Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Сочетанная лучевая терапия в составе комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала

005050741 правах рукописи

А

Черных Марина Васильевна

V

Сочетанная лучевая терапия в составе комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

г 1 ПАР 2013

Москва - 2013

005050741

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М.И.)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Гладилина Ирина Анатольевна

Официальные оппоненты:

Рыбаков Евгений Геннадиевич доктор медицинских наук

ФГБУ« Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России, отделение онкопроктологии, руководитель отдела.

Матякин Григорий Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор, главный врач радиологического корпуса ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УДП РФ.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_» _ 2013 года в _ часов на

заседании диссертационного совета Д001.017.01

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 23). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24) Автореферат разослан «_» _2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, У ¿х

профессор "Шишкин Юрий Владимирович

Актуальность темы

Плоскоклеточный рак анального канала является редким видом злокачественных опухолей, возникающий в дистальной части пищеварительного тракта [Gordon Р.Н., Nivatvongs S., et al., 2007;. Glynne-Jones R., et al. 2010]. Распространенный в 60-80x годах прошлого века хирургический метод лечения утратил свою актуальность ввиду неудовлетворительных отдаленных результатов, а также калечащего характера оперативных вмешательств. В тоже время развитие технологий лучевого и химиолучевого лечения позволило значительно улучшить выживаемость, сохраняя при этом естественное функционирование дистальных отделов пищеварительного тракта [Рыбаков, Е.Г. 2008;. Hill J. 2010; Balamucki C.J., et al. 2011]. В начале 70-х годов Jean Papillon с соавт. [Papillon, J., et al. 1972] впервые использовали дистанционную и внутритканевую радиотерапию у больных раком анального канала и в качестве самостоятельного метода лечения, что явилось первым успешным опытом нехирургического лечения этой формы злокачественных новообразований. Рандомизированными исследованиями было показано преимущество химиолучевой терапии (XJIT) над лучевой терапией (JIT) в отношении увеличения объективного ответа опухоли и снижения числа местных рецидивов [Flam M., et al. 1996; Ajani J., et al. 2008; Sebag-Montefiore D., et al. 2012; Peiffert D., et al. 2012], однако, поиск новых схем XJIT остается актуальным, как в направлении снижения их токсичности, так и в переходе к более удобным формам препаратов. Перспективным, в этом отношении, является применение пероральных фторпиримидинов, в частности, кселоды.

Современная лучевая терапия с ее стремлением к локальному воздействию на опухоль выдвинула обязательное требование к максимально точному совмещению дозного максимума с мишенью-очагом поражения. Необходимость при этом как можно больше щадить окружающие здоровые органы и ткани стимулировала развитие и использование многочисленных технических средств и способов предлучевой топометрии и уточненной синтопии. Объективными предпосылками к улучшению результатов лечения явилось развитие:

• аппаратных средств проведения внутриполостного облучения по принципу дистанционного автоматизированного последовательного введения источника (remote afterloading) и компьютерных систем дозиметрического планирования;

з %.

• ряда искусственных радионуклидов с разными физико - техническими характеристиками и новыми возможностями радиационной защиты;

• а также фиксирующих устройств, обеспечивающих условия оптимального облучения опухолей различной локализации за счет направленной ориентации источников излучения, обеспечения стабильных дозных полей с постоянными параметрами в области опухолевых очагов, возможностью прецизионного рентгенологического и дозиметрического контроля [Чехонадский В.Н. и др. 2004].

В связи с выявленной взаимосвязью между плоскоклеточным раком анального канала и папилломовирусной инфекцией и ВИЧ-инфекцией, в особенности в гомосексуальной среде, отмечается значительный рост злокачественных новообразований этой локализации. [Scholefield JH, et al. 2005; Gervaz P, et al. 2011; Palefsky JM et al. 2011]. Несмотря на это, в литературе данные об ассоциации ВПЧ с эффективностью комплексного лечения уже возникшего рака анального канала отсутствуют.

При анализе литературных данных, касающихся внутриполостной лучевой терапии рака анального канала, обращает на себя внимание малое количество работ и наблюдений, посвященных применению перечисленных разработок в лечении рака этой локализации, что послужило поводом к проведению настоящего исследования.

Цель исследования: Повышение эффективности лечения больных плоскоклеточным раком анального канала за счет внедрения внутриполостной лучевой терапии в программу комбинированного лечения.

Задачи исследования

1. Разработать методику внутриполостной лучевой терапии больных

192т

плоскоклеточным раком анального канала с использованием источника ir "remote afterloading» для внутриполостного облучения.

2. Разработать оптимальный режим внутриполостной лучевой терапии на гамма-терапевтической установке MicroSelectron - HDR (192Ir) с применением линейно-квадратической модели (JIKM).

3. Провести дозиметрические и топометрические исследования с учетом простого, Mupit и Miami аппликаторов.

4. Проанализировать и сравнить эффективность сочетанной лучевой терапии с ДЛТ в составе комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала.

5. Оценить частоту, выраженность и характер проявления ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений в зависимости от метода лучевой терапии при комбинированном лечении.

6. Оценить влияние ВПЧ инфекции на эффективность противоопухолевого лечения плоскоклеточного рака анального канала.

