Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Смешанные состояния в клинике биполярного аффективного расстройства

На правах рукописи

Воробьев Руслан Вячеславович

СМЕШАННЫЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ БИПОЛЯРНОГО АФФЕКТИВНОГО РАССТРОЙСТВА

14.01.06 - Психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014

Диссертация выполнена в ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Аведисова Алла Сергеевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Морозов Пётр Викторович -

профессор кафедры психиатрии Российского государственного медицинского университета

Доктор медицинских наук Олейчик Игорь Валентинович -

главный научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья РАМН

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «14» 03 2014 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.024.01 при ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России, адрес 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России и на сайте www.serbsky.ru.

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Винникова Ирина Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. О самостоятельном клиническом значении смешанных состояний в клинике БАР свидетельствуют их высокая распространенность - до 50%-70% больных БАР (Benazzi F., 2003; Goldberg J.F., 2009) и целый ряд клинических и терапевтических данных: связь с суицидальностью (Копейко Г.И, 2011; Balazs J. et al., 2006; Goldberg J.F. et al., 1998), склонность к более ранней манифестации (Benazzi F., 2001) и затяжному течению смешанных фаз (Смулевич А.Б., 2003; Perugi, G. et al., 1997, 2000; Benazzi F., 2007; Himmelhoch J.M., 1986), биполярный семейный анамнез (Benazzi F., 2005), особенности ответа на терапию антидепрессантами с усилением конкурирующей симптоматики (Личко А.Е., 1985; 2008; Beasley CM et al., 1992; Benazzi F., 2004; Bottlender R. et al„ 2004; Koukopoulos K. et al„ 2005) при высокой эффективности нормотимиков (Мосолов С.H., 2008; Houston JP et al., 2006), ранним рецидивированием после интермиссий (Perugi G., 1997; Tohen M., 1990), менее благоприятным течением и прогнозом (McElroy S.L., 1992; Cassidy F., 2008; Dodd S., 2010), неблагоприятным влиянием на общее функционирование и социальную адаптацию (Mazza M., 2011). Однако до сих пор смешанные состояния представляют собой спорную категорию с размытыми диагностическими границами и неоднозначно толкуемым клиническим значением.

Во-первых, образуя целое семейство отдельных форм аффективных синдромов в рамках БАР (Морозов В.М., 2007; Goodwin F. К., 1990), смешанные состояния часто не распознаются клиницистами, что во многом связано с отсутствием единых диагностических критериев оценки данного состояния. Одни исследователи, применяя официальные критерии МКБ-10 и DSM-IV, признают их узкими и ограничительными (Bauer, M. S., 1994; McElroy SL., 2008; Perugi G., 1997; Swann, A. C., 1997; Akiskal, H. S., 1998), другие - предлагают широкие критерии, основанные на сочетании синдромального аффективного эпизода с субсиндромальной конкурирующей симптоматикой, что нашло отражение в DSM-V (Akiskal, Mallya, 1987;

Koukopoulos et al., 1992; Perugi, Akiskal, 1997). В то же время все большее признание завоевывает дименсиональный подход (Swann A.C. et al., 2009; McElroy S.L., 2008), предлагающий рассматривать смешанные состояния в форме континуума разнообразных сочетаний маниакальных и депрессивных симптомов, включающих не только Крепелиновские подтипы, но и множество переходных форм смешанных состояний. В любом случае приоритет в значимости для диагностики продолжает оставаться за количеством конкурирующих симптомов, а не за их качественным содержанием (Benazzi F, Koukopoulos A, Akiskal HS., 2004).

Во-вторых, остается малоизученным вопрос течения БАР, ассоциированного со смешанными эпизодами, правомерность выделения которого в самостоятельную категорию подтверждается Baldessarini R.J. (2010), Cassidy F. (2001), Sato T. (2004), Perugi G. (1997), Akiskal H.S. (1998), Marneros A. (2004), Pacchiarotti I. (2011). Приводится ряд противоречивых сведений о том, что БАР со смешанными состояниями может быть связано как с более ранней манифестацией заболевания (Gonzalez-Pinto А., 2007; Swann A.C., 2007; Goldberg J.F., 2009; Benazzi F., 2007), так и с более поздней (McElroy S.L., 1992; Cassidy F., 2008), как с более высокой рекуррентностью аффективных эпизодов (Swann A.C., 2001; Gonzalez-Pinto А., 2011; Hantouche E.G., 2006; Post R.M., 1989; Pacchiarotti I., 2011), так и с более низкой (Perugi G., 1997) и др.

