Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Сочетанная лучевая терапия костных метастазов рака молочной железы

па правах рукописи

с/ у

ЛУКЬЯНОВА Екатерина Владимировна

СОЧЕТАННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия, 14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ИЮЛ /012

Обнинск - 2012

005046465

Работа выполнена в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук и в ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Гулидов Игорь Александрович,

Официальные оппоненты:

- Габуния Ричард Ипполитович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» РАМН, ведущий научный сотрудник - консультант Лаборатории радиоизотопной диагностики;

- Петерсои Сергей Борисович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова», заведующий Кафедрой онкологии.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии».

Защита состоится 23 октября 2012 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» по адресу: 249036, город Обнинск Калужской области, ул. Королёва, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр».

Автореферат разослан « » 2012 г.

доктор медицинских наук, профессор Нечушкин Михаил Иванович

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Геннадий Фёдорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) в России занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований женщин.

Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по проблеме РМЖ занимают одно из ведущих мест в современной онкологической науке.

Метастазы в кости - одно из наиболее распространенных проявлений прогрессирования РМЖ, диагностируемое в 45-85% случаев (Модников О.П. и др., 2001; Новиков Г.А. и др., 2004; Coleman R., 1997).

В лечении таких больных используются различные варианты химиотерапии, гормонотерапии, лучевого воздействия. В мировой практике для паллиативной терапии костных метастазов активно применяются радиофармпрепараты на основе 153Sm, 89Sr, 32Р, 186Re, 188Re, ll7mSn, 177Lu (Корытова Л.И. и др., 1997; Крылов В.В., 2007; Рыжков А.Д., 2008; Baczyk М. et al., 2002; Chakraborty S. et al., 2002; Enrique O.et al. 2002; Fettich J. et al„ 2003 и др.). В России для этих целей используется в основном два радиофармпрепарата: '"Бт-оксабифор и 895г-хлорид. Эффект этих препаратов в паллиативном лечении по различным авторам отмечен у 60-80% больных РМЖ (Крылов В.В., 2007; Рыжков А.Д., 2008).

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) также является эффективным методом лечения костных метастазов, при этом методики лучевой терапии в разных странах значительно варьируют. Метод дистанционной лучевой терапии весьма результативен при единичных метастазах, однако, при диссеминированных поражениях его возможности снижаются пропорционально количеству и распространенности метастатических очагов, в основном, в связи с увеличением побочных эффектов. (Ли Л.А. 1990; Модников О.П. и др., 2004; Летягин В.П., 2005; Данилова B.C., 2005 и др.). На практике все же чаще приходится иметь дело с множественными метастазами, а также с возникновением новых очагов, что сопровождается рецидивами болевого синдрома и потребностью в повторных курсах внешнего облучения. Помимо миелотоксичности для пациента такие многократные курсы требуют существенных затрат времени и ресурсов клиники на планирование и проведение лучевой терапии.

Наибольший эффект в терапии больных РМЖ с метастазами в кости следует ожидать, по-видимому, помимо комбинации нескольких методов паллиативной терапии (гормонотерапии, химиотерапии, лечения бисфосфонатами), от сочетания радионуклидной терапии (РНТ) и локального облучения отдельных очагов. Применение лучевой терапии в комплексном лечении генерализованных форм РМЖ в связи с этим весьма перспективно как при одиночных метастазах (ДЛТ), так и при множественных (системная

лучевая терапия с использованием различных радионуклидов). При этом речь может идти уже не только о самостоятельном использовании лучевой терапии, как наиболее эффективного метода паллиативной терапии, но и в составе комплексного лечения как способ значительного улучшения качества и продолжительности жизни больных. Следует подчеркнуть, что вопросам сочетанной лучевой терапии посвящены единичные работы, содержание которых носит противоречивый характер.

Цель исследования.

Целью исследования явилось повышение эффективности паллиативного лечения больных РМЖ при метастазах в кости путем улучшения диагностики, разработки и использования новой методики сочетанной лучевой терапии, включающей радионуклидную (,53Sm оксабифор) и ДЛТ.

Задачи исследования.

1. Разработать и апробировать методику сочетанной лучевой терапии при костных метастазах РМЖ с использованием радионуклидной терапии Sm-оксабифор (РНТ) и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ).

2. Оценить ближайшие результаты различных методик паллиативной лучевой терапии костных метастазов РМЖ.

3. Изучить роль магнитно-резонансной томографии (МРТ) в уточненной диагностике костных метастазов.

4. Изучить переносимость сочетанной лучевой терапии, включающей ДЛТ с однократным облучением в дозе 8 Гр и РНТ (153Sm оксабифор).

5. Оценить динамику симптоматического и паллиативного эффекта сочетанной лучевой терапии при костных метастазах РМЖ.

Научная новизна темы.

Разработана и использована новая методика сочетанной лучевой терапии при костных метастазах РМЖ, проведена сравнительная оценка результатов самостоятельного и сочетанного использования различных вариантов лучевого воздействия при этой патологии, определены показания к паллиативной сочетанной лучевой терапии в комплексном лечении метастазов в кости, оценен ее токсический и психоэмоциональный эффект.

