Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Паллиативное лечение больных с костными метастазами злокачественных опухолей с использованием стронция-89 хлорида

На правах рукописи

ии34469ВУ

МЕНЬШИКОВА ЕЛЕНА СЕРГЕЕВНА

ПАЛЛИАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТРОНЦИЯ-89 ХЛОРИДА

14 00 19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О СЕН 2008

Москва - 2008

003446969

Работа выполнена на базе ГЛПУ «Челябинский областной онкологический диспансер», на Уральской клинической базе ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава», на кафедре онкологии и радиологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный врач РФ Важенин Андрей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Паньшин Георгий Александрович Золотков Алексей Григорьевич

Ведущая организация Государственное учреждение «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского (МОНИКИ)»

Защита состоится «.

2008 г в

часов на засе-

дании Диссертационного совета Д 208 081 01 при ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава» (117837, Москва, ул Профсоюзная,86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава» (117837, Москва, ул Профсоюзная, 86)

Автореферат разослан «_».

2008г

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Е.М. Политова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В современной онкологической практике четко прослеживается тенденция, когда результаты лечения больных со злокачественными опухолями зависят не столько от успешного лечения первичного очага, сколько от эффективной борьбы с отдаленными метастазами Именно они, в первую очередь, укорачивают cdok и ухудшают качество жизни онкологических больных [Модников О П , Родионов В В , Деньгина Н В , 2002] Сегодня большое внимание уделяется проблеме улучшения качества жизни больных с генерализованными формами злокачественных новообразований Наиболее сложную группу составляют пациенты с хроническим болевым синдромом, обусловленным костными метастазами [Coleman R Е , 2001]

При многих злокачественных опухолях наиболее часто наблюдается метастазирование в костную систему [Модников О П , Новиков Г А, Родионов В В , 2001]

Больные с костными метастазами имеют наиболее высокие показатели выживаемости, в связи с чем проводимая терапия должна обеспечивать не только выраженный, но и стойкий противоболевой эффект [Поляков П Ю , Ларионова Н А , Быченков Н А , Моськин В Г, 1999] Для лечения хронического болевого синдрома, сопровождающего костные метастазы, применяется лучевая терапия [Исакова М Е , 2000, Модников О П , 2001, Моисеенко В М , 2004]

Возможны два способа подведения энергии дистанционное наружное облучение и системная лучевая терапия радиоактивными изотопами, вводимыми парентерально [Моисеенко В М , Блинов Н Н , 1996]

Преимущества системной лучевой терапии заключаются в возможности воздействовать на очаги клинического и субклинического опухолевого поражения и снижении лучевой нагрузки на здоровые ткани за счет избирательного накопления изотопов в костной системе [Модников О П , Новиков Г А , Родионов В В , 2001]

Для системной лучевой терапии костных метастазов используют ряд изотопов, среди которых оптимальными клиническими и физическими параметрами обладает изотоп стронция-89 хлорид [Цыб А Ф , Дроздов-ский Б Я , Крылов В В , 2002]

Сообщается о противоболевом эффекте стронция-89 хлорида в 47100% случаев [Berna L , 1995, Kasalicky К , 1998, Корытова Л И , 2001, Модников О П , 2001, Васильев А Ю , 2003]

Вместе с тем, оптимальные схемы лечения радиоизотопом не разработаны, что и послужило поводом для проведения данного исследования

Цель исследования - улучшение качества жизни больных с костными метастазами путем оптимизации тактических и лечебных подходов за счет применения сочетанной лучевой терапии с использованием препарата стронций-89 хлорид

Задачи исследования

1 Изучить противоболевой эффект сочетанной лучевой терапии

• оценить выраженность и продолжительность противоболевого эффекта,

• оценить частоту рецидивирования болевого синдрома в сравнении с традиционной лучевой терапией

2 Изучить объективные результаты лечения

• оценить изменения в зонах поражения с помощью остеосцинтиг-рафии и рентгенографии

3 Оценить отдаленные результаты лечения

4 Проанализировать выраженность миелотоксических реакций в результате введения стронция-89 хлорида

5 Оценить активность метастатического процесса с учетом биохимического маркера (щелочная фосфатаза)

Научная новизна полученных результатов

1 Впервые предложена схема сочетанной лучевой терапии, включающая на первом этапе локальное дистанционное облучение с последующим введением стронция-89 хлорида

2 Впервые изучена частота рецидивирования болевого синдрома в исследуемых группах как в зоне локального наружного облучения, так и вне ее

3 Впервые предложена регрессионная модель, позволяющая прогнозировать уровень щелочной фосфатазы в зависимости от количества костных метастазов, изучена динамика уровня щелочной фосфатазы в процессе сочетанной лучевой терапии