Научная новизна

Представлен уникальный клинический опыт комбинированного лечения больных раком анального канала с применением оригинальных методик сочетанной лучевой и химиотерапии. Разработаны методические аспекты внутриполостной лучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала по принципу автоматизированного "remote afterloading" введения источников излучения 1921г на аппарате MicroSelectron-HDR и применения трех моделей аппликаторов. Показаны преимущества трехмерного планирования лучевой терапии на планирующей системе PLATO Brachytherapy Remote After loading vl4.2. Дана оценка взаимосвязи между ВПЧ - инфекцией и ответом на противоопухолевое лечение.

Практическая значимость

Разработана новая методика лечения больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием метода внутриполостной лучевой терапии источником излучения 1921г, позволяющая достичь большого процента полной регрессии опухоли. Изучены непосредственные результаты лечения данной группы пациентов, проведена оценка ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений.

Анализ полученных результатов позволил считать внутриполостную лучевую терапию оптимальным методом лечения больных плоскоклеточным раком анального канала, применяемым на втором этапе лучевой терапии в составе комбинированной терапии. Преимуществом использования данного метода лечения является применение индивидуального дозиметрического планирования и дистанционной автоматизации.

Методические аспекты проведения внутриполостной лучевой терапии с

192»

введением радиоактивных изотопов Ir и использованием различных

модификаций аппликаторов при лечении плоскоклеточного рака анального

канала, могут быть рекомендованы для внедрения в практику работы

онкологических учреждений, оснащенных соответствующим оборудованием. В

5

исследовании показана роль положительного ВПЧ - статуса пациентов в ответе на химиолучевую терапию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанная методика внутриполостной лучевой терапии в составе комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала является эффективной.

2. При применении методики внутриполостной лучевой терапии и использование трех различных модификаций аппликаторов (простого, Mupit и Miami) возможен индивидуальный выбор программ облучения для каждого пациента с учетом размеров остаточной опухоли.

3. Внутриполостная лучевая терапия позволяет увеличить частоту полных регрессов с минимальных количеством осложнений, по сравнению с другими методиками.

Апробация работы. Основные положения и материалы диссертации доложены на научных конференциях: Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» и «Медицинская физика — 2012, Международном онкологическом форуме ESTRO, London. Clinical Perspectives in Radiation Oncology (2011), а также на American Brachytherapy Society, San Diego, С A (2011 ).

Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой конференции отделения радиохирургии, отделения радиологии, отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии, отдела радиационной онкологии, . отделения проктологии, отделения диагностики опухолей, отделения ультразвуковой диагностики, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, кафедры онкологии ПМГМУ им. И М. Сеченова ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, состоявшейся 07.12.2012г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, отражающих основные положения диссертации. В том числе, 1 работа в ведущем рецензируемом журнале, выпускаемом в Российской Федерации, рекомендуемых ВАК для публикации научных результатов диссертации на

соискание ученой степени кандидата медицинских наук: «Медицинская физика». Одна работа опубликована в зарубежном издании «ВгасЬуШегару».

Объем и структура диссертации Диссертация написана в форме монографии, включающей введение, обзор литературы, 4 главы, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 34 рисунка.

Библиография включает 210 источников (27 отечественных и 183 зарубежных публикаций).

Содержание работы

Общая характеристика материала. Для решения поставленных задач с 2007 по 2011 год $ отделении радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН проведена химиолучевая терапия 57 больным плоскоклеточным раком анального канала. В исследование включены две последовательно набранные группы пациентов, разделенные в зависимости от выбранного метода ЛТ: первая группа - дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), включившая в себя 15 пациентов, вторая группа - сочетанная лучевая терапия - 42 пациента.

Самой молодой пациентке было 35 лет, самой пожилой - 80 лет. Медиана возраста составила 59,4± 11,2 лет. Наиболее часто плоскоклеточный рак анального канала встречался в возрастной группе от 50 до 70 лет, причем во всех возрастных группах преобладали женщины - 53 (92,9%), мужчины - 4 (7,1%).

Морфологическое строение опухоли всегда является важным критерием в оценке клинического течения заболевания. В наше исследование были включены пациенты только с гистологически верифицированным плоскоклеточным раком анального канала. При этом преобладала неороговевающая форма - 35 (61,4%), на долю же ороговевающей формы приходилось - 20 (35,1%) и его варианта - базалоидной - 2 (3,5%).

По степени дифференцировки распределение было следующим: умереннодифференцированный плоскоклеточный рак встретился в 35 (61,4%) случаях, низкодифференцированный в 16 (28,1%), а высокодифференцированный в 6 (10,5%) случаях.

При распределении больных по критерию Т следует отметить, что чаще диагностировали опухоли Т2, которые обнаружены у 28 (49,1%) пациентов из 57. В 14 (24,6%) случаях отмечено истинное прорастание опухолью задней стенки влагалища с вовлечением слизистой (Т4). В 1 случае прорастание

7

опухоли во влагалище осложнилось формированием ректовагинального свища, по поводу чего на первом этапе пациентке выполнено формирование двуствольной сигмостомы. Реже наблюдались опухоли Т1 — 5 (8,8%) и ТЗ — 10 (17,5%). У 15 (26,3%) пациентов выявлены метастазы в параректальные лимфоузлы, что позволило установить стадию N1. У 5 (8,8%) диагностированы метастазы в паховые лимфоузлы с одной стороны (N2), которые были верифицированы цитологически.

Согласно полученным данным, чем большие размеры имела опухоль (или имелось прорастание в соседние структуры), тем чаще выявлялись метастазы в лимфатические узлы. При стадиях ТЗ-4 метастазы рака анального канала в лимфоузлах выявлены у 13 (54,2%) из 24 пациентов.