Научно- практическая значимость исследования.

Разработана и предложена к практическому использованию более эффективная, чем традиционные технологии лучевой терапии, технология сочетанной лучевой терапии больных РМЖ с костными метастазами, включающая l53Sm оксабифор и дистанционную мегавольтную лучевую терапию, позволяющая улучшить качество жизни больных и подтверждающая перспективность дальнейшего развития метода сочетанной лучевой терапии.

Положения, выноснмые на защиту.

Сочетанная лучевая терапия, включающая дистанционную мегавольтную лучевую терапию в однократной очаговой дозе 8 Гр на 1-3 наиболее проблемных метастаза и РНТ ('"Бт оксабифор), удовлетворительно переносится больными с множественными костными метастазами РМЖ.

В результате сочетанной лучевой терапии у больных наблюдается более стойкий паллиативный эффект со стороны наиболее болезненных очагов метастазирования, чем при самостоятельной РНТ и ДЛТ.

Реализация результатов исследования н внедрение в практику.

Методики радионуклидной, дистанционной и сочетанной лучевой терапии внедрены и используются в клинике ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.

Доклады н публикации по теме диссертации

Результаты исследования доложены на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Организационные медицинские и технические аспекты клинической маммологии», Москва, 2007; XI Российском онкологическом конгрессе (2007); третьей международной конференции по радиофармацевтической терапии (1СЯТ-2009); III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», VI съезде онкологов и радиологов СНГ в Душанбе (2010), опубликованы в виде отчетов и тезисов, а также 5 статей в отечественных журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.

Диссертация апробирована 22 марта 2012 г. на совместной научной конференции с участием сотрудников отделения радиохирургии, радиологического отделения и отделения радиоизотопной диагностики НИИ клинической онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» РАМН и ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.

Объем н структура днссертацнонной работы.

Диссертация изложена на 114 страницах рукописного текста и содержит: введение, 3 главы, заключение, выводы, практические рекомендации.

Работа иллюстрирована 13 таблицами, 19 рисунками. Указатель литературы содержит ссылки на 107 источников, из них 70 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Поиск способов повышения эффективности лечения больных РМЖ при наличии костных метастазов является важной социальной и этической проблемой современной онкологии.

Многие исследователи обращают внимание на перспективность использования сочетанной лучевой терапии, включающей в себя системную (радионуклидную) и дистанционную (локальную) лучевую терапию. В то же время работы в этом направлении носят единичный характер.

В пользу разработки рациональных режимов сочетанной лучевой терапии свидетельствует то обстоятельство, что при множественных метастазах, как правило, существуют несколько проблемных их локализаций, в случае патологического перелома или прогрессирования которых существенно снизится качество жизни больных. Соединение локальной лучевой и системной РНТ может дать возможность удлинить сроки паллиативного эффекта.

В настоящем исследовании представлен анализ результатов различных методик паллиативной лучевой терапии 579 больных РМЖ с костными метастазами, находившихся на лечении в клиниках ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» и ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» в период с 2000 по 2011 годы.

На основании многофакторного статистического анализа оценен паллиативный эффект лучевого воздействия, а также его продолжительность и влияние на качество жизни больных при самостоятельном использовании различных вариантов лучевого воздействия.

ДЛТ получили 252 пациентки, РНТ с использованием 153Sm IDTM Р самарий оксабифор - 85 больных и 89Sr - хлорид - 198 больных. Сочетанная терапия, включившая ДЛТ и РНТ самарием оксабифор, проведена 44 пациенткам.

При ДЛТ были использованы три методики: ежедневное облучение -разовая очаговая доза (РОД) 3 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр - 85 больных; РОД 5 Гр через день до СОД - 25 Гр у 99 больных; однократное облучение в дозе 8 Гр у 68 больных. Выбор параметров и количество полей облучения, а так же режим статической или подвижной лучевой терапии зависел от локализации, числа и размеров очага поражения (метастазов).

РНТ самарием-оксабифором 153Sm проводили путем внутривенного введения с использованием активности 0,5 -1,5 мКи/кг. В 50% случаев Sm вводился однократно. В единичных случаях его вводили от 4 до 6 раз. Эффективная доза облучения при использовании 895г-хлорид составляла 3,1 МЗв/МБк. Радионуклид вводили внутривенно в объеме 4,0 мл. Активность во флаконе составляла 150 МБк (4,08 мКи).

Введение радионуклида осуществлялось в специальном процедурном помещении или в специальной палате с соблюдением всех мер радиационной безопасности. Показания для РНТ хлоридом стронция (89Бг) и самарием-оксабифором ( Бгп) определялись в соответствии с международными рекомендациями. Она назначалась при множественных метастазах в кости, сопровождающихся болевым синдромом, прогрессированием, несмотря на проводимое лечение.

