Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Сочетание миомы матки и аденомиоза: новые аспекты патогенеза, диагностики и лечения

Направахрукописи

ГУРИЕВ ТАЙМУРАЗ ДУДАЕВИЧ

СОЧЕТАНИЕ МИОМЫ МАТКИ И АДЕНОМИОЗА: НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

*

Москва - 2005 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный консультант: член-корреспондент РАМН,

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор,

Сидорова Правда Степановна

Официальные оппоненты: академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор,

Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор,

Торчинов Амирхан Михайлович

доктор медицинских наук, профессор,

Зуев Владимир Михайлович

Ведущее учреждение: Московский Областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «_»_2005 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208040.03

при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (119992 Москва, ул. Б.Пироговская д. 2 строение 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (117998 Москва, Нахимовский проспект д.49)

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

,2005г.

Александр Михайлович Шулутко

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-Гн-РГ

ИД

КСК

МРТ

М-эхо

СЭФР

ТФР-Р

УЗИ

ФР

ЦЦ-ГСГ ЦДК ЭМА ЭЦМ

ApopDETEK тест Вс1-2

Вах

Вс1-2/Вах

С-тю

CD-31

Ki-67

IR

PI

S/D

VA max УУ max

- агонисты гонадолиберина

- импульсная допплерометрия

- кривая скорости кровотока

- магнитно-резонансная томография

- срединное маточное эхо

- фактор роста сосудистого эндотелия

- трансформирующий фактор роста-р

- ультразвуковое исследование

- факторы роста

- цветовая допплеровская гистеросонография

- цветовое допплеровское картирование

- эмболизация маточных артерий

- экстрацеллюлярный матрикс

- метод определения интенсивности апоптоза

- мембранный белок, ингибитор процесса апоптоза

- белок, маркер индукции апоптоза

- отношение ингибитор апоптоза/индуктор апоптоза

- белок, активирующий пролиферацию клеток

- маркер эндотелиальных клеток сосудов

- белок, антиген клеточной пролиферации

- индекс резистентности

- пульсационный индекс

- систоло-диастолическое отношение

- максимальная скорость артериального кровотока

- максимальная скорость венозного кровотока

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

К числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний относятся миома матки и аденомиоз, причем многие авторы отмечают высокую частоту (до 85%) сочетания этих болезней, нередко возникающих на фоне гиперплазии эндометрия (Уварова Е.В., 1993; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Вихляева Е.М., 2001; Reinhold С. et al. 1999; Becker E.J., 2002).

Следует согласиться с мнением ряда исследователей, что сочетание заболеваний миометрия и эндометрия не случайно (Лопухов Д.А., 1992; Уварова Е.В, 1993; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Сидорова И.С. и соавт., 2001; Дамиров М.М., 2002). Об этом свидетельствуют схожий преморбидный фон, идентичные клинические проявления, а также некоторые клинико-патогенетические особенности миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия (Железное Б.И., Стрижаков А.Н., 1985; Серов В.Н. и соавт.,1995; Зуев В.М.,1998). Более того, по мнению АН.Стрижакова и АИ.Давыдова (1996) существуют общие особенности патогенеза аденомиоза и злокачественной трансформации эндометрия, обусловленные идентичными факторами риска их развития.

С учетом высокой частоты сочетания патологии матки, особенно у пациенток в пре- и постменопаузальном периоде, безусловно необходима и онкологическая настороженность (Колосов А.Е., 1985; Бохман Я.В., 1989; Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2002).

При миоме матки и аденомиозе часто наблюдаются одинаковые клинические симптомы (боль, кровотечение, увеличение размеров матки), что создает дополнительные трудности при диагностике и лечении этих болезней (Becker E.J., 2002).

Для проведения эффективной, адекватной терапии больных с сочетанной патологией матки, важно уточнить патоморфологический вариант роста миомы (простая, пролиферирующая), особенности и характер аденомиоза, а также наличие гиперплазии эндометрия.

Многие вопросы патогенеза, диагностики и терапии сочетанной патологии миометрия и эндометрия в настоящее время остаются нерешенными (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Вихляева Е.М., 2001;2004; Сидорова И.С. Коган Е.А., Зайратьянц О.В. и соавт., 2002).

В последние годы активно изучаются молекулярно-биологические механизмы развития миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия. Важное место в патогенезе этих заболеваний, на фоне повышенной секреции ФР с одновременным снижением секреции ингибиторов опухолевых ангиогенных факторов, занимают процессы ангиогенеза (Бурлев ВА, Павлович СВ., 2002; Whitworth СМ., et al., 1994; Rauk P.N.,et al., 1995; Vollenhoven B.J., Herington A.C, Healy D.L., 1995).

Формирование «зон роста» миоматозных узлов всегда сопровождается процессом неоваскуляризации, как всякий процесс формирования и роста опухолей. Наличие неоваскуляризации, с образованием сосудов «синусоидного» типа, лишенных мышечной оболочки, характерно для пролиферирующей миомы (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000). Эти сосуды могут выявляться при ЦЦК и допплерометрии (Сидорова И.С., 2000;2002; Капустина И.Н., 2001; Мамедбекова Р.Б., 2002).

Одним из факторов имплантации и прогрессирования эндометриоза у женщин может являться повышенная ангиогенная активность. Эктопические очаги, как правило, выявляются в участках с наличием выраженной васкуляризации (Ramey J., Archer D., 1993). Обнаружив в пораженной аденомиозом матке повышенную плотность микрососудов, ряд авторов отнесли это заболевание к числу ангиогенных (Healy D.L., Rogers Р.А., Hii L. et al., 1998; Schindl M., Birner P., Obermair A. et al.,2001).

Исследование роли процессов апоптоза и пролиферации в генезе гиперпролиферативных заболеваний представляет относительно новое направление в изучении патогенеза сочетанной патологии матки (Кегг J.F., Wyllie А.Н., Currie A.R., 1972). В литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению роли апоптоза в генезе миомы матки и аденомиоза.

Изучение морфологических особенностей миомы матки и аденомиоза при их сочетании, выраженности пролиферативной активности, особенностей характера их васкуляризации позволит раскрыть некоторые новые патогенетические механизмы сочетанной патологии матки.

При выборе наиболее эффективного метода лечения миомы матки, аденомиоза и их сочетания важную роль играют комплексные методы диагностики, включающие и инструментальные исследования. Довольно широко используются в настоящее время методы эхографии, в том числе ЦДК и допплерометрия. При этом данные об информативности ультразвукового и других инструментальных методов диагностики аденомиоза или миомы в изолированном виде достаточно противоречивы (Дамиров М.М., 2002). Для диагностики же сочетанной патологии матки чувствительность и специфичность этих методов недостаточна (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Демидов В.Н. и соавт., 1997; Кудрина Е.А.,1999; Дамиров М.М., 2002).

Изложенная выше информация свидетельствуют об актуальности проблемы сочетания миомы матки и аденомиоза, сложности диагностики и ведения больных с этой патологией. Таким образом, большое значение в решении этой проблемы приобретает разработка и дальнейшее совершенствование высокоинформативных, неинвазивных методов диагностики с уточнением патоморфологического варианта роста миомы (простая, пролиферирующая) при сочетании с аденомиозом и лечения пациенток с сочетанной доброкачественной патологией матки.

Цель исследования

На основании новых клинико-патогенетических аспектов сочетания миомы матки и аденомиоза разработать современные принципы диагностики и тактики лечения этих больных.

Задачи исследования

1. Изучить особенности преморбидного фона и сопутствующей заболеваемости у пациенток с сочетанием миомы матки с аденомиозом.

2. Проанализировать особенности клинической картины при сочетании миомы матки и аденомиоза.

3. Оценить возможности применения ЦЦК и импульсной допплерометрии в диагностике характера васкуляризации простой и пролиферирующей миомы матки в сочетании с аденомиозом.

4. Сопоставить клинико-диагностическую точность и прогностическую значимость УЗИ, ЦЦК и допплерометрии с данными цветовой допплеровской гистеросонографии и МРТ при сочетанной патологии матки.

5. Исследовать морфологические и гистохимические особенности простой и пролиферирующей мимы матки при сочетании с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия (роль апоптоза, пролиферации, ангиогенеза, состояние ЭЦМ).

6. Оценить роль факторов роста (сосудисто-эндотелиального и трансформирующего) в патогенезе сочетания миомы матки с аденомиозом, а также их взаимодействие с компонентами ЭЦМ.

7. Выявить значение пролиферативной активности клеток в генезе сочетания аденомиоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия.

8. Научно обосновать алгоритм обследования больных с изучаемой сочетанной патологией матки (УЗИ, МРТ, эндоскопические методы).

9. Разработать и обосновать дифференцированную тактику ведения больных с сочетанной патологией матки в возрастном аспекте. Уточнить прогностическое значение методов исследования в оценке эффективности лечения данного контингента больных.

Научная новизна

Впервые с применением широкого спектра моно- и поликлональных антител (определение рецепторов эстрогенов и прогестерона, индукторов и ингибиторов апоптоза и пролиферации, продукции ФР (СЭФР и ТФР-(3), маркера эндотелия - антигена CD-31 и фибронектина и ApopDETEK теста при иммуноморфологическом исследовании, детально изучены молекулярно-биологические особенности тканей матки (эндо- и миометрия) и проведена их сравнительная оценка у пациенток с сочетанием простой и пролиферирующей миомы и аденомиоза.

Впервые установлено, что в патогенезе сочетания миомы матки и аденомиоза важную роль играет снижение апоптоза в эндометрии, в результате - не все отторгающиеся при менструации клетки эндометрия подвергаются апоптозу.

Нами выявлено, что в очагах аденомиоза характер экспрессии генов пролиферации и апоптоза, аналогичен характеру экспрессии в гиперплазированном эндометрии.

Доказано взаимно стимулирующее влияние на рост

пролиферирующей миомы матки и прогрессирование аденомиоза.

Впервые, с помощью компьютерной плоидометрии, как варианта гисто-спектрофотометрического метода, изучены плоидность ДНК и клональный профиль миоцитов, позволяющие доказать ведущую роль пролиферирующих факторов в развитии сочетанной патологии матки.

Впервые выявлена важная роль неоангиогенеза в истинном росте и прогрессировании миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия, объясняющая особенности кровотока: в растущей (пролиферирующей) миоме - низкорезистентный кровоток, в васкуляризированном («активном») аденомиозе - высокорезистентный.

Таким образом, получены новые данные об особенностях развития сочетания миомы матки и аденомиоза: преобладание пролиферирующего варианта миомы матки, прогрессирование аденомиоза, сочетание с воспалительными заболеваниями матки, активизация пролиферативных процессов в миометрии и эндометрии, снижение апоптоза. Эти звенья являются общими в патогенезе сочетанной патологии матки.

Выявлены снижение уровня апоптоза в эндо- и миометрии, повышение пролиферативной активности базального слоя эндометрия, что, очевидно, является причиной эндометриоидных гетеротопий.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что при сочетании миомы и аденомиоза, для определения дальнейшей лечебной тактики и прогнозирования течения заболевания необходимо различать простую и пролиферирующую миому, процесс активной васкуляризации очаговой или диффузной формы аденомиоза.

У пациенток с сочетанием пролиферирующей миомы и диффузной формы аденомиоза целесообразна гистерэктомия. В молодом (репродуктивном) возрасте возможно проведение мини-инвазивной терапии (ЭМА).

При сочетании простой миомы матки и очаговой формы аденомиоза (с учетом возраста, размеров и локализации миомы, клинических проявлений) показана консервативная миомэктомия с последующей коррекцией выявленных нарушений.

Предложенный нами алгоритм обследования повышает точность диагностики сочетанной патологии матки, позволяя своевременно избрать оптимальную тактику ведения этих больных.

Клинические особенности и эхографические критерии васкуляризации позволяют уточнить диагностику простой и пролиферирующей миомы матки, а также диффузного и узлового аденомиоза.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетанная патология матки (миома и аденомиоз) имеет выраженные клинические проявления (болевой синдром, маточные кровотечения, быстрый рост миоматозных узлов и др.), обусловленные общими патогенетическими механизмами развития и взаимным стимулирующим воздействием патологических процессов.

Аденомиоз чаще сочетается с пролиферирующим вариантом развития миомы матки, гиперплазией эндометрия и заболеваниями яичников (функциональные кисты, доброкачественные опухоли, хронические воспалительные процессы в придатках). При этом в патогенезе сочетанной патологии матки ведущее значение имеет гиперплазия эндометрия.

2. Молекулярно-биологические особенности сочетанной патологии матки заключаются в повышенной пролиферативной активности клеток, интенсивной экспрессии факторов роста, снижении апоптоза, активизации процесса неоангиогенеза, доказывающих общие патогенетические механизмы развития.

3. Источником аденомиоза, по-видимому, являются клетки гиперплазированного базального слоя эндометрия, не прошедшие апоптоз, сохраняющие высокий пролиферативный потенциал и возможность выживания в эктопических местах.

4. Неотъемлемым клиническим симптомом сочетанной патологии матки являются патологические маточные кровотечения, причиной которых являются высокая экспрессия факторов роста

обладающих свойствами накапливания эндогенного гепарина.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологических отделений ГКБ № 40 и 33, клинических роддомов № 11 и 27 г. Москвы, Тульского областного роддома. Используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, на кафедре патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Пленуме Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов (Ижевск, 2000 г); The 16th European Congress Of Obstetrics and gynecology «The role of apoptosis in pathogenesis of the development ofuterine fibroid associated with adenomyosis» (June 6-9, 2001, Malmo, Sweden); совместной конференции ГКБ № 40 и ВНИОИ им. П.А.Герцена, «Онкологические аспекты постменопаузы. Проблемы диагностики и лечения» (Москва, 2001 г.); конференции «Проблемные вопросы в диагностике и лечении заболеваний матки и молочных желез», Институт радиологии и рентгенохирургии (Москва, 2001 г.); научно-практической конференции «Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения больных, с миомой матки» (Москва, 2002 г.); научно-практической конференции «Современные методы диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований эндометрия» (Москва, 2003 г.); IV Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 г.).

Апробация материалов диссертации состоялась на научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, а также практических врачей ГКБ № 40 и 33, врачей-курсантов сертификационного цикла 16 июня 2004 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 392 источника (157 отечественных и 235 зарубежных авторов). Работа изложена на 294 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 47 рисунками и 38 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных задач в настоящее исследования были включены 646 больных с миомой матки и/или аденомиозом, находившиеся на стационарном лечении с 1997 по 2004 годы в гинекологическом и онкогинекологическом отделениях ГКБ № 40 (главный врач - проф. А.Я. Самохин) и ГКБ № 33 им. проф. А.А. Остроумова (главный врач - проф. СВ. Колобов) г. Москвы, являющиеся клиническими базами кафедры акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова

Пациентки поступали в стационар по поводу маточного кровотечения, прогрессирующей анемии, быстрого роста миомы матки, подозрения на наличие опухоли яичника или патологию эндометрия, для уточнения диагноза и оперативного лечения.

Критерием отбора больных было сочетание у них миомы матки и аденомиоза, а также наличие миомы или аденомиоза в виде изолированного заболевания матки. После комплексного обследования 620 пациенткам (96%) было проведено оперативное лечение (гистерэктомия) с гистологическим исследованием удаленных макропрепаратов. У остальных 26 больных (4%) от гистерэктомии по разным причинам воздержались: 22 пациенткам, в связи с нереализованной репродуктивной функцией, была произведена селективная эмболизация маточных артерий (ЭМА). Еще у 4 пациенток в пременопаузальном периоде после терапии а-Гн-РГ наступила стойкая менопауза, и операции не потребовалось.

Основными показаниями для хирургического лечения больных с миомой матки и/или аденомиозом были: маточные кровотечения у 54,7% больных (п=339), тазовые боли - у 50,5% (п=313), быстрый рост опухоли -у 34,4% (п=213), постгеморрагическая анемия - у 31,8% (п=197), подслизистая локализация миоматозного узла - у 29,2% (п=181), сочетание миомы и/или аденомиоза с опухолями яичников, или онкопатологией эндометрия - у 26,1% (п=162) и отсутствие стойкого эффекта от проведенной терапии а-Гн-РГ - у 10,3% больных (п=64).

