay C., Kushnewr I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. // N.Engl.J.Med 1999.- N.340.- P.448-454.

124. Giroir B.P., Horton J., White D. et al. Inhibition of tumor necrosis factor prevents myocardial dysfunction during burn shock. // Am.J. Physiol. 1994.-N.267-P. 118-124.

125. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D. et al. Effects of TNF-a on Ca2+. and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes. // Am.J Physiol.- 1996.- N.271.- P.1449-1455.

126. Gottsauner-Wolf M., Zasmeta G., Hornykewycz S. et al Plasma levels of C-reactive protein after coronary stent implantation. // Eur. Heart. J.-2000.-N.21.-P.1152-1158.

127. Green D., Kucuk O., Haring O., Dyer A. The factor VIII complex in atherosclerosis: effects of aspirin. // J.Chronic.Diseases- 1982.-N.34.-P.21-26.

128. Grell M., Douni E., Wajant H. et al. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor. // Ibid.- 1995.- N.83.- P.793-802.

129. Hamm C. W., Braunwald E. A Classification of Unstable Angina Revisited. // Circulation 2000.- N. 102.- P. 118 - 122. ,

130. Hansson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis. // Curr. Opin. Lipidol- 1997.-Vol. 8.- N.5.-P.301-311.

131. Harris T.B., Ferrucci I., Traxy R.P., et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. //Am. J. Med.- 1999.- N.106.-P.506-512.

132. Harrison D.G. Endothelial fonction and oxidant stress. // Clin. Cardiol. 1997. - N.20 (suppl. H). - P.l 1-17.

133. Hashimoto M., Akishita M., Eto M. et al. Modulation of endothelium-dependent flow-mediated dilatation of brachial artery by sex and menstrual cycle. // Circulation.- 1995.- N.92.- P.3431-3435.

134. Heeschen C, Hamm C. W., Bruemmer J. et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin in patients with unstable angina: a comparative analysis. // Am. J. Coll. Cardiol. 2000. - N.35.- P.1535 - 1542.

135. Heinisch R.H., Zanetti C.R., Comin F. et al. Inflammatory cytokines predicts one-year outcome of patients with acute coronary syndromes but not in stable angina. // Eur. Heart. J.- 2001. -N.22 (suppl). P.518.

136. Heitzer T., Yla-Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Role of oxidized LDL. II Circulation- 1996.- N.93-P.1346—1353.

137. Heyde G.S., de Winter R.J., Fischer J. et al. Prognostic value of C-reactive protein patients undergoing elective PC. // Am. J. Cardiol 2001.-N.37 (suppl.A).- P.27.

138. Hillis G.S., Terregino C.A., Taggart P. et al. P-selectin is a powerful predictor of early events in patients with chest pain resume due to myocardial ischemia. // Circulation.- 2000.- N.102 (suppl. II).- P.499.

139. Hirschl M.M., Gwechenberger M., Binder T. et al. Assessment of myocardial injury by serum tumor necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction. // Eur. Heart. J.- 2000.- N.17.- P. 1852-1859.

140. Hogarth M.B., Gallimore R., Savage P. et al. Acute phase proteins, C-reactive protein and serum amyloid A protein, as prognostic markers in the elderly inpatient. // Age and Ageing- 1997 Vol. 26.- N.2.-P.153-158.

141. Hoshi K., Inoue T., Kakoi H. et al. Plasma thrombomodulin levels in coronary sinus blood in patients with coronary artery disease. // Blood Coag.Fibrinol.- 1995.-N.6. P.129-132.

142. Huang Y.C., Hwang S.J., Chan C.Y. et al. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei).- 1999.- N.62 P.327-333.

143. Hughes syndrome. Antiphospholipid syndrome. Ed. M.A. Kamashta. Springer, 2000. - 474 c.

144. Hutchinson W.L., Noble G.E., Hawkins P.N., Pepys M.B. The pentraxins, C-reactive protein and serum amiloid P component, are cleared and catabolized by hepatocytes in vivo. // J. Clin. Invest.- 1994- Vol. 94.- N.4.-P.1390-1396.

145. Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Impaired endothelial function with essential hypertension assessed by ultrasonography. // Am.Heart. J.- 1996.- N.132- P.779-782.

146. ImhofA., Froehlich M., Brenner H. et al. Effects of alcohol consumption on systemic markers of inflammation. // Lancet — 1998.- N.357-P.763— 767.

