Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Пути улучшения хирургического и комбинированного лечения больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы

На правах рукописи

РОДИОНОВ Валерий Витальевич

ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Рязань - 2005

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор КУЛИКОВ Евгений Петрович; доктор медицинских наук, профессор НОВИКОВ Георгий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ТАРАСЕНКО Сергей Васильевич; доктор медицинских наук, профессор ЮДИН Владимир Александрович; доктор медицинских наук, профессор РУСАКОВ Игорь Георгиевич

Ведущая организация:

ГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН»

Защита состоится «_»___2005 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.084.04 государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Ряз.ГМУ Росздрава» (390026. г. Рязань, ул. Шевченко, д. 34).

Автореферат разослан «__»_2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета д м.н., профессор

А.В.Соколов

¿</¿3403

Jfobo

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования. Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения в большинстве стран мира. В России смертность от данной опухоли продолжает увеличиваться в абсолютных и стандартизованных показателях, составляя 1/2 от заболеваемости (Иванов В.Г., 2004; Чиссов В.И., 2003; Трапезников H.H., 1998). Такая тенденция в первую очередь связана с тем, что у 30-40% первичных больных заболевание выявляется ме-стнораспространенным или уже при наличии отдаленных метастазов (Ахмедов Б.П., 1984; Куликов Е.П., 2004; Летягин В.П., 1997; Моисеенко В.М., 1997; Тюляндин С.А., 2000; Харченко В.П., 1998; Чиссов В.И., 2003). Кроме того, группа больных с метастатическим РМЖ постоянно пополняется пациентками, ранее получившими радикальное лечение по поводу операбельных форм заболевания, но у которых в последующем развились отдаленные метастазы. Именно по этой причине к местнораспространенному и метастатическому РМЖ в настоящее время приковано внимание ученых всего мира.

Современные данные о биологии опухоли и результаты лечения больных РМЖ наводят на мысль, что последние зависят не столько от успешного воздействия на первичный процесс, сколько от эффективной борьбы с отдаленными метастазами. Именно они в первую очередь сокращают продолжительность жизни и ухудшают ее качество. Лечебные мероприятия могут быть направлены либо против метастазов, которые себя клинически уже проявили, либо против микрометастазов, которые еще не дали клинической манифестации. Именно успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости (Летягин В.П., 1998; Fisher В., 1998; Hortobagyi G.N., 1996). Воздействие на отдаленные микрометастазы является одной из задач неоадьювантной терапии. Неоадь-ювантная терапия в настоящее время широко применяется в лечении больных местнораспространенным РМЖ (МРРМЖ). Вместе с тем остается ряд вопросов, который требует дальнейшего изучения. Определенную проблему составляет выбор рациональной схемы неоадьювантной химиотерапии, которая смогла бы обес-

печить высокие показатели выживаемости при сохранении качества жизни больных (Загрекова Е.И., 2000; Летягин В.П., 1997; Шомова М.В., 1999; Alvarez F., 1993; Bonadonna G., 1993; Buzdar A.U., 1999; Hortobagyi G.N., 1996; Hutcheon A.W., 2001; NSABP, 2001; Smith I.C., 2002). Другой малоизученной областью является предоперационная химиолучевая терапия МРРМЖ. Какие преимущества имеет локальная предоперационная лучевая терапия перед системной неоадъювантной химиотерапией? Или, может быть, есть смысл сочетать оба эти метода? Эти вопросы к настоящему времени остаются открытыми.

Основным методом лечения больных МРРМЖ на данный момент пока остаётся хирургический. В настоящее время ни у кого не возникает вопросов в связи с тем, что лечебная тактика больных РМЖ должна строится с учетом репродуктивного возраста женщины. Но уровень гормонов в крови зависит не только от того, сохранена менструальная функция у пациентки или она находится в менопаузе. В течение самого менструального цикла отмечается фазовое колебание концентрации половых гормонов. Поэтому можно предположить, что фаза менструального цикла оказывает влияние на результаты лечения больных раком молочной железы. Публикации, посвященные данной проблеме, содержат противоречивую информацию. Одни авторы считают, что дата выполнения оперативного вмешательства по отношению к фазе менструального цикла оказывает непосредственное влияние на результаты хирургического лечения больных РМЖ (Badwe R.A., 1991; Fentiman IS., 2002; Hrushesky W.J.M., 1989; Love R.R., 2002; Saad Z., 1994; Spratt J., 1993). Другие придерживаются диаметрально противоположной точки зрения (Goldhirsch А., 1991; Powles T.J., 1991; Rageth J., 1991). Влияет ли менструальный цикл на результаты хирургического лечения больных РМЖ? Если существует такая взаимосвязь, оправдано ли сводить проблему только к фазам цикла? На эти вопросы предстоит ещё дать ответы.

Несмотря на комплексный подход к лечению больных РМЖ, у 40% женщин в 5-летний период после проведенног о радикального лечения наступает прогрессирование процесса (Ахмедов Б.П., 1984; Летягин В.П., 1993; Тюляндин С.А., 2000). При этом скелет является излюбленной зоной метастазирования (Волкова М.А., 1979; Камчатова H.A., 1980; Модников О.П., 2001; Новиков Г.А.,

1994; Coleman R.E., 1987; Hoskin P.J., 1991). Существенную роль в патогенезе костного метастазирования может играть вовлечение в опухолевый процесс костного мозга. Механизмы взаимосвязи между метастатическим поражением костного мозга и костной системы окончательно не определены. Кроме того, не описана клиника канцеромиеломатоза, не оценена возможность различных морфологических методов в диагностике микрометастазов в костный мозг.

Несмотря на то, что лучевая терапия с противоболевой целью широко используется для лечения костных метастазов, остаются существенные разногласия между лучевыми терапевтами в отношении оптимальных доз и методов фракционирования (Hoskin P.J., 1988; Roos D.E., 2003; Wu J.S.Y., 2002). В последнее время всё чаще в лечении костных метастазов стал использоваться метод системной радиоизотопной терапии, являющийся альтернативным при множественном поражении костей (Деньгина Н.В., 2001; Модников О.П., 2001; Ben-Josef Е„ 1997; Lee С.К., 1996; Pons F., 1997). Наиболее известным из группы остеотропных радиофармпрепаратов является хлорид стронция-89. Этот препарат оказался высокоэффективным при остеобластических метастазах рака предстательной железы и успешно применяется уже в течение ряда лет (Деньгина Н.В., 2001; Панченко C.B., 2002; Lewington V.J., 1991; Porter А.Т., 1993; Quilty P.M., 1994; Smeland S., 2003). Насколько активным этот препарат может оказаться у больных РМЖ при метастазах в кости, которые в основном имеют остеолитический характер? Возможно ли повторное введение радиофармпрепарата и какие для этого существуют показания? Эти вопросы также пока остаются открытыми.

Неудовлетворенность результатами лечения больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ определила цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования заключается в разработке новых подходов в хирургическом и комбинированном лечении больных мест-нораспространенным и метастатическим РМЖ, позволяющих увеличить продолжительность и улучшить качество жизни данной категории пациенток.

Задачи исследования:

1. Определить наиболее эффективные методы предоперационной терапии больных местнораспространенным РМЖ.

2. Изучить влияние менструального цикла на результаты хирургического лечения больных РМЖ.

3. Изучить особенности метастатического поражения костного мозга у больных РМЖ.

4. Оценить эффективность комбинированной терапии костных метастазов у больных РМЖ.

5. Оценить эффективность различных методов фракционирования в лучевой терапии костных метастазов.

6. Оценить эффективность первичной и повторной системной лучевой терапии с использованием радиоактивного хлорида стронция-89 у больных РМЖ с метастазами в кости.

7. Изучит ьнродолжительность жизни больных РМЖ с метастазами в кости, а также определить факторы на неё влияющие.

Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые установлено и научно обосновано, что предоперационная химиотерапия в составе комплексного лечения больных МРРМЖ достоверно увеличивает вероятность развития лечебного патоморфоза в опухоли, снижает риск развития метастазов, тем самым улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости. Было показано, что включение антрациклиновых антибиотиков в схемы предоперационной химиотерапии не улучшает результаты лечения, что выражается в отсутствии статистически достоверных различий в частоте регистрации лечебного патоморфоза и показателях выживаемости больных МРРМЖ.

Впервые, с использованием специальной статистической обработки материала было показано, что результаты хирургического лечения больных РМЖ зависят не столько от фаз менструального цикла (лютеиновой и фолликулиновой), сколько от других временных промежутков, обусловленных уровнем половых гормонов. Были определены наиболее благополучные и неблагоприятные периоды менструального цикла для выполнения хирургического вмешательства у больных РМЖ.

Впервые была определена диагностическая ценность различных морфологических методов диагностики микрометастазов в ко-

стный мозг у больных РМЖ. Было показано, что совместное использование иммуноцитохимического и гистологического методов увеличивает вероятность выявления микрометастазов в костный мозг. Вместе с тем были описаны изменения в общем анализе крови, которые сопровождают оккультные метастазы в костный мозг. Впервые описан симптомокомплекс, характерный для макрометастазов в костный мозг у больных РМЖ.

В результате проведенного исследования впервые разработана комплексная система воздействия на костный метастатический очаг с использованием традиционных противоопухолевых методов. Обоснованы роль и место локальной лучевой и системной противоопухолевой терапии в этом комплексе лечебных мероприятий. Определены преимущества и недостатки различных режимов лучевой терапии костных метастазов.

Впервые доказана эффективность системной лучевой терапии с использованием хлорида стронция-89, в лечении костных метастазов у больных РМЖ. Кроме того, оценена эффективность и сформулированы показания для повторных введений радиофарм- ' препарата.

Практическая значимость работы. В диссертации разработан комплекс лечебных мероприятий с включением предоперационной химиолучевой терапии, позволяющий улучшить результаты хирургического лечения больных МРРМЖ. В этих же целях были определены наиболее благополучные и неблагоприятные периоды менструального цикла для выполнения хирургического вмешательства у больных РМЖ.

Определены наиболее эффективные методы диагностики метастатического поражения костного мозга. Кроме того, обозначен симптомокомплекс, который позволит в повседневной клинической практике заподозрить канцеромиеломатоз у больных РМЖ.

В результате проведенного исследования сформулированы наиболее оптимальные терапевтические подходы в лечении костных метастазов у больных РМЖ в зависимости от клинической ситуации.