РНТ предшествовала сцинтиграфия скелета (99тТс-технефора), позволяющая оценить накопление остеотропного препарата.

Резкое снижение показателей крови: тромбоцитов ниже 100х108/л, лейкоцитов ниже 2,5x109/л, тяжелое общее состояния являлись противопоказанием для РНТ

Сочетанная лучевая терапия осуществлялась в тех случаях, когда при наличии множественных костных метастазов, отдельные из них характеризовались наиболее выраженным болевым синдромом или опасностью последующего патологического перелома с угрозой функциональных нарушений.

В этих случаях на первом этапе проводилась дистанционная мегавольтная фотонная терапия однократной крупной фракцией (8Гр) на 1-3 наиболее проблемные метастаза. На втором этапе, через сутки, назначалась системная РНТ, самарий оксабифор ('"Бт) из расчета 1 мКи/кг массы тела пациента.

Показаниями к проводимой сочетанной терапии были:

1. наличие множественных метастазов в кости;

2. наличие болевого синдрома и 1-3 проблемных метастазов (самых болезненных и критически значимых), расположенных в разных частях скелета;

3. прогрессирование метастазов, несмотря на проводимое лечение.

Активное накопление в метастазах диагностических остеотропных

препаратов, меченных 99тТс (технецием), являлось также необходимым условием для назначения сочетанной терапии.

Противопоказаниями для проведения сочетанной лучевой терапии

служили:

1. снижение показателей крови: тромбоцитов ниже 100 х 109/л; лейкоцитов

ниже 2,5 х 109/л;

2. одновременно проводимая миелосупрессивная терапия;

3. тяжелое общее состояние;

4. наличие нарастающего внекостного метастазирования (печень, легкие,

головной мозг и др.);

5. тяжелая коагулопатия.

Среди методик обследования и оценки результатов лечения были использованы: шкала оценки динамики костных болей, аналгетическая шкала ВОЗ, шкала Карновского и др.

Применение этих методик позволяет оценить физическое состояние пациентов и терапевтический эффект: до, в процессе и после лечения.

В течение 3-х месяцев после сочетанной терапии было рекомендовано не подключать терапию бисфосфанатами и ДЛТ. Через полгода после РНТ при необходимости вносились изменения в схемы химио- и гормонотерапии. Поэтому оценка динамики результатов лечения проводилась в первые шесть месяцев.

При вынужденном применении дополнительных средств лечения из-за обострения болей эффект сочетанного лечения считался как отсутствующий.

роведению лучевой терапии предшествовало клинико-радиологическое обследование, включавшее анамнез, лабораторные данные, данные радиологического обследования (рентгенография, компьютерная томогра-фия), в необходимых случаях МРТ. Проводилась оценка степени функцио-нальных нарушений, клинико-рентгенологической структуры метастазов.

Для выяснения роли МРТ в дифференциальной диагностике у 52 больных было проведено сравнение диагностической эффективности выявления метастатического поражения скелета с помощью МРТ и сцинтиграфии скелета методом характеристических кривых (ROC -анализ) с помощью прикладного пакета статистических программ SPSS 11.5 для Windows.

В процессе этого исследования МРТ позволила изменить заключение о наличии метастатического поражения у 36% обследованных больных, Причем, из 34 пациенток с наличием подтвержденных метастазов, у 11 они были выявлены при отсутствии характерных для сцинтиграфии изменений.

Была подтверждена высокая эффективность МРТ в уточненной дифференциальной диагностике метастатической и неметастатической патологии и возможность использования этого метода в уточненной дифференциальной диагностике костных метастазов и других патологических изменений скелета.

В соответствии с главной задачей исследования за основную группу сравнения была принята группа больных (п=44), получивших сочетанную лучевую терапию.

Поскольку распределение больных в зависимости от возраста, числа метастазов, интенсивности накопления "Тс-технефора, степени злокачественности опухоли и других признаков имело определенные различия в группах сравнения, мы сочли целесообразным произвести сравнительную оценку результатов лучевой терапии путем стратификации каждой группы по комплексу наиболее значимых прогностических признаков, совпадающих с основной группой сравнения, за которую согласно задачам исследования была принята группа пациенток, получивших сочетанную лучевую терапию.

Проведение уточненной сравнительной оценки эффективности сочетанной лучевой дистанционной и радионуклидной паллиативной лучевой терапии по критерию времени снижения или исчезновения болевого синдрома, периода стабилизации и риска рецидива боли осуществлялось по методике Каплана-Мейера.

Алгоритм исследования включал: определение факторов, которые максимально влияли на разброс (дисперсию) данных, характеризующих каждую группу ДЛТ и РНТ (использован метод главных компонент (Principal Component Analisis); градацию факторов и подбор контролен к каждой пациентке, получившей сочетанную лучевую терапию; сравнительный анализ эффективности паллиативной противоболевой сочетанной терапии в сравнении с другими методами (ДЛТ и РНТ).