147. Ishizaka N., Ishizaka Y., Toda E., Nagai R., Yamakado M. Association Between Serum Uric Acid, Metabolic Syndrome, and Carotid Atherosclerosis in Japanese Individuals. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2005. N.25. - P.495-508.

148. Jager A., van Hinsberg V.W.M., Kostense P.J. et al. von Willebrand factor, C-reactive protein, and 5-year mortality in diabetic and nondiabetic subjects. The Hoorn stydy. // Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol. -1999.- N. 19 P.3071 -3 078.

149. Jovinge S., Hansten A., Tornvall P. et al. Evidence for a role of tumor necrosis factor alpha in disturbances of triglyceride and glucose metabolism predisposing to coronary heart disease. // Metabolism 1998 - Vol. 47.- N.1.-P.113-118.

150. Kayagaki N., Kawasaki A., Ebata T. et al. Metalloproteinase -mediated release of human Fas ligand. // J.Exp.Med.- 1995.- N.182.- P. 17771783.

151. Khovidhunkit W., Memon R.A., Feingold K.R., Grumfeld C. Infection and inflammation-induced proatherogenic changes of lipoproteins. // J. Infect. Dis.-2000.-N.181 (suppl 3).- P.S462-S472.

152. Kolpakov V., Gordon D., Kulik T.J. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collagen synthesis in cultured vascular smooth cells. // Circul. Res 1995.- N.76- P.305-309.

153. Koskela K., Pelliniemi T.T., Remes K. et al. Serum oncostatin M in multiple myeloma: association with prognostic factors. // Brit. J. Heamatol. 1997.- Vol.96.- N.1.-P.158-160.

154. Kosmala W., Spring A. Plasma levels of tumor necrosis factor — a and interleukin-6 in patients with acute myocardial infarction: relation to the presence of myocardial stunning. // Eur.Heart.J- 2000.- N.21 (suppl).- P.665.

155. Kriegler M., Perez C., DeFay K. et al. A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF. // Cell.- 1988.- N.53.- P.45-53.

156. Kruger S., Hoffmann R., Haager P. et al. C-reactive protein serum levels are elevated even at 6 months follow-up in patients with stent-restenosis. // J.Am.Coll.Cardiol.- 2001.- N.37 (suppl A).- P.40.

157. Ksontini R., MacKay S.L., Moldawer L.L. Revising the role of tumor necrosis factor alpha and the response of surgical injury and inflammation.// Arch.Surg 1998.-N.133.-P.558-567.

158. Kubes P., Granger D.N. Nitric oxide modulates microvascular permeability. // Amer J. Physiol.- 1992.- N.262 P.611-615.

159. Kumar A., Thota V., Dee L. et al. Tumor necrosis factor and interleukin-lß are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. // J.Exp.Med.- 1996.- N.183.- P.949 958.

160. Lacki J.K., Leszczynski P., Kelemen J. et al. Cytokine concentration in serum of lupus erythematosus patients: the effect on acute phase response. // J. Med.- 1997.- Vol. 28.- N1-2.- P.99-107.

161. Langeler E.G., Fiers W., Hinsberg V.W.M. Effects of tumor necrosis factor on prostacyclin production and the barrier function of human endothelial cell monolayers. // Arterioscl.Thromb.Vasc.Biol- 1991.- N.ll-P.872-881.

162. Laufs U., Wassmann S., Czech T., Münzel T., Eisenhauer M., Böhm M., Nickenig G. Physical Inactivity Increases Oxidative Stress, Endothelial Dysfunction, and Atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol 2005.-N.25 - P.809 - 814.

163. Laurent S., Lacolley P., Brunei P. et al. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essential hypertension. // Am. J. Physiol-1990.- N.258- P. 1004—1011.

164. Lee H.J., Matsuda T., Naito Y. et al. Signals and nuclear factors thet regulate the expression of interleukin-4 and interleukin-5 genes in helper T cells. // J. Allerg.Clin.Immunol — 1994.- N.94.- P.594-598.

165. Lee K.W., Lip G.Y.H., Tayebjee M., Foster W., Blann A.D. Circulating endothelial cells, von Willebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes. // Blood 2005 - Vol. 105.- N.2.— P.526-532.

166. Leung W.H., Lau C.P., Wong C.K. Beneficial effect of cholesterol- lowering therapy on coronary endothelium-dependent relaxation in hypercholesterolaemic patients. // Lancet. 1993.- N.34 - P.496-1500.

167. Libby P., Hansson G.K. Involvement of the immune system in human atherogenesis: current knowledge and unanswered questions. // Lab. Invest.- 1991.-Vol. 64.- N.1.-P.5-15.

168. Linahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. for FR1SC Study Group. Markers of myocardial damage and inflammation in relationship to long-term mortality in unstable coronary artery disease. // Engl.J.Med.- 2000.- N.343.-P.l 139-1147.

169. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et at. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in severe unstable angina. //N.Engl.J.Med.- 1994.- N.331.-P.417.

170. Liuzzo G., Buffon A., Biasucci L.M. et al. Enhanced inflammatory response to coronary angioplasty in patients with severe unstable angina. // Circulation.- 1998.- N.98.-P.2370—2381.

171. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. // Clin. Cardiol.- 1997.- N.10 (suppl II).- P.3 -10.

172. Majewsky W., Staniszewski R., Slupianek A. et al. Acute phase proteins and interleukin-6 serum levels in patients with chronic arterial occlusion. // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1995.- N.762.-P.493-495.

173. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur.Heart.J.- 2000.-N.21.- P.1406-1432.

174. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marker of endothelial damage? // Arteroscl.Thromb.Vasc.Biol 1998. -N.18.-P.1359-1362.

175. Margaglione M., Cappucci G., Colaizzo D et al. C-reactive protein in offspring is associated with occurrence of myocardial infarction in first-degree relatives. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.- 2000.- N.20- P. 198203.

176. Mason M.J., Van Epps D.E. Modulation of IL-1, tumor necrosis factor, and C5a-mediated murine neutrophil migration by alpha-melanocyte-stimulating hormone. // J. Immunol 1989.- N.142. - P. 1646-1651.

177. Mendall M.A., Strachman D.P., Butland B.K.et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in man. // Eur. Heart. J.- 2000.- N.21.- P. 1584—1590.

178. Meredith I. T., Yeung A.C., Weidinger F.F. et al. Role of impaired endothelium-dependent vasodilatation in ischemic manifestation of coronary artery disease. // Circulation.- 1993.-N. 87 (suppl V).-P.56—66.

179. Moncada S., Higgs E.A. Molecular mechanism and therapeutic strategies related to nitric oxide. // FASEB. J.- 1995.- N. 9.- P. 1319-1330.

180. Mulvhill N.T., Foley J.B., Murphy R. et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. // J. Am.ColI.Cardiol-2000.-N.36.-P.1210-1216.

181. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor-a induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs. // Circ.Res.1996.- N.28.-P.964-971.

182. Nagornev V.A., Rabinovich V.S., Nazarov P.G. Role of «acute phase» reaction in hepatic lesions caused by experimental hypercholestereolemia in rabbits. Abstr. 9 Internat Dresden Symp Lipoproteins and Atherosclerosis.: Dresden, 1997 -51 c.

183. Neta R., Oppenheim J.J., Durum S.K. The cytokine concept: historical perspectives and current status of the cloned cytokines. In : Lymphokines and The Immune Response. Ed. S. Cohen. Boca Raton: Fl.-CRC.: Press INC, 1990. P.29-42

184. Nilsson J., Hansson K.G., Shah P.K. Immunomodulation of atherosclerosis: Implications for Vaccine Development. // Arterioscler.Thromb. Vasc.Biol — 2005.- N.25.- P. 18-28.

185. Ohga S., NishizaKi M., Nagashima T., Ueda K. Association between fever and serum interleukin-6 levels in children with group A (3-hemolytic streptococcal infection. // J.Thermal.Biol.- 1994- Vol. 19.- N.2.-P.91-96.

186. Okamoto H., Yamamura M., Morita Y. et al. The synovial expression and serum levels of interleukin-6, interleukin-11, leukemia inhibitory factor, and oncostatin M in rheumatoid arthritis. // Arthr.Rheum —1997.- Vol. 40.- N.6.- P. 1096-1105.

187. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A.J.H. Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy. Oxford Unuversity Press, 1993.- 185 c.

188. Pai J.K., Pischon T., Ma J., Manson J.E., Hankinson S.E. et al. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in man and women. // N.Engl.J.Med.-2004.- N.351.-P.2599-2610.

189. Parsson H.N., Nassberger L., Norgren L. Inflammatory response to aorto-bifemoral graft surgery. // Int. Angiology.- 1997 Vol. 16.-N.1.-P.55-64.

190. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. C-reactive protein induces MCP-1 expression by endothelian cells. // Europ.Heart.J- 2001 -Abstract. Suppl. 3 -P.372.

191. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. // Circulation 2000.-N. 102-P.2165-2168.

192. Pedrinelli R., Giampietro O., Carmassi F., Melillo E., Dell'Omo G., Catapano G. et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. // Lancet 1994.- N.344.- P. 14-18.