В нашей работе использована международная классификация рака анального канала - TNM-классификация UICC, 7-я редакция 2010 года. По МКБ -10 С21.1 - код рака анального канала.

Наиболее часто диагностировалась II стадия опухолевого процесса — 25 (43,8%) больных. Однако 28 (49,1%) больных имели местно-распространенный характер поражения - стадии IIIA (31,6%) HIB (17,5%), то есть опухоли более 5 см, прорастанием во влагалище и метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Перед началом лечения у 42 пациентов из основной группы был взят мазок из анального канала и методом ПЦР определено наличие ВПЧ 16, 18 типов. У 33 из 42 пациентов (78,6%) - ВПЧ статус положительный, у 9 пациентов (21,4%) - ВПЧ статус отрицательный. У пациентов из первой контрольной группы ВПЧ статус не определялся.

Всем пациентам перед началом лечения проводили комплексное обследование, включавшее в себя:

• сбор жалоб, анамнеза заболевания, осмотр пациента.

• ректальное обследование, позволяющее пальпаторно определить распространенность процесса

• колоноскопия,- определяющая локализацию процесса и его распространенность;

• биопсия опухоли для морфологической верификации диагноза.

• Эндоректальное ультразвуковое исследование (ЭРУЗИ) анального канала использовалось для уточнения размеров новообразования, глубины инвазии

опухоли в окружающие структуры, поражения регионарных лимфатических узлов.

• УЗКТ органов малого таза, печени, почек, забрюшинных, паховых лимфатических узлов, что позволяет определить распространенность процесса. При выявлении поражения паховых лимфоузлов - пункция с последующим цитологическим исследованием пунктата.

• рентгенологическое исследование органов грудной клетки;

• общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование сыворотки крови, коагулограмма;

• мазок из анального канала для определения ВПЧ 16, 18 типов методом ПЦР;

• ЭКГ;

• Дополнительное обследование: компьютерная томография (KT) и магниторезонансная томография (МРТ) для оценки состояния параректальных, подвздошных, паховых и парааортальных лимфатических узлов, и исключения отдаленного метастазирования в сомнительных случаях.

Контрольное обследование проводились непосредственно после окончания первого химиолучевого этапа и через 4 недели. Оно включало в себя пальцевое исследование прямой кишки, пальпацию паховых областей и ЭРУЗИ. На второй этап лечения отправлялись пациенты с полным и частичным регрессом опухоли, в других случаях пациенту предлагалось хирургическое лечение. После завершения консервативной программы лечения по радикальной программе, окончательная оценка эффекта проводилась через 6 недель после завершения лечения.

Статистическая обработка результатов.

Статистическая обработка материала' проводилась на персональном компьютере с использованием программы STATISTICA® 7.0 (StatSoft, USA) Статистическая значимость выявленных различий рассчитывалась по критерию Стьюдента. За величину статистической значимости принимали значение р<0,05. Для проверки значимости различий признаков в группах использовались тесты % - квадрат и точный критерий Фишера. Безрецидивная выживаемость была вычислена по методу Каплана-Майера. Различия в выживаемости оценивались с помощью Log-rank теста.

Лечение больных исследуемых групп

Химиотерапия. Всем 57 пациентам была проведена лучевая терапия (ЛТ) в комбинации с химиотерапией (ХТ).

В первой контрольной группе, включившей в себя 15 пациентов, проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на фоне приема капецитабина Хе1-ЯТ. Данная схема включала в себя капецитабин и ДЛТ. Препарат применяли ежедневно на протяжении всего курса лучевой терапии перорально в дозе 1650 мг\м2 в два приема с перерывами в 12 часов через 30 минут после еды.

Во второй основной группе, включившей в себя 42 пациента, полихимиотерапия проводилась по следующим схемам:

При опухолях Т1-Т2 и отсутствии регионарных метастазов проводилась схема Хе1-11Т. Так же данная схема использовалась у пациентов с отягощенной сопутствующей патологией при наличии противопоказаний к применению цисплатина.

При опухолях Т1-3 и наличием метастазов в регионарные лимфоузлы применялась схема с использованием Цисплатина 75мг\м2 1 и 29 дни внутривенно капельно на фоне водной нагрузки + капецитабин в дозе 1650 мг\м2 в два приема в дни ЛТ.

При местно распространенном опухолевом процессе (Т4) на первом этапе проводилось 2 курса неоадьювантной полихимиотерапии: Цисплатин 75 мг\м 1, 29, 57 и 85 дни внутривенно капельно на фоне водной нагрузки, капецитабин 1700 мг\м2 1-14, 29-43 дни перорально. ЛТ начиналась на 57 день от начала лечения. Капецитабин принимался в дозе 1650 мг\м2 в два приема в дни ЛТ.

14 (33,3%) пациентам из второй группы проведена сочетанная лучевая терапия на фоне приема капецитабина. Из них у 9 наблюдалась выраженная сопутствующая патология, которая явилась противопоказанием к назначению цисплатина (острый инфаркт миокарда в анамнезе, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, тяжелая гипертония, активный гепатит С, почечная недостаточность).

28 (66,7%) пациентам проведена полихимотерапия с включением препаратов платины. Из них 10 (23,8%) с местнораспространенными опухолями проведено 2 курса неоадьювантной химиотерапии (Табл.1).