Основными критериями для формирования контрольных групп по степени важности факторов были:

- степень злокачественности (дифференцировка опухоли): 1- высокодиф-ференцированная, 2- умеренно дифференцированная, 3- низкодифференци-рованная опухоль;

- возраст: 1) 35-45 лет; 2) 46-55 лет; 3) 56-65 лет; 4) 66-75 лет;

- накопление 99тТс-технефора: 1) 100-150%; 2) 151-200%; 3) >200%;

- рентгенодиагностический вариант метастазов: 1)- остеобластический, 2) - остеолитический, 3) - смешанный.

К каждой пациентке из основной группы подбирались пациентки из других групп (отдельно для каждой методики), с совпадающими указанными выше четырьмя факторами, после чего были определены средние значения (факторы). Результаты формирования контрольных групп представлены в таблице №1, где приведены средние значения факторов.

Полученные данные свидетельствовали о том, что средние значения факторов после соответствующего подбора в сравниваемых группах близки. Оценка эффективности лечения в таких группах дает возможность получить более объективные данные. Среднее время без рецидива рассчитывалось как сумма времен, когда произошел рецидив боли, деленная на число пациентов в исследуемых группах, определенное на основании критериев формирования контрольных групп.

Среднее время без рецидива боли за период наблюдения 1 год при сочетанной^ лучевой терапии составило 9,3 месяца, ДЛТ - 7,3 месяца, РНТ Sm и Sr - 6,8 и 3,8 месяца, соответственно. Согласно этому критерию Наиболее эффективным оказался сочетанный метод терапии. Были исследованы распределения вероятности избежать рецидива боли с 95% доверительными интервалами для различных методов лечения по сравнению с сочетанной терапией. Так, за 10 месяцев наблюдения в группе сочетанной терапии доля пациентов без рецидива боли составляет 50%, а в группе ДЛТ -30%. Для контроля 153Sm - 20%, для 89Sr - приближается к нулю. Данные

результаты также убедительно свидетельствуют в пользу большей эффективности сочетанного метода лечения.

Таблица 1

Результаты формирования контрольных групп по градациям факторов

\Цсследуемый фактор численность наблюдений Методика лучевой терапии

Основная группа. Сочетанная лучевая терапия (СЛТ) (п=44) ДЛТ (п=252) РНТ 1538Ш (п=85) РНТ 895Г (п=198) ДЛТ 8 Гр (п=68)

Численность основной группы и отобранных контрольных п=44 п =144 п=57 п=114 п=34

Злокачественность 2.3±0.6 2.6±0.5 2.4±0.6 2.2±0.4 2.6±0.5

Возраст 2.4±0.9 2.4±0.7 2.2±0.8 2.6±0.8 2.2±0.4

Степень накопления фармпрепаратов 2.0±0.9 1.5±0.5 1.7±0.5 1.3±0.5 1.6±0.5

Число очагов 2.1±0.8 1.5±0.8 2.1±0.9 2.5±0.8 1.8±0.9

Рентгеновский вариант 1.9±0.7 1.9±0.6 1.9±0.6 2.1±0.5 2.0±0.5

Начальный уровень боли 2.4±0.6 2.0±0.9 2.0±0.9 2.4±0.6 2.0±0.8

Среднее время снижения боли (мес.) 9.3±4.2 7.3±4.6 6.8±4.9 3.8±1.3 7.0±6.4

Аналогичная тенденция была выявлена при определении разности рисков рецидива (риск рецидива боли в сравниваемой группе минус риск рецидива боли при сочетанной терапии) в зависимости от времени. В результате анализа полученных данных не было выявлено статистически значимых отличий по этому критерию сочетанной лучевой терапии ДЛТ и РНТ йш. Определялась только тенденция увеличения периода стабилизации процесса при сочетанной лучевой терапии.

С другой стороны разность рисков рецидива боли для сочетанной терапии и терапии стронцием оказались статистически значима для периода наблюдения от 5 до 9 месяцев.

Разность рисков других методов и сочетанного метода положительна в период 5-10 мес., но статистически не значима (нижний доверительный предел для разницы рисков рецидива боли меньше нуля). Наиболее вероятно, что дальнейшее накопление клинических наблюдений может дать значимые различия.

Полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности сочетанного метода паллиативного лечения метастазов в костной ткани при РМЖ у женщин.

При оценке аналгетического эффекта в группе сочетанной терапии по динамике использования аналгетиков был подтвержден факт высокой эффективности паллиативной сочетанной терапии. Так, у 23% пациентов аналгетики были отменены, а у 50% произошло снижение доз аналгетиков в течение трех месяцев наблюдения. Только у 12% больных возникла необходимость в увеличении доз аналгетиков.

Непосредственная переносимость лечения во всех группах больных после ДЛТ, РНТ Бг и Бт была вполне удовлетворительной, что впоследствии при необходимости позволяло проводить повторную паллиативную лучевую терапию.

Среди побочных действий отмечалась умеренная миелотоксичность в виде снижения уровня лейкоцитов и тромбоцитов, восстановление показателей которых до исходного уровня происходило в течение 6-8 недель.

