Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Сочетанное применение препарата терафлекс и переменного магнитного поля при гонартрозе

004613586

На правах рукописи

ЕЛОВИКОВА ЕКАТЕРИНА СЕРГЕЕВНА

СОЧЕТАЕМОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ТЕРАФЛЕКС И ПЕРЕМЕННОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ ПРИ ГОНАРТРОЗЕ

14.01.22. Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 с ДЕК ¿010

Оренбург-2010

004618586

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Бугрова Ольга Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ёров Нарзи Курбанович доктор медицинских наук, доцент Майко Ольга Юрьевна Ведущая организация: Государственное образовательного учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «¿Т^» часов на засе-

дании диссертационного Совета Д 208.066.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6, зал заседаний Учёного совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальном^>развитию». Автореферат разослан «¿а^7 » 2010г.

Ученый секретарь диссертационного Совета: доктор медицинских наук

профессор Сайфутдййев Р.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. ОА относится к числу самых частых заболеваний, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара [Насонова В.А. и др., 2000; Чичасова Н.В. и др., 2005; Towhead Т.Е, et.al., 2004].

В настоящее время произошли определенные изменения в понимании патогенетических процессов, приводящих к развитию ОА. Среди механизмов развития остеоартроза обсуждается воспалительный аспект патогенеза этого заболевания [Насонов ЕЛ., 2000; Лесняк О.М., 2006; Goldring М.В., 1999; Pelletier J.-P., et.al., 2001], неотъемлемым компонентом которого является образованием активных форм кислорода (АФК), активация свободно-радикального окисления (СРО) и пере-кисного окисления липидов (ПОЛ) с развитием окислительного стресса [Зборовская И.А., 1994; Зенков Н.К., 2001; Allen R.G., 2000; Tiku M.L., et.al., 2003; Gibson J.S., et.al., 2008], который может привести к нарушению метаболизма соединительной ткани, воспалительным и дегенеративным изменениям хряща [Мартемьянов В.Ф., 1996; Зборовская И.А , 2005; Rathakrishnan С., et.al., 1992; Henrotin Y.E., 2003; Tiku ML., et.al., 2003]. Ликвидация АФК осуществляется ферментами антиоксидантной системы (АОС) [Шанин Ю.Н., 2003]. В литературе имеются определённые данные об изменении активности этих систем при ОА [Зборовская И.А, 2005; Tiku ML., et.al., 2000; Shah R., et.al., 2005; Chen Antonia F., et.al., 2008]. Так, показано, что образование гидроксильных радикалов хондроцитами приводит к повышению уровня провоспалительных ци-токинов в экспериментальных моделях ОА [Tiku М. L., 1998], важным промежуточным звеном в окислении коллагена хряща при этом является образование малонового диальдегида (МДА) как продукта хондро-цитзависимого окисления липидов-[Tiku М. L., 2003; Surapaneni К. М., 2007]. Причём уровень окислительной активности в хондроцитах повышается по мере развития ОА [Shah R., 2003] Это лежит в основе

нарушения биохимических и биофизических свойств хрящевого матрикса [TikuM. L., 1998].

Как правило, повышение содержания продуктов СРО сопровождается изменением активности ферментов АОЗ [Зенков Н.К., 2001; Зборовская И.., 2005; Surapaneni К. М., 2007].

Немаловажную роль в развитии OA играет нарушение метаболизма суставного хряща из-за дисбаланса между анаболическими и катаболиче-скими процессами в его матриксе [Лучихина JI.B., 2001; Цветкова Е.С. и др., 2004; Hardingham Т.Е., et.al., 1994; Blanco F.J.., et.al., 1998; Brandt K.D. et. al, 1998; Picozzi M., et.al., 2002; Pavelka K., 2004; Olsen A., et al., 2007] и потерей матриксом поверхностной, промежуточной и глубокой зон хряща гликозаминогликанов - хондроитинсульфата, кератансульфата [Алексеева Л.И., 2000; Цурко В.В., 2000; Creamer Р., Hochberg М.С., 1997; Felson D.T. et al., 2000; Pritzker S„ et.al., 2006].

Несмотря на большое количество лечебных подходов и создание новых лекарственных препаратов, эффективность терапии остеоартроза остаётся до сих пор неудовлетворительной, что и обуславливает дальнейшую актуальность создания программ эффективной комплексной терапии.

Учитывая значительную потерю хрящём гликозаминогликанов вследствие ускорения катаболизма под влиянием различных факторов, включая воспаление [Алексеева Л.И., 2001; Насонов Е.Л., 2001; Цветкова Е.С. и др., 2007; Goldring M.B, 2000; Teitelbaum S.L., 2000; Sandell L. J., 2001; Hedbom E., Hauselmann H.J., 2002; Pincus Т., 2006], основное значение в патогенетической терапии OA, прежде всего OA коленных суставов, в настоящее время придают лекарственным препаратам, представляющим собой естественные компоненты матрикса - глюкозамину и хондроитин сульфату, действие которых направлено на подавление процессов деструкции хряща [Jordan K.M. et. al., 2003].

Препараты, созданные на основе глюкозамина и хондроитина, относят к группе симптом-модифицирующих препаратов замедленного

действия и потенциально способных улучшить структуру хряща [Jordan К.М. et. al., 2003]. Эффективность и безопасность, положительное влияние на течение OA данных препаратов изучается в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях [Цветкова Е. С. и др., 1999; Алексеева JI. И. и др., 2003; Насонов E.JI. и др., 2007; Bucsi L. et al, 1998; Uebelhart D., Knussel O., 1998 Rindone JP., et.al., 2000; Pavelka K., et. al., 2002; Bruyere O., et.al., 2003; Michel W.A., et.al., 2005; Reginster J. Y., 2001, 2007].

В последние годы ведётся интенсивный поиск возможных биохимических маркёров (БМ) деградации и воспаления тканей сустава (главным образом, хрящевой и костной). Наиболее значимыми из них являются С-терминальный перекрёстный телопептид коллагена II типа (СТХ -II), олигомерный матриксный белок хряща (СОМР), аггрекан [Garnero Р., 2005; I Meulenbelt, et.al., 2006; Pratta MA., et.al., 2006; С. Jinks, et.al., 2007]. Предполагается, что вышеперечисленные маркеры, высвобождаясь в сыворотку крови в процессе деградации хряща, могут быть индикаторами изменений метаболизма хрящевой ткани и эффективности медикаментозных, так и не медикаментозных методов лечения, в том числе патогенетической хондропротективной терапии [Christgau S., et al., 2001; Vilim V. et al., 2001; Andersson M. et. al., 2002; Bruyere О et al., 2003; Hua T., et.al., 2006; Garnero P. et.al, 2002,2007; Punzi L., et.al., 2007].

Однако, по поводу влияния глюкозамина и хондроитина на свободно-радикальное окисление, процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему, как неотъемлемые части воспаления, а так же продукты деградации хрящевой ткани в литературе существуют единичные противоречивые данные.

Большую роль в системе лечения больных с остеоартрозом занимает физиотерапия, в частности воздействие на суставы переменным электромагнитным полем низкой частоты [Боголюбов В.М., 1999; Борисов Н.А., и соавт.,1999; Ковальчук М.В., 2003; Улащик B.C., 2001]. Низкочастотное магнитное поле, по данным литературных источников,

может изменять скорость перекисного окисления липидов [Алимова В.Н. и др., 2001], однако работ по изучению влияния переменного магнитного поля на свободно-радикальное окисление, перекисное окисление липидов, анти-оксидантную систему и продукты деградации хрящевой ткани у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов не проводилось. Цели и задачи исследования. Цель работы - оценка влияния комплексной терапии больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов с включением препарата, содержащего глюкозамина гидрохлорид, хондроитина сульфат (терафлекс), переменного магнитного поля (ПеМП), их сочетанного применения на клинические параметры болезни, реакции свободно-радикального окисления, процессы перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы, продукты деградации хрящевой ткани.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи: Определить динамику клинических проявлений гонартроза на фоне различных видов лечения (терафлекс, переменное магнитное поле, комбинированное действие этих факторов).

Выявить влияние различных методов лечения на реакции перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы, маркеры метаболизма хряща у больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов.

На основании полученных данных разработать принципы выбора рациональной терапии больных гонартрозом.

Научная новизна исследования. В результате проведенного исследования получены новые сведения о взаимосвязи клинических особенностей течения ОА с преимущественным поражением коленных суставов и параметров перекисного окисления липидов, свободно-радикального окисления (малонового диальдегида, диеновых конъюгатов), антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), продуктов деградации хрящевой ткани (СОМР, аггрекан, СТХ-П).

