Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированная терапия в органосохраняющем лечении рака молочной железы I-II-III стадий

Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения;, составляя- 19^4% (Давыдов М.И.,.Е.М.Аксель, 2005). Отмечается: рост заболеваемости раком молочной железы, во всех развитых странах мира. В связи со стабильным ростом заболеваемости увеличилось и число умерших от рака молочной железы. Число заболевших в России в 1991 г. составляло 31,9 тысяч^ а в 1998 г. увеличилось до 39 тысяч (Е.М-. Аксель, В.Г1. Легягин, 1998; Н.Ы.Трапезников и соавторы, 2000).

Новые: тенденции, в подходах к лечению рака, молочной железы, наблюдаемые в последние годы, связаны, с. отходом; от излишне: агрессивной хирургическою тактики и обусловлены- успехами, раннеш диагностики;. поиском эффективных комбинаций, оперативного лечения с лучевым и химиогор-мональным воздействием.

В последние два десятилетия стали интенсивно; разрабатываться альтернативные подходы к лечению рака молочной железы, основной идеей которых явилось выполнение органосохраняющих операций в сочетании с лучевой и химиогормональной терапией. Преимущество подобной тактики; заключается Bi меньшей травматичности, хорошем косметическом; эффекте; благоприятных условиях для проведения социальной и трудовой реабилитации больных.

Сравнительный анализ лечения заболевания I—II стадий по данным ряда авторов не показал различий в безрецидивной и общей выживаемости больных, которым выполнена радикальная' мастэктомия в сравнении с результатами лечения аналогичных больных после радикальной резекции молочной железы и последующей лучевой (JIT) и химиолучевой терапией.

При проведении адъювантной J1T общепринятым-является подведение суммарной очаговой дозы на всю молочную железу в пределах 50Гр. ВЬпро-сы о необходимости дополнительного локального облучения опухоли или ложа- удаленной опухоли, показания к облучению лимфатических регионарных коллекторов решаются индивидуально с учетом статуса больной, особенностей роста опухоли, целей каждого из адъювантных методов лечения. Основными показателями, которые определяют эффективность лечения РМЖ-1—II;стадий; являются частота местных рецидивов; отдаленных метастазов, общая и безрецидивная выживаемость, число умерших от рака молочной железы. Для изучения указанных показателей требуется наблюдение за больными не менее пяти лет. В то же время; бурное развитие исследований по биологии опухолей молочной железы за последние пять лет, открытие новых маркеров, характеризующих рост опухоли, особенностей метастазирования, формирования групп прогноза, делают актуальным; проведение тщательного всестороннего;, анализа имеющегося ретроспективного клинического, материала по лечению больных 5-и 10-летней давности.

Цель исследования

Повышение эффективности органосохраняющего лечения! рака молочной железы 1-П-Ша стадий, при использовании различных; методик лучевой; терапии с учетом прогностических факторов:.

Задачи исследования

Г. Изучить частоту местных рецидивов после органосохранного лечения в зависимости от методик JIT. 2. Изучить характер и; частоту отдаленных метастазов в зависимости от видов адъювантной терапии.

3. Оценить 5- и; 10-летние отдаленные результаты; органосохраняющего лечения больных раком; молочной железы I-11-IIIa стадий.

4. Сформировать группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом на; основании анализа клинических, морфологических и биохимических критериев. . '

5. Определить показания для;проведения пред- и. послеоперационной JIT в группе больных, получающих органосохраняющее лечение.

Выбор наиболее рационального метода терапии рака молочной железы сложен и до настоящего времени окончательно не определен. При планировании лечения учитывались показатели, которые были общепринятыми до 1998 г. При анализе 5- и 10-летней выживаемости, исследовании частоты местных и отдаленных метастазов определены факторы, характеризующие больного (возраст, менструальный статус), активность первичной опухоли (стадия, наличие раковых эмболов в сосудах, состояние лимфатических узлов), особенности адъювантных методов лечения. В работе определены сроки начала проведения лучевой терапии после оперативного лечения, сочетание с химиогормональным лечением. Проведенное ретроспективное исследование по теме диссертации важно для определения дальнейшей тактики лечения больных раком молочной железы с использованием органосохраняющих операций, адъювантной лучевой, химиолучевой и гормональной терапии с учетом последних научных достижений. Более агрессивное лечение больных молодого возраста, увеличение числа больных с использованием современных схем химиотерапии и гормонотерапии, исследование маркеров роста опухоли (Her 2/neu, GFER), ангиогенеза, позволит уточнить группы прогноза и определить новую тактику лечения для определенных групп больных.