У 73,1% прооперированных пациенток было сочетание нескольких из приведенных показаний для операции.

В зависимости от выявленной патологии матки, прооперированные больные (п=620), ретроспективно, были разделены на 3 группы.

Первую (основную) клиническую группу составили 304 пациентки с сочетанием миомы матки и аденомиоза (49%). Группы сравнения составили 214 больных миомой матки (2-я группа; 34,5%) и 102 - с аденомиозом (3 группа; 16,5%).

Возраст прооперированных пациенток (п=620) колебался от 31 до 75 лет (средний возраст 49,2±2,8 лет).

Показатели возраста пациенток в основной группе и группах сравнения сопоставимы (р<0,0001). Средний возраст пациенток в 1-3-й группах составил 48,2±2,9 , 49,5±2,7 и 48,7±2,6 лет соответственно, причем большинство (>55%) больных во всех группах находились в пременопаузальном периоде (табл.1).

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от возрастного периода._

Возрастной период

1 группа (п=304)

Сочетание миомы и аденомиоза

п

%

2 группа (п=214)

3 группа (п=102)

Миома матки

Аденомиоз

п

%

Репродуктивный

55

18,1

44

20,6

24

23,5

Пременопаузальный

168

55,3

118

55,1

57

55,9

Постменопаузаальный

81

26,6

52

24,3

21

20,6

Р<0,00001. Достоверных различий по возрасту в исследуемых группах не выявлено

Это, по нашим данным, обусловлено критерием отбора пациенток и свидетельствует о том, что показания для оперативного лечения при миоме матки или аденомиозе, как и при сочетании этих заболеваний, у каждой второй больной формировались именно в периоде пременопаузы.

Продолжительность периода от выявления миомы матки и/или аденомиоза до поступления в клинику для гистерэктомии у пациенток 1-й группы была от 9 месяцев до 26 лет, 2-й - в пределах 6 месяцев - 27 лет и 3-й группы - от 8 месяцев до 22 лет. Значительных различий сравниваемых групп больных по длительности болезни не выявлено, однако средняя продолжительность заболевания у пациенток 2-й группы (7,8± 1,4 лет), была меньше (р<0,05), чем у больных 1-й (8,6± 1,2 лет) и 3-й (9,1 ±1,7 лет) групп.

В процессе комплексного обследования больных, кроме клинико-анамнестических методов, нами использовались специальные инструментальные и морфологические методы.

Эхографическое исследование, являясь базовым методом, часто определяющим дальнейшую диагностическую и лечебную тактику, было произведено всем пациенткам в процессе обследования и лечения. Исследования выполнялись на ультразвуковых аппаратах "Acusón 128 ХР 10" (США) и "Dornier AI 5200" (Германия). Использовались трансабдоминальные и трансвагинальные конвексные датчики с частотой 3,5 - 7 МГц, позволяющие сочетать режим сканирования в «реальном времени» и функцию импульсно-волнового допплера.

Всем больным производили ЦДК и допплеровский анализ КСК: определялись локализация и особенности кровотока в исследуемом участке, равномерность перфузии и количество цветовых сигналов от сосудов; вычисляли показатели периферического сосудистого сопротивления (IR, PI, S/D) в маточных, аркуатных, радиальных, базальных и спиральных артериях, а также в сосудах узлов миомы, участков аденомиоза, гиперплазированного эндометрия, полипах, опухолях яичников и др.

ЦД-ГСГ (цветовая допплеровская гистеросонография) -

модифицированная методика гистеросонографии проведена нами 92 пациенткам, у которых при эхографии эндо- и миометрий визуализировался недостаточно оптимально, а получаемые результаты исследования были неоднозначными или сомнительными.

Методика исследования заключалась в последовательном проведении трансабдоминального и трансвагинального УЗИ, ЦЦК и ИД на фоне введенной в полость матки жидкости («акустическое окно»), что позволило улучшить визуализацию полости матки, оценить толщину и структуру эндометрия, а также структуру прилежащих слоев миометрия, с расположенными в них очагами аденомиоза и/или миоматозными узлами.

Магнитно-резонансная томография была проведена по стандартной методике 37 пациенткам основной клинической группы, у которых на

предыдущих этапах обследования уточнить характер патологии не удалось. Исследования выполнено на томографе со сверхпроводящим магнитом с полем 1 тесла (Т) и резонансной частотой для протонов 42 МГц («Magnetom Harmony», фирма «Siemens Medical Systems», ФРГ).

Гистероскопия была произведена 602 пациенткам для уточнения состояния полости матки и контроля при раздельно-диагностическом выскабливании матки. Использовались гистероскопы фирмы «Karl Storz» (Германия) по стандартной методике.

Лапароскопия производилась 68 пациенткам с целью дифференциальной диагностики заболеваний матки, ее придатков и органов малого таза по общепринятой методике с помощью комплекса аппаратуры фирмы «Karl Storz» (Германия).

Комплексное морфологическое исследование включало следующие методы.

1.Гистологический: срезы окрашивали гематоксилином и эозином (обзорная окраска) и пикрофуксином по ван Гизону (избирательная окраска на коллагеновые волокна для выявления соединительной ткани), орсеином (для выявления эластических волокон стромы и стенок сосудов) - 620 наблюдений.

2.Гистоспектрофотометрический (компьютерная плоидометрия): исследование пролиферативной активности (плоидности, площади оптического сечения ядер, индекса пролиферативной активности) миоцитов миометрия, простых и пролиферирующих миом, эпителия желез эндометрия матки и в очагах аденомиоза по методу Г. Г. Автандилова (1996, 1999, 2000). Всего - 45 наблюдений: 20 - сочетание аденомиоза с простыми (п=10) и пролиферирующими (п=10) миомами; 20 -миома матки простая (п=10) и пролиферирующая (п=10); а также 5 больных контрольной группы без патологии миометрия и эндометрия.

Для гистологических препаратов при обозначении содержания ДНК, равном 2с, Зс и т.д. приняты термины «парадиплоидный», «паратриплоидный» и т.д. наборы ДНК, так как, в отличие от цитологических препаратов, в срез не всегда попадают целые ядра клеток. Вследствие этого значение «с» варьирует в пределах 0,1 - 0,5 единиц.

Парадиплоидный набор ДНК в среднем был равен (М±т) 2,0±0,1 с (значения плоидности составили от 1,7 до 2,3 с). Это тканевой стандарт плоидности, определяемый по лимфоцитам в гистологических препаратах, рекомендован для практического применения Комитетом по номенклатуре аналитической цитометрии (1984).

Парадиплоидный набор ДНК (2с) характерен для нормальных клеток, в т.ч. регенерирующих тканей, а также пролиферативных (но не опухолевых) процессов.

Исходя из результатов измерений, вычисляли индекс пролиферативной активности клеток (индекс накопления ДНК), равный превышению среднего показателя плоидности ядер клеток над тканевым

стандартом плоидности 2 с (Г.Г.Автандилов, 2002; С.Г.Григорьева, 2002; О.В.Зайратьянц, НАПробатова, 2002)

З.Иммуноморфологический метод (морфометрический анализ 10 иммуногистохимических реакций и ApopDETEK теста) - всего 57 наблюдений: 27 - сочетание аденомиоза с простыми (п=8) и пролиферирующими (п=19) миомами; 25 - миома матки простая (п=15) и пролиферирующая (п=10); а также 5 больных контрольной группы без патологии миометрия и эндометрия.

В качестве первичных специфических антител использовали моно- и поликлональные антитела производства фирм NOVOCASTRA и DAKO (Germany) и CALBIOCHEM (UK) к следующим 10 антигенам: рецепторам прогестерона, эстрогенов, CD-31 (маркеру эндотелиальных клеток сосудов), Bcl-2, Bax, C-myc, Ki-67, ТФР-р, СЭФР, фибронектину.

С целью изучения апоптоза применили TUNEL-метод (terminal deoxyribonucleotidil transferase-mediated dUTP nickend labeling), который дает реальное представление об интенсивности процессов апоптоза в тканях, а именно, выявляет клетки с разрывами ДНК. Метод обнаружения таких ранних стадий структурных изменений ДНК осуществляется путем присоединения меченного олигонуклеотида (Bio-16-dUTP) на З'-ОН -конец ДНК с помощью терминальной дезоксинуклеотидил трансферазы при использовании ApopDETEK теста.

Морфологические исследования проводили на кафедре патологической анатомии (зав. - академик РАН и РАМН, проф. М.А.Пальцев) ММА им. И.М.Сеченова и кафедре патологической анатомии (зав. - проф. О.В.Зайратьянц) МГМСУ под руководством и при непосредственном участии проф. О.В.Зайратьянца

(иммуноморфологическое и плоидометрическое исследования) и проф. Е.А.Коган (иммуноморфологическое исследование).

Таблица 2

Методы диагностики и объем проведенных исследований.

Объем исследований

Методы исследований Число Количество

наблюдений исследований

1. Общеклинические исследования 646 2354

2.УЗИ, ЦДК и ИД. 646 1890

3. ЦЦ-гистеросонография 92 92

4. Гистероскопия 602 602

5. Лапароскопия 68 68

6. Магнитно-резонансная томография 37 37

7. УЗИ молочных желез 484 523

8. Гистологический метод 620 620

9.Компьютерная плоидометрия 45 45

10. Иммуноморфологический метод 57 57

Статистическую обработку результатов проводили с использованием математической программы Microsoft Excel. Полученные данные обработаны с помощью методов вариационной статистики (t-критерий Стьюдента); использовали показатель средней статистической ошибки. Достоверными считались отличия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические особенности сочетания миомы матки и аденомиоза

в возрастном аспекте.

В связи с выявленными различиями и особенностями в клиническом течении, эхографических признаках (ЦДК и допплерометрия) и морфологической структуре узлов миомы в работе мы использовали термины "простая" и "пролиферирующая" миома матки.

Больных первой и второй групп с миомой (в сочетании с аденомиозом, или в виде изолированного заболевания матки) мы разделили на пациенток с «простой» миомой, которая известна как гистологический вариант обычной миомы, или фибромиомы без признаков пролиферации опухолевых миоцитов (классификация ВОЗ, 1997); и с «пролиферирующей» миомой - вариант миомы с высокой пролиферативной активностью, наличием очагов пролиферации клеток, т.н. «клеточная миома» (ВОЗ, 1997).

В результате проведенного морфологического исследования удаленных препаратов матки было установлено, что из 304 больных имевших сочетание аденомиоза и миомы матки, у 60,8% пациенток миома была пролиферирующей, а у 39,2% - простой (табл. 3).

Таблица 3

Частота различных морфологических вариантов миомы

у пациенток 1-й и 2-й групп в зависимости от возрастного периода

Возрастной период жизни 1 группа (п=304) 2 группа (п=214)

Сочетание аденомиоза с

простой миомой пролиферирующей миомой простая миома пролиферирующая миома

п % п % п % Ii %

Репродуктивный 23 7,6 32 10,5 38 17,7 6 2,8

Пременопау-зальный 75 24,7 93 30,6 84 39,3 34 15,9

Постменопау-зальный 21 6,9 60 19,7 33 15,4 19 8,9

Всего: 119 3972 185 60,8 155 72,4 59 27,6

У пациенток 2-й группы (изолированная миома) пролиферирующий морфологический вариант опухоли встречался в 2,2 раза реже (27,6%), чем у больных с сочетанной патологией матки (р<0,0001).

Нами впервые проведена сравнительная оценка особенностей клинического течения при сочетании аденомиоза с простой и пролиферирующей миомой матки (1-я клиническая группа), при двух вариантах (простая и пролиферирующая) развития миомы (2-я группа), а также при аденомиозе (3-я группа) в различные возрастные периоды женщин (поздний репродуктивный, пременопаузальный и постменопаузальный).

В репродуктивном возрасте из 32 больных основной клинической группы с сочетанием пролиферирующей миомы матки и аденомиоза у 68,8% отмечался «быстрый рост» матки, размеры которой превышали величину матки соответствующие сроку 12-14 недель беременности.

На фоне гиперпластических процессов (68,8%) и полипов эндометрия (18,8%) у этих больных имели место обильные, длительные, болезненные менструации, переходящие у 62,5% пациенток в маточные кровотечения. Признаки умеренно выраженной анемии наблюдались у 56,2% больных, тазовые боли были у каждой второй пациентки (53%).

Симптомы дизурии встречались в 3 раза чаще, чем при простой миоме (р<0,001). У 75% больных выявлена гормонозависимая патология молочных желез.

Сочетание простой миомы матки с аденомиозом у пациенток этой возрастной группы характеризовалось наличием ациклических маточных кровотечений на фоне гиперплазии (47,8%) и полипов (17,4%) эндометрия, а также хронического эндометрита (43,5%). Уровень гемоглобина у большинства больных соответствовал нормальным показателям или анемии легкой степени (90-110 г/л). В 39,1% случаев больные жаловались на наличие болей внизу живота, связанных с нарушением кровообращения и вторичными изменениями в узлах.

У пациенток 2-й группы с простой миомой (п=38) чаще (60,5%) диагностированы небольшие узлы с подбрюшинно-межмышечной локализацией, медленным ростом, длительным, «бессимптомным» течением. У 39,5% больных отмечался болевой синдром, на фоне нарушения кровообращения и вторичных изменений в узлах. Гиперплазия эндометрия выявлена у 34,2%, а полипы - у 10,5% больных.

Из 6 больных с пролиферирующей миомой у 4 отмечался «быстрый рост» матки, тазовые боли, имели место симптомы нарушения функции смежных с маткой органов, а также маточные кровотечения, на фоне железистой гиперплазии у трех и полипов эндометрия - у двух больных. Признаки легкой, или умеренной анемии имелись у трех больных. Параллельно у большинства больных (п=5) развилась фиброзно-кистозная мастопатия.

Больные с аденомиозом (3-я группа) (п=24) отмечали повышенную утомляемость, раздражительность и слабость. Характерными клиническими особенностями течения заболевания у пациенток данной группы были длительные, обильные и болезненные менструации, приводившие к развитию анемии, а также наличие перименструальных мажущих, коричневых выделений из половых путей.

У 58,3% из обследованных пациенток этой группы наблюдались боли внизу живота циклического характера, а у 29,2% - постоянные тазовые боли. Большинство (62,5%) больных, кроме того, жаловались на диспареунию, причем 20,8% - были вынуждены отказаться от половой жизни из-за резко выраженной болезненности.

Более половины (55%) обследованных нами больных находились в пременопаузальном периоде. У пациенток с сочетанием пролиферирующей миомы и аденомиоза (п=93) часто встречались жалобы нейро-вегетативного характера, которые в 59,1% возникли еще до выявления заболевания матки, а у 11,8% - после постановки диагноза. У 77,4% больных были маточные кровотечения, которые в сочетании с «быстрым ростом» миомы в 62,8% случаев приводили к анемии средней степени тяжести или тяжелой. Подслизистая локализация или центрипетальный рост узлов миомы, которые в 78% случаев были пролиферирующими, чаще сочетались с диффузной формой аденомиоза. Боли внизу живота отмечали 60,2% больных.

У 58,1% больных (п=54) при сочетанной патологии матки наблюдался климактерический синдром, у каждой третьей пациентки до выявления заболевания матки имело место чувство тревоги и постоянного беспокойства.

При сочетании аденомиоза с простой миомой (п=75) матки в 37,3% за 2-3 года до выявления заболевания матки появились жалобы нейро-вегетативного характера, а у каждой второй больной (52%, п=39) подобные жалобы регистрировались после выявления сочетанной патологии матки.

Наиболее типичными клиническими проявлениями простой миомы матки являются наличие больших размеров матки (56,0%), маточных кровотечений (46,7%), тазовых болей (41,3%). . Анемия легкой и средней степени выраженности (снижение показателей гемоглобина до 90-110 г/л) выявлена в 37,3 % наблюдений.