Результаты работы внедрены в повседневную практику МНИОИ им. П.Л. Герцена, клинического онкологического диспансера Республики Татарстан, Челябинского областного онко-

логического центра, Ульяновского областного клинического онкологического диспансера, используются в образовательном процессе на кафедре онкологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики ФПДО Ряз.ГМУ. По материалам диссертации планируется выпуск учебно-методических пособий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Предоперационная химиолучевая терапия улучшает результаты лечения больных МРРМЖ. В первую очередь это касается больных с ШЬ стадией заболевания. Применение предоперационной химиотерапии достоверно снижает риск развития отдаленных метастазов, тем самым увеличивает продолжительность жизни и улучшает ее качество. Включение ан-трациклиновых антибиотиков в схемы предоперационной химиотерапии не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения больных МРРМЖ.

2. Менструальный цикл существенно влияет на результаты хирургического лечения больных РМЖ. Причем этот процесс в большей степени зависит от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Наиболее благоприятным периодом для выполнения оперативного вмешательства является периовуляция (10 16 дн.), самым неблагополучным период перименструации (24-2 дн.).

3. Костный мозг является зоной, куда достаточно часто мета-стазирует РМЖ. Наиболее информативными в диагностике микрометастазов в костный мозг являются иммуноцитохи-мический и гистологический методы. Макрометастазы в костный мозг характеризируются специфическими клиническими проявлениями.

4. Лечение костных метастазов у больных РМЖ должно носить комбинированный характер с обязательным включением локальной лучевой и системной противоопухолевой терапии. Лекарственная терапия в большей степени влияет на полноту развития противоболевого эффекта, в то время как локальная лучевая терапия на быстроту его реализации.

5. Субъективная эффективность локальной лучевой терапии при использовании дробно-протяженного, укрупненного и крупного режимов фракционирования в лечении костных метаста-

зов у больных РМЖ является приблизительно одинаковой. С учетом различий в объективном эффекте, использование различных режимов локальной лучевой терапии должно определяться особенностями метастазирования.

6. Системная лучевая терапия в первую очередь показана больным РМЖ с костными метастазами, имеющими устойчивый болевой синдром, рефрактерный к традиционным методам специфической противоопухолевой терапии, включая локальную дистанционную терапию, а также у пациенток с рецидивирующей болью.

Апробация диссертации. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на VII и VIII Российских онкологических кошрессах (г. Москва, 2003, 2004); на Российской весенней онкологической конференции (п. Ольгинка, Краснодарский край, 2004), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы» (г. Казань, 2005), на межкафедральном совещании сотрудников кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики ФПДО, госпитальной, факультетской, общей хирургии, хирургических болезней с курсом урологии Рязанского государственно! о медицинского университета (г. Рязань, 2005).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 297 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 93 рисунками и содержит 72 таблицы. Библиографический указатель составляет 75 отечественных и 208 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования

Настоящее исследование посвящено изучению результатов лечения больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы, которые проходили лечение в Ульяновском областном клиническом онкологическом диспансере (УОКОД) с 1973 по 2004 годы.

Первая часть работы посвящена проблемам МРРМЖ. Основу исследования составил ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт 275 больных МРРМЖ, получивших ле-

чение в УОКОД с 1982 по 2001 годы. Наибольшее число пациенток - 94 (34,2%) находилось в возрасте от 50 до 59 лет, несколько меньше больных регистрировалось в возрастных группах от 40 до 49 лет - 67 (24,4%) и от 60 до 69 лет - 57 (20,7%). Значительно реже встречались пациентки моложе 40 лет - 30 (10,9%) и старше 70 лет 27 (9,8%). Стадия заболевания оценивалась на основе международной классификации по системе TNM 1997 года издания. Наибольшее число пациенток имели распространенность процесса, соответствующую Illa стадии (T1N2 - 5, T2N2 - 33, T3N1 - 43, T3N2 -37) и Illb стадии (T4N0 - 12, T4N1 - 30, T4N2 37). Реже диагностировалась IIb стадия заболевания (T2N1 - 42, T3N0 - 36).

Все больные получили предоперационную лучевую терапию на гамма-терапевтических установках «Агат - РМ». Дистанционная лучевая терапия в режиме дробно-протяженного фракционирования дозы на молочную железу и зоны регионарного метаста-зирования (РОД = 2 Гр, СОД = 40 Гр) была проведена 181 пациентке (65,8%), в режиме укрупненного фракционирования дозы на молочную железу и подмышечную область (РОД = 5Гр, СОД = 20-25 Гр) - 60 больным (21,8%), по радикальной программе на молочную железу и зоны регионарного метастазирования (РОД = 2 Гр, СОД = 50-66 Гр) - 34 больным (12,4%).

Неоадыовантная терапия проводилась перед началом локального лечения - лучевой терапией или операцией. Наиболее часто применялись следующие схемы полихимиотерапии: CMF, CMFVP, FAC, CAF, АС, CA. Количество курсов неоадьювант-ной химиотерапии колебалось от 1 до 7, наиболее часто применялось 2-4 курса.

Оперативное вмешательство было выполнено всем пациенткам. Операция чаще всего осуществлялась в первые 3 месяца от начала лечения (58,6%). Большинству пациенток (79,6%) произведена радикальная мастэктомия (РМЭ) по Маддену с сохранением обеих грудных мышц. В 34 случаях (12,4%) удалось выполнить органосохраняющую операцию - радикальную резекцию молочной железы. Только у 4 пациенток (1,5%) была выполнена РМЭ по Пейти с сохранением большой грудной мышцы. В то время как радикальная мастэктомия по Холстеду была осуществлена в 18 случаях (6,5%).

В послеоперационном периоде 126 пациенток (45,8%) полу-

чили адьювантную химиотерапию. Адьювантная гормонотерапия тамоксифеном проведена 148 больным (53,8%).

В первую часть работы также вошло изучение влияния менструального цикла на результаты хирургического лечения больных РМЖ. Исследование основано на ретроспективном анализе историй болезни и амбулаторных карт 181 больной, проходивших лечение в УОКОД с 1975 по 2002 годы. Средний возраст пациенток составил 42,7 года (41,8 ,43,6).

Для оценки влияния степени распространенности опухолевого процесса на результаты лечения больных, оперированных в разные периоды менструального цикла, в исследование были включены больные с локализованными стадиями РМЖ -1 стадия была диагностирована у 11 пациенток (6,1%), IIa у 62 (34,3%). Вместе с тем местнораспространенные стадии регистрировались несколько чаще (59,7%): IIb стадия была выявлена у 52 больных (28,7%), Illa - у 53 (29,3%) и Illb - у 3 пациенток (1,7%).

Все больные имели регулярный менструальный цикл, продолжительность которого колебалась от 24 до 30 дней, средняя величина составила 28,3 дня (28,1,28,5). Момеш овуляции гипотетически совпадал с серединой цикла. День цикла, приходящийся на момент операции, вычислялся по дате начала последней перед операцией менструации.

Оперативное вмешательство выполнено всем пациенткам. В структуре оперативных вмешательств преобладала РМЭ по Мад-дену, которая была выполнена 98 пациенткам (54,1%). Реже проводились РМЭ по Холстеду (36 пациенток) и РМЭ по Пейти (17 пациенток). Органосохраняющие операции были выполнены 30 больным (16,6%)).

Химиотерапию в неоадьювантном и адьювантном режимах получили 109 пациенток (60,2%). Предоперационная и послеоперационная лучевая терапия была проведена 164 больной (90,6%).

Вторая часть работы посвящена проблемам костного мета-стазирования у больных РМЖ. С целью изучения микрометастазов в костный мозг была сформирована группа из 50 больных для проспективного исследования. Наибольшее число пациенток - 20 (40%) находилось в возрастной группе от 50 до 59 лет. Местнорас-пространенный процесс был диагностирован у 13 больных РМЖ, в то время как у 37 пациенток были диагностированы метастазы.

При этом местный рецидив и метастазы в мягкие ткани были зарегистрированы у 7 (18,9%) больных, висцеральные метастазы - у 8 (21,7%), метастазы в кости у 12 (32,4%), сочетание костных и висцеральных метастазов - у 4 (10,8%), а костных метастазов и местного рецидива у 6 (16,2%) пациенток.

Костный мозг исследовался с помощью цитологического, гистологического и иммуноцитохимического методов. Материал для цитологического и иммуноцитохимического методов получали путем аспирационной пункции 8-10 мл костного мозга из задне-вер-хних остей подвздошных костей с обеих сторон. Для гистологического исследования дополнительно из этих же точек выполнялась трепан-биопсия костного мозга. Иммуноцитохимическое исследование (ИЦХ) костного мозга проводилось на базе отделения патологической анатомии клинического онкологического диспансера Республики Татарстан. Для ИЦХ были использованы мопоклональные антитела к цитокератинам, клон MNF116, «PAN». В случае обнаружения с помощью ИЦХ микрометастазов в костный мозг, в опухолевых клетках дополнительно определялись рецепторный статус (эстрогеновые и прогестероновые рецепторы) и пролиферативная активность с использованием иммуно-гистохимического маркера Ki-67. Все антитела фирмы DakoCytomation, Дания.

Параллельно с исследованием костного мозга у данной группы больных РМЖ анализировались показатели общего анализа крови, а также определялся уровень опухолевых маркеров: РЭА, MCA, СА 15-3, СА 19-9. В работе использован комплекс аппаратуры производства фирмы Labsistem. Иммуноферментный анализ проводили с помощью тест-наборов фирмы Hoffman-La-Roshc.

Отдельно мы изучили особенности симптомного метастатического поражения костного мозга у 15 больных РМЖ. На момент обследования все пациентки имели генерализованный процесс: у двух больных была диагностирована IV стадия заболевания, в то время как у 13 произошло прогрессирование радикально пролеченного ранее РМЖ. В структуре метастазирования преобладали изолированные метастазы в кости, которые были диагностированы у 5 пациенток (33,3%). Несколько реже встречалось со-четанное метастатическое поражение скелета и висцеральных органов - 4 больных (26,7%), а также сочетание метастазов в кости и

местного рецидива - 3 больных (20%). Достаточно редко диагностировались изолированные мегастазы в висцеральные органы - 1 больная (6,7%) и местный рецидив - 2 пациентки (13,3%). Костный мозг исследовался только с помощью гистологического метода. У больных, включенных в исследование, анализировались данные клиники, показатели общего анализа крови, а также определялся уровень опухолевых маркеров (РЭА, MCA, СА 15-3, СА 19-9).