ВЫВОДЫ

1. Отдаленные результаты лечения больных РМЖ достоверно различались при различных методах лечения. Так, наибольшая частота местных рецидивов выявлена в группе больных без лучевой терапии при сравнении с больными, получавшими послеоперационное лучевое лечение (21,6% против 5,8% соответственно, р=0,0001) Сроки развития местных рецидивов у больных, не получавших лучевого лечения были в 2,6 раза короче (медиана 1,7 лет), чем получавших (медиана 4,5 года).

2. Выявлены группы больных, у которых увеличение величины СОД достоверно снижает частоту развития местных рецидивов. Так, у больных моложе 40 лет частота рецидивов при СОД 40 Гр составила 33,3%, и снижалась до 0% при СОД 60 Гр, аналогичное снижение наблюдалось у больных в группе с 41 до 50 лет (с 14,3% до 4,5%), и у больных РМЖ старше 50 лет частота рецидивов была минимальной независимо от величины СОД.

3. Применение ГТ у больных РМЖ с рецептор-положительными опухолями снижало частоту местных рецидивов с 11,9% у больных без ГТ до 6% у больных с ГТ, при этом медиана сроков развития рецидивов увеличилась почти в 3 раза (1,6 лет без ГТ и 5 лет с ГТ).

4. Частота метастазов достоверно на различалась внутри групп лечения, но была достоверно выше в группе с благоприятным прогнозом (20,6% в группе с неблагоприятным прогнозом и 8,8% в группе с хорошим прогнозом).

5. При благоприятном прогнозе частота рецидивов и метастазов достоверно ниже при сравнении с показателями больных с неблагоприятным прогнозом (частота рецидивов 4,6% и 11,0% соответственно).

6. Безрецидивная и общая 10-летняя выживаемость была достоверно выше в группе с лучевой терапией (80,1% и 90,1%), чем в группе без облучения (63,4% и 79%). Так же на 10-летнюю выживаемость влияли: возраст, стадия, локализация опухоли и рецепторный статус.

7. Выявлены категории больных РМЖ, у которых применение лучевого лечения приводит к достоверному снижению частоты местных рецидивов. Так, у больных с размерами опухоли более 2 см при JIT частота местных рецидивов снижалась с 33,3% до 3% при схеме ОП+JIT и до 0% при схеме ЛТ+ОП+ЛТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В структуре онкологической заболеваемости женщин в России рак молочной железы занимает первое место. В органосохраняющем лечении РМЖ для получения оптимальных результатов необходимо применение комплексного лечения. Несмотря на постоянное совершенствование специалистами — онкологами методик его проведения до сих пор ведутся споры о последовательности применения пред- и послеоперационной химио-лучевой терапии, комбинации этих методик.

В работе изучены данные 387 женщин, больных раком молочной железы T1.2N0-2M0 стадий за период с 1986 по 1999 годы.

В зависимости от метода лечения все 387 пациенток разделены на три группы: 50 (12.9%) больным проводились только оперативные вмешательства (1 группа), вторая группа — 313(80,9%) человек, получивших лучевую терапию в послеоперационном периоде, в третью группу вошли 24(6,2%) пациентки, получившие лучевую терапию до операции (локально на опухоль — «буст») и после (в стандартном режиме). В сравнительном анализе далее мы используем 2 группы — с пациентками, которые не получали ЛТ и с проведенной лучевой терапией.

Больных в возрасте до 40 лет было 95 (24,6%), в то время как от 41 до 50 лет — 157 (40,6%) и старше 50 лет — 135 (34,8%).

В 1 группе больных возраст пациенток колебался от 32 до 74 лет (в среднем 49,5 лет), а во 2 группе больных — от 28 до 73 лет (в среднем 46,9 лет).

У 145 (37,5%) больных установлена I стадия опухолевого процесса (TiN0M0), у 141 (36,4%) — II А или T2N0M0 и у 40(10,3%) — II Б стадия или TiNjMo. IIIA стадия заболевания (T2NiM0) наблюдалась только у 2 (3,9%) больных 1 группы, и у 59 (17,6%) пациенток из 2 группы.

В 1 группе частота поражения левой молочной железы была немного выше (50,9%), чем во 2 группе (49,1%), и наоборот, во 2 группе наиболее часто наблюдалось поражение правой молочной железы (54,5%), чем в 1 группе (45,5%).

Опухоли чаще всего — у 287 (74,2%) женщин выявлялись в наружных квадрантах молочных. Далее следовало поражение центральных, областей молочной железы, куда мы включили и образования, расположенные на границе нижних либо верхних квадрантов, — у 59 (15,2%) пациенток. И во внутренних опухоль располагалась у 41 (10,6%) женщин.