Впервые оценена динамика COMP, аггрекана, CTX-II у больных ОА в зависимости от воспалительных изменений в суставах (синовита/ периартрита), давности болезни, R-стадии гонартроза и степени функциональной недостаточности суставов, впервые дана комплексная оценка изменений изучаемых параметров под влиянием препарата терафлекс, переменного магнитного поля и их сочетания.

Впервые показано, что комбинированное лечение с включением препарата терафлекс и переменного магнитного поля больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов оказывает влияние на воспалительный компонент патогенеза этого заболевания и на процессы деградации, происходящие в хрящевом матриксе по динамике уровня COMP, аггрекана, CTX-II; при этом у пациентов, имеющих воспаление в суставах в виде синовита и периартрита, наибольшее значение имела динамика уровня COMP.

Научно-практическая значимость работы. Практическая значимость работы заключается в определении влияния комплексной терапии с применением препарата терафлекс и переменного магнитного поля на клинические показатели ОА, воспалительный аспект патогенеза ОА (процессы ПОЛ, СРО, состояние А ОС), процессы метаболизма хрящевой ткани (по динамике COMP, аггрекана, CTX-II) и разработка дифференцированного подхода в назначении изучаемой терапии пациентам с гонартрозом в зависимости от исходных клинических черт заболевания. Основные положения, выносимые на защиту. Комбинированная терапия с включением глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата (терафлекс) и переменного магнитного поля (ПеМП) у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов оказывает наиболее выраженный клинический эффект, сопровождающийся снижением интенсивности процессов свободно-радикального окисления, ростом активности антиоксидантной защиты и уменьшением продуктов деградации

хрящевой ткани, по сравнению с раздельной терапией только терафлексом и ПеМП.

У больных остеоартрозом отмечается исходное повышение реакций свободно-радикального окисления и снижение активности антиокси-дантной системы, что связано с клиническими параметрами течения остео-артроза.

При остеоартрозе с преимущественным поражением коленных суставов отмечается повышение продуктов деградации хряща олигомерного матриксного белка хряща (COMP), аггрекана и С-перекрёстных телопепти-дов коллагена II типа (СТХ-И). Уровень COMP отражает наличие воспаления при гонартрозе, CTX-II связан с тяжестью течения болезни. Внедрение результатов исследования. Теоретические положения и практические рекомендации внедрены в работу Клиники адаптационной терапии ОрГМА, специализированных отделения ГУЗ ООКБ, используются в учебно-преподавательской работе.

Апробация работы. Основные положения диссертации были неоднократно доложены и обсуждены на областном обществе врачей-ревматологов (Оренбург, 2006-2009 гг), областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2006г), областной научно-практической конференции физиотерапевтов и курортологов (Оренбург, 2007 г), областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008, 2010 гг.), региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2008,2010 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 работ, из них - 2 - в журналах, рекомендованных в перечне ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, содержит 5 тематические главы, включающих материалы, методы, результаты исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, изложена на 219 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 117 таблицами, 3 клиническими примерами. Указатель

литературы включает 365 источников, из них 103 - на русском языке, 262

- иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В Клинике адаптационной терапии было обследовано 120 больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов (115 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 43 до 65 лет и контрольная группа

- 20 человек без остеоартроза, сопоставимая по полу, возрасту, сопутствующей патологии с пациентами основной группы (для изучения контрольных лабораторных показателей). Верификация диагноза проводилась согласно критериям R. D. Altman (1986). Средний возраст пациентов составил 57,8±9,4 лет, давность заболевания - 11,3±3,03 года. Полиостео-артроз был у 109 человек, олигоартроз - у 11. Наличие узелков Гебердена и/или Бушара было отмечено у 70 больных. Отмечалась, преимущественно, вторая рентгенологическая стадия по Kellgren-Lawrence - у 62 человек и недостаточность функции суставов (НФС) I степени - у 79. Клинически явно выраженного синовита ни у кого из пациентов выявлено не было, по данным УЗИ - у 30 человек; явления периартрита наблюдались у 49 человек. Проводилось исследование воспалительных явлений всех поражённых суставов. В исследование не входили пациенты с сахарным диабетом, другими системными ревматическими заболеваниями, аутоиммунными, злокачественными заболеваниями, тяжелыми поражениями бронхолегочной, сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой систем, желудочно-кишечного тракта, выраженностью боли в коленных суставах по визуально-аналоговой шкале менее 20 мм и индексом массы тела более 35 кг/см2. Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

У всех обследуемых при поступлении в клинику, помимо общепринятого клинико-лабораторного обследования (ЭКГ, OAK, ОАМ),

были определены биохимические показатели (АсАТ, АлАТ, общий белок, общий холестерин, триацилглицериды, мочевина, креатинин, мочевая кислота, щелочная фосфатаза, глюкоза крови) на аппарате «Vitalit 1000». Суставной синдром (интенсивность боли, воспаления, скованности и функциональной недостаточности суставов) оценивался по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), шкале Likert, индексам WOMAC (Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index), индексу Лекена, по уровню ночной боли, боли в покое, при пальпации, продолжительности утренней скованности, крепитации в коленных суставах при движении, припухлости коленных суставов.

Всем обследуемым проводились рентгенография коленных суставов и ультразвуковое исследование коленных суставов на аппарате Siemens Acuson «Antares» с использованием датчика 7,5 - 8,5 мГцв стандартных для обследования коленного сустава позициях.

Оценка состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реакций свободно-радикального окисления основывалась на определении малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК) на спектрофотометре Stat Fax 3300 (T.B. Сирота, 1999), антиоксидантных систем (АОС) -на оценке активности супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы в эритроцитах спектрофотометрическим кинетическим методом на спектрофотометре Genesys 5 (T.B. Сирота, 1999). Как показатели обмена хрящевой и костной ткани методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови больных остеоартрозом на приборах системы для ИФА STAT FAX-2100 были определены аггрекан BioSourse Human SAA ELISA (Бельгия), олиго-мерный матриксный белок хряща (COMP, набор BIO VENDOR (Чехия); в моче - С-концевые перекрёстные телопептиды деградации коллагена II типа (CTX-II), набор BIO VENDOR (Чехия).

В зависимости от получаемой терапии больные были разделены на 3 группы по 40 человек, сопоставимые по полу, возрасту, сопутствующей патологии, основным клиническим характеристикам заболевания.

Пациенты первой группы (п=40) получали лечение только препаратом тераф-лекс по одной капсуле 3 раза в день per os через 30-40 минут после еды в течение 3-х недель, затем по 1 капсуле 2 раза в день на протяжении двух месяцев. Пациенты второй группы (п=40) получали лечение ПеМП на область коленных суставов в количестве 15-17 процедур. Пациенты третьей группы (п=40) принимали препарат терафлекс по вышеуказанной схеме в сочетании с магнитоте-рапией (15-17 процедур).

Таблш{а 1.Клиническая характеристика больных OA по группам лечения.

I группа п=40 Терафлекс II группа п=40 ПеМП III группа п=40 ПеМП и терафлекс

Признак Абсолютное значение/ проценты % Абсолютное значение /проценты % Абсолютное значение/проценты %

Возраст 40-50 лет 3(7) 6(16) 2(5)

51-60 лет 23 (58) 21(52) 20 (50)

Более 60 лет 14 (35) 13(32) 18(45)

Пол Мужской 3(7) 1(2) 1(2)

Женский 37 (93) 39 (98) 39 (98)

Длительность заболевания, годы До 5 лет 10 (25) 9(23) 7(18)

От 5 до 10 лет 16(40) 20 (50) 16(40)

Более 10 лет 14(36) 11(27) 17(42)

Форма ОА Моноостеоартроз

Олигоартроз 7(18) 4(9)

Полиостеоартроз 33(82) 36(91) 40(100)

Вариант Узелковый 20 (50) 31 (78) 19 (48)

Безузелковый 20(50) 9(22) 21(52)

Рентгенологи ческая стадия 0

I 16(40) 21(52) 19 (48)

II 23(58) 19(48) 20(50)

III 1(2) 1(2)

IV

Недостаточно сть функции суставов НФС 0 6(15) 5(13) 0 0

I 24(60) 26 (65) 29(73)

II 10(25) 9(22) 11 (27)

III

Синовит 8(20) 10(25) 12 (30)

Периартрит 19(48) 15(37) 15(37)

Все пациенты в начале терапии получали диклофенак-натрия (100 мг/сут) в течение 7-10 дней.

Обследование больных для определения динамики клинических характеристик заболевания, параметров ПОЛ, СРО, АОС проводилось до лечения, через 4 недели и 3 месяца. Продукты деградации хрящевой ткани

определялись исходно и через 3 месяца в связи с предполагаемым длительным временем наступления эффекта от лечения.