При проведении сочетанной лучевой терапии также не было отмечено выраженной миелотоксичности. Практически все больные вполне удовлетворительно перенесли эту методику, хотя процесс восстановления количества лейкоцитов периферической крови имел более длительный срок.

Угнетение кроветворения ни в одном случае не представляло угрозы здоровья пациенток. По критериям гематологической токсичности (СЫС -ЖЛС) минимальный уровень лейкоцитов кратковременно достигал II или III степени у 21% больных (табл.2), тромбоцитопения II или III степени выявлена у 28% больных.

Таблица 2

Динамика миелотоксичности после сочетанного лечения (количество лейкоцитов в периферической крови).

Количество лейкоцитов Через неделю после лечения Через месяц после лечения Через три месяца после лечения

Норма 26 (59,0%) 23 (76,7%) 26 (86,7%)

1 ст.снижения 9 (20,0%) 4(13,3%) 3 (10,0%)

2 ст.снижения 7(16,0%) 3 (10,0%) 1 (3, 3%)

3 ст.снижения 2 (5,0%) 0 0

Всего 44 30 30

Структура изменений показателей состояния уровня тромбоцитов после сочетанной дистанционной (8 Гр) и радионуклидной ('"Бш оксабифор 1,0 мКи/кг) по критерию СМС - МС1С представлена на рисунке 1.

Согласно данным диаграммы, у 84% (25) пациенток показатели тромбоцитов в течение трех месяцев почти полностью восстанавливались.

Статистически значимых отличий в продолжительности жизни по группам на момент сравнительной оценки результатов (1оя гапц тест, р=0,44)

не отмечено. Медиана выживаемости в группе дистанционной и сочетанной лучевой терапии составила 10,4 и 13,7 месяца, соответственно.

s норма

Рис 1. Количество тромбоцитов через 3 месяца после сочетанной лучевой терапии (по критерию CNC - NCIC) (п = 30).

При оценке результатов сочетанной лучевой терапии по динамике болевого синдрома значительный интерес представляет исследование состояния психоэмоциональной и духовной сферы пациенток, информированных о своем заболевании и методе лечения. С помощью русскоязычной версии (МЦИК, г.Санкт-Петербург, 1998) неспецифического опросника качества жизни SF-36 (J.E.Ware с соавт. 1997) был проведен опрос у 26 больных через 3 месяца после окончания сочетанной лучевой терапии (рисунок 2).

Рис.2. Результаты заполнения опросника БР-Зб (качество жизни). ФФ- физическое функционирование, Б- интенсивность боли, Ж- жизнестойкость,

РЕ -ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием.

В результате было отмечено достоверное улучшение таких показателей, как ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, и психическое здоровье.

У этой же группы больных была исследована динамика психо-эмоциального состояния пациенток по методике Ч.Д.Спилборга-Ю.Л.Ханина «шкала реактивной личностной тревожности», позволяющей уточнить качество интегральной самооценки личности (рисунок 3).

личностная тревожность

їдо лечения 'через 3 месяца

Рис. 3. Результаты исследования реактивной тревожности.

и личностнои

Было обнаружено достоверное снижение уровня тревожности у больных через 3 месяца после сочетанной лучевой терапии. Уменьшение тревожности происходило на фоне хорошей переносимости и эффективности сочетанной лучевой терапии.

Таким образом, представленные данные подтверждают сложившееся мнение о высокой эффективности развития методов паллиативной лучевой терапии при костных метастазах, а предлагаемая нами методика сочетанной терапии, включающая однократную ДЛТ едг;от в РОД 8 Гр и

РНТ Sm- оксабифор, подтвердила ожидаемый эффект в виде улучшения непосредственных результатов на фоне допустимого проходящего токсического эффекта. Методика не представляет технических трудностей и может быть легко реализована при наличии возможностей проведения РНТ в профильных учреждениях.

выводы

1 .Разработана и апробирована новая методика сочетанной лучевой терапии, включающая однократное облучение в РОД-8 Гр 1-3 наиболее болезненных и проблемных костных метастазов рака молочной железы и системную радионуклидную терапию 153 Sm-оксабифором. Определены показания к ее проведению.

2. Паллиативная сочетанная лучевая терапия удовлетворительно переносится больными. Гематологический токсический эффект от ее проведения носит временный характер. Так, через 1 неделю, 1 и 3 месяца после окончания СЛТ количество лейкоцитов возвращалось к норме в 59, 77 и 87% случаев. По критериям гематологической токсичности (CNC-Ncic) минимальный уровень лейкоцитов кратковременно достигал II-III степени лишь у 30% больных и тромбоцитов у 26% больных. Количество тромбоцитов через 1 месяц восстанавливалось до нормы у 72% больных.

3. Магнитно-резонансная томография всего тела играет важную роль в уточняющей диагностике метастатического поражения скелета, позволяя скорректировать данные сцинтиграфии скелета у 36% больных как в сторону наличия, так и отсутствия метастатического поражения.