Дизурические расстройства и запоры были диагностированы у 21,3% больных, а у 18,7% - в миоматозных узлах были выявлены вторичные изменения (гиалиноз, кальциноз, отек, асептический некроз).

У 78,5% больных 2-й группы с пролиферирующей миомой имел место быстрый рост узлов, а у 60,2% - маточные кровотечения, на фоне деформации полости матки при подслизистой локализации узла (у 37,6%) и/или атипической (29,4%), железистой (железисто-кистозной) гиперплазии (40,9%) и полипов (15,1%) эндометрия. Каждая вторая пациентка (50%) отмечала тазовые боли, у 44,1% - имела место

хроническая анемия. Кроме того, наличие пролиферирующей миомы матки, как и в других группах, значительно чаще сочеталось с опухолевидными образованиями и опухолями яичников. (р<0,05).

При простой миоме в пременопаузальном периоде типичными проявлениями заболевания были большие размеры матки (67,9%), маточные кровотечения (53,6%), тазовые боли (39,3%), нарушения функции соседних органов (15,5%). В 32,1% наблюдений имели место дистрофические изменения в узлах миомы.

У пациенток с аденомиозом в пременопаузальном периоде (п=57) были длительные и обильные менструации, прогрессирующая анемия. У каждой второй больной имели место перименструальные кровяные выделения, у 56,1% - периодические, у 31,6% - постоянные тазовые боли. Диспареуния имела место у 47,4% больных. Большинство пациенток отмечали нарушение общего состояния (недомогание, повышенную утомляемость, раздражительность, бессонница).

У больных с сочетанной патологией матки, находившихся в периоде постменопаузы, пролиферирующие миомы встречались в 2,8 раза чаще, по сравнению с простыми миомами (р<0,00001).

Следует отметить, что из 60 больных с сочетанием пролиферирующей миомы матки и аденомиоза, находившихся в периоде постменопаузы, у 21 (35%) была выявлена аденокарцинома разной степени дифференцировки, а у 15 (25%) - атипическая гиперплазия эндометрия. Реже у больных этой группы были диагностированы полипы и гиперплазия эндометрия (соответственно у 15% и 11,7% больных).

Из 21 пациентки, у которых аденомиоз сочетался с простой миомой матки, атипическая гиперплазия эндометрия имела место у 4 больных (19%), а рак эндометрия - у 2 (9,5%). Полипы или железистая гиперплазия эндометрия диагностированы у 14,3% и 4,8% больных соответственно.

Степень дифференцировки аденокарцином у пациенток с простой миомой была высокой и умеренной, а у больных с пролиферирующей миомой матки - умеренной или низкой (соответственно, 47,6% и 52,4% наблюдений).

В постменопаузальном периоде клинические проявления простой миомы у больных 2-й группы, в виде изолированного заболевания матки (п=33, 15,4%), обычно характеризовались длительным периодом существования миомы матки, размеры которой не уменьшились в течение 5-11 лет, тазовые боли имели место у 31 % больных. У 12 пациенток (36,4%) возникали маточные кровотечения различной интенсивности. Параллельно с миомой матки у этих больных были выявлены различные патологические изменения в эндометрии: железистая гиперплазия у двух (6,1%), атипическая у 6 (18,2%) и рак-у двух больных (6,1%).

Кроме того, в 21,2% случаев (п=7) отмечались патологические изменения в яичниках: у 8 больных (24,2%) имелась гиперплазия тека-ткани, доброкачественные опухоли выявлены в трех наблюдениях (9,1%), у

одной пациентки (3%) была диагностирована аденокарцинома яичника. Средний возраст наступления менопаузы у больных этой группы составил 51,7±0,6лет.

Пролиферирующая миома у больных 2-й группы в периоде постменопаузы наблюдалась у 19 больных. Для этих пациенток характерно более позднее наступление менопаузы (53,4±0,7 лет), отсутствие регрессии миоматозных узлов и инволюции матки в первые 2 года постменопаузы, появление кровяных выделений из матки после 1 года стойкой менопаузы (52%, п=10). Боли внизу живота отмечались у 31,6% пациенток, быстрый рост миомы матки - у 5 (26,3%), а хроническая анемия - у 4 (21,1%) больных.

Обращает на себя внимание высокая частота гиперплазии - у двух больных (10,5%), предраковых изменений - у 5 (26,3%) и рака эндометрия - у 6 (36,8%) из этих больных. Кроме того, у 9 пациенток этой группы были диагностированы опухоли яичников, из них у 6 (31,6%) -доброкачественные и у трех (15,8%) - злокачественные.

У больных с аденомиозом (3-я группа) в периоде постменопаузы основными клиническими особенностями течения заболевания были сопутствующие гиперплазия эндометрия у 1 (4,8%), атипическая гиперплазия у 4 (19%), рак эндометрия у 3 (14,3%). Кроме патологии эндометрия у пациенток этой группы также диагностированы рак шейки матки у 6 (28,6%), доброкачественные у 4 (19%) и злокачественные у 2 (9,5%) больных опухоли яичников.

Проведенный сравнительный анализ полученных результатов показал, что пролиферирующая миома встречается у пациенток с сочетанием аденомиоза и миомы матки в 2,2 раза чаще, чем при изолированном поражении матки миомой (р<0,001).

Это может косвенно свидетельствовать о наличии у больных с сочетанной патологией матки (аденомиоз и миома) повышенной пролиферативной активности тканей матки.

Выявлена зависимость частоты встречаемости пролиферирующей миомы по сравнению с простыми (в 2,8 раза чаще) в постменопаузе (р<0,00001).

По нашим данным в периоде постменопаузы больные с сочетанием аденомиоза и пролиферирующей миомы матки имеют риск развития онкопатологии эндометрия в 3,7 раза выше, чем при сочетании с простой миомой матки (р<0,0001).

Можно предположить существование взаимного активирующего воздействия пролиферирующей миомы и аденомиоза, особенно в пременопаузальном и постменопаузальном периодах, когда в «стареющих» клетках, на фоне происходящих в организме гормональных и иммунных изменений, нарушаются нормальные соотношения пролиферативной активности и процессов апоптоза.

Согласно анамнестическим данным, у 287 больных основной клинической группы (94,4%) по поводу маточных кровотечений ранее производились лечебно-диагностические выскабливания матки, причем у 60,6% - неоднократно (2-11 раз). Обращает на себя внимание высокая частота (63,5%) гиперпластических процессов, и/или полипов эндометрия, выявленных ранее у 193 больных. Предраковые изменения эндометрия диагностировались в 7,9% случаев (п=24).

Частота предменструального синдрома у пациенток с сочетанной патологией матки (36,8%; п=112) была соответственно в 2,7 и 2,2 раза выше, чем у больных с миомой матки (13,6%), или аденомиозом (16,7%) в виде изолированного заболевания (р<0,05). На фоне болей внизу живота и в пояснице, пациентки отмечали боли в молочных железах, отечность лица и ног, лабильность артериального давления, аритмию, субфебрильную температуру тела и др.

При изучении семейного анамнеза установлено, что близкие родственницы 42,4% пациенток (п=129) основной группы страдали доброкачественными заболеваниями матки в изолированном виде или в различных сочетаниях (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия).

Факторами отягощенной наследственности (чаще по материнской линии) были также доброкачественные и злокачественные опухоли экстрагенитальной локализации, которые имелись у 33,6% родственников пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза. Этот показатель превышал аналогичный у родственников больных с миомой (16,4%) или аденомиозом (19,6%) (р<0,0001).

Из перенесенных заболеваний обращает на себя внимание высокая частота детских инфекций у пациенток всех групп, однако больные основной группы чаще, чем пациентки групп сравнения, болели в детстве ЛОР-заболеваниями (р<0,05). Большое число инфекционных и воспалительных заболеваний может свидетельствовать о снижении иммунитета, оказывая в дальнейшем негативное действие на специфические функции женского организма.

Болезни желудочно-кишечного тракта и гепато-биллиарного комплекса (76,3%) встречались у больных основной группы чаще, чем у больных 2-й (48,6%) и 3-й (45,1%) групп (р<0,001). Высокая частота этих болезней может свидетельствовать о метаболических нарушениях в системе гомеостаза, особенно при сочетании миомы матки и аденомиоза.

Подтверждением этого является и наличие у каждой второй (52,3%) больной с сочетанной патологией матки избыточной массы тела, что в 1,61,7 раз чаще, чем у больных с изолированной миомой или аденомиозом (р<0,0001).

Из эндокринно-обменных заболеваний следует также отметить более высокую частоту сахарного диабета (р<0,01), диагностированного у 18,4% больных 1-й группы, по сравнению с больными 2-й (10,7%).

У больных с изолированной миомой матки чаще (30,8%), чем у пациенток с сочетанной патологией матки (15,8%) и аденомиозом (20,6%), встречались заболевания щитовидной железы (р<0,05).

В последнее время, в связи с ростом частоты онкологических заболеваний, особое внимание привлекают заболевания молочных желез. Нами выявлена высокая частота гормонально--зависимых заболеваний молочных желез, причем у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза (77,9%; п=237), они встречались чаще, чем у больных миомой матки (42,9%) или аденомиозом (48,0%) (р<0,001).

Регулярный менструальный цикл установился с менархе у 80,6% больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза (п=245). Аналогичные данные имели место и у пациенток групп сравнения.

Однако в дальнейшем, при возникновении и прогрессировании миомы и/или аденомиоза, возникали и прогрессировали соответствующие расстройства менструальной функции: болезненные менструации у 183 больных (60,2%) и обильные - у 198 (65,1%). Значительно реже (п=64) возникали ациклические маточные кровотечения (21,1%).

Обращает на себя внимание, постепенное увеличение длительности менструального кровотечения от 3-5 до 7 дней и более у 263 пациенток основной клинической группы (86,5%). У больных группы сравнения, по мере прогрессирования изолированного заболевания матки наблюдались клинические проявления, характерные для миомы матки или аденомиоза.

Таким образом, несмотря на нормальный характер становления менструальной функции в большинстве случаев, в дальнейшем, по мере развития заболевания матки, у больных с сочетанием миомы и аденомиоза, частота, а также выраженность расстройств менструальной функции увеличивались и превалировали над аналогичными показателями у больных с изолированной миомой или с аденомиозом.

Анализ особенностей репродуктивного анамнеза позволил установить, что репродуктивная функция у большинства пациенток на начальном этапе не имела выраженных отклонений от нормы у 79,4-85% пациенток. Об этом, очевидно, может свидетельствовать большое число (1-16) имевшихся у них беременностей и та легкость, с которой наступала у них очередная беременность.

Однако перенесенные многочисленные вмешательства и их осложнения предшествовали и возможно способствовали возникновению у больных большого числа осложнений во время беременности (71,3%), родов (84,7%), а также после абортов (90,8%), затем создавая предпосылки к развитию у них патологии эндометрия и миометрия.

Из гинекологических заболеваний у пациенток с сочетанной патологией матки наиболее часто (77,3%) встречались воспалительные заболевания матки и ее придатков, что в 2,4-1,7 раза выше, чем у больных 2-й (32,2%) или 3-й групп (46,1%) (р<0,0001). При этом у пациенток с сочетанием аденомиоза и пролиферирующей миомы сальпингоофорит и

эндометрит встречались чаще (87,5%), чем при сочетании с простой (61,4%) миомой (р<0,0001).

У 63,5% больных основной группы имели место гиперпластические процессы и/или полипы эндометрия (п=193), причем при сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой частота гиперпластических изменений эндометрия была выше (73%), чем с простой (48,7%) миомой (р<0,0001).

Частота гиперпластических процессов в эндометрии у больных групп сравнения была ниже (р<0,001), однако у пациенток с аденомиозом встречались в 2,4 раза чаще, чем у пациенток с миомой. Следует отметить, что у пациенток с миомой (2-я группа) при пролиферирующем ее варианте частота гиперпластических процессов эндометрия, как и у больных основной группы, была выше (37,3%) , чем с простой миомой (18,1%) (р<0,05).

У 169 больных (55,6%) с сочетанием миомы матки и аденомиоза имели место различные заболевания шейки матки. Эти заболевания чаще встречались у больных при сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой, чем с простой, однако разница статистически не достоверна (р>0,05).

Высокой была частота аналогичных патологических изменений шейки матки у больных 2-й (34,6%) и 3-й (43,1%) групп, однако они наблюдались реже, чем у пациенток основной клинической группы (р<0,05). При этом у больных 2-й группы с пролиферирующей миомой матки частота патологии шейки была выше (40,7%), чем с простой (32,3%) (р<0,05).

Почти у всех пациенток 1 группы ранее имели место различные оперативные вмешательства на матке и ее придатках. Среди них наиболее распространенным было лечебно-диагностическое выскабливание матки, произведенное 287 больным (94,4%). Следует подчеркнуть, что частота аналогичных вмешательств у пациенток групп сравнения была достоверно ниже (47,7% и 63,7%) (р<0,001).

Часто у обследованных пациенток применялись эксцизионные (биопсия, конизация) и деструктивные методы лечения заболеваний шейки матки (электрокоагуляция, криодеструкция и лазервапоризация), последние больным 1-й группы производились в 39,8% наблюдений и превалировали над идентичными показателями у пациенток в группах сравнения (26,2% и 34,3%) (р<0,05).

У 10,9% больных 1-й группы в анамнезе имели место оперативные вмешательства на яичниках, по поводу опухолей (п=20), или опухолевидных образований (п=13). Частота операций на яичниках у больных 2-й группы была идентичной (13,1%), а у пациенток в 3-й группе - в 1,5 раза ниже - 6,9% (р<0,05).

У каждой третьей (32,2%) пациентки основной клинической группы имели место оперативные вмешательства по поводу экстрагенитальных

заболеваний (аппендэктомия, холецистэктомия и др.), частота которых была идентичной показателям пациенток в группах сравнения (р>0,05).

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что большинство (80,2%) обследованных нами больных находились в пре- и постменопаузальном периодах и имели отягощенный соматический и гинекологический статус.

Больные основной группы имели наиболее выраженную отягощенность анамнеза, наследственную предрасположенность, высокую частоту перенесенных соматических и гинекологических заболеваний.

Одновременно с этим отмечены полиморфные нарушения в виде патологических состояний эндометрия (хронический эндометрит, гиперплазия, полипы, предрак и рак эндометрия), шейки матки, яичников (опухолевидные и опухолевые заболевания) и молочных желез.

Все это свидетельствует о том, что у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза поражения репродуктивных органов имеют системный характер и сопровождается нарушением процессов пролиферации и апоптоза, а также метаболическими, эндокринно-обменными и иммунными нарушениями.

Полученные нами данные эхографических исследований выявили, что у 97,6% больных основной клинической группы имело место увеличение матки, у 2/3 больных определялись неровные, бугристые контуры, а также различная степень деформации и/или смещения полости матки.

При миоме в миометрии обнаруживались очаги округлой или овальной формы с четкими ровными контурами, чаще пониженной эхогенности. Почти у половины (46,7%) больных (п=142) в числе более мелких определялся один, наиболее крупный (доминирующий) узел миомы, обусловливающий наибольшую деформацию контура матки и ее полости.

У 95,7% пациенток миометрии в зонах аденомиоза имел ячеистую структуру, за счет чередования участков пониженной эхогенности и мелких гиперэхогенных включений, что усложняло интерпретацию эхограмм. Гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, генез которых до настоящего времени не установлен, были нами выявлены вокруг эктопических очагов при морфологическом исследовании удаленных препаратов у всех пациенток.

У 90,8% пациенток матка имела шаровидную форму, особенно в области дна. Характерно для аденомиоза также наличие в пораженном миометрии гипоэхогенных структур неправильной формы, с нечеткими границами, различной величины.

Источником гетеротопий при диффузной форме аденомиоза является базальный слой эндометрия. При аденомиозе отсутствует четкая граница между мио- и эндометрием, зона «эндометрий-миометрий» неравномерно утолщена и неоднородна, содержит гиперэхогенные включения,

внедряющиеся в прилежащий слой миометрия, имитируя картину ложного утолщения М-эха.