В рамках поставленных задач мы проанализировали результаты специфической противоопухолевой терапии костных метастазов у 233 больных РМЖ. Наибольшее число пациенток находилось в возрасте от 40 до 49 лет (29,6%) и от 50 до 59 лет (30,5%). Реже встречались больные в возрасте от 60 до 69 лет (24,5%). Наиболее редко встречались пациентки моложе 40 лет (9,4%) и старше 70 лет (6%).

От общего числа больных у 97 пациенток (41,6%) менструальная функция была сохранена, в то время как у 136 (58,4%) -была зарегистрирована менопауза.

На момент постановки первичного диагноза пациентки распределились по стадиям следующим образом: I стадия заболевания была диагностирована у 9 (3,9%.) больных, На стадия - у 39 (16,7%), НЬ - у 66 (28,3%), Illa - у 50 (21,5%), Illb - 9 (3,9%), IV - у 60 (25,7%). У 173 больных РМЖ после радикального лечения в разные сроки наступило прогрессирование заболевания, и развились метастазы в кости скелета. Наиболее часто (57,3%) костные метастазы возникали в первые 3 года ог момента лечения первичной опухоли.

Всего у больных было диагностировано 577 зон метастатического поражения скелета. Таким образом, в среднем на одну пациентку приходилось 2,5 метастатических очага. Анализируя наш материал, мы отметили, что наиболее часто вовлекался в опухолевый процесс осевой скелет и, прежде всего, позвоночный столб. Причем, излюбленной локализацией для метастазирования явились грудной (19,2%) и поясничный (23,9%) отделы позвоночника. Из плоских костей наиболее часто поражались кости таза (22,7%), грудина и ребра (12,3%). Среди трубчатых костей частота метастазирования в кости нижней конечности (8,7%) в два раза превышала вероятность поражения костей верхней конечности (4,0%). Характеризуя сами метастатические поражения костей, мы

отметили, что чаще всего встречались множественные костные ме<-тастазы (42,7%) и сочетанные метастазы (47,9%), когда одновременно имелось метастатическое поражение костей скелета и других органов. Наиболее часто в данной ситуации встречались метастазы в мягкие ткани и отдаленные лимфатические узлы (34,8%), легкие и плевру (34,1%), а также печень (22,5%). Наиболее редко диагностировались солитарные костные метастазы (9,4%).

С учетом характера костных метастазов, преобладали остео-литические метастазы, которые были диагностированы у 194 пациенток (83,3%). На порядок реже определялись остеобластичес-кие (10,7%) и смешанные (6%) метастазы.

Патологические переломы были диагностированы у 67 пациенток. Наиболее часто возникали компрессионные переломы позвоночника (56,8%). На порядок реже регистрировались патологические переломы ребер и ключицы (17,9%), бедренной (14,9%) и плечевой (10,4%) костей.

Болевой синдром оценивался на основании унифицированной шкалы вербальных значений.

В нашем исследовании 193 больные РМЖ получили 228 сеансов локальной лучевой терапии на очаги костного метастази-рования. При этом применялись различные режимы фракционирования дозы:

• режим традиционного фракционирования (РОД 2 Гр, СОД

50-60 Гр) был проведен в 71 случае (31,1%);

■ режим укрупненного фракционирования (РОД - 4 Гр, СОД -24-28 Гр) был проведен в 114 случаях (50%);

■ режим крупного фракционирования (РОД - 8-10 Гр, СОД -10-16 Гр) был проведен в 43 случаях (18,9%).

У 62 больных РМЖ для лечения костных метастазов применялась системная лучевая терапия с использованием хлорида стронция-89. В качестве радиофармпрепарата для проведения системной лучевой терапии применялся метастрон английской фирмы «Амершам», а также отечественный раствор хлорида стронция-89. Препарат назначался внутривенно струйно медленно в дозе 1,5-2 MBq/кг веса (120 150 MBq). Системная лучевая терапия проводилась однократно 62 больным, двукратно 29, трёхкратно - 12, четырёхкратно одной пациентке и пятикратно - двум больным.

Лекарственная терапия, которая включала в себя химиотерапию, гормонотерапию, а также использование бисфосфонатов, была проведена 162 больным РМЖ (69,5%) с костными метастазами.

Химиотерапию получили 119 пациенток. Из схем химиотерапии предпочтение отдавалось антрациклинсодержащим режимам (68,3%). Реже использовались схемы, не содержащие антра-циклиновые антибиотики (31,7%). Наиболее часто больные получали 4-6 курсов химиотерапии (54,1 %), несколько реже - 1-3 курса (39,8%). Только 6 пациенток (6,1%>) получило более 6 курсов ПХТ.

Гормонотерапия проведена 134 больным РМЖ с костными метастазами. В подавляющем большинстве случаев (98,9%) пациентки принимали тамоксифен. В 26 случаях (19,4%) применялась комбинированная гормонотерапия с использованием сразу нескольких гормонов: антиэстрогенов, прогестинов, андрогенов. У 38 пациенток (28,4%) репродуктивного возраста предварительно была выполнена кастрация.

Бисфосфонаты получали 23 пациентки. Наиболее часто назначалась аредиа (14 больных), реже использовались бонефос (9 больных) и зомета (5 больных). Восемь больных получили от 1 до 3 курсов лечения бисфосфонатами, пятнадцать - от 4 до 6 курсов.

Объективная оценка эффективности терапии костных метастазов проводилась согласно критериям UICC с помощью традиционной полипозиционной рентгенографии и ЯМР-томографии, которую проводили на аппарате «Merit» фирмы «Пиккер» (США).

Полученные клинико-инструментальные данные обработаны классическими для медико-биологических работ критериями параметрической и непараметрической статистики.

Для параметров указывалась точность оценки. Для этого применялся доверительный интервал или стандартная ошибка средней выборочной величины. В работе использовался 95% доверительный интервал.

Числовые данные двух групп сравнивались с помощью t-кри-терия, который подчиняется t-распределению Стьюдента. При сравнении двух связанных групп использовался парный одновы-борочный t-критерий; при сравнении двух независимых групп применялся непарный двухвыборочный t-критерий.

Непараметрические (качественные) данные двух независимых групп сравнивались с помощью критерия хи-квадрат Пирсона.

Анализ выживаемости был осуществлен с помощью графического метода, путем построения кривых Каплана-Майера. Сравнение выживаемости проводилось с использованием непараметрического лог-рангового критерия, основанного на сопоставлении фактического и ожидаемого числа умерших.

Для математической обработки данных использовался стандартный пакет программы Microsoft Excel 2000 для Windows ХР.

Для статистической обработки материала, посвященного изучению фазы менструального цикла на результаты хирургического лечения больных РМЖ, применена компьютерная программа StatSoft Statistica 6.0. Для проверки независимых влияний ряда клинических факторов на показатели общей и безрецидивной выживаемости была применена регрессионная модель Кокса пропорционального риска.

Результаты исследования

Нами проанализированы результаты лечения 275 больных ме-стнораспространенным РМЖ. Больные были разделены на две группы в зависимости от вида предоперационного лечения. В первую группу была включена 141 пациентка МРРМЖ, им на предоперационном этапе проводилась химиолучевая терапия. Второй группе, состоящей из 134 больных МРРМЖ, проводилась только предоперационная лучевая терапия. Несмотря на то, что в группе предоперационной химиолучевой терапии несколько чаще регистрировались больные с 1НЬ стадией (33,3% против 23,9%)), а в группе предоперационной лучевой терапии пациентки с Ша стадией (47% против 39%)), в целом различия между группами по стадиям опухолевого процесса не были статистически достоверными (р-0,200).

Все больные получили в составе предоперационной подготовки лучевую терапию. В первой группе чаще проводилась лучевая терапия по радикальной программе (33,3% против 9,7%). В то время как во второй группе преобладала лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования (74,6%) против 57,5%)). Неоадьювантная химиотерапия проводилась перед началом локального лечения.

Мы оценили эффективность различных методов предоперационного лечения но степени выраженности лечебного патомор-фоза и продолжительности жизни больных РМЖ.

Как показали наши данные, более чем у половины больных (58,2%), получивших в плане предоперационной подготовки лучевую терапию, лечебный патоморфоз вообще не регистрировался (табл. 1). В то время как в группе, где дополнительно назначалась неоадьювантная химиотерапия отсутствие лечебного пато-морфоза было зарегистрировано лишь у трети пациенток (33,3%). Вместе с тем, наиболее серьезные повреждения (IV степень пато-морфоза) опухоли наступали на порядок чаще в группе химиолу-чевой терапии, чем в группе только лучевой терапии 15,6% против 3,7%. Различия между группами по данному критерию считаются высокодостоверными (р=0,0009).

Таблица 1

Частота регистрации лечебного патоморфоза в группах больных, получивших различные методы предоперационной терапии

Лечебный патоморфоз Химиолучевая терапия Лучевая терапия

абс. % абс. % Р

0 47 33,3±4,0 78 58,2±4,3 0,00003

I 11 7,8±2,3 12 9,0±2,5 0,727

II 38 27±3,7 23 17,2±3,3 0,051

III 23 16,3±3,1 16 11,9±2,8 0,299

IV 22 15,6±3,1 5 3,7±1,6 0,0009

Лучшие показатели лечения были зарегистрированы в первой группе, где пациентки на предоперационном этапе получили химиолучевую терапию (табл. 2). Показатели 3- и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составили 80,9% и 69,5%, 64,1% и 56,5%о соответственно. Больные, которым назначалась только предоперационная лучевая терапия, имели более низкие показатели 3- и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости - 67,2% и 55,2%, 50,8% и 42,8% соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что различия в показателях 3-летней общей и безрецидивной выживаемости носят более выраженный характер (р=0,010 и р=0,00001 соответственно). В то время как к пяти годам Э1И различия стираются и находятся на грани достоверности (р=0,048 и р=0,044 соответственно).

Таблица 2

Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от метода предоперационной терапии

Методы предоперационной терапии Общая (%) Безрецидивная (%)

3-летняя 5-летняя 3-летняя 5-летняя

Химиолучевая терапия (п=141) 80,9±3,1 64,1 ±5,0 69,5±3,9 56,5±5,2

Лучевая терапия (п=134) 67,2±4,0 50,8±4,5 55,2±4,3 42,8±4,4

Р 0,010 0,048 <0,001 0,044

Мы проанализировали результаты предоперационной терапии (химиолучевая терапия или только лучевая терапия) больных МРРМЖ в зависимости от стадии опухолевого процесса. Как показали результаты нашего исследования, только у больных с ШЬ стадией заболевания показатели выживаемости оказались на порядок выше в группе больных, которым на дооперационном этапе назначалась химиолучевая терапия (табл. 3).