193. Pietila K., Harmoinen A., Teppo A-M. Acute phase reaction, infarct size and in-hospital morbidity in myocardial infarction patients treated with streptokinase or recombinant tissue type plasminogen activator. // Ann. Med.- 1991.- N.23 P.529-535.

194. Piskup J.C., Mattock M.B., Chusney G.D., Burt D. N1DDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. // Diahetologia- 1997.- N.40-P.1286-1292.

195. Pradhan A.D., Manson J.E., Rifai N. et al. C-reactive protein, interleukin 6, and the risk of developing type 2 diabetes mellitus. // JAMA.— 2001.- N.286 P.327-334.

196. Presterl E., Staudinger T., Pettermann M. et al. Cytokine profile and correlation to the APACHE III and MPM II scores in patients with sepsis. //Am. J.Resp.Critical.Care.Med.- 1997.-Vol. 156.-N3 (pt 1).-P. 825-832.

197. Pue C. A., Mortensen R. F., Marsh C. B. Cytokine and C-reactive protein. //J. Immunol.- 1996. N. 156.-P. 1594-1600.

198. Puisieux F., de Groote P., Masy E., et al. Association between anticardiolipin antibodies and mortality in patients with peripheral arterial disease. // Am J.Med.- 2000.- N.109.- P.63 5-641.

199. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. // Am.J.Med.- 1998.- N.105. -P.32-39.

200. Reilly M. P., Lehrke M., Wolfe M. L., Rohatgi A., Lazar M. A., Rader D.J. Resistin Is an Inflammatory Marker of Atherosclerosis in Humans. // Circulation.- 2005.- N. 111 .-P.932 939.

201. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R. et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. // Circulation 2003.-N. 107.-P.391-397.

202. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. //N.Engl.J.Med.- 1997.- N.336.- P. 973-979.

203. Ridker P.M., Glynn R.J., Hmnekens C.H. C-reactive protein adds thepredictive value of total and HDH cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. // Circulation.- 1998.- N.99.- P.2007—2011.

204. Ridker P., Hennekens C., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. //N.Engl J.Med.-2000. -N.342.-P.836—843.

205. Ridker P.M., Hennekens C.H, Rifai N. et al. Hormone replacement therapy and increased plasma concentration of C-reactive protein. // Circulation. 1999. - N.100. - P.713-716.

206. Ridker P.M., Raifai N., Pfeffer M., Sacks F., Lepage S. et al. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. // Circulation 2000.- N.101- P. 149-2153.

207. Roivanen M., Viik-Kajander M., Palouso T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. // Circulation 2000.-N.101.-P.252 -257.

208. Rooney M., David J., Symons J. et al. Inflammatori cytokine responses injuvenile chronic arthritis. // Brit.J.Rheumatol.- 1995.- Vol. 34.-N.5.-P.454-460.

209. Rosano G.M., Gebara O., Fini M. el al. The increased plasma levels of C-reactive protein following oral hormone replacement therapy are not related to an increased inflammatory response. // J.Am.Coll.Cardiol.- 2000.-N.37 (suppl A).- P.256.

210. Roubenoff R., Harris T.B., Abad L.W. et al. Monocyte cytokine production in an elderly population: effect of age and inflammation. // J. Gerontol.Series.A Biol.Sci.Med.Sci.- 1998.- Vol. 53.- N1. P.20-26.

211. Ruggeri Z.M. Structure and function of von Willebrand factor // Thrombos.Haemost 1999.- N.82.-P.576-584.

212. Ruggeri Z.M. Von Willebrand factor as a target for antithrombotic intervention. // Circulation 1992 - Vol. 86.- N.9 (suppl III).-P.26-29.

213. Sadler J.E. Von Willebrand factor. // J. Biol. Chem.- 1991.-N.266 P.22777-22784.

214. Sherer Y., Shemesh J., Tenenbaum A. et al. Coronary calcium and anti-cardiolipin antibody are elevated in patients with typical chest pain. // Am. J. Cardiol.- 2000. N.86.-P. 1306-1311.

215. Shields M. The increased plasma levels of C-reactive protein in patients with inflammation. // J. Immunol. Res.- 1993.- N.12. P.37-48.

216. Shigematsu S., Yamanchi K., Nakajima K. et al. IGF-1 regulates and angiogenesis of endothelial cells. // Endocrinol. J.- 1999.- N.46 (suppl S).-P.59-62.