Несмотря на признание того, что различные варианты смешанных состояний могут иметь различное прогностическое значение (Perugi G., 2013), работ, посвященных клинической типологии смешанных состояний, чрезвычайно мало, а их авторы, в основном, основываются на категориях, разработанных Крепелиным, и рассматривают смешанные состояния вне связи с особенностями течения заболевания (Сосюкало О.О., 1988; Post R. M., 1989; McElroy S. L„ 1992; Cassidy F., 2008, Akiskal H. S. and Mallya, G., 1987; Koukopoulos A., 1992; Marneros A., 2001; Benazzi F., 2008, 2004, Cassidy F., 2001 ; Sato T., 2002H.S. Akiskal, 2004).

Современное противоречивое состояние проблемы смешанных состояний, требующее проведения дальнейших исследований в области разработки диагностических критериев смешанных состояний, уточнения их феноменологии и поиска прогностических предикторов течения БАР, ассоциированного со смешанными состояниями, обусловило актуальность проведения настоящего исследования и его высокую практическую значимость.

Цель исследования: разработка клинической типологии смешанных состояний с учетом полюса преобладающего аффекта и установление их прогностического значения при различных вариантах течения БАР

Задами исследования: В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:

1. Установить особенности БАР, протекающего со смешанными эпизодами.

2. Разработать клиническую типологию смешанных состояний на базе преобладающего депрессивного или маниакального аффекта.

3. Установить прогностическую значимость выделенных клинических вариантов смешанных состояний.

4. Оценить роль аффективного темперамента в формировании смешанных состояний.

5. Дать характеристику основных вариантов течения БАР, ассоциированного со смешанными эпизодами.

6. Выделить благоприятные и неблагоприятные факторы, лежащие в основе алгоритма прогнозирования течения БАР на ранней стадии появления смешанных состояний.

Научная новизна: Подтверждена высокая частота встречаемости смешанных состояний у больных БАР. Впервые представлена типологическая дифференциация смешанных состояний строго в рамках БАР, обобщающая ранее описанные клинические варианты и учитывающая современные научные данные, с выделением семи вариантов.

Впервые рассмотрены паттерны течения БАР, характеризующегося повторяющимися смешанными эпизодами, показана их ассоциированность с определенными вариантами смешанных состояний и преморбидными характеристиками. Выделены стереотипы течения аффективной патологии по параметрам манифестации заболевания, полюсу доминирующей симптоматики, рекуррентности, длительности эпизодов. Оценен уровень социальной адаптации и показатели, характеризующие прогноз БАР при разных паттернах течения. Установлены прогностические факторы течения БАР.

В психиатрическую практику введен алгоритм прогнозирования течения БАР, основанный на дифференцированной клинической оценке смешанных состояний.

Практическая значимость работы: Полученные результаты способствуют решению сложных диагностических задач, возникающих при клинической квалификации смешанных состояний, определению прогноза состояния в рамках основных закономерностей развития БАР, ассоциированного со смешанными эпизодами. Данное исследование может способствовать разработке более четких терапевтических рекомендаций по лечению смешанных состояний, опирающихся на разработанные диагностические критерии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Смешанные состояния широко представленные в клинике БАР, имеют важное прогностическое значение, указывая на неблагоприятный характер течения заболевания.

2. Смешанные состояния, характеризующиеся явлениями общей активации и гиперреактивности, представлены клинически гетерогенными состояниями.

3. Различные варианты смешанного состояния в зависимости от полюса доминирующего аффекта, степени тяжести конкурирующей симптоматики, выраженности явлений гиперреактивности, клинико-психопатологической

структуры синдрома имеют разное прогностическое значение как в отношении динамики БАР, так и в отношении социальной адаптации больных.