В 57,8% случаев для пролиферирующего варианта миомы матки, сочетающегося с аденомиозом, было характерно наличие большого числа узлов (5-18) и, преимущественно, большие их размеры (максимальный -130 мм). Напротив, у большинства (72,3%) пациенток с аденомиозом в сочетании с простой миомой матки, были обнаружены единичные (1-3) узлы, в основном небольших размеров (30-50 мм).

Несмотря на то, что в большинстве случаев при сочетании пролиферирующей миомы с аденомиозом наблюдалось сочетание нескольких локализаций узлов, преобладали межмышечная (78,9%) и подслизистая (74,1%) локализации.

У больных основной клинической группы при сочетании с аденомиозом простой миомы матки чаще имело место наличие менее активного и выраженного аденомиоза. И, наоборот, у пациенток с подслизистой миомой, которая в 2/3 наблюдений являлась пролиферирующей, аденомиоз проявляется в виде более активного и клинически выраженного процесса.

Для эхоструктуры миоматозных узлов, в отличие от узлов аденомиоза, характерна округлая или овальная форма, пониженная эхогенность, хотя имели место миоматозные узлы с неоднородной (повышенной и пониженной) эхоструктурой. У 16,8% обследованных больных миоматозные узлы состояли из нескольких «ядер», представлявшие собой «дочерние» узлы, что нарушало их обычную округлую форму. При этом форма конгломерата узлов могла быть самая разнообразная, причудливая, а не традиционно круглая или овальная, что затрудняло дифференциальную диагностику.

У пациенток 1-й группы чаще имела место диффузная форма аденомиоза (58,8%). При 2-3 степени аденомиоза выявлено увеличение размеров матки, которая приобретала округлую форму (с поправкой на имевшиеся узлы миомы) за счет увеличения ее передне-заднего размера. В миометрии выявлялись структуры повышенной и пониженной эхогенности, создававшие картину «ячеистой» структуры. Реже встречались мелкие (диаметром 2-4 мм) или более крупные (до 12 мм) кистозные включения с мелкодисперсной взвесью.

У 59% больных при 3 степени аденомиоза выявлено смещение М-эхо и деформация полости матки, за счет асимметрии стенок. Характерно наличие полос средней эхогенности в плоскости сканирования, а также снижение звукопроводимости измененной матки.

У пациенток с простой миомой в сочетании с аденомиозом, преобладали узлы миомы с подбрюшинным (68,9%) и межмышечным (43,7%)расположением.

В узлах простой миомы матки эхо-структура и звукопроводимость были различны, в зависимости от длительности существования узлов, их

размеров, наличия признаков «обратного развития» миомы (регресс опухоли) и продолжительности этого процесса.

У обследованных нами больных в узлах простой миомы преобладали участки повышенной эхогенности, при этом отмечалась пониженная их звукопроводимость. У 72,3% пациенток с длительностью заболевания, превышающей 8-9 лет, отмечено наличие процессов фиброза и кальцификации по периферии в проекции «капсулы» узла. В структуре миоматозных узлов возникали участки пониженной эхогенности в сочетании с наличием средней или сниженной звукопроводимости, что свидетельствовало о развитии процесса гиалиноза.

При очаговом аденомиозе (29,5%) зона поражения в миометрии имела неправильную форму и нечеткие границы, а для узлового (11,7%) была характерна округлая или овальная форма с довольно четкими и относительно ровными контурами, что затрудняет дифференциальную диагностику с узлами миомы.

Узловая форма аденомиоза характеризовалась увеличением передне-заднего размера матки, наличием в толще миометрия образования (в среднем 34±5,8 мм), обычно овальной формы с довольно ровными, не совсем четкими контурами. Эхо-структура их чаще (57,1%) неоднородная, с преобладанием участков повышенной эхогенности. Однако у 8 из этих пациенток (22,9%) в узлах определялись участки пониженной эхогенности, или даже анэхогенные включения 2-7 мм, что создавало картину «ячеистой» структуры.

Исследование особенностей внутриопухолевого кровотока с помощью ЦДК и ИД позволило уточнить вид миомы (простая или пролиферирующая) и выраженность васкуляризации аденомиоза.

При ЦДК в узлах простой миомы, сочетающихся чаще с очаговым аденомиозом, отмечался минимальный периферический кровоток. В 16% случаев единичные цветовые сигналы со средне-резистентным кровотоком (IR=0,56-0,68), определялись в центре узла миомы. Показатель VA max достигал 22,6 см/сек, a W max-10,7 см/сек.

В зоне аденомиоза васкуляризация не выявлялась или была минимальной: визуализировались единичные сосуды со средне- и высокорезистентным кровотоком (IR =0,59-0,73).

В 77,2% пролиферирующих миом (п=88), сочетавшихся с диффузной формой аденомиоза П-Ш степени (п=114), определялся выраженный внутриопухолевый кровоток. В центральной зоне и по периферии узла, а также в окружающем миометрии, отмечена высокая плотность (>25) цветовых сигналов в выделенном цветовом окне. Имела место высокая скорость кровотока (VA тах=26,5см/сек) и низкое периферическое сопротивление сосудов (IR=0,40±0,07). В последних вместо ламинарного возникал турбулентный «мозаичный» кровоток, свидетельствовавший об образовании артерио-венозных шунтов, капилляров и синусоид, без мышечной оболочки.

В 13,4% случаев у пациенток с простой миомой при ЦДК также отмечалась выраженная центральная и периферическая васкуляризация узла, с наличием в сосудах по данным допплерометрии низкорезистентного кровотока. Однако, при морфологическом исследовании, в этих узлах очагов пролиферации выявлено не было.

Характерная картина ЦДК и приведенные показатели допплерометрии при пролиферирующих миомах матки свидетельствуют о развитии в них неоваскуляризации. Наши данные согласуются с результатами других исследователей (Капустина И.Н., Сидорова И.С., Леваков С.А.,1999; Гридасова В.Е.,2003 и др.)

С процессом неоваскуляризации связана и обнаруженная в пролиферирующих узлах миомы умеренная очаговая клеточная пролиферация.

Особый интерес представляет исследование особенностей васкуляризации в участках миометрия пораженных аденомиозом.

В зависимости от гистохимических и морфофункциональных особенностей эпителия и цитогенной стромы у больных с аденомиозом И.И.Куценко (1995) в 66,3% случаев выявила т.н. растущую (пролиферирующую) форму.

У 76,9% больных при сочетании с пролиферирующей миомой в зоне поражения аденомиозом П-Ш степени мы выявили наличие выраженной васкуляризации. Определялось большое число (>20) беспорядочно рассеянных цветовых сигналов, с особой картиной в виде «впрыска». В. McLucas и соавт. (2002) обозначили этот вид ЦДК, как «появления капель дождя» в центральной зоне аденомиоза, при полном отсутствии цветовых сигналов в окружающих участках миометрия.

При допплерометрии выявлен высоко-резистентный кровоток: IR=0,75±0,06 в участках диффузного аденомиоза, в «узлах» аденомиоза, а также в «пограничной зоне», где на уровне базальных артерий сочетались низкая скорость движения крови (4-6 см/сек) и высокое периферическое сопротивление сосудов (IR=0,67±0,05).

ЦДК и допплерометрия во многих случаях позволяют проводить дифференциальную диагностику между узловой формой аденомиоза и узлами миомы матки.

Так, если при миоме матки чаще имел место периферический кровоток, с локализацией сосудов в «капсуле» узла, то для аденомиоза был характерен центральный тип кровотока, в виде «впрыска», а «капсула» с сосудами отсутствовала.

Для узлов миомы характерны более низкий PI (<1,15) и более высокая систолическая скорость кровотока в маточной артерии (38,8±2,2 см/сек), в отличие от узлов аденомиоза, где PI превышал 1,16, а средняя систолическая скорость в маточной артерии соответствовала 32,5±1,9 см/сек (р<0,05). Наши результаты согласуются с данными других исследователей (Chiang С.Н. и соавт., 1999; В. McLucas и соавт. 2002).

У каждой четвертой (24%) из обследованных пациенток с сочетанной патологией в матке одновременно имелись узлы простой и пролиферирующей миомы. По данным ГАСавицкого и А.Г.Савицкого (2003), у 20-30% больных с медленнорастущей миомой при морфологическом исследовании были выявлены сосуды синусоидного типа. Авторы отмечают, что в пролиферирующих миомах всегда обнаруживаются сосуды синусоидного типа, а в регрессирующих опухолях не выявляются никогда.

При сочетании миомы матки и аденомиоза (п=304) правильный диагноз установлен у 246 пациенток, чувствительность метода составила 80,9%, а специфичность - 77,2%, а общая точность - 79%.

У больных с изолированной миомой матки или аденомиозом диагностические показатели были выше: общая точность, соответственно, 93,1% и 86,3%, чувствительность - 96,7 и 88,2%, а специфичность - 91,1 и 85,9%.

У 19,1% больных основной группы при УЗИ не удалось установить диагноз сочетания миомы матки и аденомиоза.

ЦД-ГСГ нами была произведена больным с миомой матки и/или аденомиозом, у которых при УЗИ имели место значительные трудности в уточнении диагноза патологии матки. Проведенный после морфологической верификации диагноза анализ показал, что у 64 больных имело место сочетание миомы матки и аденомиоза, у 17 - только аденомиоз и у 11 - миома в виде изолированного заболевания.

При ЦД-ГСГ было важно выяснить, имеется ли у пациентки миома или узловая форма аденомиоза, деформирующие полость матки, оценить степень деформации и уточнить состояние эндометрия.

У 5 пациенток выявлены узлы аденомиоза, незначительно деформирующие полость матки. Во время введения в нее жидкости четко определялось образование неоднородной структуры, повышенной эхогенности, без четких границ с миометрием, размером 29,4±2,7мм.

У 37,5% пациенток с аденомиозом визуализировались субэндометриальные кистозные включения диаметром 2-3 мм. Уточнить форму аденомиоза (диффузный или очаговый) удалось в 76,6% случаев.

Полипы эндометрия размерами от 3 до 13 мм были после УЗИ дополнительно диагностированы у 9 больных (14,1%) основной группы. «Акустическое окно» позволяло четко определить область расположения «ножки» полипа, его форму и размер, а также особенности кровотока при ТТТТК и ИД в обнаруженных сосудах, в миоматозных узлах, очагах аденомиоза, гиперплазированной слизистой или полипах эндометрия. Одновременно повысилось качество визуализации сосудов, в структурах расположенных в полости матки или межмышечно в пограничных с полостью отделах, по сравнению с традиционным ЦДК.

Ретроспективно, после морфологической верификации выявлено, что правильный диагноз сочетания миомы матки и аденомиоза, при ЦД-ГСГ

установлен у 98,4% больных. В 1 случае у пациентки диагностирован диффузный аденомиоз и не был выявлен межмышечный узел миомы дольчатого строения с вторичными изменениями, размерами 26x18x14мм, который состоял из нескольких «ядер», имел необычную, причудливую форму и был ошибочно принят за очаг аденомиоза.

Наилучшие результаты в диагностике отмечены при подслизистой миоме и при межмышечной локализации узлов, в непосредственной близости от полости матки, а также при полипах и гиперплазии эндометрия.

При проведении ЦД-ГСГ подтверждена выявленная нами во время УЗИ у пациенток с параллельным развитием миомы и аденомиоза характерная тенденция сочетания различных морфологических вариантов миомы (простая или пролиферирующая) и форм аденомиоза (диффузный или очаговый). Параметры кровотока были идентичны полученным на первом этапе обследования (при проведении УЗИ, ЦДК и ИД).

Недостаточно хорошо визуализировались миоматозные узлы, расположенные межмышечно, вдали от полости матки (на расстоянии более 3 см) и/или подбрюшинно. Несмотря на «акустическое окно», визуализация отдаленных участков миометрия, с имеющимися в них узлами миомы или очагами аденомиоза, остается не оптимальной.

В ряде случаев (17,2%; п=11) при ЦД-ГСГ были выявлены не все имевшиеся у пациентки миоматозные узлы, а в 21% случаев не удалось уточнить степень распространения диффузного аденомиоза.

Полученные результаты показали, что ЦД-ГСГ позволила улучшить диагностическую ценность по сравнению с УЗИ, особенно для подслизистой миомы и полипов эндометрия.

По результатам ЦД-ГСГ нами оценены следующие диагностические показатели метода: точность, чувствительность и специфичность, которые составили, соответственно, 96,7%; 98,4%; 92,8%.

Таким образом, наши исследования подтверждают, что ЦД-ГСГ является важным методом диагностики, который необходимо включать, как дополнение к УЗИ, в алгоритм обследования пациенток с неясным диагнозом, при подозрении на наличие миомы матки и/или, а также патологии эндометрия.

Известны затруднения, возникающие при использовании эхографии для диагностики у пациенток сочетания миомы и аденомиоза, поэтому в ряде случаев (п=37) мы дополнительно использовали МРТ.

Центрипетальный рост узла миомы был установлен у 7 больных (18,9%), и во всех случаях сочетался с диффузной формой аденомиоза 3 степени.

Чаще имела место диффузная форма аденомиоза (78,4%), которая определялась на Т2-взвешенных изображениях, как наличие гетерогенной (чередование зон низко интенсивного сигнала с зонами высокой интенсивности) интенсивности сигнала в утолщенной «переходной зоне».

В 21,6% (п=8) случаях диагностирована очаговая форма аденомиоза в виде сигнала низкой интенсивности без четких границ в толще миометрия.

Следует отметить особую важность МРТ для дифференциональной диагностики между узловой (очаговой) формой аденомиоза и миомой матки. Основными критериями являются отсутствие четкой границы между очагами аденомиоза и миометрия, в отличие от миомы, при которой имеется четкая граница, отделяющая узел от миометрия.

Важно также подчеркнуть возможность по увеличению толщины «переходной зоны» при МРТ уточнить степень распространения диффузной формы аденомиоза, которую обычно не удается установить при эхографии. Первая степень аденомиоза у больных, которым производили МРТ, не обнаружена, вторая степень выявлена в 35,1% (п=13) и третья - в 43,3% (п=16).

После гистерэктомии и проведенного гистологического исследования у всех пациенток была подтверждена правильность диагноза, установленного на МРТ перед операцией.

Таким образом наши исследования показывают, что МРТ-диагностика при сочетанной патологии является высокоэффективным, относительно простым, неинвазивным, максимально свободным от субъективизма исследователя методом, позволяющим четко визуализировать структуру органов.

Особенности морфологичекого строения матки и ее придатков при сочетании пролиферирующей и простой миомы с аденомиозом.

У пациенток 1-й группы имело место увеличение размеров матки соответственно 5-21 неделям беременности. При макроскопическом исследовании матка характеризовалась округлой или бугристой формой, увеличением размеров за счет утолщения задней или передней стенок, обусловленным наличием аденомиоза или узла (узлов) миомы. Консистенция матки в большинстве случаев была неравномерно плотной.

На разрезе в миометрии очаги аденомиоза имели вид участков уплотнения ячеистого строения, без капсулы и четких границ, представляющих собой инфильтраты, узлы и кистозные образования. В ряде случаев в толще миометрия имелись мелкие (0,2 - 0,5 см) полости с геморрагическим содержимым. При наличии диффузного аденомиоза третьей степени обнаруживалось неравномерное утолщение всех стенок матки (с поправками на наличие единичного, «доминирующего», или множественных миоматозных узлов) и соответствующее увеличение размеров матки. Кроме того, определялись плотные аденомиозные узлы, вокруг которых имелись рубцовые изменения. Размеры и форма матки зависели от количества, локализации, величины и структуры сопутствующих аденомиозу миоматозных узлов. Наибольшее число миоматозных узлов у одной пациентки составило 18, а максимальный

размер узлов достигал 16 см. Миоматозные узлы преимущественно (71,7%; п=218) имели межмышечную локализацию.

При гистологическом исследовании узлов миом диагностировали два их клинико-морфологических варианта: простую и пролиферирующую миомы, в соответствии с международной гистологической классификацией ВОЗ (1997) и критериями, разработанными И.С.Сидоровой, САЛеваковым, О.В.Зайратьянцем (2000,2001,2002).