Таблица 1. Схемы химиотерапии в основной группе пациентов.

№ п\п Схема химиотерапии Количество больных

Абс %

1 Хе1-11Т капецитабин 1650 мг\м2 в два приема в дни лучевой терапии 14 33,3

2 Цисплатин 75 мг\м2 1 и 29 дни внутривенно капельно на фоне водной нагрузки + капецитабин в дозе 1650мг\м2 в два приема в дни ЛТ. 18 42,9

3 Цисплатин 75 мг\м2 1, 29, 57 и 85 дни внутривенно капельно на фоне водной нагрузки, капецитабин 1700 мг\м2 1-14, 29-43 дни пероралыю. ЛТ начиналась на 57 день от начала лечения, капецитабин принималась в дозе 1650 мг\м2 в два приема в дни ЛТ. 10 23,8

Всего: 42 100

Лучевая терапия

На первом этапе всем 57 пациентам с первично диагностированным плоскоклеточным раком анального канала проводили дистанционное облучение первичного очага и зон регионарного метастазирования.

Всем пациентам для выбора программы проведена топометрическая подготовка с целью определения границ опухоли, зон регионарного метастазирования и их взаимодействия с критическими органами и тканями. Топометрическая подготовка проводилась на рентгеновском симуляторе, компьютерном томографе. Критическими органами являются: мочевой пузырь, головки бедренных костей, тонкий кишечник. На рентгеновском симуляторе выбирали центры и границы объема облучения, которые наносятся на кожу пациента. На основании этих результатов, используя компьютерные программы, составлялся топометрический срез, на котором обводилась зона интереса. После чего выбирали условия облучения, размеры и число полей, направление пучка излучения и распределения доз и моделировали программу лечения. Адекватным объемом облучения является тот объем, который вписывается в 80% изодозной кривой с включением первичной опухоли и путей регионарного метастазирования.

Дистанционную лучевую терапию проводили на линейных ускорителях электронов (Philips SL -20, Philips SL -75-5) и гамма терапевтическом аппарате Рокус - 66 . В облучаемый объем включали первичную опухоль и регионарные лимфоузлы. Облучение проводилось с полным мочевым пузырем.

Верхняя граница поля облучения локализовалась на уровне пояснично-крестцового сочленения, нижняя на 3-4 см ниже дистального края первичной опухоли, боковые на уровне тазового кольца, передняя - на 1 см кпереди от промонториума и задняя — на 2 см кзади от переднего контура крестца. Применяли четырехпольное статическое облучение с двух передних пахово-подвздошных и двух задних ягодичных полей под углом 45 к вертикальной оси. Зона облучения включала анальный канал и регионарные зоны. При поражении паховых лимфатических узлов (п=5) использована методика лучевой терапии с применением двух встречных передних - задних полей до 36 ГР, с последующим локальным облучением остаточных лимфоузлов до СОД бОГр.

Использовались 2 режима лучевой терапии.

Гиперфракционированная ДЛТ (все пациенты из второй группы N=16) РОД = 1,2 Гр 2 раза в сутки с перерывом 6 часов, 5 раз в неделю, СОД = 40-44иГр. Продолжительность составила 3 недели.

Стандартная ДЛТ выполнена 15 пациентам первой группы и 26 больным РОД = 2Гр, 5 раз в неделю, СОД = 40-44 Гр Продолжительность первого этапа составляла 4-5 недель.

Вынужденные перерывы в дистанционной лучевой терапии наблюдались в 3 случаях. Во всех случаях причиной перерыва были местные лучевые реакции 3 ст., которые развились после подведения СОД 26-33 Гр и длились от 2 до 4 недель. Через 3-4 недели после окончания ДЛТ всем пациентам проводилось ЭРУЗИ и оценивался эффект от проведенного лечения.

Перерыв между ДЛТ и вторым этапом лечения в обеих группах составил 32,5±7,5 дней.

У всех 57 пациентов после первого этапа лечения был достигнут объективный эффект: полный в 6 случаях (10,5%) или частичный в 51 (89,5%) регресс опухоли, что послужило поводом для продолжения консервативной программы лечения.

Главными критериями для оценки эффекта являлось ЭРУЗИ, по которому определялась величина остаточной опухоли (глубина инвазии и протяженность опухоли).

Больным первой группы на втором этапе лечения проводилось локальное облучение опухоли анального канала с одного промежностного поля размером 8x8 см РОД=2Гр, СОД за 2 этапа составила 66Гр.

Во второй группе на втором этапе лечения проведена внутриполостная лучевая терапии рака анального канала по методике «remote añerloading».

Физико-техническое обеспечение и методические аспекты внутриполостной лучевой терапии рака анального канала

Всем 42 больным второй группе на втором этапе проведена внутриполостная лучевая терапия. Для каждого пациента индивидуально рассчитаны программы с использованием одного из трех аппликаторов или их комбинаций. Дозовое распределение охватывало равномерно всю длину анального канала и необходимую глубину, в зависимости от инвазии остаточной опухоли и распространенности опухолевого процесса.

Для дозиметрического планирования использовали программный комплекс PLATO (Nucletron). На предварительном этапе, на основании полученных клинических данных об опухоли формировали облучаемый объем, выбирали условия облучения. Для проведения на втором этапе лечения рака анального канала внутриполостной лучевой терапии на аппарате MicroSelectron-HDR источником 1921г по принципу «remote añerloading» использовались 3 вида аппликатора и их комбинации - простой, Miami и MUPIT. Для адекватного выбора модели аппликаторов, нами были проанализированы физико - технические свойства каждого из них, на основании чего были сделаны выводы об их применении.