Основные положения, выносимые на защиту

1 Сочетанная лучевая терапия, включающая системную и локальную лучевую терапию, позволяет получить более стойкий противоболевой эффект и увеличить продолжительность ремиссии в сравнении с локальной лучевой терапией

2 Сочетанная лучевая терапия является методом выбора при лечении хронического болевого синдрома больных с множественными и одиночными костными метастазами рака предстательной железы

3 Сочетанная лучевая терапия является методом выбора при лечении хронического болевого синдрома, резистентного к химиотерапии, у больных с множественными и одиночными костными метастазами рака молочной железы и рака других первичных локализаций

Практическая значимость работы

• Разработаны наиболее оптимальные схемы комплексного лечения пациентов с костными метастазами рака различных локализаций с учетом ранее проводимой терапии в целях улучшения качества паллиативного лечения

• Проведена клиническая апробация сочетанного лучевого лечения, в результате которой определены показания к применению радиофармпрепарата стронция-89 хлорида для системной лучевой терапии

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного исследования внедрены в научно-педагогическую деятельность

• кафедры онкологии и радиологии государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию",

• кафедры онкологии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию",

• кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию",

• в научно-практическую и лечебную работу государственного лечебно-профилактического учреждения "Челябинский областной онкологический диспансер"

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на 17-ой Свердловской областной конференции онкологов, посвященной 75-летию онкологической службы Свердловской области (Екатеринбург, апрель 2005), на заседании Челябинской областной ассоциации врачей онкологического профиля (Челябинск, май 2005), на российских научных форумах "Радиология - 2005" (Москва, май 2005), "Радиология - 2006"

(Москва, апрель 2006), на 4 съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, сентябрь 2006), на Республиканской научно-практической конференции "Современные возможности радиационной онкологии" (Алматы, сентябрь 2006), на конференции молодых онкологов Уральского федерального округа "Лечение рака в XXI веке" (Челябинск, апрель 2008)

Публикации

По теме диссертации опубликованы 17 работ, в том числе одна в центральной печати

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и содержит введение, 4 главы, заключение, выводы и практические реко мендации Работа иллюстрирована 29 таблицами, 23 рисунками Спи сок литературы включает 139 источников, в том числе 73 работы отечественных и 66 работ зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В выполненной работе проведен анализ результатов лучевого лечения 102 больных с костными метастазами, находившихся на обследовании и лечении в государственном лечебно-профилактическом учреждении "Челябинский областной онкологический диспансер" за период 2003-2007 годы

Тип исследования проспективное когортное

Наличие костных метастазов подтверждено данными рентгенографии, остеосцинтиграфии

В зависимости от методов лечения все больные были разделены на две равные группы В основной группе применялась сочетанная лучевая терапия (СЛТ) В контрольной группе пациентам проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)

Для повышения эффективности лечения была предложена схема сочетанной лучевой терапии, включающая на первом этапе локальное дистанционное облучение с последующим введением стронция-89 хло рида Дистанционная лучевая терапия проводилась в режиме среднего фракционирования на 1-2 зоны метастатического поражения У боль ных с множественными костными метастазами наружному локальном облучению подвергались очаги поражения с наиболее выраженным бо левым синдромом или при угрозе осложненного их течения

Радиоизотоп вводился через 2-4 недели после завершения курса ДЛТ в объеме 4,0 мл, активностью 150 МБк

Использовался стронций-89 хлорид производства "Медрадиопре-парат", г Обнинск

Определены критерии включения больных в исследование, которые являются показаниями к введению стронция-89 хлорида, и критерии исключения, которые являются противопоказаниями

Критерии включения в исследование

1 Возраст более 16 лет,

2 Наличие верифицированного диагноза первичной локализации (гистологического и \ или цитологического),

3 Рентгенологическое и сцинтиграфическое подтверждение наличия костных метастазов,

4 Прогрессирование на фоне полихимиотерапии или отказ от химиотерапии больных с костными метастазами рака молочной железы и рака других первичных локализаций,

5 Наличие хронического болевого синдрома при костном поражении,

6 Добровольное согласие на введение стронция-89 хлорида

Критерии исключения из исследования

1 Ожидаемая продолжительность жизни менее трех месяцев,

2 Анемия (гемоглобин менее 90 г/л), тромбоцитопения (менее 100х109/л), лейкопения (менее 3,0х109/л),

3 Компрессия спинного мозга вследствие метастатического поражения позвонков с патологическим переломом,

4 Тяжелая органная недостаточность (печеночная, дыхательная, почечная, сердечная)