4. При сравнительной оценке аналгетической эффективности основной группы СЛТ, ДЛТ и РНТ при сроках наблюдения 1 год было выявлено, что среднее время без рецидива боли в каждой из них составило соответственно 9,3; 7,3; 6,8-3,8 месяца и носило достоверный характер различия для сочетанной лучевой терапии и РНТ (89Sr).

5. При оценке качества жизни с помощью неспецифического опросника SF-36, у больных после СЛТ была отмечена достоверная динамика позитивных изменений по 7 из 8 шкал, что свидетельствует в пользу высокой непосредственной эффективности методики сочетанной лучевой терапии.

6. Под влиянием сочетанной лучевой терапии у 73% больных было отменено (у 23%), снижено (у 50%) употребление аналгетиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанная лучевая терапия при костных метастазах рака молочной железы, включающая радионуклидную терапию 153 Бш-оксабифор и дистанционную лучевую терапию с разовой очаговой дозой 8 Гр на 1-3 наиболее проблемные метастазы по разработанным показаниям является эффективным способом паллиативной лучевой терапии и рекомендуется для использования в специализированных учреждениях, располагающих соответствующими источниками излучения.

2. Метод паллиативной сочетанной лучевой терапии легко реализуется и рекомендуется к использованию с целью увеличения сроков аналгетического эффекта и улучшения качества жизни больных.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Шавладзе З.Н., Березовская Т.П., Неледов Д.В., Лукьянова Е.В. Варианты метастатического поражения костного мозга в магнитно-резонансном изображении //Материалы XI Российского онкологического конгресса.-М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2007.-С.240.

2. Шавладзе З.Н., Березовская Т.П., Неледов Д.В., Смолярчук М.Я., Лукьянова Е.В. Диагностика метастатического поражения скелета у больных раком молочной железы: сравнительная оценка МРТ всего тела и сцинтиграфии скелета //Медицинская визуализация,- №3.- 2008,- С.105-116.

3. Шавладзе З.Н., Березовская Т.П., Неледов Д.В., Смолярчук М.Я., Киселева Е.А., Лукьянова Е.В. МРТ всего тела в диагностике метастазов в кости при диссеминированных формах рака молочной железы // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Организационные медицинские и технические аспекты клинической маммологии». - Москва. - 2007. - С.225-228.

4. Гулидов И.А., Лукьянова Е.В., Горский А.И., Иванова И.Н. Сравнительная оценка снижения болевого синдрома при дистанционной лучевой терапии метастазов в кости // «Медицинская физика» .- 2009- №3 - С 47-52.

5. Гулидов И.А., Крылов В.В., Лукьянова Е.В. Лучевая терапия в паллиативном лечении костных метастазов рака молочной железы // «Паллиативная медицина и реабилитация».-2009. - № 3. - С.58-62.

6. Krylov Valeriy, Gulidov Igor, Ivanova Irina, Lukyanova Ekaterina, Pekshina Tatyana, Belichenko Larisa, Platonova Yulia, Kochetova Tatyana. l53Sm-oxabiphore radionuclide therapy combined with external beam radiation therapy (8Gy) in breast cancer patients with bone metastases// Abstracts of 3rd International Conference on Radiopharmaceutical Therapy (ICRT-2009) Cartagena, Colombia 3-7 November 2009. - World Journal of Nuclear Medicine, Volume 8, Number 4 Oktober 2009,- P.240.

7. Гулидов И.А., Крылов B.B., Лукьянова Е.В., Рыжков А.Д., Нечушкин М.И., Иванова И.Н. Паллиативная лучевая терапия костных метастазов рака молочной железы // «Медицинская физика» - 2010. - №3 (47).- С.5 -9.

8. Гулидов И.А., Крылов В.В., Лукьянова Е.В., Иванова И.Н., Тимохина О.В., Шуринов А.Ю., Кочетова Т.Ю., Пекшина Т.В., Кислов А.Н., Доля О.П., Матусевич Е.С. Эффективность лечения и качество жизни больных с метастазами в кости в процессе сочетанной локальной лучевой (СОД 8 Гр) и системной радионуклидной терапии самарием-оксабифором 153Sm //Труды

регионального конкурса научных проектов в области гуманитарных наук. Выпуск П.Калуга. - 2010. - С.380-390.

9. Лукьянова Е.В., Иванова И.Н., Крылов В.В., Гулидов И.А. Сочетанная лучевая терапия метастазов в кости рака молочной железы //Сб научных трудов III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010».- 2010,- С.300-301.

10. Лукьянова Е.В., Гулидов И.А., Крылов В.В., Рыжков А.Д., Иванова И.Н., Горский А.И., Королева C.B., Шуринов А.Ю., Тимохина О.В. Сравнительная оценка аналгетического эффекта различных методик лучевой терапии костных метастазов рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал.-2011.-№4 (46).- С.20-23.