4. Наличие черт аффективного темперамента играет важную патопластическую роль в формировании БАР, являясь почвой для развития различных вариантов смешанных состояний.

5. БАР, ассоциированное со смешанными эпизодами, представлено различными паттернами течения заболевания, характеристики которых отражают возраст манифестации болезни, клинико-психопатологическую структуру состояний, доминирующей полюс аффекта, частоту развития контрполярных фаз и их длительность, наличие интермиссий, степень социальной адаптации пациентов.

6. Оценка клинического варианта текущего и ранее перенесенных смешанных состояний, возраст первого возникновения смешанного эпизода, преобладающий полюс доминирующего аффекта, выраженность явлений гиперактивации/гиперреактивности и контрполярных симптомов, а также наличие конституциональных аффективных характеристик позволяет на раннем этапе БАР прогнозировать его дальнейшее течение с целью разработки наиболее оптимальных терапевтических и социо-реабилитационных стратегий.

Реализация и внедрение результатов работы: Результаты исследования используются в ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 3 им. В.А. Гиляровского Департамента здравоохранения города Москвы», ГБУЗ «Научно-практический психоневрологический центр Департамента здравоохранения города Москвы», ФГБУ «Научный центр психического здоровья РАМН», ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница №12 Департамента здравоохранения города Москвы».

Публикации и апробация результатов исследования: Основные положения диссертации доложены на городской научно-практической конференции «Алгоритмы лечения пограничных психических заболеваний и личностных расстройств» (г. Москва, 2012г.), Всероссийской школе молодых

ученых и специалистов в области психического здоровья с международным участием (г. Кострома, 2014г.), Проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГБУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» (г. Москва, 2014г.). По материалам диссертации опубликовано 7 работ (4 из них в журналах, рецензируемых ВАК), список которых приводится в конце автореферата.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 184 листах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, 5 глав, заключение, выводы, указатель литературы (всего 230 наименования, из них 38 отечественных и 192 зарубежных авторов). В тексте содержится 25 таблиц, 9 рисунков, 10 клинических наблюдений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Исследование было выполнено на базе ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница №12 Департамента здравоохранения города Москвы». Клинический материал составили стационарные и амбулаторные больные, проходившие лечение в период с 2011 по 2014 гг. На начальном этапе работы клинико-психопатологическим методом было обследовано 178 пациентов с верифицированным по МКБ-10 диагнозом БАР, из числа которых была сформирована основная группа больных (п=93) со смешанным эпизодом в соответствии со следующими критериям включения: 1) возраст от 18 до 65 лет; 2) соответствие критериям «БАР, текущий смешанный эпизод» F31.6 по МКБ-10, 3) наличие >3 конкурирующих симптомов противоположной полярности в структуре смешанного состояния. Критериями исключения являлись: 1) психотический уровень аффективных расстройств; 2) синдромы врожденного или приобретенного слабоумия; 3) шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства; 4) тяжелые или в стадии обострения соматические и неврологические заболевания; 5) злоупотребление психоактивными веществами.

Основная выборка состояла преимущественно из лиц среднего возраста

(40,1±15,2 лет) женского пола (68,8%) с высшим (41,9%) и средне-специальным (29,0%) образованием, состоящих в браке (49,4%) и имеющих постоянную работу (51,6%).

Контрольной группой являлись 30 пациентов, течение БАР у которых не сопровождалось возникновением смешанных состояний, по социо-демографическим и основным клиническим характеристикам сопоставимых с основной группой.

Включенные в выборку больные подвергались клинико-психопатологическому и психометрическому обследованиям с использованием шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-17), шкалы мании Янга (YMRS) и Мультидименсиональной шкалы для оценки смешанных состояний при БАР (MAThyS) (Henry С., 2008, 2013).