У всех 387 больных было микроскопическое подтверждение диагноза опухолевого заболевания. После морфологического исследования операционного материала у всех больных была получена дополнительная информация о гистологической форме опухоли, инвазии окружающих тканей, наличии метастатических узлов в подмышечной области. Инфильтративный про-токовый рак отмечен у 68,5% больных, инфильтративный дольковый — у 15,8%, прочие формы — 15,7% пациентов.

Размеры первичной опухоли при пальпаторном исследовании у больных колебались от 0,5 до 6 см в диаметре, в том числе: у 28 (7,2%) пациентов — от 0,5 до 1 см, у 123 (31,8%) — от 1 до 2 см, у 168 (43,4%) от 2,1 до 3 см и у 68 (17,6%) женщин — от 3,4 до 6 см. Опухоли более 5 см в диаметре наблюдались только у трех пациенток.

Сравнение размеров первичной опухоли, измеренных пальпаторно и по данным маммографии, практически не различалось. В то же время обращает на себя внимание, что у 10 из 39 (25,3%) больных в 1 группе и 79 из 259 (30,5%) — во 2 группе по рентгенологическим снимкам не удалось определить истинные размеры первичной опухоли.

Известно, что вовлечение в опухолевый процесс подмышечных лимфатических узлов является важным прогностическим признаком. При пальпаторном исследовании регионарных лимфоузлов у 262 (67,7%) больных они не пальпировались и у 125 (32,3%) были увеличены, причем у 6 пациенток описывались как множественные.

При сопоставлении данных пальпации (32,3% пораженных лимфоузлов) и гистологического исследования, (у 26;1% больных поражены лимфоузлы) выяснилось, что до операции; у 43 пациенток метастазы выявлены не были и у 67 пациенток имела место гипердиагностика метастазов в подмышечные лимфоузлы. В итоге, до операции правильная; стадия^ по N была установлена у 277 (71,6%) пациенток. Морфологическое исследование от 1до 18 подмышечных лимфатических узлов;произведено» у 375 из. 387 (96,8%) больных, у двенадцати: пациенток лимфатические узлы,не исследованы.

Таким образом, проведенный анализ распределения больных в группах лечения- показал,, что 1 группе чаще наблюдалась I стадия, опухолевого! процесса (р = 0,002), отмечалось расположение опухоли в наружных квадрантах молочной железы (р = 0,012), выявлено меньше: метастазов в подмышечных лимфоузлах (р.— 0,0016).

У 343" пациенток, описано состояние окружающей опухоль ткани; молочной железы; которое исследовалось» гистологически. У 145; (37,5%) больных это была непролиферативная форма фиброзно-кистозной мастопатии, у 120 (31,0%) — пролиферативная форма ФКМ, у 78 (20,1%) описывалась нормальная ткань молочной железы (включая возрастные изменения) и у 44 пациенток описания окружающей ткани не было.

Инвазия; сосудов: и/или клетчатки при морфологическом исследовании удаленных препаратов отмечена у 22 из 387 (5,7%) больных.Опухолевые эм-болы в сосудах обнаружены у 20 (5,2%)пациенток. Сочетание каких-либо двух из вышеперечисленных признаков наблюдалось у 10 пациенток. Так же у 25 (6,5%) пациенток были выявлены микрокальцинаты.

Лечебный патоморфоз наблюдался у 13 (56,5%) из 23 (100%) больных, которымшред операционной был выполнен* «буст»:

У 234 из 387 больных была определена-; степень злокачественности, в> большинстве случаев — 37,7% степень злокачественности была второй, реже всего 9,0% — третьей.

Рецепторы эстрогенов у большинства больных нашего исследования (62,3%) были положительны, а у 138 (35,7%) -— отрицательными. Положительный рецепторный статус по уровню РП был у 183 (47,3%) больных и РЭ — у 181 (46,7%) больной. У 110 больных, вошедших в число рецепторотри-цательных к эстрогенам, опухоль была слабоположительна (до 10 фмоль/мг белка), и у 85 пациенток — слабоположительна по РП. Полное отсутствие РП и РЭ наблюдалось у 59 пациенток. Высокий уровень РЭ (от 100 до 504 о фмоль/мг) зафиксирован у 14 (3,6%) больных, и у 37 (9,6%) больных по РП (от 100 до 1095 фмоль/мг).