Простая миома представляет собой обычную лейомиому или фибромиому (по гистологической классификации ВОЗ), с единичными и малоактивными периваскулярными зонами роста, развитой стромой, которая нередко преобладает над паренхимой опухоли. Такие миомы отличаются медленным характером роста, вторичные изменения чаще представлены очагами гиалиноза и обызвествления

Пролиферирующая миома имеет гистологическое строение обычной лейомиомы или клеточной миомы, с множественными активными периваскулярными зонами роста, преобладанием паренхимы над стромой. Пролиферирующие миомы отличаются быстрым истинным ростом, а вторичные изменения в них нередко представлены очагами некроза (некроз и отек миомы могут обусловливать быстрое увеличение объема опухоли -ложный рост миомы) с последующим рубцеванием (И.С.Сидорова, САЛеваков, О.В.Зайратьянц, 2000;2001;2002).

В наших исследованиях у пациенток 1-й группы (в сочетании с аденомиозом) простая миома выявлена в 39,2% (п=119), а пролиферирующая - в 60,8% случаев (п=185).

Простые миомы матки макроскопически представляли собой узлы из плотной белесоватой волокнистой ткани с четкими границами, чаще одиночные (1-3 узла). От прилежащих слоев миометрия они отделялись плотной псевдокапсулой, которая при гистологическом исследовании представляла собой слой уплощенных гладкомышечных клеток, с примесью фибробластов и большим количеством коллагеновых волокон. Более частая локализация простых миом - подбрюшинная и межмышечная, с тенденцией приближения к наружным слоям миометрия и серозе. Как известно, миоциты в этой зоне миометрия обладают повышенной синтетической активность (продукция компонентов ЭЦМ), что, по-видимому, оказывает влияние на структуру миоматозных узлов при этой локализации (Леваков С.А.,2002).

Узлы пролиферирующих миом были чаще множественными, при этом в одной матке часть узлов (в 24% наблюдений) имела строение простой, а часть - пролиферирующей миомы.

Важным гистологическим дифференциально-диагностическим критерием пролиферирующей миомы является активность зон роста. В ряде случаев вся миома представляла собой конгломерат таких зон роста. Опухолевые миоциты больше по величине, чем в простых миомах, нередко имеют гиперхромные ядра.

В центре зон роста выявлялись сосуды синусоидного типа, стенки которых были представлены муфтой из клеток, сходных с миобластами, с умеренно выраженным полиморфизмом, единичными митозами. Миоциты опухоли, расположенные вдали от зон роста были крупнее, чем в простых миомах. Между гладкомышечными клетками, которые по мере удаления от периваскулярной муфты формируют разнонаправленные пучки, были расположены сосуды разного типа, как синусоидного, так и со сформированными слоями стенок.

Васкуляризация пролиферирующих миом была выражена больше, чем простых.

У больных 1-й группы макро- и микроскопически выявлялось сочетание миом с аденомиозом. Диффузная форма аденомиоза, по результатам морфологического исследования, была выявлена у 58,6% пациенток. В 29,6% случаев у больных с сочетанной патологией матки была выявлена очаговая форма заболевания, а у 11,8% - узловая форма аденомиоза. Диффузная форма аденомиоза 1-Ш степени имела место соответственно у 14,5, 19,4 и 24,7% пациенток.

В зависимости от степени распространенности и вида аденомиоза, в миометрии имелись единичные или множественные эндометриоидные гетеротопии различных размеров и формы. При гистологическом исследовании участков миометрия, вовлеченных в патологический процесс, установлено, что очаги аденомиоза были представлены железистыми структурами различной формы к величины (от небольших с узким просветом, до более крупных, в том числе - кистозно расширенных), выстланных цилиндрическим эпителием. Железы в эндометриальных гетеротопиях располагались изолированно и в виде скоплений. Строма, окружающая железы, имела цитогенный характер и состояла из многочисленных фибробласто-подобных клеток с различным содержанием коллагеновых волокон. В ней встречалось различное число лимфоцитов, гистиоцитов. Характерным было наличие множества тонкостенных сосудов. Соотношение стромального и железистого компонентов варьировалось, однако чаще первый преобладал над вторым.

Вокруг очагов аденомиоза обнаруживались типичные изменения миометрия: гипертрофия миоцитов, формирование периваскулярных зон роста, сходных с наблюдаемыми в миомах. В умеренно склерозированной строме миометрия - очаги скопления лимфоцитов, базофильных лейкоцитов, макрофагов. Нередко вокруг очагов аденомиоза выявлялись очаги склероза. При локализации очагов аденомиоза в толще миоматозных узлов прилежащая ткань опухоли отличалась сочетанием рубцовых изменений и участков, типичных для пролиферирующей миомы, даже если сама опухоль была представлена клинико-морфологическим вариантом простой миомы.

Для «активных» очагов аденомиоза были характерны нарушения микроциркуляции, полнокровие и отек окружающей ткани миометрия.

Функционально активные эндометриоидные гетеротопии часто располагались вблизи гетеротопии, в которых эпителий не имел признаков функциональной активности.

У большинства обследованных пациенток репродуктивного возраста и больных пременопаузального периода эндометрий находился в фазе пролиферации или секреции менструального цикла, эндометрий переходного типа был выявлен в 10,4% (табл.4). Эндометрий с признаками атрофии определялся в 46% у больных в периоде постменопаузы.

Следует отметить, отсутствие зависимости между структурными особенностями эндометрия в фолликулиновую и лютеиновую фазы менструального цикла и состоянием эпителиального и стромального компонентов в очагах аденомиоза.

В 65,4% случаев были выявлены гиперпластические процессы или предрак эндометрия. Рак эндометрия из 304 пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза был диагностирован у 29, что составило 9,5%.

Таблица 4

Морфологическое строение эндометрия у больных 1-й группы._

Состояние эндометрия

Репродуктивный период (п=55)

Пременопаузальный период(п=168)

Постменопауз альный период (п=81)

простой (п=23)

%

Аденомиоз в сочетании с миомой

пролиф. И9

%

простой (п= 75)

%

пролиф. (п=93)

%

простой (п-21)

%

В фазе пролиферации

34,8

12,5

6,7

5,4

В фазе секреции

26,1

15,6

7,5

Переходный тип

8,7

21,9

6,7

9,7

Хронический эндометрит

10

43,5

12,5

16

21,3

28

30,1

9,5

Атрофия

1,3

2,1

14

66,7

Железистая гиперплазия

И

47,8

22

68,8

28

37,3

56

60,2

4,8

Полипы

17,4

18,8

6,7

10,7

14,3

Атипическая гиперплазия

3,6

4,0

12

31,2

19,0

Рак

6,4

9,5

По нашим данным, частота патологических изменений эндометрия зависела от морфологического варианта миомы. Так, при сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой матки у 45,9% выявлена железисто-кистозная и у 15,7% - атипическая гиперплазия. При сочетании аденомиоза с простой миомой были выявлены достоверно более низкие показатели частоты патологических изменений эндометрия: соответственно 33,6% и 8,4% (р<0,01).

Частота рака эндометрия у пациенток с сочетанием аденомиоза и пролиферирующей миомы была в 8,5 раза выше, чем с простой миомой матки (соответственно у 14,6% и 1,7% пациенток, р<0,05).

Гистологическое исследование миом матки во 2-й группе наблюдений (214 больных без аденомиоза) позволило выделить случаи с простыми (72,4%) и пролиферирующими (27,6%) миомами. Необходимо отметить, что пролиферирующие миомы у пациенток с изолированной миомой матки встречались в 2,2 раза реже, чем у больных при сочетании с аденомиозом (р<0,05). Гистологическая характеристика разных типов миом не отличалась от вышеописанной в наблюдениях 1-й группы.

Исследование миометрия и миом с антителами к рецепторам эстрогенов и прогестерона выявило однородную картину. Как в неизмененном миометрии, так и во всех изученных вариантах миом практически все ядра миоцитов активно экспрессировали (2-3 балла) оба указанных рецептора. Экспрессия этих рецепторов не зависела ни от возраста больных, ни от других условий.

Закономерностей экспрессии рецепторов прогестерона при разных вариантах гиперплазии эндометрия не отмечено. Однако характерна очаговость экспрессии рецепторов прогестерона, которые выявлялись в 8090% клеток отдельных желез и в окружающих их стромальных клетках, но не обнаруживались в эпителиоцитах соседних с ними желез.

Таким образом, неизмененные миоциты, опухолевые клетки миом и определенная часть эпителия и стромальных клеток эндометрия являются клетками-мишенями для прямого действия, как эстрогенов, так и прогестерона. Влияние этих гормонов на эндотелий сосудов, часть эпителиоцитов и стромальных клеток эндометрия (особенно при нарушении их дифференцировки) и процессы ангиогенеза, - непрямое, и опосредовано факторами роста и другими регуляторами пролиферации и апоптоза клеток, а также ангиогенеза.

Определены показатели и сопоставлены уровни экспрессии индукторов и ингибиторов апоптоза, пролиферации и ЛрорБЕТЕК теста у обследованных пациенток (табл. 5).

Экспрессия Вс1-2 в гиперплазированном эндометрии при сочетании миомы и аденомиоза была достоверно выше - 5,43 баллов. Показатель экспрессии Вс1-2 в очагах аденомиоза был равен 4,48 балла (р<0,001 по сравнению с неизмененным эндометрием всех групп наблюдений).

Полученные результаты показывают, что экспрессия Вс1-2 (подавление апоптоза) нарастает в следующем ряду: неизмененный эндометрий без, или при наличии миомы матки неизмененный эндометрий при сочетании миомы и аденомиоза гиперплазированный эндометрий очаги аденомиоза.

Повышенная экспрессия другого гена и, соответственно, продукция белка - Вах, противодействует ингибиторной активности Вс1-2 и индуцирует апоптоз. Наименьший показатель уровня экспрессии Вах

выявлен у больных с сочетанной патологией матки в очагах аденомиоза (1,3 балла). Таким образом, активность процессов индукции апоптоза была минимальной в неизмененном эндометрии у женщин без аденомиоза и в очагах аденомиоза.

Таблица 5

Молекулярно-биологические показатели апоптоза и пролиферации у обследованных пациенток._ _

Исследованные ткани Показатели

Вс1-2 Вах Вс1-2/ Вах С-тус К-67 АрорЭЕТЕК тест

1 группа (сочетание миомы матки и аденомиоза)

Аденомиоз (п=27) 4,48+0,6 1,3±0,1 3,4±0,1 5,44+0,8 11,8+1,8 0,7+0,1

Пролпферирующая миома (п=19) 3,5±0,3 2,33±0,3 2,04±0,2 4,73±0,7 22,5+3,1 5,01+0,9

Простая миома (п-8) 3,42+0,4 1,33±ОД 3,1+0,4 3,5±0,7 1+0,1 4,62±0,4

Эндометрий неизмененный (п=12) 2,07+0,3 2,69±0,5 0,84±0,1 4,53+0,8 0,6+0,1 3,56±0,7

Гиперплазированный эндометрий (п=15) 5,43±0,5 2,57±0,5 2,29±0,1 5,14+0,4 17,4±1,2 2,59+0,5

Миометрий (п=27) 1,71±0,2 1,29±0,2 1,5+0,1 1,83±0,1 0,32+0,1 0,07±0,01

2 группа (миома матки)

Эндометрий (п=5) 1,8±0,2 1,4±0,2 1,4+0,1 2,8+0,4 0,2+0,01 2,4+0,3

Миометрий (п=5) 2,2±0,1 1+0,1 2,б±0,2 0,8+0,01 0,04±0,0 2,74±0,5

Миома (п=5) 3,2+0,3 1+0,1 3,2±0,8 3,2±0,4 0,32±0,1 0,04±0,0

Контрольная группа (без патологии мио- и эндометрия)

Эцдометрий (п=5) 1,4+0,2 1,6±0,2 1+0,1 2,610,4 0,2±0,01 2,6±0,4

Миометрий (п=5) 2,6±0,3 1±0,1 2,2±0Д 0,8±0,01 0,22±0,08 6,44±0,8

Высокий показатель соотношения Вс1-2 к Вах объективно указывает на сниженный уровень апоптоза и был выявлен в гиперплазированном эндометрии при сочетании миомы и аденомиоза (2,28) и в очагах аденомиоза (3,4) (р<0,001 по сравнению с неизмененным эндометрием других групп наблюдений). Таким образом, исследование экспрессии Вс1-2 и Вах показало, что уровень апоптоза достоверно ниже в очагах аденомиоза по сравнению с эндометрием других групп наблюдений, независимо от наличия миомы или аденомиоза.

Наиболее высокий показатель экспрессии С-тус, активирующего пролиферацию клеток, был выявлен в очагах аденомиоза (5,44 балла, р<0,001 по сравнению с эндометрием всех групп наблюдений).

Одним из самых достоверных иммуноморфологических маркеров пролиферативной активности клеток является уровень экспрессии ядерного белка Ю-67. У больных с миомами и аденомиозом этот

показатель в неизмененном эндометрии был в несколько раз выше, по сравнению с наблюдениями контрольной группы и с изолированной миомой.

Выявленная значительно повышенная экспрессия К1-67 свидетельствует о высокой пролиферативной активности клеток в очагах аденомиоза, близкой к показателям, свойственным гиперплазированному эндометрию.

Объективное представление об интенсивности процессов апоптоза позволяет получить использование одного из новейших иммуноморфологических методов - ApopDETEK теста. Этот метод выявляет клетки с разрывами ДНК, т.е. еще на ранних стадиях апоптоза, которые невозможно определить другими методами. Наименьший показатель ЛрорБЕТЕК теста был выявлен в очагах аденомиоза (0,7%, р < 0,001).

Таким образом, полученные результаты экспрессии индукторов и ингибиторов апоптоза, маркера пролиферации и ЛрорБЕТЕК теста свидетельствуют о низком уровне апоптоза и высокой пролиферативной активности в очагах аденомиоза по сравнению с эутопическим эндометрием, как при наличии миомы, так и в контрольной группе.

Сравнение показателей уровня экспрессии изученных нами онкогенов в миомах матки у женщин с сочетанной патологией, а аналогичными показателями в миометрии и в изолированных миомах, выявило наиболее выраженную пролиферативную активность и относительную недостаточность апоптоза в наблюдениях при сочетании миомы и аденомиоза.

Нами проведен корреляционный анализ показателей изученных иммуноморфологических маркеров у больных с сочетанной патологией, при котором выявлена высокая степень положительной корреляции выраженности экспрессии Вс1-2, Вах, С-тус, а также ЛрорБЕТЕК теста в гиперплазированном эндометрии и очагах аденомиоза (0,73; 0,55; 0,63 и 0,93 соответственно). Полученные данные позволяют предположить наличие общих молекулярно-биологических закономерностей патогенеза гиперпластических процессов эндометрия и очагов аденомиоза. Последнее научно обосновывает необходимость активной методики ведения больных при сочетании аденомиоза и гиперпластических процессов в эндометрии.

Исследование ткани миом (изолированных и в сочетании с аденомиозом) с использованием антител к рецептору CD-31 - маркеру эндотелиальных клеток сосудов позволило визуализировать сосуды и оценить уровень ангиогенеза.

В простых миомах распределение сосудов было неравномерным в зависимости от вторичных изменений; преобладали относительно крупные сосуды. Только в единичных субкапсулярных зонах роста и вокруг очагов аденомиоза выявлялись небольшие очаги пролиферации сосудов, в том числе, синусоидного типа.

В пролиферирующих миомах, особенно в сочетании с аденомиозом, было отмечено, помимо крупных множество, мелких сосудов, в основном синусоидного типа. Кроме высокой активности ангиогенеза, выявлено сдавление сосудов пучками пролиферирующими миоцитов и развитие очагов ишемии и некроза.

Активная продукция СЭФР (3 балла) была типична для очагов аденомиоза. Продукция и накопление были прямо

противоположными, пропорционально нарастанию склероза и гиалиноза.