Таблица 3

Выживаемость больных раком молочной железы ШЬ стадии в зависимости от метода предоперационной подготовки

Методы предоперационной терапии Общая (%) Безрецидивная (%)

3-летняя 5-летняя 3-летняя 5-летняя

Химиолучевая терапия (п=47) 74,5±6,4 56,8+8,1 68,1 ±6,8 51,4±8,2

Лучевая терапия (п=32) 40,6±8,7 17,2±7,1 28,1 ±7,9 10,3±5,8

Р 0,003 0,001 0,0005 0,0004

Если в первой группе показатели 3- и 5-летней общей выживаемости составили 74,5% и 56,8%, то во второй группе эти же показатели не выходили за пределы 40,6% и 17,2% (р=0,003 и р=0,001 соответственно). Аналогичная ситуация прослеживается и в отношении безрецидивной выживаемости, причем различия между группами еще более усугубляются. Если в группе химиолучевой терапии 3-летний рубеж преодолевает 68,1% пациенток без реци-

дива заболевания, то в группе лучевой терапии количество таких больных не превышает 28,1% (р=0,0005). То же самое касается и 5-летней безрецидивной выживаемости, которая составляет в группах 51,4% и 10,3% соответственно (р=0,0004).

Мы рассчитали риск развития метастазов отдельно по группам, а также выяснили относительный риск (табл. 4).

Таблица 4

Относительный риск развития метастазов в зависимости от методов предоперационной терапии

Риск развития метастазов

Локализация метастазов Химиолучевая Лучевая Относительный

терапия терапия риск (И гр./1 гр.)

Кости 0,100 0,216 2,16

Мягкие ткали + л/узлы 0,163 0,264 1,62

Легкие/плевра 0,106 0,239 2,25

Печень 0,035 0,112 3,22

В целом 0,277 0,477 1,72

В целом относительный риск развития метастазов в группе больных, которым проводилась только предоперационная лучевая терапия, оказался в 1,7 раза выше, чем в группе пациенток, которым проводилась предоперационная химиолучевая терапия. Как видно из представленных данных, дополнительное использование на дооперационном этапе неоадьювантной химиотерапии уменьшает риск развития метастазов в печень более чем в 3 раза, метастазов в кости и легкие более чем в 2 раза и метастазы в мягкие 1кани и лимфатические узлы более чем в 1,5 раза.

Мы попытались выяснить, каким образом составляющие предоперационной подготовки влияют на степень лечебного па-томорфоза. Первым этапом мы сравнили различные режимы предоперационной лучевой терапии (табл. 5).

Как видно из полученных данных, метод укрупненного фракционирования наиболее редко вызывал развитие структурных изменений в опухолевых тканях. При сравнении групп между собой обнаружилось, что только в случае проведения предоперационной лучевой терапии в режиме традиционного фракционирования дополнительное назначение неоадьювантной химиотера-

пии приводит к появлению статистически значимых различий (р=0,017).

Таблица 5

Степень выраженности лечебного патоморфоза в зависимости от вида предоперационной лучевой терапии

Степень лечебного патоморфоза Традиционное фракционирование (абс./ %) Укрупненное фракционирование (абс./ %) Радикальная программа (абс/%)

Х/лучевая терапия (п=81) Лучевая терапия (п=100) Х/лучевая терапия (п=13) Лучевая терапия (11=21) Х/лучевая терапия (п=47) Лучевая терапия (п=13)

0 26 32,1 ±5,2 55 55±5,0 5 38,5± 13,5 14 66,6±10,3 16 34±6.9 9 69,2±12,8

I 6 7,4±2.9 8 8±2,7 1 7,7±7,4 3 14,3±7,6 4 8,5±4,1 1 7,7±7,4

II 21 25,9±4,9 18 18±3,8 5 38,5+13,5 3 14,3±7,6 12 25,5+4,1 2 15,4±10,0

III 16 19,8±4,45 14 14±3,5 2 15,4%±10 1 4,8±4,7 5 10,7±4,5 1 1,1+1,4

IV 12 14,8±3,9 5 5±2,2 0 0 10 21,3±6,0 0

Р 0,017 0,212 0,171

Следующим шагом мы предприняли попытку оценить эффективность лечения больных МРРМЖ в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии. Все пациентки (п = 141) в зависимости от режима неоадьювантной химиотерапии были разделены на две группы: первую группу составили больные (п = 84), которым проводились неантрациклинсодержащие схемы (СМР, СМРУР), вторую - больные (п = 57), получившие химиотерапию с включением антрациклинов (САР, РАС, СА, АС, САУ). При сравнении групп по стадиям опухолевого процесса в целом различия оказались на грани достоверности (р=0,057). Если же взять во внимание отдельные стадии, то во второй группе чаще встречались больные (43,9% против 26,2%) с ШЬ стадией заболевания

(р=0,029). Таким образом, в прогностическом плане вторая группа оказалась менее благополучной, чем первая.

Как показали результаты исследования, оба режима химиотерапии практически в равной степени (36,9% и 28,1% соответственно) приводили к появлению структурных изменений в опухоли. Кроме того, не были обнаружены различия между группами по степени развития лечебного патоморфоза (табл. 6).

Таблица 6

Частота регистрации лечебного патоморфоза в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии

Лечебный патоморфоз Антраниклины «-» схемы Антраииклины «+» схемь Р

абс. % абс. %

0 31 36,9±5,3 16 28,1±6,0 0,275

I 7 8,3±3,0 4 7,0±3,4 0,771

II 20 23,8+4,7 18 31,6±6,2 0,315

III 14 16,б±4,1 9 15,8+4,8 0,889

IV 12 14,4±3,8 10 17,5±5,0 0,603

В нашем исследовании мы получили практически одинаковые показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости в обеих группах - 81%о и 80,7%о, 70,2% и 68,4% соответственно (табл. 7).

Таблица 7

Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии

Схемы химиотерапии Общая (%) Безрецидивная (%)

3-летняя 5-летняя 3-летняя 5-летняя

Неантрациклинсодержащие (п=84) 81,0±3,1 73,9±5,0 70,2±5,0 69,6±6,8

Антрапиклинсодержащие (п=57) 80,7±5,2 43,9±7,3 68,4±6,2 35,1 ±7,1

Р 0,965 0,05 0,823 0,011

В то же время показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости оказались достоверно выше в группе, где больным назначались неантрациклинсодержащие схемы 73,9%) и 69,6%, 43,9% и 35,1% соответственно (р<0,05).

Проведя анализ результатов лечения отдельно для пациенток с ШЬ стадией, ситуация повторилась (табл. 8). Если различия в показателях 3-летней выживаемости между группами были статистически недостоверными, то 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость оказалась достоверно лучше в группе пациенток, которым в качестве предоперационной химиотерапии назначались неантрациклинсодержащие схемы - 75,0% против 38,1% и 33,3%> (р=0,024 и р=0,012 соответственно).

Таблица 8

Выживаемость больных раком молочной железы ШЬ стадии в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии

Схемы химиотерапии Общая (%) Безрецидивная (%)

3-летняя 5-летняя 3-летняя 5-летняя

Неантрациклинсодержащие (п=22) 77,3+8,9 75,0±10,8 68,2±9,9 75,0±10,8

Антрациклинсодержагцие (п=25) 72,0±9,0 38,1±10,6 64,0±9,6 33,3±10,3

Р 0,687 0,024 0,758 0,012

В соответствии с поставленными задачами мы изучили влияние менструального цикла на результаты хирургического лечения 181 больной РМЖ.

В большинстве зарубежных работ по данной тематике группы больных для анализа выделяются в зависимости от фаз менструального цикла - фолликулиновой и лютеиновой. В своем исследовании мы решили применить иной подход. С помощью статис-шческой компьютерной программы StatSoft Statistica 6.0 мы выделили две группы больных, оперированных в разные периоды менструального цикла, в показателях выживаемости между которыми были получены наибольшие статистические различия. Первую группу больных составили 68 пациенток, оперированных с 11 по 21 дни менструального цикла. Во вторую группу вошло большее число пациенток (n= 113); им оперативное вмешательство было выполнено с 22 по 10 дни менструального цикла. Группы оказались однородными по возрасту, стадии опухолевого процесса, статусу регионарных лимфатических узлов.

Как показали графические данные, имелись достоверные

различия в показателях общей выживаемости между группами пациенток, которым оперативное вмешательство было выполнено с 11 по 21 и с 22 по 10 дни менструального цикла (р=0,0001) (рис. 1). Данный факт подтвердили показатели 3- и 5-летней выживаемости. Трехлетняя и пятилетняя выживаемость в первой группе оказались на порядок выше, чем во второй - 84,6% против 67,0% (р=0,003) и 57,1% против 34,8 % (р=0,002) соответственно.

Различия в показателях безрецидивной выживаемости между группами больных оказались еще более очевидными (рис. 1). В

Кривые Каплана-Майера

Годы наблюдения

10 11 12

-11-21 да "'22 10 дн

р=0,0001'

¿1,0

ё 0,9

Ф08

¡0,7

§0,6 л

к 0.5

Я

ш

§0,3

§0.2 2 &0.1

]оо

Кривые Каплана-Майера

— 11 21 дн

\ '•'2210 дн

\

.....

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Годы наблюдения

р=0,0001

Рис. 1. Общая и безрецидивная выживаемость больных, оперированных с 11 по 21 и с 22 по 10 дни менструального цикла

группе пациенток, оперированных с 11 по 21 дни менструального цикла, безрецидивная 3- и 5-летняя выживаемость составила 68,2% и 53,6%о соответственно. В то время как в группе больных, кош-рым оперативное вмешательство выполнялось с 23 по 10 дни, эти показатели составили 43,3% и 23,7% соответственно (р<0,001).

Следующим этапом мы проанализировали показатели выживаемости в группах в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Для пациенток с N0 различия в общей и безрецидивной выживаемости между группами оказались статистически недостоверными. При сравнении выживаемости больных РМЖ с метастазами в регионарные лимфатические узлы различия между группами оказались более чем очевидными. Как показали кривые Каплана-Майера, общая выживаемость в группе пациенток, оперированных с 11 по 21 дни менструального цикла, оказалась на порядок выше по сравнению с группой больных, которым оперативное вмешательство выполнялось с 22 по 10 дни (р=0,00008) (рис. 2). Данную тенденцию полностью

подтверждают показатели общей 3- и 5-летней выживаемости -74,1% и 59,1%, 52,9% и 29% соответственно. Причем если различия в трехлетней выживаемости между группами носят статистически значимый характер (р=0,025), то различия в пятилетней выживаемости оказались высоко достоверными (р<0,001).