Таким образом, проведенный анализ распределения больных в 1 и 2 группах не показал существенно достоверных различий по возрастным признакам и размерам первичных опухолей, р > 0,05. Однако, больные 1 группы, где применялось только хирургическое лечение, исходно имели более благоприятные прогностические признаки, чем пациентки 2 группы, у которых в

J послеоперационном периоде проводилась лучевая терапия. Так, в 1 группе достоверно чаще наблюдалась I стадия опухолевого процесса (р = 0,002), отмечалось расположение опухоли в наружных квадрантах молочной железы (р = 0,012), выявлена меньшая частота поражения подмышечных лимфатических узлов (р = 0,0016).

Ведущими методиками лечения у больных ранними стадиями рака молочной железы были оперативное вмешательство и лучевое воздействие. Операции проводились у всех 387 больных, лучевая терапия применена у 336

86,8%) и химиотерапия в послеоперационном периоде использовалась у 132

34,1%) больных.

Как правило, всем больным планировалось проведение секторальной резекции с лимфаденэктомией (радикальная резекция), но по разным причинам у 9 из 387 (2,3%) больных во время оперативного вмешательства была выполнена секторальная резекция (удаление сектора с опухолью). У остальI ных 378 (97,7%) пациенток произведена радикальная резекция. В случае медиальных локализаций операции выполнялись из двух разрезов: широкое иссечение сектора вместе с опухолью молочной железы и через разрез в аксил-лярной области выполнялась лимфодиссекция (17 случаев).

Известно, что характер заживления послеоперационного рубца и наличие лимфореи оказывают непосредственное влияние на сроки начала проведения послеоперационного облучения и адъювантной химиотерапии. В большинстве случаев послеоперационная рана заживала первичным натяжением —- у 365 (92%) из 387 больных, заживление вторичным натяжением наблюдалось у 31 (8%) пациенток. Лимфорея в послеоперационном периоде наблюдалась у 160 (41,3%) из 387 больных. Во всех случаях нагноение раны происходило до послеоперационного лечения, задерживая его проведение.

Адьювантная полихимиотерапия (ПХТ) использовалась после оперативного вмешательства у части больных в 1 группе и в двух вариантах во 2 группе — одновременно с лучевой терапией (химиолучевая терапия) или после окончания облучения молочной железы.

В 1 и 2 группах у большинства больных (76,5-64,3%) полихимиотерапия не применялась. Основной схемой при лекарственном лечении была схема CMF (циклофосфан, метотрексат, фторафур) — у 123 (93,2%) больных, у 9 из 132 больных применялись другие схемы (AC, CAF).

Так же 187 (48,7%) больным по данным рецепторного статуса был назначен тамоксифен (20 мг в сутки, длительно), 11 (2,8%) пациенткам репродуктивного возраста было выполнено лучевое отключение яичников (РОД 4Гр, СОД 16Гр) и 2 (0,5%) пациенткам выполнена двусторонняя овариэкто-мия в плане комплексного лечения.

Послеоперационная ЛТ была проведена у всех 336 больных 2 группы. Выбор объемов облучения у данных больных целиком зависел от локализации первичной опухоли, объема оперативного вмешательства и данных морфологического заключения удаленных опухолей.

У всех 336 больных 2 группы проводилось тотальное облучение оперированной молочной железы и дополнительно у 23 из них (6,8%) облучалось ложе удаленной первичной опухоли. Гамма-излучение применено у 53,9% пациенток, фотонное — 38,7% и сочетанное (гамма-фотонное) — у 6,2% больных. При фотонном излучении у 71 из 98 (72,4%) пациенток применялась энергия 15-18 МэВ, а у 27 больных — 6 Мэв.

Гамма-терапия использовалась у 181 (53,9%) больных. Только молочная железа облучалась у 211 больных, а у 125 больных дополнительно облучались регионарные зоны. У 23 пациенток проводилось дополнительное лучевое воздействие на ложе опухоли («буст»). Считается, что минимальная противоопухолевая доза при'проведении лучевой терапии составляет 50 Гр, которая, подводится в течение 5-6 недель-фракциями 2.0 Гр; в режиме пять фракций в неделю. Большая часть из всех больных — 173 (51,5%) получила, суммарные очаговые дозы 50 Гр, СОД от 34 до 49 Гр подведены у 63 (18,8%) и от 52 до 74 Гр — у 100(29,7%)пациенток.

Анализ представленных данных свидетельствует о том, что во 2 группе (с послеоперационным облучением) были расширены показания к проведению радикальных резекций как по размерам первичной*опухоли и ее локализации (в центральных и внутренних квадрантах), так и по наличию увеличенных лимфатических узлов, определенных до! операции и доказанных морфологически.