Мало выраженная продукция СЭФР в простых миомах подтверждает низкий уровень в них ангиогенеза, а высокое содержание СЭФР в пролиферирующих миомах, особенно при их сочетании с аденомиозом, а также в самих очагах аденомиоза, указывает на активно идущие процессы ангиогенеза.

Избыток накопления фибронектина характерен для участков склероза и гиалиноза, как в неизмененном миометрии, так и в разных вариантах миом. В простых миомах фибронектин выявлялся также (2 балла) в зонах роста и по ходу пучков миоцитов. В пролиферирующих миомах его содержание было значительно ниже (1 балл), за исключением очагов склероза или гиалиноза. Т.о. количество фибронектина и его локализация отражали участки наибольшего развития ЭЦМ в ткани миом, значительно более выраженное в простых миомах.

Достоверные различия получены нами при исследовании продукции ТФР-Р и СЭФР в эндометрии больных с простыми и пролиферирующими миомами. Так, максимальные показатели (2-3 балла) для ТФР-Р характерны для железистой или железисто-кистозной гиперплазии эндометрия в группе с простыми миомами. Высокое содержание ТФР-Р (2 балла) обнаружено в очагах склероза при атипической железистой гиперплазии эндометрия у всех больных. Напротив, значительное повышение продукции и накопления СЭФР (2-3 балла) отмечалось при активной железистой или железисто-кистозной гиперплазии эндометрия в наблюдениях из группы с пролиферирующими миомами, а также в отдельных очагах при атипической железистой гиперплазии эндометрия (независимо от группы наблюдений). Эти данные совпадают с гистологически выявляемыми процессами склероза эндометрия (и слабо выраженном ангиогенезе) при железистой гиперплазии, и активными процессами ангиогенеза и пролиферации клеток при атипической железистой гиперплазии.

Фибронектин накапливался преимущественно в строме при покоящейся железистой гиперплазии. При атипической железистой гиперплазии эндометрия его содержание было различным, зависело только от степени развитости и склероза стромы.

Таким образом, в результате проведенного комплексного иммуноморфологического исследования получены новые данные об активности процессов апоптоза и пролиферации клеток, ангиогенеза, их

эндокринной, аутокринной и паракринной регуляции в эндометрии, миометрии, миомах, очагах аденомиоза и их сочетании, которые указывают на общность молекулярно-биологических механизмов патогенеза миом, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия.

Наиболее значительно повышенная пролиферативная активность клеток, высокий уровень ангиогенеза и относительно низкий уровень апоптоза были выявлены нами в очагах аденомиоза и узлах миом при их сочетании с аденомиозом. Поэтому нельзя исключить, что миома матки и аденомиоз обладают взаимостимулирующим влиянием. Подтверждением может служить обнаруженная высокая частота сочетания диффузного аденомиоза П-Ш-й степени с пролиферирующим клинико-морфологическим типом миомы матки.

Результаты исследования плоидности миоцитов миометрия, простых и пролиферирующих миом (изолированных и в сочетании с аденомиозом) представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели плоидности (с) ядер миоцитов миометрия, изолированных и в сочетании с аденомиозом простых и пролиферирующих миом._

Группа наблюдений Средние показатели плоидности М ± m (с) Крайние значения плоидности (с)

Миометрии (контрольная группа; п=5) 2,0 ±0,03 1,7 - 3,2

Миометрии (2-я группа;п=5) 1,7 ±0,07 1,4-3,2

Простая миома (2-я группа; п=5) 2,6 ± 0,03 1,5-5,2

Пролиферируюшая миома (2-я группа; п=10) 4,7 ±0,05* 1,9-7,6

Простая миома (1-я группа; п=10) - 2,9 ±0,05 1,7-5,4

Пролиферируюшая миома (1-я группа; п=10) 5,8 + 0,06* 2,3-7,8

Примечание: *) р < 0,05 по сравнению с контрольной группой и с простыми миомами.

В неизмененном миометрии (контрольная группа) плоидность ядер миоцитов составила 2,0±0,03с (от 1,7 до 3,2с), т.о. для них был характерен, в среднем, парадиплоидный набор ДНК. Так как накопления ДНК в ядрах миоцитов не происходило, индекс пролиферативной активности был равен 0. Однако, наряду с миоцитами с парадиплоидным набором ДНК, которые составляли 94% клеток, встречались гладкомышечные клетки (6%) с паратришюидным наборами ДНК.

Важно отметить, что плоидность эндотелиальных клеток стенок сосудов миометрия также не превышала показателя 2с, т.е. была парадиплоидной, без признаков повышенной пролиферативной активности.

В изолированных простых миомах плоидность ядер миоцитов опухолей составила 2,6+0,03 с (1,5-5,2с). Этот показатель был выше, но

достоверно не отличался от результатов исследования миометрия контрольной группы. Однако, хотя в простых миомах преобладали миоциты с парадиплоидным (62%) и с паратриплоидным (25%) наборами ДНК, но имелись также и паратетраплоидные (8%) и парапентаплоидные (5%) клетки, отсутствующие в неизмененном миометрии. Слабо повышенная пролиферативная активность простых миом документировалась также ростом лишь на 0,6 единиц индекса пролиферативной активности (рис. 1).

Рис. 1. Индекс пролиферативной активности (индекс накопления ДНК) миоцитов миометрия, простых и пролиферирующих миом (изолированных и в сочетании с аденомиозом).

При изолированных пролиферирующих миомах плоидность ядер миоцитов составила 4,7±0,05с (1,9-7,6с), что достоверно (р<0,05) выше, чем при простых миомах. Наряду с паради - и паратриплоидными миоцитами (соответственно, 11% и 18%), обнаружены опухолевые клетки с содержанием ДНК, равным 4 с (22%), 5 с (26%), 6 с (17%), 7 с (4%) и 8 с (2%). Выраженность пролиферативной активности документировалась высоким индексом пролиферации опухолевых миоцитов, который был равен 2,7.

Простые и пролиферирующие миомы в сочетании с аденомиозом отличались более высокими показателями плоидности, чем аналогичные изолированные опухоли. Так, при сочетанной патологии, плоидность простых миом составила 2,9±0,05с (1,7-6,5с), а число паратетрагаюидных и парапентаплоидных клеток достигало, соответственно, 16 и 4%.

Плоидность ядер миоцитов пролиферирующих миом при сочетанной патологии была равна, в среднем, 5,8±0,06с (2,3-7,8с), а индекс пролиферативной активности достигал максимума - 3,8 (рис.1).

Профиль субпопуляций опухолевых миоцитов пролиферирующих миом при их сочетании с аденомиозом содержал 34% клеток с

0

р Простая миома

■ Прошферирующая миома

1-я группа

2-я группа

плоидностью ДНК, равной 5с, 28% - 6с, 11% - 7с и 4% - 8с. В отдельных наблюдениях плоидность ядер отдельных миоцитов достигала Юс.

Активность процессов ангиогенеза в пролиферирующих миомах, независимо от их сочетания с аденомиозом, подтверждалась повышением плоидности эндотелиальных клеток до 3-5с (преобладали паратри- и паратетраплоидные). Индекс пролиферативной активности эндотели-альных клеток был равен 1,5.

Таким образом, среди миоцитов неизмененного миометрия имеются субпопуляции с высокой плоидностью ядер (паратриплоидные), что отличает этот вид ткани от ранее исследованных эпителиальной и лимфоидной ткани (Г.Г.Автандилов, 2000, 2002, О.В.Зайратьянц, ЕАЛробатова, 2002, СГ.Григорьева, 2002).

Пролиферирующие миомы по высоким показателям плоидности (4,7с) и индекса пролиферативной активности (2,7) достоверно отличались от простых миом. Выявленная полиплоидия пролиферирующих миом является показателем их высокой пролиферативной активности.

Наибольшая активность была характерна для простых (2,9с) и пролиферирующих (5,8с) миом при их сочетании с аденомиозом. Полученные данные согласуются с результатами проведенных ранее компьютерных морфометрических исследований плоидности ядер миоцитов пролиферирующих миом матки (И.С.Сидорова, С.А.Леваков, ОВ.Зайратьянц, 2001,2002).

Процессы ангиогенеза также имели свои особенности в разных миомах. В отличие от простых миом, пролиферирующие миомы отличались активно идущим процессом ангиогенеза. Пролиферативная активность эндотелиальных клеток сосудов неизмененного миометрия и простых миом была не повышена. Это указывает на отсутствие, или слабо выраженную активность ангиогенеза.

Наибольшая активность ангиогенеза была в пролиферирующих миомах, особенно при их сочетании с аденомиозом, где плоидность эндотелиоцитов достигала 5с (в среднем - Зс) и индекс пролиферативной активности в среднем был равен 1,5 единицам.

Методом компьютерной плоидометрии были также изучены патологические процессы, имевшие место в эндометрии.

В эндометрии контрольной группы (эндометрий в фазу пролиферации) плоидность ядер эпителиоцитов желез составила 2,4±0,03с (1,3-3,7с). Таким образом, для эпителиоцитов желез пролиферирующего эндометрия характерен, в среднем, паради- и паратриплоидный набор ДНК. Индекс пролиферативной активности был равен 0,4.

Гиперпластические процессы эндометрия отличаются паради- и триплоидными ядрами эпителиоцитов, диспластические (атипическая гиперплазия) - паратри- и тетрадиплоидными. Пролиферативная активность эпителия при железистой гиперплазии эндометрия у больных с пролиферирующими миомами достоверно выше, чем с простыми

миомами. По индексу пролиферативной активности эта разница составила 1,3 против 0,6. Гетерогенность пролиферативной активности эпителио-цитов при атипической железистой гиперплазии не позволила выявить сходные достоверные отличия изученных групп наблюдений.

Таким образом, наиболее высокая пролиферативная активность эпителиальных клеток была выявлена в гиперплазированном эндометрии у больных при сочетании пролиферирующих миом с аденомиозом (3,3 с), а также в самих очагах аденомиоза (3,5с).

С целью изучения патогенеза сочетанной патологии 68 пациенткам с сочетанием миомы матки, аденомиоза и ГПЭ, мы провели 6 месячный курс лечения а-Гн-РГ - декапептил-депо (Feпtng, Германия) у 38 больных и золадекс ("/епеса", Великобритания) - у 30 по обычной методике.

Наблюдалось уменьшение объема матки, за счет уменьшения величины отдельных узлов миомы и участков миометрия, пораженного аденомиозом, при снижении их васкуляризации.

Объем пролиферирующих узлов миомы, которые у большинства пациенток (80,9%) были больших размеров (>6 см), в процессе терапии а-Гн-РГ уменьшался достоверно активнее, чем объем мелких узлов простой миомы, что свидетельствуют о важной роли процессов ангиогенеза в патогенезе данной патологии.

Однако у 94,1% пациенток, после окончания курса лечения ЦДК и ИД позволили зарегистрировать активацию процесса неоваскуляризации в узлах пролиферирующей миомы и очагах аденомиоза у этих пациенток. Размеры матки вновь увеличивались, а объем матки с пролиферирующей миомой превысил исходную величину в среднем на 8,6%, а у 13,2% пациенток даже отмечен «быстрый рост» опухоли.

При лечении а-Гн-РГ, отмечено уменьшение васкуляризации матки, причем в пролиферирующих узлах миомы и «васкуляризированном» аденомиозе - этот процесс выражен в большей степени, что свидетельствует о важной роли ангиогенеза в их патогенезе.

ЭМА была произведена 22 пациенткам трансфеморальным доступом, как альтернатива гистерэктомии, по поводу сочетания симптомной миомы матки с аденомиозом (п=12) и изолированной миомой (п=10). Перед ЭМА, для уточнения особенностей кровоснабжения матки, больным была выполнена аортоартериография. В 36,4% (8) случаев миома матки сочеталась с диффузной формой аденомиоза, а у 18,2% (4) имелась очаговая форма аденомиоза.

Наиболее выраженный клинический результат после ЭМА нами был получен у пациенток, имевших сочетание аденомиоза и пролиферирующей миомы матки с исходным выраженным «центральным» и «периферическим» кровотоком в узлах. У этих больных, как правило, в течение 3-4-х дней после вмешательства отмечались умеренные или сильные боли внизу живота, что требовало назначения анальгетических средств.

При эхографии после ЭМА выявлена характерная картина, в виде чередования гиперэхогенных линейных и гипоэхогенных структур неправильной формы, локализованных в толще миоматозных узлов. Это результат эмболизации сосудистой системы миоматозного узла с участками ишемии и развитием дегенеративных изменений. Параллельно в миометрии четко визуализировалась обычная сосудистая сеть, с соответствующими ей показателями кровотока.

При проведении эхографии в динамике, отмечалось значительное уменьшение эхогенности, особенно в доминирующих узлах, более четко визуализировавшаяся граница с миометрием, а при ЦДК - отсутствие в них цветовых сигналов. Размеры матки и доминирующих узлов уменьшились за 6 месяцев, в среднем, на 42 и 51% соответственно и далее их величина практически не изменялась в течение 1 года. Уменьшение матки происходило и за счет уменьшения размеров очагов аденомиоза. Толщина стенки матки с аденомиозом, через 6 месяцев после ЭМА уменьшалась максимально (в среднем на 27%). Это было обусловлено развившейся после ЭМА в тканях, пораженных аденомиозом, ишемией: при ЦДК число цветовых сигналов уменьшилось до 3-5 при исходном уровне >20.

Параллельно у 10 из 12 больных отмечалась явная положительная динамика клинических проявлений заболевания. Наиболее выраженный клинический результат после ЭМА нами был получен у пациенток, имевших сочетание аденомиоза и пролиферирующей миомы матки с исходным выраженным «центральным» и периферическим кровотоком в узлах миомы. Однако Weintraub J.L. и соавт. (2002) не выявили корреляции между выраженностью васкуляризации миомы и эффективностью ЭМА.

Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности метода ЭМА (95,5%) у больных при сочетании пролиферирующей миомы матки с аденомиозом и при наличии симптомной миомы. Мы полагаем, что это обусловлено повышенной васкуляризацией миоматозных узлов и участков миометрия, пораженных аденомиозом. О высокой эффективности ЭМА сообщают другие авторы (Goodwin S.C. et al.,1997; WorthingtonKirsch R.L. et al., 1998; Spies J. et al.,2003;)

Безусловно, работа по изучению методики ЭМА должна продолжаться, так как для окончательных выводов и полновесных статистических данных необходимо провести анализ большего клинического материала. Кроме того, необходимо проведение клинико-морфологических параллелей (после ЭМА нами не производилась гистерэктомия), что поможет лучше понять механизм изменений происходящих в тканях и сосудистой системе простой, пролиферирующей миомы и очагах аденомиоза на фоне ЭМА.

ВЫВОДЫ.

1.Сочетание миомы матки и аденомиоза в клинике оперативной гинекологии наблюдается в 49% случаев. У данного контингента больных имеет место более выраженная (в сравнении с изолированной миомой матки или аденомиозом) наследственная отягощенность опухолевыми заболеваниями по материнской линии (42,4%), отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (89%), высокая частота перенесенных оперативных вмешательств (94,4%), высокий процент перенесенных ЛОР-заболеваний(45,1 %).

2.В структуре сопутствующих заболеваний у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза преобладают (по сравнению с изолированной миомой или аденомиозом), гиперпластические изменения эндометрия, заболевания шейки матки, воспалительные заболевания матки и ее придатков, патология молочных желез, экстрагенитальные заболевания (в среднем в 1,3-2,4 раза). Это свидетельствует о выраженном системном характере патологии у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

3.Пролиферирующая миома чаще (77,2%) сочетается с диффузным аденомиозом П-Ш степени и гиперплазией эндометрия, сопровождаясь более выраженными клиническими проявлениями, чем при простой миоме: маточное кровотечение (77,4 против 46,7%); большие размеры и «быстрый рост» (68,8 против 38%); болевой синдром (58 против 41%); прогрессирующая анемия (62,5 против 37,3%).