Полученные материалы были подвергнуты статистической обработке в программе Statistika 6.0 (фирмы StatSoft Inc.) методами вариационной статистики (средний показатель - М, стандартное отклонение - SD), с вычислением вариационных коэффициентов. Использовались стандартные параметрические (критерий Стьюдента) методы при нормальном распределении выборки на гистограмме частот и непараметрические методы (критерий Манна-Уитни) при асимметрии - при проверке достоверности показателей разницы. В случае малого числа наблюдений применяли точный критерий Фишера. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически значимыми (достоверными) при уровне значимости р<0,05. Для построения нелинейных регрессионных моделей с автоматическим выбором степени аппроксимирующих полиномов использован ступенчатый регрессионный метод. Определение коэффициентов уравнения регрессии проводили по упрощенному алгоритму метода Д. Брандона. Для выделения факторов, влияющих на изучаемые параметры и объясняющие связи между ними, был использован также факторный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Пациенты первой группы (п=40) имели среднюю длительность заболевания 10,9±1,3 года, средний возраст 61,2±3,7 лет, с множественным поражением суставов, второй рентгенологической стадией и первой степенью функциональной недостаточности. Больные этой группы получали лечение только препаратом терафлекс по одной капсуле 3 раза в день per os через 30-40 минут после еды в течение 3-х недель, затем по 1 капсуле 2 раза в день на протяжении двух месяцев. Схема назначения препарата с регистрационным номером лекарственного средства МЗ России: П№015287/01 обоснована рекомендациями фирмы-производителя Сагмел, Инк., Чикаго, США (2006).

Таблица 2. Клиническая характеристика больных ОА по группам.

I группа п=40 терафлекс М±8Э II группа п=40 ПеМП М±5й III группа п=40 ПеМП и терафлекс М±80 В целом по группе, п=120 М±5Э

Суммарный индекс \УОМАС, мм 906,4+256 111,8+290,6 912,2+176,5 840,4±283,4

Индекс ТУОМАС боль, мм 163,6+51,3 163,3+81,5 220+98,6 187,5±110,4

Шкала 1лкеп, баллы 5,1 ±2 5,3+1,5 6,3+1,3 5,9±2,6

Боль при пальпации, мм 30,9+16,4 28,9±10,5 40+17,3 34,6±20,4

Индекс Лекена, баллы 12,8+4,7 13,7+2,6 15,6+4,8 14,6±5,8

Индекс \VOMAC ограничение в повседневной деятельности, мм 81,8+37,4 76,7±47,4 97,8±45,3 84,7±52,8

Индекс ЧТОМАС затруднения при движении, мм 670+175,2 588,9+259,4 705,6±239,2 654,3±248,6

Ночная боль, мм 25,5+23,8 31,1 ±26,7 35,6±27,9 30,3±32,4

Боль в покое, мм 20,9+10,4 22,2±18,6 20,5+17,3 21,3±16,8

Длительность утренней скованности, мин 10,1+8,2 9+5,5 12,6+8,2 10,3±9,2

Припухлость в суставах, баллы 1,1±0,6 1,3+0,7 1,3±0,7 1,2±0,6

Пациентами второй группы (п=40) также были преимущественно женщины в среднем возрасте 56,5±1,3 лет, длительностью заболевания -10,1 ±1,6 года. Как и больные I группы, в большинстве имели множественное поражение суставов со второй рентгенологической стадией гонартроза и первой степенью функциональной недостаточности суставов. Больные этой группы получали лечение ПеМП на область коленных суставов. Количество процедур 15-17 на один курс лечения.

Анамнез заболевания пациентов третьей группы (п=40) составил 12,4±2,2 года, средний возраст - 59,8±4,5 лет; у больных наблюдалось, преимущественно множественное поражение суставов со II рентгенологической стадией и I степенью функциональной недостаточности суставов. Больные этой группы принимали препарат терафлекс по вышеуказанной схеме в сочетании с магнитотерапией (15-17 процедур).

Прежде чем перейти к оценке динамики изучаемых показателей в зависимости от вида лечения, мы оценили исходное состояние процессов свободно-радикального окисления, перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы и содержание продуктов хрящевого обмена.

Анализ процессов свободно-радикального окисления в целом по группе больных до лечения показал, что содержание малонового диальде-гида было значимо выше контрольных показателей. У больных субклиническим синовитом содержание МДА оказалось достоверно выше, чем у больных без синовита/периартрита и не достоверно выше по сравнению с пациентами с периартритом. С нарастанием давности болезни наблюдалось не значимое увеличение изучаемого параметра. У больных с давностью ОА более 10 лет МДА прямо коррелировал с уровнем боли/воспаления в коленных суставах по шкале Ликерта (г=0,54, р<0,05), индексом WOMAC-боль (г=0,33, р<0,05) и припухлостью в коленных суставах (г=0,3б), обратно коррелировал с уровнем СОД (г=-0,5, р<0,05). Узелковое, множественное поражение суставов, II и III рентгенологические стадии ОА, I и II степени функциональной недостаточности суставов характеризовались достоверным повышением уровня МДА относительно контрольных показателей на всех минутах измерения.

Полученные данные подтверждались результатами математического анализа: обнаружена средней силы прямая корреляция МДА с R-стадией заболевания (г=0,54, р<0,05), слабой силы - с длительностью ОА (г=0,41, р<0,05), функциональной недостаточностью суставов (г=0,45, р<0,05), с длительностью утренней скованности (г=0,35, р<0,05), индексом Лекена (г=0,37, р<0,05). Проведённый факторный анализ также подтвердил зависимость протекающих процессов свободно-радикального окисления (МДА) от клинических признаков тяжести ОА (рентгенологической стадии, множественности поражения суставов, суммарного индекса WOMAC, припухлости коленных суставов).

Таблица 3. Содержание МДА иДК у больных остеоартрозом.

Динамика образования МДА в сыворотке крови в присутствии ре2, ммоль/л ДК

Признак Кол-во больных 0 минут, ШЖ 10 минут. 20 минут, М±5й 30 минут, \tlSD

Контроль 20 0,02±0,01 0,09±0,08 0,15±0,19 0,30±0,29 0,43±0,08

В целом по группе 120 0,12±0,11* 0,22±0,13* 0,29±0,20* 0,42±0,29* 0, 63±0,2

С субклиническим синовитом 30 0,15±0,08* 0,29±0;12*х 0,37±0,18* X 0,53±0,27* X 0,65±0,09

С периартритом 49 0,12±0,07* 0,24±0,10* 0,32±0,19* 0,46±0,27» 0,64±0,08

Без синовита/периартрита 41 0,И±0,09* 0,17*0,11» 0,24±0,19* 0,34±0,28 0,61±0,1

Давность Менее 5 лет 26 0,11±0,09* 0,20±0,11* 0,28±0,19* 0,39±0,26 0,62±0,07

5-10 лет 52 0,12±0,10* 0,22±0,14* 0,30±0,16» 0,42±0,28* 0,63±0,11

Более 10 лет 42 0,13±0,11* 0,24±0,12* 0,31±0,17* 0,46±0,27* 0,64±0,12

Тип Узелко вый 70 0,13±0,09* 0,24±0,13» 0,30±0,18* 0,45±0,30* 0,64±0,1

Безузелко вый 50 0,12±0,08» 0,20±0,10* 0,28±0,19* 0,39±0,26 0,62±0,09

Множест венность пораже ния Моноарт Роз -

Олигоарт Роз 11 0,11±0,02* 0,17±0,06* 0,24±0,09* 0,34±0,07 0,62±0,06

Полиостео артроз 109 0,12±0,07* 0,23±0,11* 0,30±0,17* 0,43±0,31* 0,64±0,07

Я-стадия 0 -

I 56 0,11±0,09* 0,20±0,14* 0,26±0,16» 0,39±0,28 0,62±0,09

II 62 0,12±0,07* 0,24±0,13* 0,31±0,19» 0,43±0,32* 0,63±0,1

III 2 0,14±0,02* 0,26±0,03* 0,34±0,01* 0,45±0,02» 0,64±0,2

НФС 0 11 0,11±0,09» 0,17±0,11* 0,24±0,19* 0,34±0,28 0,62±0,09

I 79 0,12±0,08» 0,20±0,10* 0,28±0,19* 0,39±0,26 0,63±0,1

II 30 0,15±0,08* 0,30±0,12*х 0,38±0,18* 0,52±0,27* 0,64±0,2

* достоверно (р<0,05) по сравнению с контрольными значениями " достоверно (р<0,05) по сравнению внутри групп

Динамика параметра диеновых конъюгатов, в целом была аналогична МДА, однако достоверных изменений мы не получили. Так, уровень диеновых конъюгатов в целом по группе до лечения был не достоверно выше показателей группы контроля. У больных с синовитом содержание ДК было не достоверно выше значений группы контроля и значений ДК у больных с периартритом и без воспалительных явлений в суставах. Содержание ДК было не значимо выше у больных с большей длительностью заболевания, полиостеоартрозом, наличием узелков Гебердена/Бушара, большей рентгенологической стадией остеоартроза и большей степенью функциональной недостаточности суставов. Таким образом, уровень ДК у больных О А в меньшей степени, чем МДА, отражал активность реакций

свободно-радикального окисления и процессов перекисного окисления липи-дов.