Далее рассмотрены результаты 10 — летнего наблюдения: местные рецидивы возникли у 34 больных (8,8%), в среднем через 37 месяцев. В послеоперационном рубце — 18 (53%), вне рубца (в ткани оставшейся части железы) — 11 (32,3%), в лимфоузлах -5(14,7%). Всего 35 зон у 34 больных (в одном случае — две зоны — в рубце и в лимфоузле). Истинных рецидивов (в ткани молочной железы) — 29.

Из 387 больных только рецидивы были у 20 (5,2%) больных, только с метастазами 40(10,3%), с рецидивами и метастазами 14 (3,6%).

У больных до 40 лет только рецидивы найдены у 9 (9,5%), только метастазы у 13 (13,7%), рецидивы с метастазами у 6 (6,3%) пациенток, всего с прогрессированием 28 из 95 (29,5%). В группе от 41 до 50 лет, рецидивы были у 5 (3,3%), метастазы у 15 (9,7%), и рецидивы и метастазы у 7 (4,5%), всего с возвратом болезни — 27 из 154 (18,2%). В группе больных старше 51 года только рецидивы найдены у 6 (4,3%), только метастазы у 12 (8,7%), рецидивы с метастазами у 1 (0,7%) пациентки, всего с прогрессированием 19 из 138 (18,1%). Анализ показал, что достоверно худшие результаты по рецидивам и метастазам имеются у больных до 40 лет.

I стадия установлена у 145 пациенток, рецидивы были у 11 (7,6%), метастазы у 9 (6,2%), и рецидивы и метастазы у 5 (3,4%), всего с рецидивами и/или метастазами было 25 (17,2%) больных.

II А стадия была у 139 больных, рецидивы появились у 6 (4,3%), метастазы у 10(7,2%), и рецидивы и метастазы у 4 (2,9%), всего с прогрессированием — 20(14,4%).

II Б стадия была всего у 40 человек, из них рецидивы были у 2 (5%), метастазы у 7 (17,5%), и рецидивы и метастазы у 4 (10%), всего с возвратом заболевания наблюдалось 13 (32,5%) пациенток.

III А стадия установлена у 63 пациенток, рецидивы в этой группе были у 1 (1,6%) женщины, метастазы у 14 (22,2%), рецидивы с метастазами у 1 (1,6%), всего с прогрессированием— 16 (25,4%).

Достоверных различий по частоте местных рецидивов нет, высоко достоверное различие по отдаленному метастазированию (р=0,0001).

Далее больные разделены на группы лечения: 1 группа — это больные, которым выполнялась оперативное вмешательство без послеоперационной лучевой терапии, рецидивы были у 7 (13,7%) больных, метастазы у 3 (5,9%), рецидивы с метастазами у 5 (9,8%), всего с возобновлением болезни — 15 из 51 (29,4%).

Во 2 группу вошли 313 пациенток, которым в послеоперационном периоде проводилась лучевая терапия. Рецидивы были у 13 (4,1%), метастазы у 34 (10,9%), и рецидивы и метастазы у 9 (2,9%), всего с прогрессированием 56 из 313 (17,9%) больных.

В 3 группе было 23 больных, получивших предоперационно ЮГр («буст») на область опухоли. У этих больных местных рецидивов не было, метастазы появились у 3 (13%) больных.

Высокое достоверное различие отмечено по местным рецидивам в зависимости наличия или отсутствия1 лучевой терапии и нет различий по отдаленным метастазам. Рецидивы отсутствовали в группе с предоперационной-лучевой терапией (р=0,0055).

При локализации опухоли в наружных квадрантах рецидивы выявлены у 15" (5,2%)* больных, метастазы у 33'(11,5%), и рецидивы и метастазы у 8 (2,8%); всего с рецидивами и/или метастазами было 56(19,5%) из;287 пациенток.

В' случае локализации во внутренних квадрантах рецидивы, были у 2 (4,9%); метастазы у 2 (4,9%), и рецидивы и метастазы у 2' (4,9%); всего с прогрессированием ■— 6 из 4Ъ (14,6%).

Вцентральных отделах опухоль,локализовалась у 59 женщин, рецидивы возникли у 3 (5,1%), метастазы у 5 (8,5%), и. рецидивы и метастазы, у 4 (6,8%), всего прогрессирование наступило у 12'(20;3%) больных.

Частота возобновления заболевания при локализации: в центральных отделах несколько выше, чем при,-остальных локализациях, но достоверных различий между показателями нет.