Средний срок наблюдения в основной группе составил 9 месяцев, в контрольной группе - 6 месяцев Средний срок наблюдения в обеих группах составил 7,5 месяцев с момента применения изучаемого терапевтического воздействия до появления признаков дальнейшего прогрес-сирования и / или рецидивирования, при минимальном наблюдении 2 месяца и максимальном наблюдении 26 месяцев

В исходной характеристике исследуемые группы были сопоставимы (р<0,05) по возрасту, полу, локализации первичной опухоли, количеству, локализации, срокам выявления, клиническим проявлениям костных метастазов, исходной характеристике проведенного специального лечения

Из общего числа больных преобладали пациенты с метастазами рака предстательной железы - 46 (45%) и молочной железы - 37 (36%) 8 пациентов основной группы и 11 - контрольной имели метастазы опухолей других локализаций (метастазы рака почки -13 (13%), легкого - 4 (4%), тела матки и желудка по 1 (1%))

Мужчины составили 55% (56 чел ), женщины - 45% (46 чел ) Средний возраст больных в основной группе составил 58,45±1,3 лет и в контрольной группе 60,94±1,4 лет

У 65 больных (64%) прогноз был неблагоприятным, так как метастазы диагностированы одновременно с первичной опухолью, у 37 больных (36%) прогноз был относительно благоприятным, так как костные метастазы были зафиксированы в период от 1 до 5 лет после обнаружения первичного очага

В 60% случаев метастазы локализовались в позвоночнике с преобладанием в нижнегрудном и поясничном отделах, в 11 % - в трубчатых костях и в 29% - в плоских костях Преобладали пациенты с множественными костными метастазами (61%), реже встречались солитарные метастазы (12%) и сочетанное поражение костной системы и других орланов (27%)

Все пациенты, включенные в исследование, получили специальное лечение в соответствии с принятыми стандартами, а именно гормонотерапию, локо-регионарную лучевую терапию, химиотерапию, хирургическое лечение, терапию бисфосфонатами, на фоне которого наступило прогрессирование

Радионуклидную терапию начинали при недостаточном эффекте ранее проведенного лечения

У подавляющего большинства пациентов как основной, так и контрольной групп имел место умеренный (2 балла по шкале вербальных оценок - ШВО) болевой синдром (78,4% и 68,6% соответственно), состояние их физической активности оценивалось в 2 балла по шкале ЕССЮ - ВОЗ (70-60% по шкале Карновского) в 74,5% и 70,6% случаев соответственно

Для купирования болевого синдрома больные применяли различные анальгезирующие препараты

Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям

• частота, выраженность и продолжительность противоболевого эффекта;

• частота рецидивирования болевого синдрома,

• выживаемость до прогрессирования,

• общая продолжительность жизни,

• рентгенологическая динамика и результаты остеосцинтиграфии,

• гематологическая токсичность,

• биохимические маркеры костного метаболизма (щелочная фос-фатаза)

Для оценки эффективности результатов лечения использовались

следующие показатели

1. Субъективный ответ (или "субъективный эффект") - это изменения в клинической картине динамика выраженности хронического болевого синдрома, изменение общего статуса-до и после лечения в сравнении при оценке непосредственных результатов

2. Объективный ответ (или "объективный эффект") - изменения в патологических костных очагах по данным объективных методов исследования (рентгенография и/или остеосцинтиграфия) полный ответ, частичный ответ, стабилизация Все перечисленные выше критерии составляют "общий ответ" Кроме того, выделялся критерий "прогрессирование"

При оценке эффективности лечения учитывались интенсивность и динамика хронического болевого синдрома с помощью шкалы вербальных оценок (ШВО) Для оценки общего статуса использовали шкалу Кар-новского и шкалу ECOG - ВОЗ

Объективный эффект оценивался на основании данных рентгенографии и остеосцинтиграфии

При рентгенографии оценивали наличие метастазов, размеры патологических очагов и характер костных метастазов

Рентгенография проводилась до лечения и через 1, 3, 6, 12 месяцев, далее каждые 6 месяцев, после введения стронция-89 хлорида на аппаратах "Stephamx" (Франция), "EDR-750B"

При остеосцинтиграфии оценивали количество очагов, интенсивность накопления радиофармпрепарата (РФП)

Остеосцинтиграфию проводили до лечения и через 3, 6, 12 месяцев, далее каждые 6 месяцев, после введения стронция-89 хлорида, выполняли с 99-т Тс- пирвотехом в дозе 10ОО МБк на гамма-камере МВ-9200 (производства Венгрии), система обработки "голд-рада"

Использованы критерии объективного эффекта, предложенные в 1977 году на UICC Hayward

Токсичность лечения оценивалась по шкале токсичности СТС -NCIC (1996)

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTIKA6 0 (StatSoft Inc , USA)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После введения стронция-89 хлорида у 10 (19,6%) больных было отмечено нарастание болевого синдрома в течение 1-2 суток, что не потребовало существенной коррекции используемой схемы обезболивающих препаратов

Противоболевой эффект в основной группе зафиксирован через 5 дней у 5 (11%) больных, через 2 недели после введения стронция-89 хлорида у 40 (89%) больных.