Простой аппликатор: Данный проктостат (рис.1) может использоваться для планирования, когда нет данных о мишени. Аппликатор имеет варианты защиты в 90, 180 и 270 градусов. К тому же имеет набор сменных колпачков различного диаметра от 2,5 - 4 см. У этого аппликатора только один катетер -центральный. Данное устройство обладает рядом преимуществ:

• Можно проводить облучение сразу большого объема тканей, градиент падения дозы меньше, чем в других аппликаторах. На поверхности аппликатора, доза будет ниже, чем у двух других аппликаторов, описанных ниже.

• Имеет щит, за щитом доза в несколько раз ниже, и ниже доза на поверхности, что можно применять при больших опухолях.

Вместе с тем имеются недостатки:

• Облучению подлежит большое количество тканей, поверхность изодозы сложнее изменять для охвата сложной формы опухоли.

Рисунок 1. Простой аппликатор и 3-е! планирование с использованием данного устройства.

Аппликатор с 4-мя иглами МШРГТ: Данный аппликатор (рис.2) имеет диаметр 2,5 см. Он закреплен на пластине с отверстиями для игл. Иглы, расположенные в вершинах квадратов, проходят вдоль всей длины аппликатора на расстоянии 11 мм от центра аппликатора. Для планирования требуются данные о мишени, для оптимизации времен стояния с целью адекватного охвата мишени. Аппликатор используется для лечения секторальных опухолей, соответственно задействовано от 2 до 3 игл. Ввиду того, что имеется 2-3 иглы, можно более плавно менять форму изодозы, чем в случае с простым аппликатором. Это даёт выигрыш в меньшем облучении нормальных тканей.

Положительные стороны: Возможность использовать иглы как дополнительный буст.

• Плавный охват опухоли, возможность адекватно охватить мишень.

Недостатки: Высокий градиент дозы, так как иглы расположены близко к поверхности, если в простом аппликаторе это 12,5 мм, то тут это 2 мм, соответственно опасно использовать для больших опухолей ввиду возможных осложнений. Нет возможности установки защитного щита.

Рисунок 2. Аппликатор МиР1Т и вариант 3-ё планирования с использованием данного аппликатора.

Аппликатор Miami: Аппликатор гексагонального строения с 7 катетерами (рис.3): 6 расположены в углах гексагена. Катетеры в этом аппликаторе находятся на расстоянии 12 мм от его центра. В данном исследовании использован аппликатор с диаметром 3 см. Преимущества:

• Можно использовать облучение по всей окружности.

• Совмещает в себе вариант простого аппликатора и MUPIT. Иглы чуть дальше от поверхности, на расстоянии 3 мм от поверхности и расположены чаще, чем у MUPIT (6 против 4), что позволяет чуть уменьшить градиент дозы, при этом лучше покрывает мишень (за счет большего количество игл). С другой стороны если использовать центральный канал и периферические иглы вместе, то градиент дозы ещё более уменьшается, и получается мы облучаем всю поверхность + прилежащую к периферическим катетерам зону.

Недостатки:

• Нет возможности защитить заведомо здоровые ткани;

• Достаточно большой диаметр аппликатора, 3 см против 2,5 у MUPIT и простого.

Рисунок 3. Аппликатор Miami и вариант 3-d планирования с использованием данного аппликатора.

Согласно рекомендациям GEC-ESTRO WorkingGroup, посвященных трехмерному планированию, были проанализированы величины D100 и D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; V200, VI50, VI00, V90 и V80 для CTV объемов (Рис.4).

-D100 - это максимальная из изодоз, охватывающих всю мишень. Эта величина описывает минимальную дозу в заданной мишени. Чем ближе эта доза к предписанной для мишени дозы, тем лучше.

-090 - величина равная значению изодозы, которая охватывает 90% мишени. -УХ - индекс охвата Х% изодозой объема мишени. Представляет собой отношение объема мишени, охваченного Х% изодозой ко всему объему мишени.

Рисунок 4. Схемы расположения аппликаторов относительно опухоли.

Для анализа планов облучения мы предлагаем применять следующие показатели:

-CI Cover age index - (показатель охвата) - часть объема мишени, в которой полученная доза равна или больше чем референсная доза.

-EI External Volume index - (показатель внешнего объёма) - объем нормальных тканей, в котором доза больше или равна референсной дозе. Объём выражен в процентах от объёма мишени.

-HI Relative Dose Homogenity index - (показатель относительной дозовой однородности) - часть объёма мишени, в которой полученная доза находится в области от 1 до 1,5 референсной дозы.

-OI Over dose volume index (показатель объёма переоблучения) - часть объема мишени, получающая дозу больше чем двойная референсная доза.

Все расчеты производились на планирующей системе PLATO Brachytherapy remote añerloading.