У 44 больных размер опухоли не превышал 1см, частота рецидивов у них была,4 (9;1%), метастазов. 4 (9,1%), рецидивов,с метастазами-2 (4,5%), всего с прогрессированием,— 10 (2Т,7%):

Опухоль размерами от 1,1' до 2 см была у 154 пациенток, рецидивы были у 9 (5,8%), метастазы-у 14' (9,1%), и рецидивы и метастазы у 10 (6,5%), всего с рецидивами и/или метастазами,— 33 (21,4%).

У 153 больных опухоль была от 2,1 до 3 см; в этой группе рецидивы были у 5 (3,3%), метастазы у 19 (12,4%), рецидив.с метастазами,у 1 (0,6%) больной, возврат болезни зафиксирован^ 25 (16,3%).

Имеется достоверно большая частота местных рецидивов при размерах первичной опухоли- до 1см по сравнению с опухолями от 2,1 до 3 см р=0,019). Данное различие связано с методом лечения, т.к. большинству больных с небольшими опухолями лучевая терапия не проводилась.

У 101 больной по данным гистологического исследования были поражены лимфоузлы, в этой группе рецидивы выявлены у 3 (2,9%), метастазы у 21 (20,6%), рецидивы с метастазами у 5 (4,9), всего с рецидивами и/или метастазами 29 из 102 (28,4%).

У 286 пациенток лимфоузлы поражены не были, рецидивов у них было 17 (5,9%), метастазов — 19 (6,7%), рецидивов с метастазами — 9 (3,2%), всего с прогрессированием 45<из 285 (15,8%). Возобновление заболевания (и рецидивы и метастазы) было достоверно выше при наличии метастазов в лимфоузлах (р=0,0057).

Так же при изучении заключений гистологического исследования операционного материала у многих больных найдены такие изменения, как опухолевые эмболы в сосудах (20), инвазия сосудов (22) и прорастание капсулы лимфоузла (6), микрокальцинаты (25) в окружающих тканях. Всего 64 пациентки с 73 признаками.

В группе с наличием перечисленных неблагоприятных признаков рецидивы были у 3 (4,7%), метастазы у 11 (17,2%), рецидивы с метастазами у 2 (3,1%), всего с прогрессированием 16 (25%) из 64 больных.

В другой группе: рецидивы были у 17 (5,3%), метастазы у 29 (9%), и рецидивы и метастазы у 12(3,7%), всего с возвратом болезни — 58 (18%) из 323 больных.

Частота возникновения метастазов выше на 8% в группе с плохими признаками, но достоверного различия не выявлено (р=0,194), что скорее всего связано с проведением адекватного послеоперационного лечения.

Степень злокачественности опухоли была изучена у 209 пациенток: 1 степень была у 43 (20,6%), 2 степень у 113 (54,1%), 3 степень у 53 (25,3%) больных.

При 1-й степени злокачественности: рецидивы были у 3 (7%), метастазы у 4 (9,3%), рецидивы с метастазами у 2 (4,6%), всего с прогрессированием 9 (20,9%) из 43 больных.

2-я степень была у 113 пациенток, рецидивы появились у 6 (5,3%), метастазы у 18 (15,9%), и рецидивы и метастазы, у 3 (2,6%), всего с возвратом заболевания — 27 (23,9%) из 113.

3-я степень злокачественности была у 53 больных, рецидивы возникли у 1 (1,9%), метастазыу 4 (7,5%), рецидивы с метастазами у 1 (1,9%), всего с рецидивами и/или метастазами наблюдалось 6 (11,3%).

В случае позитивных рецепторов и эстрогенов, и прогестерона только рецидивы — у 6 (4,9%), только метастазы — у 18 (14,6%), и рецидив и метастазы у 5 (4,1%) пациенток, всего с рецидивом и/или метастазами 29 из 123 (23,6%).

В группе больных с позитивными опухолями по рецепторам,эстрогенов но отрицательными по прогестерону — только рецидивов не наблюдалось, метастазы были у 7 (12,1%), и рецидив и метастазы-наблюдались у. 1 (lf,7%), всего с рецидивами и/или метастазами 8 из 58 (13,8%) больных.

У 60 больных рецепторы эстрогенов были отрицательными, а прогестерона — положительные, только рецидивы были у 2(3,3%), только метастазы — у 5 (8,3%), и. рецидив и метастазы у 3 (5%), всего с рецидивом и/или метастазами 10 (16,7%).

Отрицательные рецепторы,наблюдались у 178 пациенток, только рецидивы были у 8 (4,5%), только метастазы у 11 (6,2%), и рецидив и метастазы у 3 (1,7%), всего с рецидивами и/или метастазами — 22 (15,9%).