Противоболевой эффект в контрольной группе зафиксирован через 5 дней у 30 (73%) больных, через 2 недели у 11 (27%) больных.

После проведённого лечения в обеих группах стали преобладать больные со слабым болевым синдромом, соответствующим 1 баллу по ШВО: в основной группе у 16 больных (31,3%), в контрольной группе у 26 больных (51 %). При этом болевой синдром был полностью купирован у 29 пациентов (57%) основной группы и в у 16 пациентов (32%) -контрорльной.

После проведённого лечения общий статус пациентов улучшился. Данные визуализированы на рис.1, 2.

® основная группа В контрольная группа

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

*-р<0,01

0 балла

1 балл

2 балла

3 балла

Рис.1. Динамика выраженности болевого синдрома (по ШВО) в исследуемых группах после лечения

Противоболевой эффект после завершения лечения реализовывал-ся в течение месяца.

Положительный эффект сочетанной лучевой терапии отмечен у 86% больных основной группы и у 82% больных контрольной группы (рис.3).

Изучение динамики интенсивности болевого синдрома показало, что наибольшее количество неудач лечения в обеих исследуемых группах имело место у больных с болевым синдромом, соответствующим 3 баллам по ШВО. При этом положительный эффект получен у 70% боль-

80% 60% 40% 20% 0%

*

22%

*

0 (100 б) 1 (90

■ основная группа □ контрольная группа

*-р<0,01 12% 17% 10о/о

4%

-80 6) 2(70-60 6) 3 (50-40 6)

Рис. 2. Общее состояние пациентов в исследуемых группах после

лечения

100% 80% 60% 40% 20% 0%

89% 86% 83% 82%

Положительный эффект

Ц% 14% 17% 18% Нет эффекта

■ СЛТ (рак простаты) И СЛТ (рак молочной железы^ Н СЛТ (др. локализация)

□ Локальная лучевая терапия (контрольная группа) Примечание: СЛТ - сочетанная лучевая терапия

Рис. 3. Противоболевая эффективность в группах сравнения

ных с тяжелым болевым синдромом в основной группе и лишь у 40% больных группы контроля.

Для сравнения приведены результаты сочетанной лучевой терапии больных с костными метастазами опухолей различных локализаций. Положительный результат получен у большинства больных, при этом полный эффект зафиксирован в 70% случаях (17 чел.) с костными метастазами рака простаты; 38% (9 чел.) с метастазами рака молочной железы и в 20% случаях (2 чел.) с метастазами рака почки (рис. 4)

■ положительный эффект ■ полный эф ф ект

00% 89% 86%

ПЖ МЖ почка другие

Примечание: ПЖ - предстательная железа; МЖ - молочная железа

Рис. 4. Выраженность противоболевого эффекта в зависимости от локализации первичной опухоли после сочетанной лучевой терапии в

основной группе

Противоболевой эффект в основной группе сохранялся в среднем 7,4±0,8 месяца, а в контрольной группе - 4,1±0,4 месяца. Различия показателей значимы на уровне р<0,05.

Таким образом, можно утверждать, что сочетанная лучевая терапия уменьшает интенсивность хронического болевого синдрома, позволяет достичь стойкого подавления болей у больных с метастазами в кости и, следовательно, улучшить качество жизни пациентов.

Объективный эффект СЛТ оценивался по данным остеосцинтигра-фии и рентгенографии.

При средних сроках наблюдения 1 год, в основной группе при осте-осцинтиграфии 35 больных (68,6%) была отмечена стабилизация процесса, у 11 больных (21,6%) получен частичный ответ

В контрольной группе стабилизация отмечена у 33 больных (72%), частичный ответ не зафиксирован Различия между группами в частоте наступления частичного ответа статистически достоверны (р<0,01)

В течение двух месяцев после завершения лечения прогрессиро-вание процесса в основной группе было зафиксировано в 9,8% случаях (5 больных), в контрольной группе - в 28% случаях (13 больных)

Таким образом, положительный результат получен в подавляющем большинстве случаев в основной группе у 46 пациентов (90%), в группе контроля - у 33 (72%) (табл 1)