Заказ 1573. Тираж 100. Объём 1 п.л. Формат 60x84 Vie Печать офсетная

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) в России, также как и в странах Европы и Америки, занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными образованиями среди женщин.

Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по проблеме рака молочной железы занимают одно из ведущих мест в современной онкологической науке [10].

Метастазы в кости - одно из наиболее распространенных проявлений прогрессирования рака молочной железы. При этом заболевании метастатическое поражение костей обнаруживается наиболее часто и достигает 45-85% [47,27]. Нужно отметить, что метастазы в кости преимущественно (57,8%) наблюдаются у женщин в возрасте 40-59 лет [25]. Средняя продолжительность жизни больных раком молочной железы с костными метастазами колеблется по разным данным от 12 до 28 месяцев, а 20% больных живут более 5 лет [45,83]

Очевидно, что улучшение отдаленных результатов лечения и повышение качества жизни данной категории больных является актуальной проблемой современной онкологии. Для достижения этой цели используются различные варианты химиотерапии, гормонотерапии, лучевого воздействия. В мировой практике для паллиативной терапии костных метастазов сейчас активно используются радиофармпрепараты на основе ш8т, 898г, 32Р, 186Яе, шКе, Шт8п, ,77Ьи [15,17,32,49,50,52]. В России используются в основном два радиофармпрепарата: самарий-оксабифор,1538т и 898г-хлорид. Эффективность препаратов на основе 1538ш в паллиативном лечении больных раком молочной железы, отмеченная различными авторами, колеблется в среднем от 60 до 80% [17, 37]. В целом, отмечается достаточно высокая эффективность этих препаратов, в качестве системной противоболевой и паллиативной терапии. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), как показывают исследования, также является эффективным методом лечения костных метастазов, и в наибольшей степени это относится к метастазам рака молочной железы. К настоящему времени разработаны различные режимы дистанционной лучевой терапии, направленные на достижение наилучшего лечебного эффекта. При этом методики фракционирования и величины доз в разных радиологических центрах значительно варьируют. Литературные данные свидетельствуют о высокой (до 85%) непосредственной эффективности локальной лучевой терапии. Метод весьма результативен при единичных метастазах, однако, при диссеминированных поражениях его возможности снижаются пропорционально количеству и распространенности метастатических очагов, в основном, в связи с увеличением побочных эффектов. [20,24,19,11]. На практике все же чаще приходится иметь дело с множественными метастазами, а также с возникновением новых очагов, что сопровождается рецидивами болевого синдрома и потребностью в повторных курсах внешнего облучения, реализация которых в свою очередь сопряжена с достаточно большими материальными затратами и большим психоэмоциональным напряжением для больных.

Если ориентироваться на клинический результат, то наибольший эффект в терапии больных раком молочной железы с метастазами в кости следует ожидать от комбинации нескольких методов: гормонотерапии (при гормоночувствительности), химиотерапии, радионуклидной терапии (РНТ), лечения бисфосфонатами и локального дистанционного облучения отдельных очагов. При этом следует учитывать, что химиотерапия может быть радиосенсибилизатором. И некоторые ее варианты (с невысокой миелотоксичностью) могут быть применены до введения радиофармпрепаратов, или в процессе ДЛТ. Таким образом, применение лучевой терапии в комплексном лечении генерализованных форм рака молочной железы весьма эффективно, как при одиночных метастазах (дистанционная лучевая терапия), так и при множественных (системная лучевая терапия с использованием различных радионуклидов). При этом речь может идти уже не только об использовании лучевой терапии, как наиболее эффективного метода специфической противоболевой и паллиативной терапии, но и в составе комплексного лечения, как способ значительного улучшения качества и продолжительности жизни больных. Отмечая эти обстоятельства, следует, однако, подчеркнуть, что до сих пор не определен оптимальный подход к объему (дозы и режимы облучения), срокам проведения, последовательности использования дистанционной и сочетанной лучевой терапии (ДЛТ + РНТ) в самостоятельном и комплексном лечении больных раком молочной железы с метастазами в кости, с учетом размеров, количества и локализации метастазов.

Цель исследования.

Целью исследования явилось повышение эффективности паллиативного лечения больных раком молочной железы путем улучшения диагностики, разработки и использования новой методики сочетанной лучевой терапии, включающей локальную дистанционную и радионуклидную ( Sm-оксабифор) лучевую терапию.

Задачи исследования.

1. Разработать и апробировать методику сочетанной лучевой терапии при костных метастазах РМЖ с использованием РНТ (ш8т-оксабифор) и ДЛТ.

2. Оценить ближайшие результаты различных методик лучевой терапии костных метастазов рака молочной железы

3. Изучить роль магнитно-резонансной томографии (МРТ) в уточненной диагностике костных метастазов рака молочной железы.

4. Изучить переносимость сочетанной лучевой терапии, включающей дистанционную лучевую терапию с однократной РОД 8 Гр и радионуклидную терапию самарием-оксабифором,1538ш).

5. Оценить динамику паллиативного эффекта сочетанной лучевой терапии при костных метастазах рака молочной железы.