Из 8 неисследованных больных только рецидив у . 1, только метастазы у 1 пациентки.

Далее анализировались рецидивы в зависимости от возраста: наибольшее число рецидивов в группе до 40 лет, причем у больных, не получивших ЛТ частота рецидивов — 57,1% а у тех, кто ее получил — 11,4%. Во, второй группе (41-50 лет) риск развития рецидива значительно ниже: у 18,2% без

JIT и 5,3% с лучевой терапией. Самое низкое число рецидивов в группе пациенток старше 51 года — без ЛТ 13,6% и после ЛТ у 1%.

Затем анализируется риск рецидива в зависимости от стадии заболевания и последующего лечения: риск появления рецидива растет с увеличением стадии заболевания. Суммарно по 336 больным с ЛТ:

Пациенток с I стадией — 111 (33%), рецидивы — у 8 (7,2%), со IIA стадией — 132 (39,3%), рецидивов — 5 (3,8%), со НБ стадией — 32 (9,5%), рецидивов — 5(15,6%), с IIIA стадией — 61 (18,2%), рецидивов — 0.

Как в группе с ЛТ, так и в другой, риск рецидива уменьшается при наружных локализациях опухоли: суммарно по 336 больным с ЛТ рецидивов — 12 (4,9%), без лучевой — 8 (19,5%), и становится выше при внутренних и центральных локализациях: с ЛТ у 6 (6,7%) из 90- больных, в группе оперативного, лечения — у 3 (30%) из 10.

В обеих группах видна тенденция к увеличению риска появления рецидива с увеличением размера опухоли, особенно в группе без лучевой терапии: при размере до 1 см в 0 — рецидив у 1 (8,3%) больной, от 1,1 до 2 см в 0 — у 7(23,3%), от 2,1 до 3 см в 0 — у 2 (25%) пациенток. У больных с лучевой терапией: до 1 см в 0 — 32 (9,5%), рецидивов — 4 (12,5%), от 1,1 до 2 см в 0 — 124 (36,9%), рецидивов — 10 (8,1%), при размере опухоли от 2,1 до 3 см в 0 — 145 (43,2%), рецидивов — 2 (1,4%), более 3 см в 0 — 35 (10,4%), рецидивов — 2 (5,7%).

Наличие или отсутствие пораженных лимфатических узлов практически не влияет на риск местного рецидивирования: в группе с ЛТ есть пораженные лимфоузлы у 91 (27,1%), рецидивов — 5 (5,5%), нет пораженных лимфоузлов у 245 (72,9%) пациенток, рецидивов — 13 (5,3%). В группе без лучевой терапии: у 2 (20%) из 10 больных с метастазами в лимфатичекие узлы и у 9 (22%) из 41 с негативными лимфоузлами наблюдались рецидивы.

Далее рассмотрено влияние гистологически неблагоприятных признаков (наличие опухолевых эмболов, инвазии, прорастания капсулы опухоли, мик-рокальцинатов) на появление местных рецидивов. Суммарно по 336 больным с JIT есть вышеперечисленные признаки — у 57 (17%), рецидивов среди них 3 (5,3%), в группе без лучевой терапии 7 (13,7%) больных — рецидивов нет. У большей части пациентов нет этих признаков — 279 (83%), рецидивов среди них— 13 (5,4%). Зависимости риска появления рецидива от наличия неблагоприятных гистологических признаков с различным лечением нет.

Наибольшее число рецидивов в группе с JIT наблюдалось при 1 степени злокачественности — у 3 (8,1%) пациенток из 37 (11%), та же тенденция в группе без лучевой терапии — у 2 из 6 больных с 1 степенью злокачественности были местные рецидивы.

В группе, где степень злокачественности не исследована —154 (45,8%) человека, рецидивы у 11 (7,1%) из них.

Анализ внутри возрастных групп указывает, что у больных до 40 лет наиболее высокие цифры рецидивов имеются при дозах с медианой 40Гр. С учетом всего предыдущего анализа следует заключить, что больные до 40 лет особенно, и больные до 50 лет требуют обязательного дополнительного облучения молочной железы в дозах не менее 50Гр, независимо от стадии, наличия пораженных лимфатических узлов, размеров опухоли и т.д.

Данные рецидивирования по локализации опухоли: риск рецидива при внутренних и центральных локализациях выше, чем в наружных, и подведенная СОД не влияет на эти цифры. Сторона поражения так же не влияет на развитие рецидива в группах пациенток по дозам облучения, в которой рассмотрены пациентки, разделенные по стадиям и дозам облучения. Зависимости риска рецидива от стадии нет.