Таблица 1

Оценка данных остеосцинтиграфии

Исследуемые группы Кол-во больных Объективный эффект

Общий ответ Частичный ответ Стабилизация процесса

абс % абс % абс %

Основная группа 51 46 90,2 11 (р<0,01) 21,6 (р<0,01) 35 68,6

Контрольная группа 46 33 72,0 0 0 33 72,0

При рентгенографии у 36 больных (70,6%) основной группы и 33 больных (75,0%) группы контроля зафиксирована стабилизация процесса, частичный ответ отмечен у 14 пациентов (27,5%) основной группы при отсутствии такового в группе контроля Различия статистически достоверны (р<0,01)

Таким образом, положительный результат получен у 50 пациентов (98%) основной группы и 33 пациентов (75%) контрольной группы (табл 2) С использованием г-критерия показано, что среднее время до про-грессирования в основной группе больше, чем в контрольной и по данным рентгенографии (8,6 месяцев и 4,8 месяцев соответственно), и по данным остеосцинтиграфии (7,8 месяцев и 5,5 месяцев соответственно)

Таблица 2

Оценка данных рентгенографии

Исследуемые группы Кол-во больных Объективный эффект

Общий ответ Частичный ответ Стабилизация процесса

абс % абс % абс %

Основная группа 51 50 98,1 14 (р<0,01) 27,5 (1X0,01) 36 70,6

Контрольная группа 44 33 75,0 0 0 33 75,0

Полученные объективные данные показывают, что сочетайная лучевая терапия с применением стронция-89 хлорида не ограничивается симптоматическим уменьшением болевого синдрома, а воздействует на очаги метастазирования, оказывая терапевтический эффект, вплоть до возможности их частичной репарации, то есть обладает противоопухолевым эффектом

При проведении системной лучевой терапии с использованием стронция-89 хлорида была отмечена умеренная гематологическая токсичность, проявившаяся снижением уровня гемоглобина, количества лейкоцитов и тромбоцитов (анемия I и II степени в 17,3% и 38,8% случаев, тромбоцитопения II степени в 2,6% случаев и гранулоцитопения I и II степени соответственно в 31,9% и 20% случаев)

Пик токсичности приходился в основном на первые три месяца после введения стронция-89 хлорида

Через 6-12 месяцев после сочетанной лучевой терапии зафиксирована анемия I и II степени в 11,0% и 16,6% случаев, тромбоцитопения III степени в 6,7% случаев, гранулоцитопения I и II степени в 28,4% и 3,4% случаев соответственно

Отдаленные результаты. При исследовании частоты рецидиви-рования болевого синдрома, после проведенного лечения в исследуемых группах учитывались

- рецидив болевого синдрома в зоне локального наружного облучения в исследуемых группах,

- рецидив болевого синдрома вне зоны локального наружного облучения в исследуемых группах

У больных основной группы рецидив болевого синдрома в зоне локального наружного облучения развивался реже, чем в контрольной груп-

пе - 17,6% (9) и 65,0% (33) случаях соответственно

Рецидив болевого синдрома вне зоны локального наружного облучения встречался также реже в основной группе в 53,0% случаев (27), в контрольной группе - 78,0% случаев (40) Различия значимы на уровне р<0,01

Нужно отметить, что в основной группе рецидив болевого синдрома вне зоны локального наружного облучения развивался реже у больных с костными метастазами рака предстательной железы и рака других локализаций В то же время рецидив болевого синдрома в зоне локального наружного облучения развивался реже у больных основной группы с костными метастазами рака предстательной и молочной железы (табл 3)

Таблица 3

Рецидив болевого синдрома в исследуемых группах (в зависимости от локализации первичной опухоли и зоны облучения)

Локализация первичной опухоли Процент (количество) больных в группах

Основная группа п=51 Контрольная фуппа п=51 Основная группа п=51 Контрольная группа п=51

Частота рецидива болевого синдрома вне зоны облучения Частота рецидива болевого синдрома в зоне облучения

% абс % аба % абс % абс

Предстательная железа 40,9 9 79,2 19 13,6 3 66,7 16

Молочная железа 61,9 13 68,8 11 19,0 4 68,8 11

Другие локализации 62,5 5 90,9 10 25,0 2 54,5 6

Таким образом, эти данные позволяют сделать вывод, что сочетан-ное системное воздействие дает возможность контролировать частоту рецидива болевого синдрома как в зоне облучения, так и вне зоны облучения.