Различия между группами оказались еще более существенными при анализе безрецидивной выживаемости (рис. 2) Показате-

Рис. 2. Общая и безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы, оперированных с 11 по 21 и с 22 по 10 дни менструального цикла

ли 3-летней безрецидивной выживаемости были в 2 раза выше в группе пациенток, оперированных с 11 по 21 дни менструального цикла в сравнении с больными, которым хирургическое вмента-тельст во выполнялось с 22 по 10 дни - 59,5% против 31,3%. Различия в 5-летней безрецидивной выживаемости выглядели ещё более демонстративно. У половины больных из первой группы в течение 5-летнего срока развивался рецидив заболевания. В то время как во второй группе число таких пациенток превысило 85% (р<0,001).

Мы применили регрессионную модель Кокса пропорционально! о риска для проверки независимых влияний ряда клинических факторов на показатели общей и безрецидивной выживаемости. В качестве переменных были использованы следующие параметры: возраст пациентки; день менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства; стадия опухолевого процесса; размер первичного опухолевого очага; статус регионарных

лимфатических узлов; факт проведения лучевой и лекарственной терапии в лечении первичной опухоли. Построенная модель была достоверна как по общей (р=0,00001), так и по безрецидивной (р<0,000001) выживаемости. Коэффициенты регрессии оценивались на основе критерия максимального правдоподобия модели. Анализ данных показал, что значимыми параметрами в много-фак горном анализе для общей выживаемости являются - возраст больной (р=0,027) и день менструального цикла на момент выполнения хирургического вмешательства (р=0,0001). Для безрецидивной выживаемости эти же параметры сохранили прогностическое значение только с большей степенью достоверности (р=0,0009 и р=0,00008 соответственно). Кроме того, в разряд статистически значимых дополнительно вошел такой показатель, как метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (р=0,040).

Исходя из того, что гормональные изменения в процессе менструального цикла происходят постепенно, следующим этапом было решено разделить больных не на две группы, а на четыре. В первую группу вошли пациентки, которым хирургическое вмешательство выполнялось с 3 по 9 дни менструального цикла (п=46). Во вторую группу были включены пациентки, которые оперировались с 10 по 16 дни цикла (п=44). Третью группу составили больные, которым оперативное вмешательство выполнялось с 17 по 23 (п=44), а четвер!ую с 24 по 2 дни менструального цикла (п=47). Таким образом, распределение больных по группам оказалось практически равным. Кроме того, анализ клинического материала показал, что группы являются достаточно однородными. По разработанной схеме мы провели анализ общей и безрецидивной выживаемости в исследуемых группах пациенток.

Используя для анализа графический метод, мы обнаружили, что кривая общей выживаемости больных второй группы располагается наиболее высоко (рис. 3). В то время как кривые выживаемости трех других групп располагаются на порядок ниже; идут параллельно, нередко пересекая друг друга. Как показали результаты компьютерной обработки, имелись достоверные различия в показателях общей выживаемости между второй и первой (р=0,0157), второй и третьей (р= 0,017) группами больных. Наибольшая разница по данному показателю была зарегистрирована между второй и четвертой группами пациенток (р=0,0004). В груп-

пе пациенток, оперированных с 10 по 16 дни менструального цикла, показатели 3- и 5-летней общей выживаемости были наиболее высокими и достигали 90,5% и 68,6% соответственно. В то время как в группе пациенток, которым операция была выполнена с 24 по 2 дни цикла, показатели общей выживаемости оказались наиболее низкими - 58,7% и 31,0%, соответственно.

Анализ безрецидивной выживаемости продемонстрировал различия стали более очевидными, что подтверждают критерии достоверности, рассчитанные между отдельными группами (рис. 3).

Рис. 3. Общая и безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы, оперированных с 3 по 9, с 10 по 16, с 17 по 23 и с 24 по 2 дни менструального цикла

Причем эти различия стали более существенными по отношению к общей выживаемости: между второй и первой группами критерий достоверности (р) составил 0,0067, между второй и третьей -0,0017, между второй и четвертой - 0,00006.

В соответствии с поставленными задачами мы проанализировали показатели выживаемости в группах в зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов. На основании полученных данных мы не смогли найти достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости у больных без метастазов в регионарные лимфоузлы, которым оперативное вмешательство выполнялось в различные периоды менструального цикла.

Как и ожидалось, различия между группами больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы оказались значительными (рис. 4).

Рис 4. Общая и безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы, оперированных с 3 по 9, с 10 по 16. с 17 по 23 и с 24 по 2 дни менструального цикла

Кривая выживаемости больных, оперированных с 10 по 16 дни менструального цикла, располагалась наиболее высоко. Кривые выживаемости больных трех остальных групп практически слились в единую линию. Критерий достоверности (р) различий в показателях общей выживаемости между второй и третьей, а также второй и первой группами составил 0,007. Традиционно наибольшие различия были зарегистрированы между второй и четвертой группами (р=0,002). Показатели общей 3- и 5-летней выживаемости во второй группе были самыми высокими и достигали 87,0% и 68,4%. соответственно. Для сравнения, эти же показатели в группе пациенток, которым оперативное вмешательство выполнялось с 24 по 2 дни, составляли всего 58,6% и 29,6%. Показатели общей выживаемости в первой и третьей группах занимали промежуточное значение. Существенные различия между группами сохранились и в отношении безрецидивной выживаемости (рис. 4). Как и в случае с общей выживаемостью бесспорное лидерство сохранила за собой группа пациенток, оперированных с 10 по 16 дни менструального цикла. Но вместе с тем определился и явный аутсайдер - кривая выживаемости больных, которым оперативное вмешательство было выполнено с 24 по 2 дни менструального цикла, располагалась наиболее низко.

Многофакторный анализ данных показал, что значимыми параметрами для общей и безрецидивной выживаемости являются -возраст больной, день менструального цикла на момент выполнения хирургического вмешательства, а также размер опухолевого

очага. На грани достоверности для безрецидивной выживаемости оказался статус регионарных лимфатических узлов (р=0,0538).

Одной из задач настоящей работы было изучение костного мозга у больных РМЖ с целью определения микрометастазов. В исследование было включено 50 пациенток. От общего числа больных метастатический процесс диагностировался у 37 пациенток (74%), местнораспространенный - у 13 (26%). Костный мозг исследовался с помощью цитологического, гистологического и им-муноцитохимического методов (ИЦХ). В случае обнаружения с помощью ИЦХ микрометастазов в костный мозг, в опухолевых клетках дополнительно определялись рецепторный статус (эстро-геновые и прогестероновые рецепторы) и пролиферативная активность с использованием иммунохистохимического маркера Кь67.

От общего числа больных, включенных в исследование, микрометастазы в костный мозг были обнаружены у 19 (38%) пациенток. Наиболее часто опухолевое поражение костного мозга диагностировалось с помощью иммуноцитохимического метода - у 12 пациенток из 19. С использованием гистологического метода микрометастазы в костный мозг выявлены у 10 больных, а с помощью цитологического - у 5. Как ни странно, комбинация различных методов диагностики не повысила вероятность обнаружения микрометастазов в костном мозге только у 2 больных (10,5%) опухолевое поражение было выявлено как при ИЦХ, так и при гистологическом исследовании, у 3 (15,8%) - одновременно с помощью цитологического и ИЦХ, у 2 (10,5%) - с использованием всех трех диагностических методов, в то время как гистологический и иммуноцитохимический методы в самостоятельном варианте показали достаточно высокую информативность. С помощью этих методов микрометастазы в костный мозг были диагностированы у 6 (31,6%) и 5 (26,3%) пациенток соответственно.

Из 12 больных, у которых микрометастазы в костный мозг были обнаружены с помощью ИЦХ, во всех случаях опухолевые клетки были рецептор-негативными и имели низкую экспрессию антигена Кл-67.

В структуре метастазирования у пациенток без микрометастазов в костный мозг метастазы в кости диагностировались практически у половины больных (45%), в то время как в группе с микрометастазами поражение скелета встречалось более чем у 2/3 па-

циенток (76,5%). Обращает на себя внимание тот факт, что микрометастазы в костный мозг были диагностированы у 4 из 15 больных с некостными метастазами (26,7%). Наиболее редко (в 2 случаях из 19) метастазы в костный мозг выявлялись у больных с МРРМЖ.

В процессе нашей работы мы попытались выяснить влияют ли микрометастазы на функцию костного мозга. В этих целях был проведен анализ периферической крови у больных, включенных в исследование. Проведенный анализ показал, что метастатическое поражение костного мозга сопровождается подавлением красного ростка кроветворения (р<0,05) и не влияет на гранулоцитар-ный и тромбоцитарный ростки, что подтверждают показатели гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Анемия в группе микрометастазов встречалась почти в 2 раза чаще, чем в контрольной группе. Обращает на себя внимание высокодостоверное увеличение СОЭ в группе больных с микрометастазами в костный мозг (р<0,001). Средний показатель СОЭ в группе больных без микрометастазов в костный мозг составил 23,5 мм/час (17,5.29,5), в то время как в группе с метастатическим поражением костного мозга этот показатель достигал 51,7 мм/час (44,2,59,2) (р<0,001).

В соответствии с планом исследования мы сравнили уровень опухолевых маркеров в исследуемых ipynnax больных. На основании полученных данных отмечалось статистически достоверное повышение уровня СА 15-3 (р=0,003), МСА (р=0,005), РЭА (р=0,011) в группе больных с микрометастазами в костный мозг.

Нами была сформирована группа больных с макрометастазами в костный мозг, которая насчитывала 15 пациенток, страдающих РМЖ. На момент обследования все пациентки имели генерализованный процесс: у 2-х была диагностирована IV стадия заболевания, в то время как у 13 произошло прогрессирование радикально пролеченного ранее РМЖ.

У всех больных присутствовали те или иные симптомы: немотивированная резкая слабость, мигрирующие боли по костям скелета, повышение температуры тела до 37,5-38°С.