217. Shimomura H., Ogawa H., Arai H. et al. Serial changes in plasma levels of soluble P-selectin in patients with acute myocardial infarction.// Am.J.Cardiol.- 1998.-N.81.-P.163-168.

218. Stein M.P., Edberg J.C., Kimberly R.P. et al. C-reactive protein binding to FcgRIIa on human monocytes and neutrophils is allele-specific. // J. Clin.Invest 2000.- N.105.- P.369-376.

219. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S. et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. //N.Engl.J.Med- 1995.- N.332 -P.635-641.

220. Thomsen M.K. Is interleukin-1 alpha a direct activator of neutrophil migration and phagocytosis in dog? // Agents and Actions.- 1990. -N.29.-P.35-36.

221. Tomodo H., Aoki N. Prognostic value of C-reactive protein levels within six houars after the onset of acute myocardial infarction. // Am. HeartJ. 2000.- N.140.- P.324-328.

222. Tsao P.S., Wang B., Buitrago R., Shyy J.Y., Cooke J.P. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. // Circulation.- 1997.- N.97-P.934-940.

223. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. // N.Engl.J.Med.- 1990.- N.323- P.27—36.

224. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. // Eur.Heart.J- 1997.- N.18 (suppl E).-P.19-29.

225. Verhaar M.C., Beutler J.J., Gaillard C.A., Koomans H.A., Fijnheer R., Rabelink T.J. Progressive vascular damage in hypertension is associated with increased levels of circulating P-selectin. // J. Hypertens 1998. -Vol. 16.- N1.-P.45-50.

226. Versaci F., Caspardone A., Tomani F. et al. Predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary artery stent implantation. // Am. J. Cardiol.- 2000,- N.85 P.93—94.

227. Vigushi D.M., Pepys M., Hawkins P.N. Metabolic and scintigraphic studies of radiodinated human C -reactive protein in health and disease. // J. Clin. Invest. 1993. - N.91.-P.1351-1357.

228. Virella G., Munoz J.F., Galbraith G.M. et al. Activation of human monocyte-derived macrophages by immune complexes containing low-density lipoprotein. // Clin.Immunol.Immunopathol- 1995 Vol. 75.- N.2.-P.179-189.

229. Vogel R.A., Coretti M.C., Ploinic G.D. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject. // Amer.J.Cardiol— 1997,-N.79.-P.3 50-354.

230. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women. The Women's Health and aging Study. // Circulation.- 2001.- N.l03.- P.947-953.

231. Walsh B.W., Paul S., Wild R.A. et al. The effects of hormone replacement therapy and raloxifen on C-reactive protein and homocystein inhealthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000.-N.85.-P.214—221.

232. Walter D.H., Fichtlschere S., Sellwig M. et al. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation. // J. Am.Coll.Cardiol. 2001.- N.37.- P.839-846.

233. Wang T. J., Evans J.C., .Meigs J. B. et al Low-Grade Albuminuria and the Risks of Hypertension and Blood Pressure Progression. // Circulation.- 2005.- N.l 11.- P. 1370 1376.

234. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. // Eur.Heart.J.- 2000.- N.21.- P. 1574-1583.

235. Yamashita J., Shirakusa T., Fujino N. et al. Elevations of serum C-reactive protein occur independently of circulating interleukin-6 concentrations in patients with lung cancer. // Oncology. Rep.- 1995- Vol. 2. -N.2.— P.215-219.

236. Yamashita K., Fujinaga T., Miyamoto T. et al. Canine acute phase response relationship between serum cytokine activity and acute phase protein in dogs. // J.Vet.Med.Sci.- 1994.- Vol. 56.- N.3.- P.487-492.

237. Yoshizumi M., Perella M.A., Burnett J.C.Jr., Lee M.E. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life. // Circ.Res.- 1993.- N.21.-P.205 -209.

238. Young B., Gleeson M., Cripps A. C-reactive protein: a critical review. // Pathology.- 1991. N.23.-P. 118-124.

239. Zairis M.N., Manousakis S.J., Alexander S.S. et al. The possible involvement of C-reactive protein on the rapidly progressive coronary artery disease. // Circulation.- 2000.- N. 102.- P. 11-51.

240. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: The cytokine handbook, Eds. A.W. Thompson. New York.: Academic press, 1998. - N.3. -P.515-548.

241. Ziegrnhagen M.W., Schrum S., Zisseel G. et al. Increased expression of proinflammatory chemokines in bronhoalveolar lavage cells of patients with progressing idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis. // J.Invest.Med.- 1998.- N.46.- P.223-231.