При анализе параметров АОС среднее значение СОД было статистически значимо снижено в целом по группе. У больных субклиническим си-новитом коленных суставов уровень СОД был достоверно ниже контрольных показателей и показателей больных без воспалительных изменений и обратно коррелировал с ночной болью в коленных суставах (г=-0, 41, р<0,05), болью в покое (г=-0,45, р<0,05).

Активность СОД была максимальной в группе пациентов с давностью болезни до 5 лет и достоверно уменьшалась с нарастанием длительности ОА. Узелковый тип ОА характеризовался достоверным, а безузелковый -не достоверным уменьшением содержания СОД. При множественном поражении суставов отмечалось достоверное снижение уровня СОД по сравнению с олигоартрозом и группой контроля. Содержание СОД у больных с I рентгенологической стадией было не достоверно, а со II и III - достоверно ниже по сравнению с контролем. В зависимости от рентгенологической стадии ОА имелась тенденция к уменьшению СОД и нарастание снижения этого параметра от I и II стадии к III. Отмечена слабой силы обратная корреляция СОД с длительностью ОА (г=-0,46, р<0,05), R-стадией (г=-0,36, р<0,05), недостаточностью функции суставов (г=-0,41, р<0,05) (табл. 4).

При анализе параметров АОС среднее значение каталазы было не значимо выше контрольных показателей в целом по группе. У больных субклиническим синовитом коленных суставов уровень каталазы был значимо ниже показателей больных с периартритом и больных без воспалительных явлений в суставах и не значимо - показателей контрольной группы. Уровень каталазы у этих больных обратно коррелировал с МДА (г=-0,32, р<0,05), индексом WOMAC (г=-0,31, р<0,05), WOMAC-ограничение подвижности (г=-0,33, р<0,05), WOMAC-затруднение в выполнении повседневной деятельности (г=-0,32, р<0,05), индексом Лекена (г=-0,47, р<0,05), болью в

коленных суставах в покое (г=-0,3, р<0,05), припухлостью в коленных суставах (г=-0,4, р<0,05). Содержание каталазы было минимальным в группе пациентов с давностью болезни до 5 лет и достоверно возрастало с увеличением длительности заболевания. Узелковый тип О А характеризовался не значимым повышением уровня каталазы в сравнении с контрольными показателями. При множественном поражении суставов отмечалось не достоверное повышение каталазы. Уровень каталазы в подгруппах с I и II рентгенологической стадией имел тенденцию к росту, а при III рентгенологической стадии был ниже, чем контрольные значения, хотя и не достоверно.

Таблица 4. Содержание ферментов А ОС у больных О А.

Признак Кол-во больных СОД, усл.ед./гНЬ M±SD Каталаза, усл.ед./гНЬ M±SD

Контроль 20 130,8±26,4 305±88,8

В целом по группе 120 98,7 ±39,1* 343,9 ±55,3

С синовитом 30 70±36,2* 289,'4±41,2х

С периартритом 49 84,7± 19,7* 377,2±55,2*х'

Без синовита/периартрита 41 137,1=К29,6* 362,8±39,9Х ..

Давность Менее 5 лет 26 140,6 ±38,2 292,2 ±33,9

5-10 лет 52 102,3*35,8*" 358,4±37,2Х

Более 10 лет 42 75,2±26,7*х 376,8±65,9*х

Тип Узелковый 70 92,3±84,6* 370,4±76,2 •

Безузелковый 50 103,7±112,2 312,5+124,3

Форма Моноартроз -

Олигоартроз 11 141,4±24,8 330,4±162,2

Полиоетеоартроз 109 94,5±89,2*х 345,6 ±147,3

R-стадия 0 -

I 56 99,4± 103,4 324,4±146,4

II 62 96,2±99,6* 362,8±132,7

III 2 70,3±5,3* 279,5±11,2х

IV -

НФС 0 11 117,5±43,4 324,4±46,4

I 79 94,8±87,7* 379,9±132,7*

II 30 72,3±25,3*х 281,7±41,2Х

* достоверно (р<0.05) по сравнению с контрольными значениями " достоверно (р<0,05) по сравнению с показателями внутри групп

У больных с отсутствием функциональных нарушений в суставах активность ферментов антиоксидантной защиты практически не отличалась

от показателей контроля, а у больных с I и И степенями НФС содержание СОД было значимо ниже. Значения каталазы у больных с НФС I были достоверно выше контрольных показателей, а у пациентов с недостаточностью функции суставов II степени - не значимо ниже.

Таким образом, у больных ОА имелись изменения системы антиок-сидантной защиты. Изменения в соотношении ферментов АОС при различных вариантах поражения суставов и околосуставных тканей носили разнонаправленный характер. Снижение активности СОД и повышение активности каталазы ассоциировалось с большей тяжестью ОА, наличием воспаления (периартрита), хотя увеличение рентгенологической стадии ОА, степени функциональной недостаточности суставов, нарастание воспалительных явлений в суставах (синовит) характеризовалось уменьшением как СОД, так и каталазы, что, вероятно, свидетельствует об истощении ферментного звена антиоксидантной защиты при значительной интенсификации процессов ПОЛ и свободно-радикального окисления. Зависимость ферментов СОД и каталазы от наличия воспаления так же подтверждалось факторным анализом, с помощью которого было установлено, что изучаемые параметры в одном факторе объединились с уровнем МДА, давностью и R-стадией ос-теоартроза, индексами WOMAC (суммарный, ригидность в коленных суставах), припухлостью в коленных суставах, длительностью утренней скованности.

При анализе исходного уровня маркёров деградации хряща у больных ОА в целом по группе было обнаружено, что средние значения COMP, аггрекана, СТХ-И были статистически значимо повышены по сравнению с контролем (табл. 5).

У больных субклиническим синовитом уровень COMP был значимо, а CTX-II и аггрекана - незначимо выше, чем у больных без воспалительных явлений. Анализ содержания изучаемых параметров в зависимости от длительности болезни показал, что содержание COMP у больных с давностью ОА до 5 лет, а аггрекана и CTX-II - у больных с давностью более

10 лет было максимальным, причём уровни CTX-II и аггрекана возрастали с увеличением продолжительности болезни, хотя и не достоверно.

Содержание всех определяемых продуктов деградации хряща при полиостеоартрозе было не значимо выше, чем при олигоартрозе. Также отмечена тенденция к повышению содержания COMP, аггрекана и СТХ-И у больных с наличием узелков Гебердена/Бушара по сравнению с безузелковым вариантом. Аналогичная тенденция прослеживалась и при увеличении рентгенологической стадии ОА от I к III и нарастании степени функциональной недостаточности суставов.

При проведении корреляционного анализа были установлены прямые сильные связи параметра COMP с наличием синовита/периартрита коленных суставов (г=0,83, р<0,001). Средней силы прямая связь была обнаружена с суммарным индексом WOMAC (г=0,73, р<0,001), индексом WOMAC-боль (г=0,54, р<0,02), WOMAC-затруднение в повседневной деятельности (г=0,73, р<0,001), индексом Лекена (г=0,7, р<0,001), болью в коленных суставах при пальпации (г=0,64, р<0,02), ночной болью (г=0,52, р<0,05) и уровнем CTX-II (г=0,55, р<0,02). Прямая слабая связь отмечена с функциональной недостаточностью суставов (г=0,32, р<0,05), длительностью утренней скованности (г=0,48, р<0,05), болью в коленных суставах в покое (г=0,45, р<0,05), припухлостью коленных суставов (г=0,49, р<0,05).

Параметр аггрекан прямо коррелировал с длительностью ОА (г=0,39, р<0,05), воспалением в суставах (г=0,33, р<0,05), недостаточностью функции суставов (г=0,33, р<0,05), индексами WOMAC (боль, ригидность, функциональная недостаточность), ночной болью (г=0,34, р<0,05), индексом Лекена (г=0,31, р<0,05), уровнем CTX-II (г=0,36, р<0,05). Анализ параметра CTX-II выявил прямую средней силы корреляцию с индексом WOMAC-боль (г=0,54, р<0,02), WOMAC-затруднение в повседневной деятельности (г=0,6, р<0,02), индексом Лекена (г=0,56, р<0,02), ночной болью в коленных суставах (г=0,51, р<0,05), болью при пальпации (г=0,5, р<0,05), уровнем COMP (г=0,55, р<0,02). Слабой силы прямая

корреляция отмечена с длительностью утренней скованности (г=0,47, р<0,05), болью в коленных суставах в покое (г=0,49, р<0,05), по шкале Ли-керта (г=0,44, р<0,05), припухлостью коленных суставов (г=0,4, р<0,05), уровнем аггрекана (г=0,36, р<0,05).