Материал и методы.

В исследование включен анализ результатов лечения 579 больных раком молочной железы с костными метастазами, которым после комбинированного или комплексного лечения по поводу рака молочной железы были выполнены различные варианты локального и системного лучевого воздействия на костные метастазы. Оценены непосредственный и ближайший эффект лучевого воздействия, а также его продолжительность и влияние на качество жизни больных при самостоятельном и сочетанном использовании различных вариантов лучевого воздействия.

Научная новизна темы.

Впервые разработана и представлена новая методика сочетанной 1 лучевой терапии (самарием-оксабифором - Бш и дистанционная лучевая терапия), проведена сравнительная оценка результатов самостоятельного и сочетанного использования различных вариантов локального и системного лучевого воздействия при костных метастазах рака молочной железы. Определены показания к сочетанной лучевой терапии в комплексном лечении метастазов в кости, в зависимости от состояния больного, локализации, количества и размеров метастазов в кости; оценен токсический и психоэмоциональный эффект сочетанной лучевой терапии.

Научно-практическая значимость исследования.

Полученные данные позволяют улучшить результаты лучевой терапии больных раком молочной железы с костными метастазами, расширить возможности паллиативной сочетанной лучевой терапии и улучшить качество жизни больных.

Положения, выносимые на защиту.

Сочетанная лучевая терапия, включающая дистанционную мегавольтную лучевую терапию в однократной очаговой дозе 8 Гр на 1-3 наиболее проблемных метастаза и радионуклидную терапию (1538ш оксабифор), удовлетворительно переносится больными с множественными костными метастазами рака молочной железы.

В результате сочетанной лучевой терапии у больных наблюдается более стойкий паллиативный эффект со стороны наиболее болезненных очагов метастазирования, чем при самостоятельной радионуклидной и дистанционной лучевой терапии.

Реализация результатов исследования и внедрение в практику.

Методики радионуклидной, дистанционной и сочетанной лучевой терапии внедрены и используются в клинике ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России и ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Доклады и публикации по теме диссертации

Результаты исследования доложены на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Организационные медицинские и технические аспекты клинической маммологии», Москва, 2007; XI Российском онкологическом конгрессе (2007); третьей международной конференции по радиофармацевтической терапии (ЮЯТ-2009); III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», VI съезде онкологов и радиологов СНГ в Душанбе (2010), опубликованы в виде отчетов и тезисов, а также 5 статей в отечественных профильных журналах.

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация изложена на 112 страницах рукописного текста и содержит: введение, 3 главы, заключение, выводы, практические рекомендации.

выводы

1 .Разработана и апробирована новая методика сочетанной лучевой терапии, включающая однократное облучение в РОД-8 Гр на 1-3 наиболее болезненных и проблемных костных метастаза рака молочной железы и

153 системную радионуклидную терапию самарии-оксабифором, Sm. Определены показания к ее проведению.

2. Паллиативная сочетанная лучевая терапия удовлетворительно переносится больными. Гематологический токсический эффект от ее проведения носит временный характер. Так, через 1 неделю, 1 и 3 месяца после окончания (CJIT) количество лейкоцитов нормализовалось в 59, 77 и 87% случаев соответственно. По критериям гематологической токсичности (CNC-Ncic) минимальный уровень лейкоцитов кратковременно достигал II-III степени лишь у 21% больных и тромбоцитов у 26% больных. Количество тромбоцитов через 1 месяц восстанавливалось до нормы у 72% больных.

3.Магнитно-резонансная томография играет важную роль в уточняющей диагностике метастатического поражения скелета, позволяя скорректировать данные сцинтиграфии скелета у 36% больных как в сторону наличия, так и отсутствия метастатического поражения.

4. При сравнительной оценке аналитической эффективности основной группы CJIT, ДЛТ и РНТ при сроках наблюдения 1 год было выявлено, что среднее время без рецидива боли в каждой из них составило соответственно 9,3; 7,3; 6,8 и 3,8 месяца.

5. Под влиянием сочетанной лучевой терапии у 73% больных было отменено (23%) или снижено (50%) употребление анальгетиков.

6. При оценке качества жизни с помощью неспецифического опросника ББ-Зб у больных после сочетанной лучевой терапии была отмечена достоверная динамика позитивных изменений по 7 из 8 шкал, что свидетельствует в пользу высокой непосредственной эффективности этой методики лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанная лучевая терапия при костных метастазах рака молочной

1 ^ железы, включающая радионуклидную терапию 8т-оксабифор и дистанционную лучевую терапию с разовой очаговой дозой 8 Гр на 1-3 наиболее проблемные метастазы по разработанным показаниям является эффективным способом паллиативной лучевой терапии и рекомендуется для использования в специализированных учреждениях, располагающих соответствующими источниками излучения.

2. Метод паллиативной сочетанной лучевой терапии легко реализуется и рекомендуется к использованию с целью увеличения сроков аналитического эффекта и улучшения качества жизни больных.