Проведён анализ показателей выживаемости до прогрессирования и продолжительности жизни в исследуемых группах

Было зафиксировано, что количество больных основной группы с общей выживаемостью до 6 месяцев меньше (23 человека - 50%), чем в группе контроля (25 человек - 67,6%)

Медиана выживаемости до прогрессирования в основной группе

составила 8 месяцев, в контрольной группе-6 месяцев (р<0,01) (рис.5).

Рис. 5. Общая выживаемость до прогрессирования в основной и контрольной группе

Одногодичная выживаемость до прогрессирования в основной группе больше, чем в контрольной (13 человек - 25,5% и 3 человека - 6% соответственно). При этом количество больных основной группы, у которых время выживаемости до прогрессирования более 12 месяцев, составило 9 человек, в контрольной группе - один человек. Различия являются достоверными (р<0,01).

При анализе времени выживаемости до прогрессирования с учётом локализации первичного очага лучшие результаты были зафиксированы при костных метастазах рака предстательной железы, где количество больных основной группы, у которых время выживаемости до прогрессирования более 12 месяцев, составило 4 человека; в то же время в контрольной группе не было больных со временем выживаемости более 12 месяцев (р<0,01).

Медиана выживаемости до прогрессирования в основной группе при раке предстательной железы и молочной железы оказалась одинаковой и составила 7 месяцев, в контрольной группе - 6 месяцев. Результаты достоверны при раке предстательной железы (р<0,01); при раке

молочной железы (р<0,05).

Медиана продолжительности жизни в основной группе составила 11 месяцев, в контрольной группе - 9 месяцев (р<0,01) (рис. 6).

Продолжительность жизни

ь

___основная группа

•те» контрольная группа

са 55 й 3

а

О

3 6 9 12 15

8

21 24

Время (мес)

Рис. 6. Продолжительность жизни больных основной и контрольной

групп

Одногодичная продолжительность жизни в основной группе больше, чем в контрольной (21 человек - 41 % и 10 человека - 20% соответственно).

В контрольной группе не было больных, проживших в сроки от 19 до 24 месяцев, что достоверно отличается от продолжительности жизни пациентов основной группы, где этот срок прожили 8 человек (р<0,01).

В клинической практике наиболее часто в качестве маркера костного метаболизма используется определение уровня общей щелочной фосфатазы (ЩФ). Анализ исходного уровня щелочной фосфатазы выявил, что значение данного показателя не зависит от выраженности болевого синдрома, а определяется характером и количеством очагов метастатического поражения. Уровень ЩФ был выше у больных с метастазами остеобластического типа (р<0,05) и нарастал по мере увеличения количества очагов метастатического поражения. То есть, с увеличением количества костных метастазов повышается уровень щелочной фосфа-

тазы, что имеет прогностическое значение Получена линейная регрессионная зависимость, позволяющая прогнозировать уровень ЩФ от количества костных метастазов

Я = 0,3 (коэффициент детерминации) У = 179+55, 6* X,

где У - средний уровень ЩФ, X - количество костных метастазов После проведенного лечения можно говорить о тенденции снижения уровня ЩФ у больных с положительным эффектом, в отличие от группы пациентов, у которых не было эффекта

У больных основной группы, имевших метастазы рака предстательной и молочной желез, развитие противоболевого эффекта сопровождалось снижением уровня ЩФ в среднем на 47% и повышением уровня данного показателя при клиническом прогрессировании заболевания Причем у больных с метастазами рака предстательной железы повышение уровня ЩФ на 2 месяца опережало развитие болевого синдрома, а у больных с метастазами рака молочной железы - на 1-1,5 месяца (р<0,05)

Таким образом, уровень щелочной фосфатазы является прогностическим фактором активности метастатического процесса в костной ткани Анализ полученных результатов демонстрирует преимущества со-четанной лучевой терапии больных с костными метастазами рака различных первичных локализаций, что позволяет улучшить не только качество жизни больных за счет увеличения продолжительности клинического эффекта и снижения частоты рецидивирования болевого синдрома, но и отдаленные результаты лечения

ВЫВОДЫ

1 Сочетанная лучевая терапия является методом выбора при лечении хронического болевого синдрома, которая позволяет

• эффективно купировать болевой синдром (хронический болевой синдром был полностью купирован у 57% пациентов основной группы и в группе контроля у 32% пациентов (р<0,01)),

• обеспечивать более стойкий противоболевой эффект (в основной группе противоболевой эффект сохранялся в среднем 7,4±0,8 месяца, а в контрольной группе 4,1 ±0,4 месяца (р<0,05)),

• снижать частоту рецидивирования болевого синдрома как в зоне облучения, так и вне зоны облучения (рецидив болевого синдрома в зоне локального наружного облучения в основной группе встречался у 9 (17,6%) больных, а в контрольной группе у 33 (65,0%) больных При этом хронический болевой синдром вне зоны локального наружного облуче-