Таблица 5. Содержание продуктов деградации хрящевой и костной ткани у больных О А. ____

Признак Кол-во больных COMP, нг/мл Аггрекан, нг/мл СТХ-И, нг/ммоль/л

Контроль 20 880± 448,6 83,4±32,6 342,4±127,4

В целом по группе 120 1826,8±734,4* 136,7±35,3* 791,5+610,4*

С синовитом 30 2139,5±367,0*х 147,4±24,8* 813,3±588,2*

Без синовита/периартрита 41 1438±240,6* 120,9±33,2* 787,5±511,3*

С периартритом 49 1930,5±630,4* 139,4±32,7* 794,8±573,3*

Давность Менее 5 лет 26 2009,5±549,0* 120,5±44,7* 771,5±520,4*

5-10 лет 52 1754,5±673,2* 139,1±32,8* 792,5±541,3*

Более 10 лет 42 1820,5±542* 142,7±28,8* 822,3±524*

Тип Узелковый 70 1970,7±518,0* 142,1±29,6* 821,6±580,3*

Безузелковый 50 1765,8±627,0* 123,9±31,2* 768,2±314,8*

Форма Моноартроз -

Олигоартроз 11 1771,6±556,2* 129,0±28,2* 748,4±304,1*

Полиостеоартр 03 109 1929,5±631,0* 145,6±26,2* 820,3±572,2*

R-стадия 0 -

I 56 1732,7±734,0* 120,1±33,7* 751,5±330,4*

II 62 1914,3±562,4* 146,1±25,3* 836,3±565,2*

III 2 2113,6±127,9* 156,2±11,4* 866,1±112,1*

IV -

НФС 0 11 1801,8±232,0* 125,3±39,2* 784,6±129,4*

I 79 1914,3±423,8* 134,7±25,8* 785,2±433,5*

II 30 1837,6±314,5* 140,2±31,4* 812,4±345,9*

* достоверно (р<0,05) по сравнению с контрольными значениями " достоверно (р<0,05) по сравнению с показателями внутри групп

Таким образом, в условиях воспаления мы наблюдали увеличение продуктов деградации хрящевой ткани, главным образом, COMP, что, очевидно, отражает рост процессов катаболизма при ОА, особенно в условиях воспаления, при увеличении R-стадии ОА, множественности поражения. Интересно, что уровень COMP оказался также выше у больных с небольшой давностью заболевания, но в условиях воспаления, что позволяет констатировать зависимость этого параметра от воспаления, т.е. большем росте процессов катаболизма тканей хряща.

Данное суждение, вероятно, подтверждается полученной нами взаимосвязью параметров БМ и продуктов свободно-радикального окисления, имевших прямую корреляционную связь. Так, с уровнем МДА отмечены прямые слабой силы связи COMP (г=0,36, р<0,05), аггрекана (г=0,39, р<0,02), средней силы - CTX-II (г=0,62, р<0,02). Обратная средней силы связь СОД зафиксирована с аггреканом (r=-0,69, р<0,02), CTX-II (г=-0,67, р<0,02). Уровень COMP обратно коррелировал с каталазой (г=-0,36, р<0,05).

Наши данные в этом совпадают с литературными данными. Рядом авторов были показаны взаимосвязи CTX-II, COMP с R-стадией и рентгенологической прогрессией OA [Fernandes М., Pucinelli ML, 2007; Cibere J , Zhang H , Garnero P, 2009].

Динамика состояния пациентов I группы, получавших препарат терафлекс, была следующей: через 4 недели лечения практически все больные отметили улучшение оцениваемых клинических показателей. В первую очередь это касалось значимого уменьшения функциональных нарушений в суставах и нарастание объёма движений в них. Достоверно снизился уровень боли в суставах (WOMAC-боль). Боль при пальпации, в покое, ночная боль также уменьшились, но не значимо.

При снижении дозы препарата до двух капсул в сутки (начиная со 2-го месяца) полученный положительный эффект несколько уменьшился: наблюдалась тенденция к нарастанию клинических проявлений заболевания (увеличилась интенсивность боли по индексу WOMAC-боль, шкале Ликерта, выраженность воспаления - по боли в покое, припухлости в суставах), хотя объём движений в суставах увеличился (индексы WOMAC, Лекена), значимо уменьшилась длительность утренней скованности, ночная боль.

В целом по группе под влиянием препарата терафлекс отмечалось не достоверно снижение продуктов перекисного окисления липидов и свободно-радикального окисления (ДК, МДА). Наиболее существенное

снижение МДА наблюдалось у пациентов с менее тяжёлыми проявлениями заболевания: давностью ОА до 5 лет, олигоартрозом, синовитом, начальными рентгенологическими стадиями ОА и небольшими функциональными изменениями в суставах. Динамики уровня МДА в зависимости от наличия/ отсутствия узелков Гебердена/Бушара не было. Изменений уровня ДК на фоне лечения в целом по группе не было.

Активность ферментов АОС на фоне терапии увеличилась: содержание СОД возросло не достоверно, а каталазы - достоверно относительно контрольных значений. Причём изменения СОД были разнонаправленными: тенденция к росту СОД отмечалась при исходно сниженных значениях у больных полиостеоартрозом, с периартритом коленных суставов, давностью заболевания более 5 лет, I степенью функциональной недостаточности суставов, II рентгенологическими стадиями ОА. Снижение активности СОД наблюдалось у больных с синовитом, давностью болезни до 5 лет, олигоартрозом и без функциональных нарушений в суставах. Достоверное увеличение содержания каталазы было у больных с синовитом, не достоверное - с давностью болезни менее 5 лет, олигоартрозом, второй Я-стадией и отсутствием функциональных нарушений в суставах.

Динамика содержания изучаемых маркёров деградации хрящевой и костной ткани у больных I группы была следующей: после 3-х месячного приёма препарата терафлекс отмечено не значимое снижение уровня аггре-кана, СТХ-И и не достоверное увеличение содержания СОМР. Изменения уровня аггрекана, СТХ-И, СОМР у больных в зависимости от наличия воспаления в суставах, давности болезни, множественности поражения и рентгенологической стадии были аналогичными и не различались.

Таким образом, отмечено влияние препарата терафлекс на воспаление, боль и функциональные нарушения в коленных суставах, что сопровождалось тенденцией к уменьшению интенсивности реакций свободно-радикального окисления по уровню МДА и росту СОД и каталазы. При дальнейшем лечении клиническая эффективность сохранялась, но была не

достаточной, возможно, в силу снижения дозировки препарата. Это, очевидно, также подтверждается не значительной динамикой через 3 месяца продуктов СРО, аггрекана и СТХ-П. Более того, отмечалось некоторое увеличение содержания СОМР.

У пациентов II группы, получавших переменное магнитное поле на область коленных суставов, по окончанию лечения наблюдалась положительная динамика всех оцениваемых показателей: значимо снизилась боль по ВАШ при пальпации, воспалительные изменения в коленных суставах (ночная боль, боль в покое, припухлость в суставах), улучшилось функциональное состояние суставов (значимое снижение индексов ШОМАС-ограничение в деятельности, затруднение при движении, уменьшение альгофункционального индекса Лекена), хотя длительность утренней скованности практически не изменилось.

При контроле изучаемых показателей через 3 месяца, в течение которых после окончания лечения пациенты не получали никакой терапии, появилась тенденция к ухудшению состояния: увеличились воспалительные изменения в коленных суставах (боль в покое), усилился болевой синдром (\VOMAC - боль, шкала Ликерта), значимо усилилась боль в коленных суставах при пальпации, ухудшилось функциональное состояние суставов (\VOMAC- ограничение подвижности, затруднение в выполнении повседневной деятельности, индекс Лекена), хотя и недостоверно, однако, выраженность ночной боли и длительность утренней скованности значимо снизились. Таким образом, под влиянием терапии переменным магнитным полем у больных остеоартрозом снизилось воспаление в коленных суставах, увеличивалась подвижность в суставах и уменьшился болевой синдром, хотя достигнутый положительный эффект от проведенной терапии несколько нивелировался при контроле состояния пациентов через 3 месяца. Тем не менее, выраженность ночной боли и длительности утренней скованности продолжали снижаться, что свидетельствует об отсроченном противовоспалительном действии этого метода лечения.