Соихасно дизайну исследования, мы сравнили группы больных раком молочной железы с микрометастазами и макрометастазами в костный мозг. Мы выяснили, что возраст пациенток, степень злокачественности первичного опухолевого очага, мен-

струальная функция и среднее время до прогрессирования не оказывали существенного влияния на степень поражения опухолевым процессом костного мозга (р>0,05). Одинаковой оказалась и структура метастазирования в обеих группах. Вместе с тем имелось статистически достоверное снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, а также увеличение СОЭ у больных с макрометастазами в костный мозг по отношениям к пациенткам, у которых были диагностированы микрометастазы (р<0,05) (табл. 9).

Таблица 9

Средние значения показателей общего анализа крови у больных с микрометастазами и макрометастазами в костный мозг

Показатель (средний) Микрометастазы (п=19) Макрометастазы (п=15) Р

Гемоглобин, г/л 121,5(112,6,130,4) 90,2 (78,7.101,7) 0,0002

Лейкоциты, х109/л 5,6(4,7.6,5) 4,7 (3,8.5,6) 0,206

Тромбоциты, х109/л 193,2(176,2.210,2) 158 (134,8.181,2) 0,023

СОЭ, мм/час 51,7(44,2.59,2) 63,4 (57,8.69) 0,021

В рамках поставленных задач мы проанализировали результаты специфической противоопухолевой терапии костных метастазов у 171 больной РМЖ.

Для анализа все больные были разделены на 3 группы в зависимости от метода лечения. Первую группу составили 33 пациентки, которые получили только локальную противоболевую лучевую терапию на зоны костного метастазирования. Вторая группа представлена 107 больными, которые наравне с дистанционной лучевой терапией получили лекарственную противоопухолевую терапию. В третью группу вошла 31 пациентка, которой лечение костных метастазов проводилось только с помощью лекарственной противоопухолевой терапии. Распределение больных по структуре метастазирования между группами оказалось приблизительно одинаковым. Оценивая результаты лечения в группах больных, мы брали в расчет не фактическое количество пациенток, а число проведенных сеансов лучевой терапии. Таким образом, в первой группе оценивалось 42 случая, во второй - 133.

Оценивая эффект лечения в каждой группе, оказалось, что все методы в равной степени способствуют развитию противоболе-

вого эффекта. Так, в первой группе уменьшение болевого синдрома было зарегистрировано в 34 случаях (80,9%), во второй — в 118 (88,7%), в третьей в 25 (80,6%). Вместе с тем хотелось бы отметить, что в группе больных, получающих только лекарственную терапию, доля больных с полным противоболевым эффектом оказалась несколько выше (41,9%), чем в группе химиолучевой терапии (36,6%) и лучевой терапии (41,9%). При сравнении первой группы со второй и третьей различия носили достоверный характер (р=0,003 и 0,008 соответственно), в то время как различия между второй и третьей группами по частоте развития полного противоболевого эффекта оказались статистически недостоверными (р=0,536).

Следующим этапом мы проанализировали продолжительность противоболевого эффекта. В группе больных, получивших только локальную лучевую терапию постоянный противоболевой эффект регистрировался в 22 случаях (64,8%), в группе пациентов, где проводилась только лекарственная терапия, - в 18 случаях (72%), наконец, в группе, где оба эти метода сочетались - в 85 случаях (72%) (р>0,05).

Недели наблюдения

Лучевая терапия —■—Лучевая+лекарственная терапия —А— Лекарственная терапия

Рис. 5. Влияние метода лечения на скорость наступления противоболевого эффекта

Противоболевой эффект наступал гораздо быстрее при включении в план лечебных мероприятий локальной лучевой терапии (рис. 5). Причем со временем эта разница сокращалась. К окончанию первой недели разница между всеми тремя группами по быстроте наступления противоболевого эффекта оказалась статистически достоверной (р<0,05) К четвертой неделе статистически достоверные различия сохранились только между второй и третьей группами больных (р=0,005). К восьмой неделе разница между группами в развитии противоболевого эффекта ещё более сократилась и не носила статистически достоверных различий (р>0,05).

Оценивая объективный эффект терапии костных метастазов у больных РМЖ в зависимости от метода лечения, мы выяснили, что наиболее эффективным методом в данной ситуации является комбинированный когда локальная лучевая терапия сочетается с лекарственной. Это касается как частоты репараций, так и частоты прогрессирования метастатических очагов (табл. 10).

Таблица 10

Объективный эффект терапии костных метастазов в зависимости от метода лечения

Метод лечения Репарация Стабилизация Прогресси-рование Р

Лучевая терапия (п=33) 8 (24,3%) 14 (42,4%) 11 (33,3%) между I и II гр. 0,007

Лучевая + лекарственная терапия(п=125) 66 (52,8%) 40 (32,0%) 19(15,2%) мевду II и III гр. 0,001

Лекарственная терапия (п=30) 5(16,6%) 15 (50,0%) 10(33,4%) между III и I гр. 0,725

В нашем исследовании 140 больных РМЖ получили 175 сеансов локальной лучевой терапии на очаги костного метастази-рования.

В процессе лучевой терапии применялись различные режимы фракционирования дозы. В связи с этим все случаи наблюдения были разделены на 3 группы. В первую группу отнесено 60 случаев, когда пациентки получали локальную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования (РОД 2 Гр, СОД -

50-60 Гр) Вторая группа оказалась наиболее многочисленной (п=85), в неё вошли случаи, когда больным лучевая терапия проводилась в режиме укрупненного фракционирования (РОД - 4 Гр, СОД - 24-28 Гр). К третьей группе (п=30) были отнесены случаи, когда пациенткам лучевая терапия проводилась в режиме крупного фракционирования (РОД 8-10 Гр, СОД - 10-16 Гр).

Оценивая субъективный эффект лечения в каждой группе, оказалось, что все методы являются достаточно эффективными в купировании болевого синдрома. В первой группе развитие противоболевого синдрома было зарегистрировано в 54 случаях (90%), во второй - в 72 случаях (84,7%) и в третьей - в 26 случаях (86,6%). Различия между группами оказались статистически недостоверными (р>0,05). Полный противоболевой эффект наиболее часто (66,7%о) регистрировался в группе традиционного фракционирования. Наиболее неблагополучной в этом плане оказалась группа крупного фракционирования - отсутствие болевого синдрома после проведенного лечения было зарегистрировано лишь в 13,3% случаев. Группа укрупненного фракционирования по частоте развития полного противоболевого эффекта заняла промежуточное положение (30,6%). Если различия между первой и второй, а также второй и третьей группами были статистически недостоверны (р=0,242 и р=0,06 соответственно), то в достоверности различия между первой и третьей группами сомневаться не приходилось (р-0,01).

Что касается продолжительности противоболевого эффекта, то постоянный противоболевой эффект вновь наиболее часто (85,2%>) регистрировался в группе традиционного фракционирования, в то время как этот показатель в группах укрупненного и крупного фракционирования составил 63,9% и 57,7% соответственно. Если различия между второй и третьей группами были статистически недостоверны (р=0,571), то отличие первой группы от двух других носило достоверный характер (р=0,007).

Мы попытались проанализировать быстроту наступления противоболевого эффекта в каждой из исследуемых групп (рис. 6). К окончанию первой недели от начала лечения противоболевой эффект гораздо быстрее реализовывался в группе крупного фракционирования. Наиболее медленно противоболевой эффект раз-

Пдащ^нирования. Группа ук-

вивался в группе традицион

БИБЛИОТЕКА ' С. Петербург 08 «00 акт '

рупненного фракционирования занимала промежуточное положение. Различие между группами носило высокодостоверный характер (р<0,0001), которое с течением времени постепенно стиралось.

Недоли наблюдения

| ♦ Трационное —■—Укрупненное —^—Крупное |

Рис. 6. Быстрота наступления противоболевого эффекта в зависимости от метода фракционирования

Оценивая объективный эффект, мы выяснили, что наиболее часто репарация очагов поражения регистрировалась в группе традиционного фракционирования (табл. И). Наиболее неблагополучной группой в этом плане оказалась третья, где применялась лучевая терапия в режиме крупного фракционирования.

Таблица 11

Объективный эффект комбинированного лечения костных метастазов в зависимости от метода фракционирования лучевой терапии

Метод лечения Репарация Стабилизация Прогрес-сирование Р

Традиционное (п=58) 37 (63,8%) 16(27,6%) 5 (8,6%) между I и 11 гр. 0,045

Укрупненное (п=79) 36 (45,6%) 25 (31,6%) 18 (22,8%) между II и III гр. 0,002

Крупное (п=21) 1 (4,8%) 13(61,9%) 7 (33,3%) между III и I гр. <0,001

В соответствии с поставленными задачами мы проанализировали эффективность системной лучевой терапии с использованием хлорида стронция-89 у 62 больных раком молочной железы с костными метастазами. Уменьшение интенсивности болевого синдрома было зарегистрировано у 87,1% пациенток, причём у подавляющего большинства из них наступление противоболевого эффекта наблюдалось уже в конце 1 недели после инъекции радиофармпрепарата и достигало максимума на 2 А неделе. Обращает на себя внимание тот факт, что использование хлорида стронция-89 оказалось эффективным у 17 из 24 пациенток (70,8%) с устойчивым болевым синдромом, рефрактерным к традиционным методам специфической противоопухолевой (срапии, включая локальную дистанционную терапию, а также у больных с рецидивирующей болью.

Для более детального анализа зависимости субъективного и объективного эффекта от вида проведённого лечения мы разделили общее количество больных на 3 основные группы. В первую группу были включены 9 больных, получивших системную лучевую терапию в самостоятельном варианте. Во вторую группу вошло 27 пациенток, получивших сочетанное лучевое лечение, а именно локо-регионарную лучевую терапию на область метастатических очагов в комбинации с системной лучевой терапией. Третью группу составили 26 больных, которым сочетанная лучевая терапия проводилась на фоне лекарственной терапии - химио- и/или гормонотерапии.

Оценивая субъективный эффект лечения, мы отметили, что уменьшение болевого синдрома наступило приблизительно у равной доли больных во всех трех группах (табл. 12).

Таблица 12

Эффективность терапии костных метастазов после однократного введения хлорида стронция-89

Метод лечения Улучшение Без перемен Ухудшение

СЛТ (п=9) 8 (88,9%) 1 (1,1%) 0 (0%)

СЛТ + ЛЛТ (11=27) 23 (85,2%) 4 (14,8%) 0 (0%)

СЛТ + ЛЛТ + ЛТ (п=26) 23 (88,5%) 2 (7,7%) 1 (3,8%)

р>0,05 между группами Примечания: СЛТ — системная лучевая терапия; ЛЛТ — локальная лучевая терапия; ЛТ — лекарственная терапия.