ния в основной группе встречался у 27 (53,0%) больных, а в контрольной у 40 (78,0%) больных Различия значимы на уровне р<0,01

2 Сочетанная лучевая терапия с применением стронция-89 хлорида воздействует на очаги костного метастазирования, оказывая положительный эффект, вплоть до возможности их частичной репарации Положительный результат получен в большинстве случаев

• при остеосцинтиграфии в основной группе в 90% случаев, группе контроля в 72% случаев,

• при рентгенографии в основной группе в 98%, группе контроля в 75% случаев,

• поданным остеосцинтиграфии и рентгенографии, в основной группе частичный эффект был получен у 11 (21,6%) и у 14 больных (27,5%) соответственно Различия между группами статистически достоверны (р<0,01)

3 При диссеминации опухолевого процесса сочетанная лучевая терапия увеличивает

• выживаемость до прогрессирования (медиана выживаемости до прогрессирования в основной группе составила 8 месяцев, в контрольной группе - 6 месяцев (р<0,01), количество больных основной группы, у которых время выживаемости до прогрессирования более 12 месяцев -9 человек, в контрольной группе- один (р<0,01)),

• продолжительность жизни (медиана продолжительности жизни в основной группе составила 11 месяцев, в контрольной группе - 9 месяцев (р<0,01)) и ее качество

4 Препарат стронций-89 хлорид обладает умеренной гематологической токсичностью, проявляющейся снижением уровня гемоглобина, числа лейкоцитов и тромбоцитов

5 Уровень щелочной фосфатазы является прогностическим фактором активности метастатического процесса в костной ткани (у больных с метастазами рака предстательной железы повышение уровня ЩФ на 2 месяца опережало развитие болевого синдрома и на 1-1,5 месяца у больных с метастазами рака молочной железы (р<0,05))

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Сочетанная лучевая терапия является методом выбора у больных с одиночными и множественными костными метастазами рака предстательной железы при наличии хронического болевого синдрома

2 Сочетанная лучевая терапия является методом выбора при лечении хронического болевого синдрома, резистентного к химиотерапии,

у больных с одиночными и множественными костными метастазами рака молочной железы, рака других локализаций

3 У больных с множественными костными метастазами курс соче-танной лучевой терапии необходимо начинать с этапа фотонного облучения очагов метастатического поражения с наиболее выраженным болевым синдромом или при угрозе осложненного их течения

4 Дистанционная лучевая терапия проводится в режиме среднего фракционирования на 1-2 зоны метастатического поражения Стронций-89 хлорид вводится через 2-4 недели после завершения курса дистанционной лучевой терапии внутривенно в объеме 4,0 мл, активность 150 МБк (4,08 мКи)

5 После проведения системной лучевой терапии препаратом строн-ций-89 хлорид необходимо контролировать уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов 1 раз в 3-4 недели в течение 3 месяцев

6 Контроль уровня щелочной фосфатазы должен выполняться 1 раз в 3 месяца

7 У больных после проведения системной лучевой терапии препаратом стронций-89 хлорид рентгенологический контроль должен быть осуществлен через 1-1,5 месяца, остеосцинтиграфия - через 3 месяца

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Важенин А В Интервенционная лучевая терапия костных метастазов злокачественных опухолей радионуклидом стронций-89 / А В Важенин, Н В Ваганов, Е С Меньшикова, ТМ Шарабура, AB Турбина/ / Комплексная лучевая диагностика социально значимых заболеваний Материалы научно-практической конференции Ассоциации врачей онкологов Уральского Федерального округа - Челябинск, 2003 - С 91

2 Важенин А В Интервенция стронция- 89 в системной лучевой терапии костных метастазов злокачественных опухолей / А В Важенин, HB Ваганов, Е С Меньшикова//Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики Тез докл 3 Всерос съезд общества ядерной медицины - Дубна, 2004 - С 145-147

3 Важенин А В Лучевая терапия костных метастазов злокачественных опухолей / А В Важенин, Н В Ваганов, А В Турбина, Е С Меньшикова, Т М Шарабура // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ - Минск, 2004 - Ч 2 - С 328

4 Важенин А В Наш опыт лечения больных с костными метастазами хлоридом стронция-89/A В Важенин, Н В Ваганов, Е С Меныиико-

ва, ТМ Шарабура, А В Турбина // Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии Материалы конференции, посвященной 80-летию Российского научного центра рентгено-радиологии МЗ РФ - Москва, 2004 -С 42