Под влиянием ПеМП у больных ОА в целом по группе отмечено не значимое снижение содержание МДА, ДК. При этом отмечалось значимое увеличение активности СОД в целом по группе. Анализ динамики СОД в зависимости от наличия воспалительных изменений в суставах показал, что уровень СОД достоверно увеличился у больных с синовитом и периартри-том, причём у больных, имевших изначально синовит коленных суставов, значимое повышение активности СОД сохранялось и через 3 месяца. Через 3 месяца достоверное повышение активности СОД относительно контрольных значений наблюдалось так же у больных ОА с давностью заболевания более 5, узелковым типом ОА, полиостеоартрозом, первой рентгенологической стадией заболевания и первой стадией функциональной недостаточности суставов.

Однако, терапия переменным магнитным полем в целом по группе привела к значимому уменьшению содержания другого фермента антиокси-дантной защиты - каталазы. Достоверное снижение анализируемого показателя отмечалось у больных с периартритом, без воспалительных изменений в суставах, давностью заболевания от 5 до 10 лет, узелковой деформацией мелких суставов пальцев рук, множественным поражением суставов, второй рентгенологической стадией ОА и первой степенью функциональной недостаточности суставов. Возможно, такой рост СОД и снижение каталазы объясняется снижением интенсификации процессов СРО.

При анализе через 3 месяца содержания продуктов деградации хрящевой и костной ткани у больных II группы было отмечено не значимое снижение уровня CTX-II на фоне некоторого увеличения COMP и аггрека-на. Наименьшее увеличение COMP отмечалось у больных с синовитом, давностью заболевания до 5 лет и отсутствием функциональных нарушений в суставах. В остальных случаях значимой динамики изучаемых показателей в зависимости от клинической характеристики заболевания получено не было.

Таким образом, ПеМП оказывает благоприятный клинический эффект, как на болевой синдром, так и на воспаление, где это эффект оказывается достоверным. Влияние на свободно-радикальное окисление и антиоксидантную систему проявилось в значимом повышении СОД и тенденции к снижению МДА и ДК. Очевидно, это связано с тем, что один из механизмов действия магнитного поля на клетки и ткани может реали-зовываться через химические реакции, протекающие по свободно-радикальному механизму [Улащик В.С , 2001]. Не достаточным оказалось влияние ПеМП на продукты деградации хрящевой ткани, так как этот метод лечения способствовал только небольшому снижению CTX-II. Также мы наблюдали небольшой рост других продуктов деградации хряща (COMP, аггрекана).

Таким образом, мы можем констатировать в основном клинический эффект ПеМП на проявление гонартроза. В этом наши данные совпадают с литературными. Многочисленные исследования и клинические наблюдения указывают на хорошую терапевтическую эффективность ПеМП и совместимость с другими лечебными средствами [Боголюбов В.М. и др. 1999; Улащик B.C. и др., 2003].

Анализируя полученные результаты лечения пациентов третьей группы, получавших ПеМП и терафлекс, спустя 4 недели от начала терапии было обнаружено, что значимо уменьшилась выраженность воспаления по уровню ночной боли в суставах, длительности утренней скованности, интенсивность болевого синдрома по индексу WOMAC-боль, а также по шкале ВАШ, увеличилась подвижность в суставах. Через 3 месяца отмечалось дальнейшее нарастание положительного эффекта. Это касалось болевой составляющей суставного синдрома (уменьшение пальпаторной болезненности, выраженности боли по шкале Ликерт), воспалительных изменений (боль в покое, припухлость в суставах), нормализации функции суставов (индекс Лекена).

Под влиянием комбинированной терапии отмечалось снижение продуктов свободно-радикального окисления (МДА), причём у больных без воспалительных явлений в суставах это снижение было значимым. У больных с различными типами ОА, стадиями ОА, давностью болезни наблюдалась одинаковая степень изменений изучаемого параметра. Динамика ДК в зависимости от клинических проявлений болезни была практически одинакова.

Уровень СОД у больных ОА на фоне лечения ПеМП и препаратом терафлекс через 1 месяц достоверно увеличился, через 3 месяца - несколько снизился, не достигнув, однако, исходных показателей. Достоверное повышение фермента было у больных с синовитом и без синовита/периартрита, длительностью болезни более 5 лет, полиостеоартрозом, I и II рентгенологическими стадиями ОА и I и II степенью функциональной недостаточности суставов.

Активность каталазы достоверно нарастала в целом по группе, причём достоверное увеличение содержания каталазы было у больных с синовитом, давностью заболевания до 10 лет, множественным поражением суставов, второй рентгенологической стадией и второй степенью функциональной недостаточности суставов.

Динамика содержания изучаемых продуктов деградации хрящевой ткани на фоне комбинированной терапии препаратом терафлекс и переменным магнитным полем была следующей: через 3 месяца отмечено не значимое снижение уровня СОМР, аггрекана и достоверное снижение уровня СТХ-Н. Причём снижение этих параметров мы отмечали у всех больных 3 группы вне зависимости от клинических параметров ОА, включая воспаление и Я-стадии.

Таким образом, комбинированная терапия препаратом, содержащим глюкозамин и хондроитин сульфат, и переменным магнитным полем оказала наибольший эффект в отношении влияния на клинические проявления воспаления, боли, функции суставов. Эта терапия также привела к

значимому снижению интенсивности процессов свободно-радикального окисления, достоверному росту СОД и каталазы, что, вероятно, отражало уменьшение воспаления, и, в свою очередь, привело к снижению боли и нарастанию подвижности в суставах. Снижение продуктов деградации хрящевой ткани было, очевидно, также вследствие уменьшения воспаления. Это действие связано, вероятно, с антикатаболическими и противовоспалительными эффектами глюкозамина и хондроитина.

Клинический эффект у наших пациентов сопровождался снижением свободно-радикального окисления и ростом степени антиоксидант-ной защиты. Вероятно, снижение продуктов деградации хрящевой ткани на фоне терапии глюкозамином и хондроитином, полученное у наших пациентов также отражает противовоспалительный и антикатаболический эффект препарата - в условиях подавления воспаления за счёт снижения COMP, аггрекана, СТХ-П; при этом у пациентов, имеющих воспаление в суставах в виде синовита и периартрита, наибольшее значение имела динамика уровня COMP.

Учитывая отсутствие достоверной разницы в динамике этих параметров в зависимости от клинических проявлений болезни, этот эффект не зависит от основных клинических характеристик ОА с преимущественным поражением коленных суставов.

Резюмируя полученные данные, можем констатировать, что применение комбинированной терапии препаратом терафлекс, содержащим глюкозамин и хондроитина сульфат, и переменным магнитным полем у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов оказало клинический эффект, выражаемый в снижении боли, воспаления в суставах, что приводит к уменьшению функциональной недостаточности.

28

ВЫВОДЫ.

1. Комбинированная терапия с включением глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата (терафлекс) и переменного магнитного поля у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов оказывает выраженный анальгетический, противовоспалительный, улучшающий функцию суставов эффект, что сопровождается уменьшением свободно-радикального окисления по уровню малонового диальдегида, ростом активности антиоксидантной защиты (по уровню супероксиддисмутазы и катала-зы) и уменьшением продуктов деградации хрящевой ткани, особенно С-терминального перекрёстного телопептида коллагена II типа, по сравнению с раздельной терапией только терафлексом и переменным магнитным полем.

2. Исходная интенсивность реакций свободно-радикального окисления (по параметру малонового диальдегида) у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов повышена и увеличивается при наличии воспалительных изменений в суставах (синовита/периартрита), нарастании количества поражённых суставов, длительности болезни, 11-стадии, появления деформаций в виде узелков Гебердена/Бушара. Уровень диеновых конъюгатов при ОА в меньшей степени, чем малоновый диальдегид отражает изменения свободно-радикального окисления и перекисного окисления липидов. Активация свободно-радикального окисления при остеоартрозе сопровождается снижением активности антиоксидантной системы по параметрам супероксиддисмутазы и каталазы.

3. У больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов отмечается повышение содержания продуктов деградации хряща (аггрекана, олигомерного матриксного белка хряща, С-терминального перекрёстного телопептида коллагена II типа). Уровень олигомерного матриксного белка хряща ассоциируется с наличием воспаления в суставах, С-терминальный перекрёстный телопептид коллагена II типа - с тяжестью суставного поражения (по длительности заболевания, множественности

поражения, наличия узелков Гебердена/Бушара, рентгенологической прогрессии гонартроза и степени функциональной недостаточности суставов). Уровень аггрекана от клинического течения остеоартроза не зависел.

4. Применение препарата терафлекс оказывает, главным образом, клинический эффект (улучшение функции суставов и обезболивающее действие), что сопровождается тенденцией к уменьшению свободно-радикального окисления и содержания продуктов деградации хряща.