Нас заинтересовала достаточно высокая эффективность лечения (88,9%) в первой группе больных, которые получили системную лучевую терапию в самостоятельном варианте. Более глубокий анализ клинического материала показал, что полученные результаты связаны, прежде всего, с контингентом больных. У пациенток из первой группы в половине случаев были диагностированы остеобластические метастазы, которые, как известно, лучше накапливают хлорид стронция-89.

Во второй и третьей группах пациентки наряду с системной лучевой терапией получали дополнительное дистанционное облучение наиболее болезненных участков скелета, поражённых метастазами. Обращает на себя внимание тот факт, что более половины пациенток (54,3%) отметили уменьшение болевого синдрома во всех зонах костного метастазирования, а не только в облученных очагах. Данный факт ещё раз подтверждает системность воздействия стронция-89 на все метастатические очаги.

Мы провели более детальный анализ больных, у которых не было зарегистрировано эффекта на фоне проведенной терапии с использованием хлорида стронция-89. Из 8 пациенток у всех больных имелись обширные очаги деструкции, а у 4 дополнительно были диагностированы патологические переломы костей.

Средняя продолжительное! ь противоболевох о эффекта была несколько выше в первой группе, где она достигала 7,3 мес. (3,7,10,9). Во второй группе этот показатель составил 4,6 мес. (1,5.7,7), в третьей 4,9 мес. (2,1,7,0) (р>0,05).

Оценивая объективный эффект, лучшие результаты были получены в группах больных, где в комплекс лечебных мероприятий включалась локальная лучевая терапия. Во второй и в третьей группах частота репараций метастатических очагов достигала 85,2 - 88,5%). Вместе с тем, обращает на себя внимание достаточно низкий процент репараций в первой группе только у 25% пациенток были зарегистрированы объективные изменения в очагах поражения.

Как показали результаты нашего исследования, проведение повторной системной лучевой терапии обеспечивает уменьшение болевого синдрома у меньшей доли пациентов, чем после первого введения хлорида стронция-89. Одновременно сокращается продолжительность противоболевого эффекта. Так, после первого вве-

дения уменьшение интенсивности болевого синдрома отмечено у 87,1% больных, после второго - у 82,7%, после третьего - у 75,0%, а средняя продолжительность эффекта составила 5,6; 4,4 и 3,7 месяца соответственно (р>0,05). При оценке объективного эффекта мы вынуждены констатировать, что повторное введение радиофармпрепарата не приводило к усилению репаративньтх процессов в очагах поражения.

Как показали результаты нашего исследования, проведение повторной системной лучевой терапии наиболее целесообразно пациенткам, имевшим положительный эффект от первого введения, и в сроки, не превышающие 2-х месяцев после возобновления болевого синдрома. В этом случае основным фактором, который необходимо учитывать при назначении повторной инъекции, становится функция костного мозга.

При проведении системной лучевой терапии с использованием хлорида стронция-89 мы отметили, что существует умеренная гематологическая токсичность, которая выражалась в снижении исходного уровня лейкоцитов у 56,5% и тромбоцитов - у 53,2% пациентов после однократного введения радиофармпрепарата. Процент снижения уровня лейкоцитов составил 10,6%, тромбоцитов - 5,6%. Повторные введения хлорида стронция-89 несколько усугубляют миелотоксичность. После трехкратного назначения радиофармпрепарата снижение уровня лейкоцитов наступило у 75%, а тромбоцитов у 83%) пациенток. Вместе с тем необходимо отметить, что уровень снижения лейкоцитов и тромбоцитов увеличился не намного, и составил 19,5% и 18,9% соответственно. Случаев более глубокой лейкопении, так же как и тромбоцитопении, требующих дополнительных лечебных мероприятий, зарегистрировано не было.

Мы проанализировали продолжительность жизни 171 больной раком молочной железы с костными метастазами. Одногодичная выживаемость у данной категории пациенток остается достаточно высокой (70,2±3,5%), но уже к трехлетнему рубежу этот показатель уменьшается практически втрое и составляет 23,6±3,8%. Только 13,6±3,3% пациентов с костными метастазами преодолевают пятилетний срок.

Проводя анализ выживаемости больных с костными метастазами, мы понимали, что эта группа неоднородна. В неё входили

пациентки с изолированным поражением костной системы, которые имели более благоприятный прогноз, и больные у которых костные метастазы сочетались с метастатическим поражением других органов и систем. В связи с этим мы решили определить среднюю продолжительность жизни и проанализировать выживаемость больных РМЖ отдельно в группе пациенток только с метастазами в костную систему и в группе пациенток, имеющих сочетанные метастазы.

Средняя продолжительность жизни больных только с костными метастазами составила 30 мес. (24,1.35,9), в то время как этот показатель в группе пациенток, имеющих сочетанные метастазы, был на порядок ниже - 19,9 мес. (16,2,23,6) (р=0,004). Лишь в отношении одногодичной выживаемости между исследуемыми группами отсутствовали статистически значимые различия (р=0,116), несмотря на то, что в группе костных метастазов этот рубеж преодолели 75,2±4,6%, а в группе сочетанных метастазов -лишь 64,6±5,3%. Что касается трехлетней и особенно пятилетней выживаемости, то различия носили высоко достоверный характер (р<0,001). Если в группе изолированных костных метастазов срок в три и пять лет пережили 33,315,6% и 20,0±5,0%, то в группе сочетанных метастазов эти показатели были существенно ниже и составили всего 10,9±4,2% и 4,4±3,1%> соответственно.

ВЫВОДЫ

1. Совместное применение предоперационной лучевой и химиотерапии статистически достоверно увеличивает число пациенток с лечебным патоморфозом в опухоли и улучшает показатели выживаемости больных местнораспространенным раком молочной железы. У пациенток, которым назначалась только предоперационная лучевая терапия, показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости составляют 50,8±4,5% и 42,8±4,4%. Эти же показатели в группе больных, которым проводили предоперационную химиолучевую терапию, достигают 64,1 ±5,0% и 56,5±5,2% соответственно (р<0,05).

2. Включение антрациклиновых антибиотиков в схемы предоперационной химиотерапии не улучшает результаты лечения,

что выражается в отсутствии статистически достоверных различий в частоте регистрации лечебного патоморфоза и показателях выживаемости.

3. Период менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства оказывает существенное влияние на результаты лечения больных раком молочной железы, прежде всего с метастатическим поражением лимфатических узлов. Наиболее благоприятный период для выполнения операции приходится на 10 16 дни менструального цикла. Наиболее неблагополучный период совпадает с периодом перименструа-ции (24-2 дни).

4. Микрометастазы в костный мозг у больных раком молочной железы диагностируются достаточно часто (38%). Иммуноци-тохимический и гистологический методы являются ведущими в диагностике микрометастазов в костный мозг, информативность которых составляет 63,2% и 57,9% соответственно. Макрометастазы в костный мозг сопровождаются специфическим симптомокомплексом, включающим в себя: немотивированную резкую слабость, мигрирующие боли по костям скелета, повышение температуры тела до 37,5 38°С, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов и увеличение СОЭ.

5. Локальная лучевая и лекарственная противоопухолевая терапия в самостоятельном варианте, а также сочетание данных методов являются эффективными в лечении костных метастазов у больных раком молочной железы, вызывая развитие противоболевого эффекта у 81 89% пациентов. Лекарственная терапия в большей степени влияет на полноту развития противоболевого эффекта, в то время как локальная лучевая терапия на быстроту его реализации.

6. Субъективная эффективность лучевой терапии костных метастазов у больных раком молочной железы при использовании различных режимов фракционирования дозы является практически одинаковой (84,7 90%). Вместе с тем наиболее высокие показа 1 ели продолжительности противоболевого эффекта и частоты репаративных процессов в метастатических очагах зарегистрированы в группе пациенток, получивших облучение в режиме дробно-протяжённого и укрупнённого фракционирования, в то время как реализация противоболевого

эффекта наиболее быстро наступает при использовании лучевой терапии в режиме крупного фракционирования.

7. Хлорид стронция-89 является эффективным методом лечения больных раком молочной железы с костными метастазами, имеющих устойчивый болевой синдром, рефрактерный к традиционным методам специфической противоопухолевой терапии. Эффективность системной лучевой терапии в данной сложной клинической ситуации достигает 70,8%. Проведение повторной системной лучевой терапии наиболее целесообразно пациенткам с костными метастазами, имевшим положительный эффект от первого введения, и в сроки, не превышающие 2-х месяцев после возобновления болевого синдрома.

8. Одногодичная выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в кости остается достаточной высокой (70,2±3,5%), но уже к трехлетнему рубежу этот показатель уменьшается практически втрое (23,6±3,8%), и только 13,6±3,3% пациенток преодолевают пятилетний срок. Средняя продолжительность жизни больных с изолированным поражением костной системы составляет 30 мес. (24,1,35,9), причем этот показатель в группе пациенток, имеющих сочетан-ные метастазы оказывается на порядок ниже - 19,9 мес. (16,2.23,6) (р=0,004).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для больных раком молочной железы с ШЬ стадией в комплекс предоперационной подготовки необходимо включать неоадьювантную химиотерапию. При проведении предоперационной терапии у больных местнораспространенным раком молочной железы следует стремиться к достижению лечебного патоморфоза.

2. При выполнении оперативного вмешательства у больных раком молочной железы необходимо учитывать период менструального цикла.

3. Для диагностики микрометастазов в костный мозг рекомендуется одновременно использовать иммуноцитохимический и гистологический методы.

4. Проведение лучевой терапии в режиме крупного фракциони-

рования представляется предпочтительным для пациенток с неблагоприятным прогнозом, для которых наибольшее значение приобретают сроки наступления противоболевого эффекта, а не репаративные процессы в метастатическом очаге. Пациентам с благоприятным прогнозом целесообразно проведение лучевой терапии с использованием режимов дробно-протяжённого и укрупнённого фракционирования для достижения не только субъективного, но и объективного эффектов.

5. Для больных с устойчивым болевым синдромом, рефрактерным к традиционным методам специфической противоопухолевой терапии, а также пациенткам с рецидивирующей болью показано проведение системной лучевой терапии. Проведение повторной системной лучевой терапии наиболее целесообразно пациенткам, имевшим положительный эффект от первого введения, и в сроки, не превышающие 2-х месяцев после возобновления болевого синдрома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Консервативное лечение рака молочной железы. Место нео-адьювантной химиотерапии // Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. Москва, 1996. -С. 94,- (Соавт.: О.П. Модников, В.Д. Семенов).