5 Важенин А В Опыт лечения больных с костными метастазами хлоридом стронция-89 / А В Важенин, Н В Ваганов, Е С Меньшикова, Т М Шарабура, А В Турбина // Онкология теория и практика Материалы межрегиональной научно- практической конференции - Тобольск, 2004 - С 3

6 Важенин А В Опыт применения сочетанной лучевой терапии при лечении костных метастазов злокачественных опухолей / А В Важенин, Н В Ваганов, А В Турбина, Е С Меньшикова, ТМ Шарабура II Современные технологии в онкологии Материалы 6 Всероссийского съезда онкологов - Ростов-на Дону, 2005 - Т 2 - С 16-17

7 Важенин А В Результаты применения стронция- 89 хлорида у больных с костными метастазами злокачественных опухолей / А В Важенин, Н В Ваганов, ЕС Меньшикова, ТМ Шарабура // 4-th Ukrainian Congress of Therapeutic Radiologist and Radiooncologist Proceedings of the Congress - 2005 - № 3 - P 270-271

8 Важенин А В Системная лучевая терапия костных метастазов злокачественных опухолей / А В Важенин, Е С Меньшикова, Н В Ваганов, Т М Шарабура // Материалы Всероссийского научного форума «Радиология - 2005» - Москва, 2005 - С 56-57

9 Важенин А В Новые технологии в лечении хронического болевого синдрома у больных с костными метастазами злокачественных опухолей / А В Важенин, Е С Меньшикова, Н В Ваганов, Т М Шарабура // Современные возможности радиационной онкологии Сборник научных трудов Республиканской научно- практической конференции - Алматы, 2006 - С 114-117

10 Ваганов Н В Определение относительной дозы при клиническом применении открытых радионуклидов в онкологии / Н В Ваганов, А В Важенин, М С Чиркова, В Б Смирнов, Е С Меньшикова//Материалы 4 съезда онкологов и радиологов СНГ - Баку, 2006 - С 317

11 Важенин А В Результаты сочетанной лучевой терапии с использованием стронция-89 хлорида для лечения хронического болевого синдрома у больных с костными метастазами рака молочной железы и предстательной железы / А В Важенин, Е С Меньшикова, Н В Ваганов, Т М Шарабура // Материалы 7 Всероссийского научного форума «Радиология- 2006» - Москва, 2006 - С 38-39

12 Шарабура ТМ Результаты сочетанной лучевой терапии костных метастазов злокачественных опухолей / Т М Шарабура, А В Важе-нин, Е С Меньшикова, Н В Ваганов // Материалы 4 съезда онкологов и радиологов СНГ - Баку, 2006 - С 479-481

13 Меньшикова Е С Сочетанной лучевой терапии костных метастазов злокачественных опухолей /ЕС Меньшикова, Т М Шарабура, А В Важенин, Н В Ваганов//Академический журнал Западной Сибири

- 2006 - № 5 - С 89

14 Ваганов Н В К вопросу о дозовых характеристиках радионук-лидной терапии с использованием 89- Стронция / Н В Ваганов А В Важенин, В Б Смирнов, Е С Меньшикова//Материалы 11 Российского онкологического конгресса - Москва, 2007 - С 56

15 Меньшикова Е С Оценка результатов сочетанной лучевой терапии метастатических поражений костей методами клинической, фотонной и лабораторной диагностики / Е С Меньшикова, А В Важенин, ТМ Шарабура, Н В Ваганов // Материалы межрегиональной научно-практической конференции - Челябинск, 2007 - С 132-135

16 Ваганов Н В Системная лучевая терапия с Sr-89-ядерно физические особенности радиометрии радионуклида и их клиническое значение / Н В Ваганов, А В Важенин, В Б Смирнов, Е С Меньшикова // Лучевая диагностика и лучевая терапия Материалы межрегиональной научно- практической конференции - Челябинск, 2007 - С 28-34

17 Меньшикова Е С Оценка эффективности стронция-89 хлорида в сочетании с дистанционной лучевой терапией костных метастазов рака предстательной и молочной железы /ЕС Меньшикова, А В Важенин, ТМ Шарабура, Н В Ваганов II Сибирский онкологический журнал

- 2008 - № 3 - С 34-37

На правах рукописи

МЕНЬШИКОВА ЕЛЕНА СЕРГЕЕВНА

ПАЛЛИАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТРОНЦИЯ-89 ХЛОРИДА

14 00 19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Отпечатано в полиграфическом отделе ООО "Институт медико-социальных исследований" Подписанов в печать 28 08 2008 г Формат 60x84 Vis Бумага офсетная Гарнитура Arial Суг. Уел пл 1,0 Печать на

ризографе Тираж 100