5. Переменное магнитное поле обладает, в основном, клиническим противовоспалительным действием, которое сохраняется на протяжении 3- месяцев, в меньшей степени - обезболивающим, что сопровождается отчётливым увеличением антиоксидантной защиты (по уровню супероксиддис-мутазы), тенденцией к снижению малонового диальдегида и С-терминального перекрёстного телопептида коллагена II типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки воспалительных изменений у больных с преимущественным поражением коленных суставов, динамики лечения рекомендована исходная оценка состояния перекисного окисления липидов и свободно-радикального окисления по уровню МДА, АОС по уровню СОД и каталазы, определение маркёров деградации хрящевой ткани - СТХ-И, СОМР, в меньшей степени - аггрекана.

2. Лечение препаратом терафлекс у больных гонартрозом может быть рекомендовано пациентам с длительностью ОА от 5 до 10 лет, оли-гоартрозом с первой рентгенологической стадией ОА, первой степенью функциональных нарушений в суставах, отсутствием явных признаков воспаления в суставах.

3. Применение переменного магнитного поля наиболее эффективно у больных воспалительными явлениями в коленных суставах (синовит/периартрит), давностью заболевания до 5 лет и более 10 лет,

олигоартрозом, первой рентгенологической стадией OA и отсутствием функциональных нарушений в суставах.

4. Комбинированная терапия препаратом, содержащим глюкозами-на гидрохлорид и хондроитина сульфат (терафлекс) и переменным магнитным полем эффективна и показана больным с наиболее тяжёлыми проявлениями OA: наличием синовита, множественным поражением суставов, первой и второй рентгенологическими стадиями гонартроза, первой и второй степенями функциональной недостаточности суставов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Еловикова Е.С. Сравнительная эффективность комплексной терапии ос-теоартроза с включением хондропротективных препаратов/ Еловикова Е.С., Бугрова О.В.// Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. - Оренбург. - 2006. - С. 45-48.

2. Еловикова Е.С. Оценка эффективности лечения больных остеоартрозом с применением магнитотерапии и хондропротективных препаратов/ Еловикова Е.С., Бугрова О.В., Вострикова С.Г.// Материалы областной научно-практической конференции физиотерапевтов и курортологов. - Оренбург,-2007.-С. 52-53.

3. Еловикова Е.С. Изучение состояния антиоксидантной защиты у пациентов с остеоартрозом/ Еловикова Е.С., Бугрова О.В.//Тезисы III Всероссийской конференции. - Смоленск. - Научно-практическая ревматология. -2007,- №2. -С. 66.

4. Еловикова Е.С. Применение методов комплексной терапии в реабилитации больных с остеоартрозом/Еловикова Е.С., Бугрова О.В., Лейзерман В.Г., Красиков С.И//Журнал «Аллергология и иммунология». - 2007. - т. 8. - № 3. - С. 277.

5. Еловикова Е.С. Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных OA под влиянием

хондропротективной терапии и переменного магнитного поля/ Еловикова Е.С.// Вестник Оренбургского государственного университета. - 2009. -№2.-С. 233-235.

6. Еловикова Е.С Эффективность магнитотерапии в комплексном лечении остеоартроза/ Еловикова Е.С., Бугрова О.В// Журнал «Физиотерапия, бальнеология и реабилитация». - 2009. - № 2. - С. 24-28.

7. Еловикова Е.С. Динамика антиоксидантной защиты при остеоартрозе под влиянием терапии глюкозамином и хондроитином/ Еловикова Е.С., Бугрова О.В., Лейзерман В.Г., Красиков С.И//«Казанский медицинский журнал». - 2009. - т. 90.- № 6. - С.784-788.

8. Еловикова Е.С. Интенсивность процессов перекисного окисления липи-дов у больных остеоартрозом/ Еловикова Е.С.// Альманах молодой науки. -2010. - № 3. - С. 9-10.

9. Еловикова Е.С. Содержание продуктов метаболизма хрящевой и костной ткани у больных остеоартрозом/Еловикова Е.С., Лейзерман В.Г., Бугрова О.В., Овчинникова Н.А, Александрова И.А, Гончарук И.В.// Материалы областной научно-практической конференции ревматологов «Актуальные вопросы современной ревматологии». - Оренбург. - 2010.-С. 83-85.

ЕЛОВИКОВА Екатерина Сергеевна

СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ТЕРАФЛЕКС И ПЕРЕМЕННОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ ПРИ ГОНАРТРОЗЕ

Автореферат

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛР №063109 о 04.02.199 Подписано в печать 19.11.2010 Формат 60*84 1/16. Учл.печать л.2.0 Тираж 100 экз. Заказ № 2845 Отпечатано с готового оригинал-макета 19.11.2010 Печатный салон «Карт-Принт» Г.Оренбург, ул.Комсомольская, 32.

Актуальность проблемы

Остеоартроз (ОА) — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсул, околосуставных мышц [199; 227].

ОА относится к числу самых частых заболеваний, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара [2; 21; 58; 69; 71; 72; 88; 89; 127; 176].

В настоящее время произошли определенные изменения в понимании патогенетических процессов, приводящих к развитию ОА. Среди механизмов развития остеоартроза обсуждается воспалительный аспект патогенеза этого заболевания [36; 47; 55; 59; 70; 178; 186; 279], неотъемлемым компонентом которого является .образование активных форм кислорода (АФК), активация свободно-радикального окисления (СРО) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) с развитием окислительного стресса [13; 22; 27; 31; 32; 184; 337; 338], который может привести к нарушению метаболизма соединительной ткани, воспалительным и дегенеративным изменениям хряща [27; 28; 29; 31; 32; 50; 184; 194; 195; 293; 337; 338]. Ликвидация АФК осуществляется ферментами антиоксидантной системы (АОС) [98]. В литературе имеются определённые данные об изменении активности этих систем при ОА [28; 27; 29; 146; 322; 338]. Так, показано, что образование гидроксильных радикалов хондроцитами приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов в экспериментальных моделях О А [336], важным промежуточным звеном в окислении коллагена хряща при этом является образование малонового диальдегида (МДА) как продукта хондроцитзависимого окисления липидов [328; 337]. Причём уровень окислительной активности в хондроцитах 6 повышается по мере развития OA [322]. Это лежит в основе нарушения биохимических и биофизических свойств хрящевого матрикса [336]. Как правило, повышение содержания продуктов свободно-радикального окисления сопровождается снижением активности ферментов АОС [31; 50; 98; 328] по уровню СОД, каталазы.

На значительную роль воспаления в развитии остеоартроза указывает также наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, нередко сходно с таковой при ревматоидном артрите, увеличение экспрессии онкопротеинов фактора транскрипции NF-kB, который регулирует синтез провоспалительных медиаторов [55; 59; 70; 90; 186; 266; 304].

Доказано, что одним из главных факторов дегенерации суставного хряща является нарушение его метаболизма из-за дисбаланса между анаболическими и катаболическими процессами в матриксе хряща [48; 55; 59; 60; 92; 96; 113; 130; 166; 274]. Характерным признаком деструкции хряща при OA является потеря матриксом поверхностной, промежуточной и глубокой зон хряща гликозаминогликанов - хондроитинсульфата, кератансульфата [1; 5; 12; 19; 28; 49; 97; 126; 159; 176]. Потеря протеогликанов приводит к разволокнению и расщеплению матрикса, изменению процессов диффузии в нём, дезорганизации и разрыву коллагеновых волокон [5; 11; 73; 191; 271; 289].

В последние годы ведётся интенсивный поиск возможных биохимических маркёров (БМ) деградации тканей сустава (главным образом, хрящевой и костной). Маркерами деструкции хряща могут служить аггрекан, хрящевой гликопротеин, катепсин, С-концевые перекрёстные телопептиды коллагена II типа (CTX-II), гиалуроновая кислота, олигомерный матриксный белок хряща (COMP), остеокальцин, матриксные металлопротеиназы [132; 135; 180; 181; 210; 211; 255; 288]. Наиболее значимыми из них являются COMP, CTX-II, аггрекан. Некоторые авторы 7 предполагают, что COMP, аггрекан, CTX-II, высвобождаясь в сыворотку крови в процессе деградации хряща, могут быть марёкрами метаболических изменений хрящевой ткани [25; 114; 147; 179; 206; 291; 308; 354].

Несмотря на большое количество лечебных подходов и создание новых лекарственных препаратов, эффективность терапии остеоартроза остаётся до сих пор неудовлетворительной, что и обуславливает дальнейшую актуальность создания программ эффективной комплексной терапии.

Учитывая значительную потерю хрящём гликозаминогликанов вследствие ускорения катаболизма под влиянием различных факторов, включая воспаление [2; 61; 186; 193; 282; 314], основное значение в патогенетической терапии ОА, прежде всего ОА коленных суставов, в настоящее время придают лекарственным препаратам, представляющим собой естественные компоненты матрикса — глюкозамину и хондроитин сульфату [215].