Наиболее оптимальным является использование аппликатора Miami, который позволяет плавно менять изодозу, благодаря наличию 6 периферических игл и центрального канала, однако в виду его большого диаметра, возможности его применения ограничены. Данный вид аппликатора предпочтительней использовать при лечении больших опухолей с глубиной инвазии более 0,6 см, но менее 1,0 см, подбирая адекватный градиент дозы путем изменения времен стояния источника в центральном канале и периферических иглах. Учитывая сильные и слабые стороны простого аппликатора и MUPIT аппликатора, целесообразно их совместное применение:

на первом этапе использование простого аппликатора, для обработки всей площади возможного опухолевого поражения, а на втором этапе применение аппликатора МиР1Т для облучения остаточной опухоли. В целом, аппликатор МиР1Т можно рекомендовать для лечения небольшой распространенности опухоли с глубиной инвазии до 0,6 см. При использовании вместе с простым аппликатором возможно расширение показаний по глубине инвазии. При глубокой инвазии, включающей соседние структуры (Т4) и глубиной инвазии свыше 1,0 см рекомендуется использовать простой аппликатор с защитой. (Рис. 5 и 6)

Рисунок 5. Дозное распределения при глубине инвазии опухоли 0,5см.

Рисунок 6. Дозное распределения при глубине инвазии опухоли 1,0см.

Для подбора наилучшего режима фракционирования по методу ЛКМ были рассчитаны различные варианты режимов. Для этого по формуле 1<2ЕОг = ЛУ(с? + а//?)/(2 + а/Д), где N - количество фракций, с! - доза за фракцию. Был рассчитан линейно-квадратичный эквивалент при 2 Гр за фракцию. Для опухоли был взято значение а / р = 10, для ПЛП было взято значение а / Р = 3. Были определены интересующие нас значения эквивалентов доз: от 20 до 26

Ь<ЗЕ02. Для обоих значений было посчитана доза за фракцию, которую нужно давать для достижения дозы, стандартному режиму 10 фракция по 2 Гр и 13 фракций по 2 Гр. Результаты для обоих значений вы видите в таблицах 2 и 3.

Таблица 2. Количество фракций и доза за фракцию, эквивалентные стандартному режиму 20 Гр.

Фракции 10 9 8 7 6 5 4 3

Доза за фракцию 2 2,19 2,42 2,70 3,06 3,54 4,22 5,25

LQED2 ПЛП 20 20,43 20,94 21,54 22,28 23,19 24,37 25,96

Таблица 3. Количество фракций и доза за фракцию, эквивалентные стандартному режиму 26 Гр.

Фракции 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3

доза за фр 2,00 2,14 2,31 2,50 2,72 3,00 3,34 3,77 4,35 5,15 6,36

LQED2 ПЛП 26,00 26,42 26,90 27,45 28,07 28,80 29,66 30,69 31,96 33,57 35,70

В нашем случае интересен режим 3 Гр за фракцию, позволяющий набрать дозу 19,5 иГр за 6 фракций, 22,75 иГр за 7 фракций и 26 иГр за 8 фракций. При этом режиме незначительно повышается величина дозы LQED2 для ПЛП, от 21,6 до 28,8

Перед началом внутриполостной лучевой терапии всем пациентам проводилось предварительное топометрическое исследование. В прямую кишку устанавливался аппликатор с рентгеноконтрастным имитатором положения позиций.

Программа облучения по методике "remote afterloading", лучевые нагрузки на критические органы каждого пациента и распределение доз в выбранных плоскостях рассчитывались с помощью систем планирования после ввода в нее топометрической информации о органах, расположении опухоли и аппликаторе относительно друг друга. Выбор программы облучения проводился индивидуально для каждого пациента в зависимости от особенностей распространения опухолевого процесса, размеров опухоли и глубины инвазии. При этом производится расчет времени экспозиции, необходимой для получения заданной дозы в точке дозирования.

Главная задача наиболее рационального плана лучевого лечения являлось установление топической локализации патологического очага, глубина залегания и взаимосвязи с окружающими органами и тканями.

Итогом комплексного дозиметрического исследования является создание изображения дозного распределения с помощью компьютерной программы, входящей в состав компьютерной планирующей системы. Карта изодозного распределения нормирована к определенной дозе, заданной в конкретных точках. Для каждого больного проводится дозиметрическое планирование и составляется индивидуальная дозиметрическая карта. Сеанс контактного облучения с использованием источника иридия (1921г) по методике "remote afterloading" проводился в специальной радиохирургической палате на аппарате для контактной лучевой терапии MicroSelectron-HDR. Выбранный аппликатор устанавливался в анальный канал в положении пациента лежа на спине и присоединялся к определенному каналу аппарата с помощью пронумерованного шланга, имеющего на обоих концах соединительные устройства - коннекторы. Подача источников из аппарата в канал аппликатора и возврат их обратно проводилась с использованием дистанционного управления. Аппарат подключался к пациенту посредством быстроразъемного соединительного устройства и давал команду к началу лечения. Аппарат автоматически начинал подачу источника в нужную позицию на рассчитанное время. После окончания сеанса облучения источник автоматически возвращался в аппарат, о чем сообщал звуковой сигнал и сигнал на пульте дистанционного управления. Коннекторы отсоединялись от интрастатов, аппликатор извлекался.

Особенностью и перспективностью использования методики "remote afterloading" является усовершенствованное оборудование с планирующей компьютерной системой, позволяющей автоматически управлять процессом облучения. Это существенно улучшает переносимость самого лечения, сокращает продолжительность сеансов облучения до нескольких минут, снижает в дальнейшем развитие ранних и поздних лучевых повреждений и осложнений.