Размеры до 2 см при СОД 44Гр 4/13 — 30,8%, СОД 52 — 9/129 — 7%, и бОГр — 1/14,-7,1%. Частота рецидивов не зависела от размеров первичной опухоли при разных СОД облучения.

Сроки начала JIT после операции не влияли на частоту рецидивов.

Частота рецидивов в зависимости от сроков начала ЛТ: до 14 дней — 4/74, 5,4%; 15-28 дней, 12/234, — 5,1%, 29-57 и более, 2/28 — 7,1%.

Далее сформированы прогностические группы: в группу плохого прогноза включены пациентки, у которых были все 3 признака (до 40 лет, III степень злокачественности, пораженные л/у), группу благоприятного прогноза вошли пациентки с возрастом более 40 лет, I и II степени злокачественности, л/у не поражены), остальные больные вошли в группу с промежуточным прогнозом. Имели три признака 209 больных.

Прогностическая группа по операции и всей 'ЛТ (плохой — оба признака: до 40 лет, пораженные л/у), (благоприятный — более 40 лет, л/у не поражены), остальные — промежуточный.

Имели 2 признака все больные.

В плохой группе прогноза оказался самым высоким риск метастазирова-ния 36% (у 9 из 25больных), затем в группе с промежуточным прогнозом — 17% (у 22 из 129 пациенток), и в группе с благоприятным прогнозом, самый низкий — 8,2% (у 15 из 182 человек), причем риск возникновения метастазов не зависит от наличия или отсутствия послеоперационной лучевой терапии.

Сроки появления рецидивов и метастазов отличаются в разных группах лечения: после операции медиана появления рецидива —1,7г, метастазов — 4,2г, в группе с лучевой терапией медиана появления рецидива 4,5г, метастазов — 3,2г, в группе «буст» местных рецидивов не было, медиана возникновения метастазов 7 лет, суммарно в группе с ЛТ: медиана рецидивов 4,5г, метастазов 3,4г. Сроки возникновения рецидива намного больше в группе с проведенной лучевой терапией, на сроки появления метастазов влияния в зависимости от проведенной лучевой терапии нет.

Затем рассмотрены сроки прогрессирования по дозам облучения: в 1 группе с СОД до 44Гр медиана появления рецидива 1,8 г, метастазов 1,4г, во 2 группе (СОД 44-52Гр) — медиана возникновения рецидива 4,5г, метастазов 3,5г, самый длинный период до появления рецидива в группе 3 (СОД более 52Гр) — 6,4г, метастазов — 3,4г. Таким образом, доза облучения оказывает влияние на риск и сроки возникновения рецидива в молочной железе.

Наиболее достоверные результаты были получены при изучении безрецидивной и общей 10-летней выживаемости. В группе с лучевой терапией она была выше (80,1% безрецидивная и 90,1% общая), чем в группе без облучения (63,4% безрецидивная и 79% общая). Так же на 10-летнюю выживаемость влиял возраст: до 40 лет — 80%, от 41 года — I стадией, при которых была выявлена большая частота отдаленных метастазов при сравнении с I и II, хотя частота рецидивов не различалась. При изучении влияния локализации опухоли худшая 10 летняя выживаемость была у больных с опухолью во внутренних квадрантах железы при сравнении с наружной и центральной (через год при центральной локализации выживаемость снизилась до 78,1%). Наиболее значимыми были различия по 10-летней выживаемости больных с пораженными (74,8%) и непораженными (92,1%) регионарными лимфатическими узлами. Наличие раковых эмболов в сосудах, инвазии окружающей клетчатки, прорастания капсулы узлов, микрокальцинатов, определяемых при морфологическом исследовании снижало 10-летнюю выживаемость до 76% (без этих гистологических признаков выживаемость составила 90%). При исследовании влияния рецепторного статуса снижение 10-летней выживаемости произошло в группах больных с опухолями отрицательными по эстрогенам.

На основании полученных данных сформированы 3 группы прогноза: в группу с плохим прогнозом вошли 26 больных в возрасте <40 лет, с пораженными лимфатическими узлами. Хороший прогноз имели 217 больных старше 40 лет, без метастазов в регионарных узлах; в группу промежуточного прогноза попали все остальные 144 пациентки. Анализ данных показал, что имеется высокая достоверность различий как по 5 летней выживаемости (р=0,0352), так особенно по 10 летним срокам жизни (р=0,0001), определяемых в основном наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах. При непораженных лимфатических узлах молодые пациентки имеют высокие показатели 5- и 10-летней выживаемости.