Статистическая обработка полученных данных производилась в несколько этапов с использованием программы IBM SPSS Statistics 20.0. На первом этапе проводился факторный анализ (по методу главных компонент с применением вращения Варимакс и нормализацией Кайзера) с целью объединения наиболее коррелирующих между собой пунктов шкалы MAThyS в более емкие группы (факторы): «психомоторная сфера», «мотивационно-поведенческая сфера», «идеаторная сфера», «эмоциональная сфера», «сенсорная сфера». На втором этапе методом иерархического кластерного анализа происходило формирование сравнительно однородных групп больных со сходными проявлениями аффективного состояния.

Сравнение клинико-динамических характеристик БАР со смешанными эпизодами и без них проводилась с использованием t-критерия. Выделение различных паттернов течения БАР, ассоциированного со смешанными эпизодами, проводилось методом иерархического кластерного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основную группу пациентов со смешанными эпизодами в структуре БАР составили 93 больных - 52,2% от общего числа лиц с БАР, что

свидетельствует о широкой представленности этих состояний среди аффективных эпизодов. Их состояния были представлены сочетанием различной степени выраженности контрполярной симптоматики и в 28,6% случаях соответствовали критериям депрессивного эпизода со смешанными чертами, а в 23,6% случаях - мании со смешанными чертами. При этом у пациентов со смешанной манией по сравнению с больными со смешанной депрессией отмечалось более раннее начало заболевания (24,6±7,2 и 27,4±10,5 лет. соответственно), более ранняя диагностика БАР (28,5±7,1 и 32,7±4,5 лет, соответственно), более частое возникновение более продолжительных депрессивных, маниакальных и смешанных эпизодов (9,3±5,0 и 8,9±7,1, соответственно), с преобладанием по частоте маниакальных (соотношение депрессий и маний/гипоманий - 4,4±4,9 / 4,9±3,0 и 6,3±1,5 / 2,7±1,6, соответственно), а также более высокие значения общей активации (МАТЬуЗ) (158,3±24,9 и 122,4±29,3, соответственно). Кроме того, смешанные мании по сравнению со смешанными депрессиями возникали на более поздних этапах течения БАР и наблюдались преимущественно у пациентов депрессивного (23,8%), циклотимного (16,7%) и тревожного (11,9%) темперамента в отличие от циклотимного (17,6%), раздражительного (15,7%) и гипертимного (13,7%) - при смешанных депрессиях.

Статистическая обработка полученных данных с последующей клинико-психопатологической оценкой состояний позволили выделить 3 варианта смешанных депрессий и 4 варианта смешанных маний. Оценка симптоматологического профиля выделенных вариантов по шкале МАТИуБ подтвердила их достоверность.

Депрессия с ажитацией (самый распространенный вариант - 41%) характеризовалась появлением на фоне депрессии внутреннего напряжения, моторной активации, стремления к двигательной активности, аффективной напряжённости, неусидчивости, суетливости, двигательного и речевого возбуждения (высокие показатели по факторам «психомоторная сфера», «чувство внутреннего напряжения», «скорость моторных актов» и

«мотивационно-поведенческая сфера») при умеренной степени общей активации (МАТЬу8 - 135,5±18,1) и легких явлениях гиперреактивности (МАТЬуБ - 29,0±3,9). Выраженность конкурирующих аффективных симптомов определялась сочетанием тяжелой депрессивной (22,4±3,7 - НОЯБ-17) и легкой маниакальной (20,7±4,7 - УМЯБ) симптоматики.

Депрессия со скачкой идей (31,4%) представляла собой сочетание типичной депрессивной симптоматики с идеаторным ускорением, речевым оживлением, повышением ассоциативной деятельности и либидо, усилением гедонистических влечений, склонностью к рискованным предприятиям, наплывами мыслей, отвлекаемостью внимания (высокие показатели по факторам «идеаторная сфера», «поток мыслей», «скорость мышления», «принятие решений» и «мотивационно-поведенческая сфера») при наименее выраженных среди выделенных депрессивных вариантов явлений общей активации (МАТЬуЗ - 110,5±7,3) и гиперреактивности (МАТЬу5 - 31,6±2,7) . Выраженность конкурирующих аффективных симптомов определялась сочетанием депрессивной симптоматики средней степени тяжести (НОЯБ-П -17,8±1,1) и легких маниакальных симптомов (УМЯ8 - 14,5±3,5).