Режим лечения с внутриполостной лучевой терапии рака анального канала

Перед началом второго этапа BJIT всем 42 пациентам было выполнено ЭРУЗИ анального канала. Глубина и протяженность опухолевой инвазии имела наибольшее значение для группы ВЛТ, так как являлась важным критерием для планирования данного вида лечения.

Глубина инвазии остаточной опухоли составила:

До 0,5 см - 33 (57,9%) пациентов, от 0,6 до 1,0 см - 17 (29,8%), более 1 см - 7 (12,3%). Протяженности остаточной опухоли: менее 1 см - 24 (42,1%) пациентов, до 1,5 см-22 (38,6%), более 1,5 см - 11 (19,3%).

Внутриполостная лучевая терапия проводилась 3 раза в неделю, с подведением 6 фракций РОД ЗГр. СОД за второй этап составила 20Гр по JIKM.

Непосредственные результаты лечения больных.

Непосредственные результаты лечения опухолевого очага оценены у всех 57 больных после первого этапа лечения, а также после завершения всей программы лечения больных через 6-8 недель с последующим комплексным обследованием в поликлинике ФГБУ «РОНЦ им H.H. Блохина» РАМН. Все больные прослежены в течение 2 лет.

После завершения первого этапа химиолучевой терапии у всех пациентов достигнут объективный ответ: у 4 (7%) из 57 достигнута полная регрессия опухоли. У 53 (93%) достигнуто уменьшение размеров первичной опухоли более 50%. Ни у одного пациента не отмечено прогрессирования заболевания. Всем пациентам с объективным ответом было продолжено химиолучевое лечение. Нами оценены непосредственные результаты лечения больных в зависимости от методики локальной терапии.

Характеризуя эффективность проведенного лечения в двух группах, можно констатировать, что применение BJIT на втором этапе является более эффективной методикой, чем ДЛТ промежностным полем, так как в группе с ВЛТ полная регрессия достигнута у 39 (92,8%) пациентов, по сравнению с 10 (66,7%) случаях в первой группе ( р=0,04) (Рис.7 а и 76).

Сочетанная ЛТ ДЛТ

□ полная регрессия

□ частичная регрессия

Рисунок 7а и 76 Влияние методики лучевой терапии на величину полной регрессии опухоли.

>

Мы не выявили взаимосвязи степени лечебных ответов опухоли с такими факторами как пол, возраст, критерий Т, наличие метастазов рака анального канала в регионарные лимфатические узлы, гистологической структуры опухоли, режимом ДЛТ и частотой полной регрессии первичной опухоли. Это было справедливо и в отношении стадии рака анального канала, сгруппированной в соответствии с рекомендациями Международного противоракового союза: при стадии 1-П полная регрессия достигнута у 26 (89,6%) из 29 пациентов, при ША-ШВ - у 23 (82,1%) из 28. Отмечена более высокая частота полных регрессов у больных с I и II стадией заболевания, однако разница в показателях не достигла статистической значимости (р=0,4).

Для второй группы был проведен анализ влияния глубины опухолевой инвазии перед началом ВЛТ и ВПЧ-статуса пациентов на частоту полных регрессий первичной опухоли. Отмечено, что ВПЧ-положительный статус пациентов является благоприятным фактором прогноза - у 100% пациентов достигнута полная резорбция опухоли (р=0,01). Так же благоприятным фактором прогноза является глубина опухолевой инвазии менее 0,5 см (р=0,01) (Рис.8а и 86).

100 80 ■ 60 40 -20 - у' 1:1 Щ у......... 33

№

: 100 Я : ±:; - Йр

; н И: 67 : Я 1 Ш: •1 --

впч впч •

□ полная регрессия Очастичная регрессия

глубина инвазии глубина инвазии менее 0.5см более 0,5см

{Эполная регрессия □ частжнля регрессия

Рисунок 8а и 86. Влияние ВПЧ — статуса и глубины опухолевой инвазии на величину полной регрессии опухоли.

Изучив частоту ранних осложнений ХЛТ, удалось установить, что в целом все варианты лечения переносились удовлетворительно с приемлемой частотой и выраженностью острых лучевых реакций. Однако следует отметить,

что в группе с применением ВЛТ острые лучевые реакции встречались реже. Реакции со стороны кожи отсутствовали, в то время как в группе с применением промежностного поля составили 73,3% (р=0,003, р=0,007). Такие же результаты получены со стороны прямой кишки: в первой группе частота ректитов составила 80,0%, в то время как во второй группе всего 11,9% при отсутствии ректитов 3 степени (р=0,04, р=0,01)(Рис.9а и 96).

Щ лучевые реакции отсутствовали

□ 1 степень (р=о,оз)

□ 2степень (р=0.07|

□ лучевые реакции отсутствовали П1степень{р=0,04)

■ г степень (р=0,01)

□ Зстепень(р=0,2)

ЛТ

0

Сочетанию

Рисунок 9а и 96. Острые лучевые реакции со стороны кожи и со стороны прямой кишки.

Поздние лучевые повреждения возможны при применении ВЛТ, однако их процент незначительный и в нашем исследовании составил 7,6%. При этом подавляющее большинство (5,1%) составили реакции со стороны слизистой прямой кишки I степени тяжести (Рис.10). Только у одной пациентки спустя 12 месяцев после проведенного лечения зафиксировано позднее лучевое повреждение структур анального сфинктера, что потребовало формирования временной двуствольной сигмостомы и проведения местных противовоспалительных мероприятий. Спустя 6 месяцев целостность кишечника была восстановлена.