4.У больных с сочетанной патологией матки была выявлена повышенная васкуляризация с низкорезистентным кровотоком (1К=0,40±0,07) в узлах пролиферирующей миомы и высокорезистентным кровотоком (1К=0,75±0,06) в очагах «активного» (васкуляризированного) аденомиоза, по сравнению с минимальной (или умеренной) васкуляризацией при сочетании простой миомы и неактивного, регрессирующего аденомиоза.

Выявление кровотока с подобными показателями позволяет выделить группу больных с признаками пролиферативной клеточной активности в миоматозных узлах и гетеротопиях аденомиоза, что является показанием для оперативного лечения.

5.Цветовая допплерография в сочетании с анализом кривых скоростей кровотока в узлах миомы и гетеротопиях аденомиоза, является достаточно точным, неинвазивным методом диагностики морфологической формы и характера пролиферативной активности патологии матки (простая и пролиферирующая миома; «активный», васкуляризированный аденомиоз).

6.Диагностическая информативность ЦЦ-ГСГ при диагностике сочетания миомы матки и аденомиоза была выше (96,7%), чем при УЗИ, ЦДКиИД (79%).

При подозрении на наличие сочетанной патологии миометрия и эндометрия в трудных случаях методом выбора остается МРТ.

7.В периоде постменопаузы у обследованных нами больных с сочетанием миомы и аденомиоза пролиферирующая миома встречалась в 2,8 раза чаще, чем простая.

8.Для диагностики сочетанной патологии матки следует использовать ЦД-ГСГ, позволяющую оценивать и характер васкуляризации выявленных структур, улучшить, по сравнению с результатами эхографии, точность диагностики подслизистой локализации миомы матки, ее вид (простая, пролиферирующая) наличие и активность формы аденомиоза, а также характер патологии эндометрия.

9.При сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой в узлах последней выявлен относительно низкий уровень апоптоза и высокая пролиферативная активность клеток, по сравнению с показателями в простой миоме, сочетающейся с аденомиозом, в изолированной миоме, а также в миометрии.

Это свидетельствует о роли нарушения соотношения процессов апоптоза' и пролиферации (низкий уровень апоптоза и повышенная пролиферативная активность) в патогенезе сочетанной патологии матки (миома и аденомиоз).

10.При сочетании пролиферирующей миомы матки и аденомиоза в очагах последнего выявлены изменения молекулярно-биологических свойств эпителия, аналогичных имеющихся в гиперплазированном эндометрии (экспрессия Ьс1-2, Ьах, с-тус, К1-67 и результаты ЛрорБЕТЕК-теста). Это указывает на низкий уровень апоптоза и высокую пролиферативную активность клеток, и их возможную роль как источника гетеротопий при сочетанной патологии матки.

11.Высокая ангиогенная активность и капиллярная плотность указывают на степень пролиферативных изменений в миоме и гетеротопиях аденомиоза.

Важными диагностическими признаками при пролиферирующей миоме являются минимальный индекс резистентности и пиковая систолическая скорость артериального кровотока, а при «активном» (пролиферирующем) аденомиозе выявление в очагах интенсивного кровотока с высокими показателями индекса резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.При подозрении на наличие сочетания миомы матки и аденомиоза, кроме клинико-анамнестического и специального брюшностеночно-вагинального и ректального исследования рекомендуется использовать наиболее информативные методы визуализации:

трансабдоминальное и трансвагинальное ультразвуковое исследование, цветовое допплеровское картирование и импульсную допплерометрию;

- цветовую допплеровскую гистеросонографию - для лучшей визуализации полости матки, эндометрия и прилежащих слоев миометрия;

- эндоскопические методы исследования: гистероскопия (по показаниям раздельное выскабливание матки), лапароскопия;

- МРТ (по показаниям);

цитологическое и морфологическое (включая иммуно-гистохимическое) исследование полученных препаратов, с верификацией варианта развития миомы (простая, пролиферирующая).

2.При выявлении у пациентки сочетания пролиферирующей миомы матки с аденомиозом - активное ведение (расширение показания к операции), в связи с увеличением риска онкопатологии на фоне снижения апоптоза и повышения активности пролиферативных процессов.

3.В молодом возрасте, для сохранения репродуктивной функции возможно проведение:

- эмболизации маточных артерий;

- консервативной миомэктомии в сочетании с гормонотерапией, лазер и электрокоагуляция;

В постменопаузе - тотальная или субтотальная гистерэктомия.

4.Оперативное лечение показано больным в пре- и постменопаузальном периодах при «симптомном» заболевании миометрия и эндометрия (наличии в миоматозньгх узлах неоваскуляризации, низкорезистентного внутриопухолевого кровотока и выраженной васкуляризации в гетеротопиях аденомиоза).

5.Необходим систематический мониторный контроль с соблюдением онкологической настороженности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д.// Применение газовой СО2 гистероскопии в гинекологической клинике.//«Акушерство и гинекология» 1986,№11, С 24-26.

2. Сидорова И.С., Ботвин МА, Гуриев Т.Д., Лиознянская Т.В. //Эффективность криогенного и криоультразвукового методов лечения патологических процессов шейки матки.//'Совет. медицина" 1990, №9, С 92-94.

3. Ботвин МА, Сидорова И.С., Гуриев Т.Д./Юперативное лечение миомы матки (консервативная миомэктомия).// "Совет, медицина" 1991, №10, С. 12-15.

4. Доронин Г.Л., Гуриев Т.Д., Файзиева М.М., Бычков О.В. //Ультразвуковая диагностика в процессе лечения больных раком тела матки.// "Акушерство и гинекология" 1991, №8, С 64-68.

5. Гуриев Т.Д., Лиознянская Т.В.//Зондирование матки при эхо-диагностике субмукозной миомы. Тезисы докладов 1-м съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине.// Москва 1991,22-26 октября, С. 32.

6. Доронин Г.Л., Гуриев Т.Д.//Применение эхографии с целью обоснования лечебных мероприятий у больных с раком тела матки.// Тезисы докладов 1-м

съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Москва 1991,22-26 октября, С. 33.

7. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Макаров И.0./Я1рименение депо-декапептила для лечения больных миомой матки.// Агонисты гонадолиберина: теория и практика опыт применения декапептила, лютрелеф-цикломата Материалы международного симпозиума Москва, 1994, С. 35-61.

8. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д.// Даназол в лечении генитального эндометриоза,//Терапевтический архив" 1994,№5,С.54-60..

9. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., Пиддубный М.И.//Значение лапароскопии в диагностике и лечении женского бесплодия.// "Пути развития современной гинекологии" тезисы докладов, Москва, 21-23 ноября 1995, С.161.

10. Пиддубный М.И., Сидорова И.С., Гуриев Т.Д.//Результаты криогенного лечения патологических процессов шейки матки.// "Пути развития современной гинекологии" тезисы докладов, Москва, 21-23 ноября 1995, СЛ 42.

11. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., Пиддубный М.И.//Лапароскопия в лечении гинекологических больных.// Проблемы хирургии в акушерстве и гинекологии. 1-й съезд Российской ассоциации акушеров-гинекологов (тезисы докладов) Москва 17-18 апреля 1995, С. 159-160.

12. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Пиддубный М.И., Шуваева Н.И. //Состояние органов репродуктивной системы после удаления матки с сохранением яичников.// Проблемы хирургии в акушерстве и гинекологии. 1-й съезд Российской ассоциации акушеров-гинекологов (тезисы докладов) Москва 17-18апреля1995,С.263-264.

13. Пиддубный М.И., Сидорова И.С., Гуриев Т.Д.// Эффективность криогенного лечения при патологических процессах шейки матки. //"Вестник акушера-гинеколога" 1996, №1, С. 22-23.

14. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д.//Гормонотерапия эндометриоза: сравнительная оценка даназола и неместрана.// "Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии" Материалы 2 съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов. Москва, 1997, СЛ 03.

15. Гуриев Т.Д.//Даназол и неместран в лечении эндометриоза.// Тезисы докладов научно-практической конференции посвященной 50-летию сотрудничества ММА им И.М.Сеченова и департамента здравоохранения администрации Тульской области. Тула, 1997, С. 63.

16. Гуриев Т.Д., Пиддубный М.И., Леваков С.А.//Патологическое изменение органов репродуктивной системы после удаления матки по поводу миомы.// Тезисы докладов научно-практической конференции посвященной 50-летию сотрудничества ММА им И.М.Сеченова и департамента здравоохранения администрации Тульской области. Тула, 1997, С.210.

17. Сидорова И.С., Гуриев Т.ДУ/Лечение эндометриоза дановалом и гестриноном. "Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию Московской городской клинической больницы №40 сборник научных трудов, Москва, 1998, С. 14-16.

18. Хасханова Л.Х., Пиддубный М.И., Гуриев Т.Д.// Мастопатия и гинекологические заболевания.// "Акушерство и гинекология", 1998, №1, С. 57-61.

19. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Пиддубный М.И., Унанян А.Л. //Состояние органов репродуктивной системы после удаления матки с сохранением яичников.// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Сборник научных статей и тезисы докладов, посвященный 50-летию республиканского гематологического центра. Ереван, 1998, С. 343-357.

20. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д.//Лечебно-диагностические аспекты применения гистероскопии.// Современные методы диагностики и лечения в акушерстве и гинекологии. Пленум Российской ассоциации акушеров гинекологов, сборник научных трудов. Саратов, 1999, С. 162-163.

21. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д.//Применение препарата декапептила-депо для лечения больных миомой матки.// Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. 2000, №3, С. 109-112.

22. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Саранцев А.Н., Капустина И.Н., Ардус Ф.С. //Цветовая допплерометрия в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия. "Медицинская визуализация" №2,2001, С. 88-93.

23. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Саранцев А.Н., Капустина И.Н., Ардус Ф.С.//Цветовое допплеровское картирование в диагностике опухолевидных образований яичников.// "Медицинская визуализация" №2,2001, С. 94-100.

24. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Овсянникова Т.В.// Применение декапептила-депо у больных с миомой матки.// Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) под ред. член-корр. РАМН Сидоровой И.С., М.: медицинское информ агенство, 2003, глава 12, С. 217-224.

25. Овсянникова Т.В., Гуриев Т.Д.// Возможности восстановления репродуктивной функции у пациенток с миомой матки.// Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) под ред. член-корр. РАМН Сидоровой И.С., М.: медицинское информ агенство, 2003, глава 13, С. 224-234.

26. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., Леваков СА//Современная диагностика доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия.// В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003г.Москва,С. 17-25.

27. Леваков СА, Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Курашвили Ю.Б., Гридасова В.Е., Швецов С.Э.//Современные методы обследования больных с патологией миометрия.// В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003 г. Москва, С. 49-57.

28. Закаблукова СВ., Сидорова И.С., Леваков С.А., Курашвили Ю.Б., Гуриев Т.Д.//Состояние эндометрия при различных вариантах миомы матки.// В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003 г. Москва, С 144-147.

29. Леваков СА,Свдорова И.С., Зайратьянц О.В., Гуриев Т.Д.//Изучение показателей плоидности миоцитов и показателей апоптоза в простой и пролиферирующей миоме матки.//В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003 г. Москва, С. 154-158.

30. Сидорова И.С., Зайратьянц ОБ., Леваков С.А., Гуриев Т.Д., Борисова ЕА, Радь Е.Г.//Митотическая активность и морфоденситометрия при простой и пролиферирующей миоме матки.// В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003 г. Москва, С. 168-171.

31. Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратьянц О.В., Леваков С.А., Гуриев Т.Д., Борисова ЕА, Радь Е.Г.//Новый взгляд на природу аденомиоза.// В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003 г. Москва, С. 172-180.

32. Сидорова И.С., Коган ЕА, Зайратьянц О.В., Леваков СА, Гуриев Т.Д., Борисова Е.А., Радь Е.Г.//Роль процессов апоптоза и пролиферации в патогенезе различных вариантов миомы матки в сочетании с аденомиозом.// В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003 г. Москва, С.181-189.

33. Сидорова И.С., Леваков СА, Курашвили Ю.Б., Гуриев Т.Д. //Морфологические изменения матки и придатков матки при простой и пролиферирующей миоме. В сборнике научных трудов "Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы" 27-28 марта 2003 г. Москва, С. 190-198.

34. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С. //Применение декапептила-депо для патогенетически обоснованного лечения больных миомой матки.// X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов, 711 апреля 2003 г. Москва, С. 162.

35. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С.//Диагностика гиперпластических процессов и рака эндометрия: роль цветовой допплерометрии.// X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов, 7-11 апреля 2003 г. Москва, С. 163.

36. Сидорова' И.С., Гуриев Т.Д., Овсянникова Т.В., Махиня СА //Эффективность декапептила-депо у женщин с миомой матки.// X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов, 7-11 апреля 2003 г. Москва, С. 347.

37. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Саранцев АН., Капустина И.Н., Ардус Ф.С. //Цветовое допплеровское картирование в предоперационной диагностике и прогнозировании при объемных образованиях придатков матки.// «Акушерство и гинекология» 2003,3, С. 41-46.

38. Сидорова И.С., Леваков С.А., Макаров И.О., Гуриев Т.Д.// Современный взгляд на патогенез миомы матки и аденомиоза.// В кн.:"Частные вопросы хирургии", Москва 2003, С. 221-223.

39. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С.//Применение соногистерографии для диагностики сочетанной патологии матки (миома и аденомиоз).// Материалы XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 19-23 апреля 2004 г С. 20.

40. Сидорова И.С., Коган ЕА, Гуриев Т.Д., Унанян АЛ., Борисова Е.А.//Особенности процессов апоптоза и пролиферации в развитии эндометриоза яичников.// Материалы XI Российского национального конгресса 'Человек и лекарство" 19-23 апреля 2004 г С. 576.

41. Сидорова И.С., Коган ЕА, Гуриев Т.Д., Унанян А.Л., Рядь Я.Б., Борисова ЕА//Пагогенез маточных кровотечений при миоме матки.// Материалы XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 19-23 апреля 2004 г С. 576.

42. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С. //Клинико-патогенетические особенности и диагностика сочетания миомы матки и аденомиоза.// XVII Международный конгресс с курсом эндоскопии "Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" Москва,7-11 июня, 2004 г, С. 43-45.

43. Гуриев Т.Д., Борисова ЕА, Аздоева М., Коган Е.А //Патогенетические особенности сочетания миомы матки с внутренним эндометриозом тела матки.// XVII Международный конгресс с курсом эндоскопии "Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" Москва, 7-11 июня, 2004 г, С. 80-81.

44. Унанян А.Л., Гуриев Т.Д., Борисова Е.А.//Апоптоз и пролиферация в генезе внутреннего эндометриоза тела матки.// XVII Международный конгресс с курсом эндоскопии "Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" Москва, 7-11 июня, 2004 г, С. 121-123.

45. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., Коган ЕА, Леваков С.А., Унанян АЛ.//Новые аспекты патогенеза и диагностики сочетания миомы матки и аденомиоза.// Материалы VI Российского форума "Мать и дитя" Москва, 12-15 октября 2004г., С.333-334.

46. Леваков СА, Сидорова И.С., Унанян АЛ., Гуриев Т.Д., Рядь Я.Б. Соотношение апоптоза и пролиферации в патогенезе простой и проли-ферирующей миомы матки. Материалы VI Российского форума "Мать и дитя" Москва, 12-15 октября 2004г., С. 402-403.

47. Унанян А.Л., Коган ЕА, Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Аздоева М..//Клинико-молекулярно-биологические аспекты аденомиоза.// Материалы VI Российского форума "Мать и дитя" Москва,12-15 октября 2004г., С. 511-512.

48. Унанян АЛ., Сидорова И.С., Коган ЕА, Гуриев Т.Д., Борисова ЕА, Аздоева М.//Клинико-морфологические и молекулярно-биологические особенности эндометриоза яичников.// Материалы VI Российского форума "Мать и дитя" Москва, 12-15 октября 2004г., С.512.

Подписано в печать 18.03.2005 г. Формат 60x90,1/16. Объем 3,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 130

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ra Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

[ Hb

22 MAP2005 2604

Актуальность проблемы.