2. Опыт неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. - Москва, 1996. - С. 512. - (Соавт.: О.П. Модников, В.Д. Семенов).

3. Комплексный подход к лечению костных метастазов у больных раком молочной железы // Рос. онкол. журн. - 1997. -№5.-С. 38 41. (Совм. с: О.П. Модников, В.Д. Семенов).

4. Использование радиоизотопов в лечении костных метастазов рака молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998. - № 4-5 - С. 67-69. - (Совм. с: О.П. Модников, Г.А. Новиков).

5. Лучевая терапия в комплексном лечении костных метастазов у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998.-№2-3.-С. 78.-(Соавт.:О.П.Модников, В.Д. Семенов).

6. Место неоадьювантной терапии в лечении рака молочной железы // Материалы II Рос. онкол. конф. М.: Изд. группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 1998. - С. 134. - (Соавт.: О.П. Модников, В.Д. Семенов).

7. Неоадьювантная терапия рака молочной железы // Тезисы XXXIII науч.-практ. конф. врачей Ульяновской области. Ульяновск, 1998. - С. 162-164. - (Соавт.: В.В. Музяков, A.M. Чичкин).

8. Оценка эффективности хлорида стронция-89 в лечении костных метастазов рака молочной железы // Вопросы практической и теоретической медицины: тез. XXXIV науч.-практ. конф. врачей Ульяновской области. - Ульяновск, 1999. - С. 85 87. - (Соавт.: О.П. Модников).

9. Паллиативное лечение костных метастазов у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация,- 1998. №1. С. 5-10. - (Совм. с: О.П. Модников).

10. Системная терапия в комплексном лечении костных метастазов у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1999. №2. С. 31. - (Совм. с: О.П.Модников, Т.З. Биктимиров, В.Д. Семенов).

11. Хлорид стронция-89 в лечении костных метастазов рака молочной железы, рефрактерных к традиционным методам терапии // Паллиативная медицина и реабилитация. 1999. №2. - С. 43. (Соавт.: О.П. Модников, Т.З. Биктимиров, В.Д. Семенов).

12. Объективизация болевого синдрома у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. -2000,- №2. - С. 129-130, - (Совм. с: О.П. Модников).

13. Опыт применения отечественного радиофармпрепарата -раствора хлорида стронция-89 для лечения костных метастазов // Тюменский мед. журн. - 2000. №3-4. - С. 42-43. -(Совм. с: Н.В. Деньгина, C.B. Панченко).

14. Опыт применения отечественного хлорида стронция-89 для системной лучевой терапии костных метастазов // Радиология 2000. Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия: сб. тез. - М., - 2000. - С. 402-405. -(Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина).

15. Попытка объективизации болевого синдрома и оценки эффективности лечения костных метастазов у больных раком

молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2000. - №3. - С. 5-11. - (Совм. с: О.П. Модников, Г.А.Новиков).

16. Радиофармпрепараты в лечении костных метастазов рака молочной железы // Рос. онкол. журн. - 2000. - №5. - С. 39 41. (Совм. с: О.П. Модников).

17. Системная лучевая терапия с использованием хлорида строн-ция-89 в лечении костных метастазов рака молочной железы // Материалы V Всерос. съезда онкологов. - Казань, 2000. -Т. 3. - С. 66 67. (Совм. с: О.П. Модников, В.Д. Семенов).

18. Стронций-89-хлорид в лечении костного метастатического синдрома // Паллиативная медицина и реабилитация. 2000. №1 2. С. 73. (Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина).

19. Вихревые магнитные поля и системная лучевая терапия в лечении костных метастазов // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. №2 3.- С. 55. - (Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина).

20. Влияет ли проведение неоадьювантой терапии на структуру метастазирования у больных раком молочной железы? // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 10-летию медицинского факультета УлГУ. 2001. С. 136. (Совм. с: О.П. Модников, Л.А. Данилова, И.Б. Чи-гирева).

21. Костные метастазы рака молочной железы.- М., 2001. -256с. (Совм. с: О.П. Модников, Г.А. Новиков).

22. Продолжительность жизни больных с костными метастазами рака молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2001. №2 3. - С. 64. - (Соавт.: О.П. Модников).

23. Пути улучшения результатов лечения больных с местно-рас-пространенным раком молочной железы // Материалы 1 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы маммологии». Москва. 2001. С. 253 255. (Соавт.: О.П. Модников, Л.А. Данилова, И.Б. Чигирева).

24 Результаты повторного введения стронция-89 для лечения костных метастазов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2001. -№2-3-С. 54. - (Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина).

25. Эффективность повторных введений раствора хлорида стронция-89 в лечении онкологических больных с костными метастазами // материалы V Рос. онкол. конф. - М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2001. - С. 67. - (Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина, C.B. Панченко).

26. Влияние неоадьювантной терапии на структуру метастазиро-вания у больных раком молочной железы // Материалы VI Рос. онкол. конф. - М.: Изд. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2002. - С. 192. - (Соавт.: О.П. Модников, Л.А. Данилова, И.Б. Богданова).

27. Неоадьювантная терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2002. №3 4. - С. 31 36. (Совм. с: О.П. Модников, Л.А. Данилова, И.Б. Чигирева).

28. Паллиативное лечение костных метастазов рака молочной железы с применением раствора хлорида стронция-89 // Паллиативная медицина и реабилитация. - №2 3. 2002. - С. 79. (Совм. с: Н.В. Деньгина, О.П. Модников).

29. Повторные введения стронция-89 хлорида в лечении костных метастазов. Реальность и перспективы // Материалы VI Рос. онкол. конф. - М.: Изд. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2002. С. 115. - (Совм. с: C.B. Панченко, О.П. Модников, Н.В. Деньгина).

30. Системная лучевая терапия костных метастазов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002. - Т.47, №3 - С. 38-44. - (Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина, C.B. Панченко).

31. The strontium-89 chloride repeated injections and their efficacy in patients with bone metastases // European Journal of Cancer. Materials of IV Breast Cancer Conference. Barcelona, 2002. -Vol.38 (Suppl.3) - P. 70. (With: O.P. Modnikov, N.V.Dengina, S.V. Panchenko).

32. Опыт применения системной лучевой терапии в комбинации с бисфосфонатами при лечении онкологических больных с костными метастазами // Паллиативная медицина и реабилитация. 2003. -№3. - С. 5-7. - (Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина).

33. Влияние фазы менструального цикла на результаты лечения

больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. 2004. - №2. - С. 50. - (Совм. с: О.П. Модников, A.B. Суетин, JI.A. Данилова).

34. Влияние фазы менструального цикла на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2004. №3. - С. 8-10. -(Совм. с: О.П. Модников, A.B. Суетин, Л.А. Данилова).

35. Влияет ли фаза менструального цикла на результаты лечения больных раком молочной железы? // Материалы VIII Рос. он-кол. конгресса. - М.: Изд. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2004. - С. 202. (Совм. с: A.B. Суетин).

36. Локальная, системная и сочетанная лучевая терапия костных метастазов молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2004. №1. - С. 18-24.' (Совм. с: О.П. Модников, Г.А. Новиков, Н.В. Деньгина).

37. Метастазы в костный мозг у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2004. - №2. - С. 50.

(Совм. с: О.П. Модников, Л.А. Данилова, A.B. Суетин).

38. Меч астазирование в костный мозг у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. 2004. -№3. С. 5 7. - (Совм. с: О.П. Модников, Л.А. Данилова).

39. Проблемы канцеромиеломатоза у больных раком молочной железы // Медицинские аспекты охраны и укрепления здоровья: тез. XXXIX науч.-практ. конф. врачей Ульяновской области. - Ульяновск, 2004. С. 417-418. - (Совм. с: О.П. Модников, Л.А. Данилова, A.B. Суетин).

40. Проблемы костномозгового метастазирования у больных раком молочной железы // Материалы VIII Рос. онкол. контр. -М.: Изд. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2004. -С.200. (Соавт.: Л.А. Данилова, Н.В. Деньгина, Э.Т. Рахма-туллина, A.B. Суетин).

41. Результаты лечения костных метастазов у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация. 2004. - №2. С. 49 50. - (Совм. с: О.П. Модников, Н.В. Деньгина, Л.А. Данилова).

42. Резулы аты хирургического лечения больных раком молочной железы в зависимости от фазы менструального цикла // Медицинские аспекты охраны и укрепления здоровья: тез. XXXIX

науч.-практ. конф. врачей Ульяновской области. Ульяновск, 2004. - С. 419-420. - (Совм. с: О.П. Модников, A.B. Суетин, JT.A. Данилова, Д.В. Егоров).

43. Современные подходы к лечению множественного метастатического поражения костей // Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным / под ред. Г.А. Новикова, В.И. Чиссова, О.П. Модникова. - М., 2004. С. 493-541. (Совм. с: О.П. Модников, Г.А. Новиков).

44. Микрометастазы в костный мозг у больных раком молочной железы // Российский медико-биологический вестник. - 2005. -№ 3-4. - С. 41-45. - (Соавт.: Е.П. Куликов, Г.А. Новиков, C.B. Петров).

45. Пути улучшения результатов хирургического лечения больных раком молочной железы // Российский медико-биологический вестник. - 2005. -№ 3-4. -С. 1651-171. - (Совм. с: Е.П. Куликов, Г.А. Новиков).

46. Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с костными метастазами // Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы: материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Казань, 2005. С. 262- 264. - (Соавт.: Г.А. Новиков, Е.П. Куликов, В.Д. Семенов, О.Д. Алиева).

47. Время выполнения оперативно! о вмешательства у больных раком молочной железы // Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы: материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Казань, 2005. - С. 264-267. - (Соавт.: Г.А. Новиков, Е.П. Куликов, В.Д. Семенов, A.B. Суетин).

48. Проблемы опухолевого поражения костного мозга у больных раком молочной железы // Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы: материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Казань, 2005. - С. 262- 264. - (Соавт.: C.B. Петров, Г.А. Новиков, Е.П. Куликов, В.Д. Семенов, Э.Т. Рахматуллина).

РОДИОНОВ Валерий Витальевич

ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Издательство «Корпорация технологий продвижения». Лицензия ЛР №066539. 432063, Россия, г. Ульяновск, пер. Комсомольский, 3. Тел./факс (8422) 42-08-11.

Подписано в печать 15.05.2005 Объем 2,0 усл.печ.л. Тираж 100 экз.

• 5-1 398 3

РНБ Русский фонд

2006-4 11030