Все больные прослежены в течение 2 лет. Применение ВЛТ на втором этапе лечения позволило уменьшить количество локорегионарных рецидивов и увеличить безрецидивный промежуток. Среди 49 пациентов с успешно проведенной лучевой терапией локорегионарные рецидивы возникли у 8 пациентов. У 3 (30%) в первой группе и у 5 (12,7%) во второй.

Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе с применением ВЛТ составила 82,0+5,4%, против 72,7+13,4% в группе с ДЛТ промежностным полем (Рис.11).

Безрецидивная выживаемость (Каппан-Майер)

100% 95%

05% 00%

65% 60% 55% 50%

п ___________

ц

о - -

-------

- ВЛТ •ДЛТ

время наблюдения, мес

Рисунок 11. Двухлетняя безрецидивная выживаемость.

Таким образом, разработанная и апробированная методика внутриполостной лучевой терапии по методике «remote afterloading» входящая в состав комбинированного сочетанного лучевого лечения рака анального

канала на втором этапе отличается простотой и легкостью технического выполнения, низким количеством осложнений, высоким уровнем радиационной безопасности.

Выводы

1. Разработанная программа внутриполостной лучевой терапии в составе комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала является эффективным методом лечения. Оптимальным режимом фракционирования, определенным с помощью линейно-квадратичной модели, является значение — ЗГр за фракцию.

2. Использование радиоизотопов 1921г и новой планирующей системы PLATO позволяет оптимизировать форму дозного поля с учетом распространенности опухолевого процесса при индивидуальном дозиметрическом планировании внутриполостного облучения.

3. Наличие различных видов аппликаторов (простой, Miami, MUPIT), применяемых для внутриполостного облучения позволяет оптимизировать лечение больных с различной глубиной инвазии рака анального канала.

4. Сочетанная лучевая терапия по методу "remote añerloading" с

192т

использованием радиоактивного источника Ir, позволила увеличить частоту полных регрессий опухоли до 95%, по сравнению с ДЛТ (66,7%) (р=0,04). В пределах толерантности нормальных тканей. Частота поздних лучевых повреждений III степени после сочетанной лучевой терапии составила 2,9 %.

5. При применении метода remote añerloading источником l92Ir не выявлено ни одного случая острых лучевых реакций со стороны кожи, в то время как после «boost» - терапии промежностным полем частота данных осложнений I и II степени составила 73,3%.

6. Двухлетняя безрецидивная выживаемость при применении внутриполостной лучевой терапии в программе комбинированного лечения, составила 82,0±5,4%, против 72,7±13,4% в группе с ДЛТ промежностным полем.

7. Положительный ВПЧ-статус является благоприятным фактором прогноза радиочувствительности, характеризующий более высокую частоту полных регрессов опухоли в ответ на химиолучевое лечение. У 100% пациентов с положительным ВПЧ -статусом достигнута полная резорбция опухоли У пациентов с ВПЧ-отрицательным статусом полный ответ достигнут в 66,7% (Р=0,01),

Практические рекомендации.

1. Внутриполостная лучевая терапия может быть рекомендована во включение в схемы сочетанной лучевой терапии в составе комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала.

2. Для лечения рекомендовано использовать 3 варианта аппликатора.

3. При лечении опухолей с глубиной инвазии 0,6 - 1,0 см наиболее оптимальным является использование Miami аппликатора.

4. Простой аппликатор целесообразно применять при больших остаточных опухолевых образованиях с глубиной инвазии более 1,0 см.

5. MUPIT аппликатор рекомендовано использовать для опухолей с глубиной инвазии менее 0,5 см и в комбинации с простым аппликатором.

6. Оптимальным режимом является ЗГр 3 раза в неделю. Всего 6 фракций до СОД 20Гр по ЛКМ.

Список печатных работ:

1. Козлов О.В. Сравнение дозных полей л различных систем имплантации при лечении рака анального канала / О.В. Козлов, И.А. Гладилина, М.В.Черных, М.И. Нечушкин //Медицинская физика. -2011. -№ 1.-С. 9-15.

2. Chernykh М. Different Applicators in Intracavitary Radiation Therapy of Anal Cancer / M. Chernykh, O. Kozlov, I. Gladilina, M. Nechushkin, A.Trigolosov //Brachytherapy. - 2011. - May. - Vol. 10, Issue 3. - P. 208-213.

3. Гладилина И.А. Внутриполостная лучевая терапии при плоскоклеточном раке анального канала с использованием различных аппликаторов /И.А. Гладилина, М.В. Черных, О.В. Козлов, А.В. Триголосов, М.И. Нечушкин // Материалы III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика -2010», 21-25 июня 2010г. - С.223-226.

4. Chernykh М. Dose distribution development for anal cancer intracavitary brachytherapy / M. Chernykh, O. Kozlov, I. Gladilina, M.Nechushkin, A.Trigolosov// Radiotherapy and Oncology. - 2011. - May. - Vol. 99, Supplement l.-P. S402-S403.

5. Kozlov O. A choice of the optimal strategy of anal cancer intracavitary therapy/ O. Kozlov, M. Chernykh, I. Gladilina, M.Nechushkin // Radiotherapy and Oncology. - 2011. - May. - Vol. 99, Supplement l.-P. S390-S391.

Подписано в печать 18.02.13. Формат 60x84/16. Бумага офисная «5уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 119. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24