Препараты, созданные на основе глюкозамина и хондроитина, относят к группе симптом-модифицирующих замедленного действия и потенциально способных улучшить структуру хряща [215]. Эффективность и безопасность, положительное влияние на течение ОА данных препаратов доказано в многочисленных экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo, а также в клинических исследованиях [4; 5; 7; 14; 44; 65; 74; 92; 93; 131; 151; 256; 275].

Более того, . в некоторых РКИ [133; 27; 295; 301] показана патогенетическая возможность этих препаратов модифицировать структуру хряща, а значит, замедлять прогрессирование патологического процесса при гонартрозе. Однако, по поводу влияния глюкозамина и хондроитина на реакции свободно-радикального окисления, процессы перекисного окисления липидов и систему антиоксидантной защиты, как неотъемлемой части воспаления, а так же продукты деградации хрящевой и костной ткани в литературе существуют единичные противоречивые данные.

Значительную роль в системе лечения и реабилитации больных с остеоартрозом занимает физиотерапия, в частности воздействие на суставы переменным электромагнитным полем низкой частоты [16; 17; 18; 42].

Низкочастотное магнитное поле, по данным литературных источников, может существенно изменять скорость перекисного окисления липидов [9; 83; 84; 86], однако работ по изучению влияния переменного магнитного поля на систему ПОЛ, процессы свободно-радикального оксиления и систему антиоксидантной защиты у больных ОА не проводилось. Цели и задачи исследования

Оценка влияния комплексной терапии больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов с включением препарата, содержащего глюкозамипа гидрохлорид, хндроитина сульфат (терафлекс), переменного магнитного поля (ПеМП), их сочетанного применения на клинические параметры болезни, реакции свободно-радикального окисления, перкисного перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы, продукты деградации хрящевой ткани. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Определить динамику клинических проявлений гонартроза на фоне различных видов лечения (терафлекс, переменное магнитное поле, комбинированное действие этих факторов).

2. Выявить влияние различных методов лечения на реакции перекисного окисления липидов, свободно-радикальное окисление, состояние антиоксидантной системы, маркеры метаболизма хряща у больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов.

3. На основании полученных данных разработать принципы выбора рациональной терапии больных гонартрозом.

Научная новизна работы.

В результаты проведенного исследования получены новые сведения о взаимосвязи клинических особенностей течения ОА с преимущественным 9 поражением коленных суставов и параметров перекисного окисления липидов, свободно-радикального окисления (малоновый диальдегид, диеновые конъюгаты), антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, каталаза), продуктов деградации хрящевой ткани (COMP, аггрекан, CTX-II).

Впервые оценена динамика COMP, аггрекана, CTX-II у больных ОА в зависимости от воспалительных изменений в суставах (синовита/периартрита), давности болезни, R-стадии гонартроза и степени функциональной недостаточности суставов, вперве дана компелксная оценка изменеий изучаемых параметров под влиянием препарата терафлекс, переменного магнитного поля и их сочетания.

Впервые показано, что комбинированное лечение с включением препарата терафлекс и переменного магнитного поля больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов оказывает влияние на воспалительный компонент патогенеза этого заболевания и на процессы деградации, происходящие в хрящевом матриксе по динамике уровня COMP, аггрекана, CTX-II; при этом у пациентов, имеющих воспаление в суставах в виде синовита и периартрита, наибольшее значение имела динамика уровня COMP.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Комбинированная терапия с включением глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата (терафлекс) и переменного магнитного поля (ПеМП) у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов оказывает наиболее выраженный клинический эффект, сопровождающийся снижением интенсивности процессов свободно-радикального окисления, ростом активности ферментов антиоксидантной системы и уменьшением содержания продуктов деградации хрящевой ткани, по сравнению с раздельной терапией только терафлексом и ПеМП.

2. У больных остеоартрозом отмечается исходное повышение реакций свободно-радикального окисления и снижение активности антиоксидантной системы, что связано с клиническими параметрами течения остеоартроза.

3. При остеоартрозе с преимущественным поражением коленных суставов отмечается повышение продуктов деградации хряща: олигомерного матриксного белка хряща (COMP), аггрекана и С-концевых перекрёстных телопептидов коллагена II типа (CTX-II). Уровень COMP отражает наличие воспаления при гонартрозе, CTX-II связан с тяжестью течения болезни.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации Основные положения диссертации были неоднократно доложены и обсуждены на областном обществе врачей-ревматологов (Оренбург, 2006-2009 гг), областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2006г), областной научно-практической конференции физиотерапевтов и курортологов (Оренбург, 2007 г), областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008, 2010 гг.), региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2008, 2010 гг.).

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 9 работ, из них - 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, содержит 4 тематические главы, включающих материалы, методы, результаты исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, изложена на 219 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 117 таблицами, 3 клиническими примерами. Указатель литературы включает 365 источников, из них 103 - на русском языке, 262 - иностранных.

выводы.

1. Комбинированная терапия с включением глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата (терафлекс) и переменного магнитного поля у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов оказывает выраженный анальгетический, противовоспалительный, улучшающий функцию суставов эффект, что сопровождается уменьшением интенсивности свободно-радикального окисления по уровню малонового диальдегида, ростом активности ферментов антиоксидантной защиты (по уровню супероксиддисмутазы и каталазы) и уменьшением содержания продуктов деградации хрящевой ткани, особенно С-концевых перекрёстных телопептидов коллагена II типа, по сравнению с раздельной терапией только терафлексом и переменным магнитным полем.

2. Исходная интенсивность реакций свободно-радикального окисления (по параметру малонового диальдегида) у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов повышена и увеличивается при наличии воспалительных изменений в суставах (синовита/периартрита), нарастании количества поражённых суставов, длительности болезни, Я-стадии, появления деформаций в виде узелков Гебердена/Бушара. Уровень диеновых конъюгатов при ОА в меньшей степени, чем малоновый диальдегид отражает изменения интенсивности свободно-радикального окисления. Активация свободно-радикального окисления при остеоартрозе сопровождается снижением активности антиоксидантной системы по параметрам супероксиддисмутазы и каталазы.

3. У больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов отмечается повышение содержания продуктов деградации хряща (аггрекана, олигомерного матриксного белка хряща, С-концевых перекрёстных телопептидов коллагена II типа). Уровень олигомерного матриксного белка хряща ассоциируется с наличием воспаления в суставах, С-концевые перекрёстные телопептиды коллагена II типа отражает тяжесть суставного поражения (по длительности заболевания, множественности поражения, наличия узелков Гебердена/Бушара, рентгенологической прогрессии гонартроза и степени функциональной недостаточности суставов). Уровень аггрекана от клинического течения остеоартроза не зависел.

4. Применение препарата терафлекс оказывает, главным образом, клинический эффект (улучшение функции суставов и обезболивающее действие), что сопровождается тенденцией к уменьшению свободно-радикального окисления и содержания продуктов деградации хряща.

5. Переменное магнитное поле обладает, в основном, клиническим противовоспалительным действием, которое сохраняется на протяжении 3-месяцев, в меньшей степени - обезболивающим, что сопровождается отчётливым увеличением ферментов антиоксидантной системы (по уровню супероксиддисмутазы), тенденцией к снижению малонового диальдегида и С-концевых перекрёстных телопептидов коллагена II типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки воспалительных изменений у больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов, динамики лечения рекомендована исходная оценка состояния перекисного окисления липидов, свободно-радикального окисления по уровню МДА, АОС по уровню СОД и каталазы, определение маркёров деградации хрящевой ткани - СТХ-П, СОМР, в меньшей степени - аггрекана.

2. Лечение препаратом терафлекс у больных гонартрозом может быть рекомендовано пациентам с длительностью ОА от 5 до 10 лет, олигоартрозом с первой рентгенологической стадией ОА, первой степенью функциональных нарушений в суставах, отсутствием явных признаков воспаления в суставах.

3. Применение переменного магнитного поля наиболее эффективно у больных воспалительными явлениями в коленных суставах

179 синовит/периартрит), давностью заболевания до 5 лет и более 10 лет, олигоартрозом, первой рентгенологической стадией ОА и отсутствием функциональных нарушений в суставах.

4. Комбинированная терапия препаратом, содержащим глюкозамина гидрохлорид и хондроитина сульфат (терафлекс) и переменным магнитным полем эффективна и показана больным с наиболее тяжёлыми проявлениями ОА: наличием синовита, множественными поражениями суставов, второй рентгенологической стадией гонартроза, второй степенью функциональной недостаточности суставов.