Вопросы регуляции репродуктивной системы и патогенеза гормонозависимых заболеваний являются наиболее сложными и актуальными в научной и практической медицине.

К числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний относятся миома матки и аденомиоз, причем многие авторы отмечают высокую частоту (до 85%) сочетания этих болезней, нередко возникающих на фоне гиперпластических процессов эндометрия

8,38,128,139,147,175,339].

Следует согласиться с мнением исследователей, считающих, что сочетание заболеваний миометрия и эндометрия не случайно [45,91,131,147]. Об этом свидетельствуют схожий преморбидный фон, идентичные клинические проявления, а также клинико-патогенетические особенности миомы, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия [51,53,87]. Очевидно, в патогенезе этих заболеваний имеются идентичные звенья.

При миоме матки и аденомиозе часто наблюдаются одинаковые симптомы (боль, кровотечение, увеличение размеров матки), что создает дополнительные трудности при диагностике и лечении этих болезней [175]. Для проведения эффективной, адекватной терапии больных с сочетанной патологией матки, важно уточнить вид миомы (простая пролиферирующая), особенности и характер аденомиоза, а также гиперпластических изменений эндометрия.

С учетом высокой частоты сочетанной патологии матки у пациенток в пре- и постменопаузальном периоде, следует иметь ввиду и онкологическую настороженность у них [19,22,68].

Многие вопросы патогенеза, диагностики и терапии сочетанной патологии миометрия и эндометрия в настоящее время остаются нерешенными [8,38,133].

На стыке фундаментальных наук и практической медицины, в связи с достижениями молекулярной и клеточной биологии, молекулярной генетики и биотехнологии сформировалась молекулярная медицина. Ее задачами является познание причин возникновения и механизма развития патологического процесса, разработка методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний на молекулярном и клеточном уровнях [109].

Активно изучаются молекулярно-биологические механизмы развития миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия. Важное место в патогенезе этих заболеваний, на фоне повышенной секреции ряда ФР с одновременным снижением секреции ингибиторов опухолевых ангиогенных факторов, занимает процесс ангиогенеза.

Для пролиферирующей миомы характерно наличие неоваскуляризации, с образованием сосудов «синусоидного» типа, лишенных мышечной оболочки [125], которые могут выявляться при эхографии.

Одним из факторов имплантации и прогрессирования пролиферирующего эндометриоза, у женщин может являться повышенная ангиогенная активность. Эктопические очаги, как правило, выявляются в участках с наличием выраженной васкуляризации [331]. Аденомиоз относят к числу ангиогенных заболеваний, так как в пораженной матке обнаруживают повышенную плотность микрососудов [256,334].

Исследование роли процессов апоптоза и пролиферации в генезе гиперпролиферативных заболеваний, представляет новое направление в изучении патогенеза сочетания миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия [276]. В литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению роли апоптоза в генезе миомы матки и аденомиоза.

Изучение морфологических особенностей миомы матки и аденомиоза при их сочетании, выраженности пролиферативной активности, особенностей характера их васкуляризации позволит раскрыть некоторые новые патогенетические механизмы при сочетанной патологии матки. Это особенно важно для проведения профилактики и эффективной терапии сочетанной патологии матки.

Наиболее часто используемая УЗ-диагностика сочетания миомы и аденомиоза затруднена, особенно при больших размерах матки, наличием множества узлов с вторичными изменениями, на фоне различных форм аденомиоза и патологических изменений в эндометрии. Это обусловливает наличие выраженного полиморфизма на эхограммах: возникает множество неравномерно локализованных акустических сигналов [49,138,139,265].

Данные об информативности УЗИ и других инструментальных методов диагностики аденомиоза или миомы в изолированном виде достаточно противоречивы [45]. Для диагностики же сочетанной патологии матки точность и чувствительность этих методов недостаточна.

Разработка и совершенствование неинвазивных методов диагностики сочетанной патологии матки представляет большой научный и практический интерес. Целесообразно провести сравнительное изучение точности эхографических методов и МРТ, а также уточнить показания к их применению, выработать алгоритм обследования и лечения пациенток с сочетанной патологией матки.

Цель исследования

На основании новых клинико-патогенетических аспектов сочетания миомы матки и аденомиоза разработать современные принципы диагностики и тактики лечения этих больных.

Задачи исследования

1. Изучить особенности преморбидного фона и сопутствующей заболеваемости у пациенток с сочетанием миомы матки с аденомиозом.

2. Проанализировать особенности клинической картины, при сочетании миомы матки и аденомиоза.

3. Оценить возможности применения ЦДК и импульсной допплерометрии в диагностике характера васкуляризации простой и пролиферирующей миомы матки в сочетании с аденомиозом.

4. Сопоставить клинико-диагностическую точность и прогностическую значимость УЗИ, ЦДК и допплерометрии с данными цветовой допплеровской гистеросонографии и МРТ при сочетанной патологии матки.

5. Исследовать морфологические и гистохимические особенности простой и пролиферирующей миомы матки при сочетании с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия (роль апоптоза, пролиферации, ангиогенеза, состояние ЭЦМ).

6. Оценить роль факторов роста (сосудисто-эндотелиального и трансформирующего) в патогенезе сочетания миомы матки с аденомиозом, а также их взаимодействие с компонентами ЭЦМ.

7. Выявить значение пролиферативной активности клеток в генезе сочетания аденомиоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия.

8. Научно обосновать алгоритм обследования больных с изучаемой сочетанной патологией матки (УЗИ, МРТ, эндоскопические методы).

9. Разработать и обосновать дифференцированную тактику ведения больных с сочетанной патологией матки в возрастном аспекте. Уточнить прогностическое значение методов исследования в оценке эффективности лечения данного контингента больных.

Научная новизна

Впервые с применением широкого спектра моно- и поликлональных антител (определение рецепторов эстрогенов и прогестерона, индукторов и ингибиторов апоптоза и пролиферации, продукции ФР (СЭФР и ТФР-Р), маркера эндотелия - антигена CD-31 и фибронектина) и ApopDETEK теста при иммуноморфологическом исследовании, детально изучены молекулярно-биологические особенности тканей матки (эндо- и миометрия) и проведена их сравнительная оценка у пациенток с сочетанием простой и пролиферирующей миомы и аденомиоза.

Впервые установлено, что в патогенезе сочетания миомы матки и аденомиоза, важную роль играет снижение апоптоза в эндометрии, в результате - не все отторгающиеся при менструации клетки эндометрия подвергаются апоптозу.

Нами выявлено, что в очагах аденомиоза характер экспрессии генов пролиферации и апоптоза аналогичен характеру экспрессии в гиперплазированном эндометрии.

Доказано взаимно стимулирующее влияние на рост пролиферирующей миомы матки и прогрессирование аденомиоза.

Впервые, с помощью компьютерной плоидометрии, как варианта гистоспектрофотометрического метода, изучены плоидность ДНК и клональный профиль миоцитов, позволяющие доказать ведущую роль пролиферирующих факторов в развитии сочетанной патологии матки.

Впервые выявлена важная роль неоангиогенеза в истинном росте и прогрессировании миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия, объясняющая особенности кровотока: в растущей (пролиферирующей) миоме - низко-резистентный кровоток, в васкуляризированном («активном») аденомиозе - высоко-резистентный.

Таким образом, получены новые данные об особенностях развития сочетания миомы матки и аденомиоза: преобладание пролиферирующего варианта миомы матки, прогрессирование аденомиоза, сочетание с воспалительными заболеваниями матки, активизация пролиферативных процессов в миометрии и эндометрии, снижение апоптоза. Эти звенья являются общими в патогенезе сочетанной патологии матки.

Выявлены снижение уровня апоптоза в эндо- и миометрии, повышение пролиферативной активности базального слоя эндометрия, что очевидно является причиной эндометриоидных гетеротопий.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что при сочетании миомы и аденомиоза, для определения дальнейшей лечебной тактики и прогнозирования течения заболевания; необходимо различать простую и пролиферирующую миому, процесс активной- васкуляризации очаговой или диффузной формы аденомиоза.

У пациенток с сочетанием пролиферирующей миомы и диффузной формы аденомиоза целесообразно проведение гистерэктомии. В- молодом (репродуктивном) возрасте возможно проведение мини-инвазивной терапии (эмболизация маточных артерий).

При сочетании простой миомы матки и очаговой формы аденомиоза (с учетом возраста, размеров и локализации миомы, клинических проявлений) показана консервативная миомэктомия с. последующей коррекцией выявленных нарушений.

Предложенный нами алгоритм обследования повышает точность диагностики сочетанной патологии: матки, позволяя своевременно избрать оптимальную тактику ведения этих больных.

Клинические особенности и эхографические критерии васкуляризации позволяют провести диагностику простой и пролиферирующей миомы матки, а также диффузного и узлового аденомиоза.

Положения, выносимые на защиту.

1. Сочетанная патология? матки (миома и аденомиоз) имеет выраженные клинические проявления (болевой синдром, маточные кровотечения, быстрый рост миоматозных узлов, и др.), обусловленные общими патогенетическими механизмами развития и взаимным стимулирующим воздействием патологических процессов.

Аденомиоз чаще сочетается с пролиферирующим вариантом развития миомы матки, гиперплазией эндометрия и заболеваниями яичников (функциональные кисты, доброкачественные опухоли, хронические воспалительные процессы в придатках). При этом в патогенезе сочетанной патологии матки ведущее значение имеет гиперплазия эндометрия.

2. Молекулярно-биологические особенности сочетанной патологии матки заключаются в повышенной пролиферативной активности клеток, интенсивной экспрессии факторов роста, снижении апоптоза, активизации процесса неоангиогенеза, доказывающих общие патогенетические механизмы развития.

3. Источником аденомиоза, по-видимому, являются клетки гиперплазированного базального слоя эндометрия, не прошедшие апоптоз, сохраняющие высокий пролиферативный потенциал и возможность выживания в эктопических местах.

4. Неотъемлемым клиническим симптомом сочетанной патологии матки являются патологические маточные кровотечения, причиной которых являются высокая экспрессия факторов роста (СЭФР и ТФР-(3), обладающих свойствами накапливания эндогенного гепарина.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 392 источника (157 отечественных и 235 зарубежных авторов).

выводы.

1.Сочетание миомы матки и аденомиоза в клинике оперативной гинекологии наблюдается в 49% случаев. У данного контингента больных имеет место более выраженная (в сравнении с изолированной миомой матки или аденомиозом) наследственная отягощенность опухолевыми заболеваниями по материнской линии (42,4%), отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (89%), высокая частота перенесенных оперативных вмешательств (94,4%), высокий процент перенесенных JIOP-заболеваний (45,1 %).

2.В структуре сопутствующих заболеваний у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза преобладают (по сравнению с изолированной миомой или аденомиозом), гиперпластические изменения эндометрия, заболевания шейки матки, воспалительные заболевания матки и ее придатков, патология молочных желез, экстрагенитальные заболевания (в среднем в 1,3-2,4 раза). Это свидетельствует о выраженном системном характере патологии у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

3.Пролиферирующая миома чаще (77,2%) сочетается с диффузным аденомиозом II-III степени и гиперплазией эндометрия, сопровождаясь более выраженными клиническими проявлениями, чем при простой миоме: маточное кровотечение (77,4 против 46,7%); большие размеры и «быстрый рост» (68,8 против 38%); болевой синдром (58 против 41%); прогрессирующая анемия (62,5 против 37,3%).

4.У больных с сочетанной патологией матки была выявлена повышенная васкуляризация с низкорезистентным кровотоком (IR=0,40±0,07) в узлах пролиферирующей миомы и высокорезистентным кровотоком (IR=0,75±0,06) в очагах «активного» (васкуляризированного) аденомиоза, по сравнению с минимальной (или умеренной) васкуляризацией при сочетании простой миомы и неактивного, регрессирующего аденомиоза.

Выявление кровотока с подобными показателями позволяет выделить группу больных с признаками пролиферативной клеточной активности в миоматозных узлах и гетеротопиях аденомиоза, что является показанием для оперативного лечения.

5.Цветовая допплерография'в сочетании с анализом кривых скоростей кровотока в узлах миомы и гетеротопиях аденомиоза, является достаточно точным, неинвазивным методом диагностики морфологической формы и характера пролиферативной активности патологии матки (простая и пролиферирующая миома; «активный», васкуляризированный аденомиоз).

6.Диагностическая информативность ЦД-ГСГ при диагностике сочетания миомы матки и аденомиоза была выше (96,7%), чем при УЗИ, ЦДК и ИД (79%).

При подозрении на наличие сочетанной патологии миометрия и эндометрия в трудных случаях методом выбора остается МРТ.

7.В периоде постменопаузы у обследованных нами больных с сочетанием миомы и аденомиоза пролиферирующая миома встречалась в 2,8 раза чаще, чем простая.

8.Для диагностики сочетанной патологии матки следует использовать ЦД-ГСГ, позволяющую оценивать и характер васкуляризации выявленных структур, улучшить, по сравнению с результатами эхографии, точность диагностики подслизистой локализации миомы матки, ее вид (простая, пролиферирующая) наличие и активность формы аденомиоза, а также характер патологии эндометрия.

9.При сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой в узлах последней выявлен относительно низкий уровень апоптоза и высокая пролиферативная активность клеток, по сравнению с показателями в простой миоме, сочетающейся с аденомиозом, в изолированной миоме, а также в миометрии.

Это свидетельствует о роли нарушения соотношения процессов апоптоза и пролиферации (низкий уровень апоптоза и повышенная пролиферативная активность) в патогенезе сочетанной патологии матки миома и аденомиоз).

Ю.При сочетании пролиферирующей миомы матки и аденомиоза в очагах последнего выявлены изменения молекулярно-биологических свойств эпителия, аналогичных имеющихся в гиперплазированном эндометрии (экспрессия Ьс1-2, Ьах, с-шус, Кл-67 и результаты АрорОЕТЕК-теста). Это указывает на низкий уровень апоптоза и высокую пролиферативную активность клеток, и их возможную роль как источника гетеротопий при сочетанной патологии матки.

11.Высокая ангиогенная активность и капиллярная плотность указывают на степень пролиферативных изменений в миоме и гетеротопиях аденомиоза.

Важными диагностическими признаками при пролиферирующей миоме являются минимальный индекс резистентности и пиковая систолическая скорость артериального кровотока, а при «активном» (пролиферирующем) аденомиозе выявление в очагах интенсивного кровотока с высокими показателями индекса резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.При подозрении на наличие сочетания миомы матки и аденомиоза, кроме клинико-анамнестического и специального брюшностеночно-вагинального и ректального исследования рекомендуется использовать наиболее информативные методы визуализации: трансабдоминальное и трансвагинальное ультразвуковое исследование, цветовое допплеровское картирование и импульсную допплерометрию;

- цветовую допплеровскую гистеросонографию - для лучшей визуализации полости матки, эндометрия и прилежащих слоев миометрия; эндоскопические методы исследования: гистероскопия (по показаниям раздельное выскабливание матки), лапароскопия;

- МРТ (по показаниям); цитологическое и морфологическое (включая иммуно-гистохимическое) исследование полученных препаратов, с верификацией варианта развития миомы (простая, пролиферирующая).

2.При выявлении у пациентки сочетания пролиферирующей миомы матки с аденомиозом - активное ведение (расширение показания к операции), в связи с увеличением риска онкопатологии на фоне снижения апоптоза и повышения активности пролиферативных процессов.

3.В молодом возрасте, для сохранения репродуктивной функции возможно проведение:

- эмболизации маточных артерий;

- консервативной миомэктомии в сочетании с гормонотерапией, лазер и электрокоагуляция;

В постменопаузе - тотальная или субтотальная гистерэктомия.

4.Оперативное лечение показано больным в пре- и постменопаузальном периодах при «симптомном» заболевании миометрия и эндометрия (наличии в миоматозных узлах неоваскуляризации, низко-резистентного внутриопухолевого кровотока и выраженной васкуляризации в гетеротопиях аденомиоза).

5.Необходим систематический мониторный контроль с соблюдением онкологической настороженности.