Депрессия с гиперреактивностью (менее распространенный вариант -27,4%) определялась хаотичной заменой вслед за незначительными внешними триггерами отдельных депрессивных симптомов (подавленное настроение, апатия, ангедония и др.) на маниакальные, в связи с чем отмечаемая нестабильность всех компонентов аффективного состояния проявлялась в резкой смене настроения, в утрированных эмоциональных реакциях с кратковременной, но выраженной раздражительностью, импульсивностью, ажитацией, агрессивностью (высокие показатели по факторам «эмоциональная сфера», «аффективная лабильность», «чувствительность», «интенсивность эмоций»), а также в самых высоких показателях среди выделенных вариантов явлений общей активации (МАТИуБ - 154,5±16,5) и гиперреактивности (МАТЬуБ - 37,5±1,5). Выраженность конкурирующих аффективных симптомов определялась сочетанием тяжелой депрессии (НОЯ8-17 - 21,0±4,5)

с умеренно выраженной маниакальной симптоматикой (УМЯБ - 26,1±5,0).

Сравнение социо-демографических и клинических характеристик выделенных вариантов смешанной депрессии показало, что депрессия со скачкой идей ассоциирована с более легким течением БАР - поздним началом заболевания (44,2±6,1 лет), меньшим числом аффективных фаз, отставленным возникновением спорадически и редко возникающих смешанных эпизодов (1,6±1,0 эпизодов за 5,7±3,4 лет заболевания), а также наилучшей социальной адаптацией пациентов - высокий семейный (68,75% состоящих в браке), образовательный (62,5% с высшим образованием) и профессиональный (56,25% работающих) статус. Отмечено, что у больных с данным вариантом часто (62,5%) встречались черты гипертимного (37,5%), циклотимного (12,5%), раздражительного и тревожного (13%) темпераментов.

Депрессия с гиперреактивностью ассоциировалась с наиболее неблагоприятным стереотипом течения БАР, характеризующимся ранней манифестацией заболевания (20,7±5,2 лет) с более высокой рекуррентностью аффективных фаз (3,9±],0 и 4,8±1,5 смешанных и

маниакальных/гипоманиакальных эпизодов в анамнезе за 4,2±1,1 лет заболевания) и сопоставимым вкладом фаз разной полярности (соотношение депрессивных и маниакальных/гипоманиакальных фаз - 4,7±1,8 / 4,8±1,5), самым большим количеством перенесенных смешанных эпизодов (3,9±1,0), которые, в отличие от других вариантов, возникали на ранних этапах заболевания (22,5±3,5 лет) и демонстрировали тенденцию к затяжному течению (наибольшая их длительность среди всех вариантов - 2,1 ±0,9 мес.), что отражалось на показателях социальной адаптации (неблагоприятные) -молодой возраст (28,9±10,6 лет), самый низкий процент состоящих в браке -28,6%, самый низкий процент имеющих высшее образование - 21,4%, и самый низкий процент имеющих работу - 28,6%, 7,1% имели инвалидность. Отмечена высокая распространенность аффективных темпераментов (71,4%) (циклотимного - 50%, раздражительного - 21,4%).

Депрессия с ажитацией заняла промежуточное положение между другими

депрессивными вариантами: характерно начало БАР в конце третьего десятка жизни (29,4±6,5 лет), преобладание в анамнезе депрессивных фаз над маниакальными/гипоманиакальными (6,2±4,5 / 3,0±2,0, соответственно) при менее продолжительном их характере (2,1 ±1,0 и 1,3±0,4 мес., соответственно), возникновение смешанных фаз через 3-4 года от начала заболевания (33,5±4,5 лет), в количестве 2,1±1,1 при общей продолжительности заболевания -6,2±6,8 лет, но несколько менее длительных (1,0±0,4 мес.), и промежуточное положение по показателям социальной адаптации - больные среднего возраста (31,5±14,5 лет), в преобладающем числе случаев одинокие (57,1%), но при этом имеющие достаточно благоприятные показатели образовательного (42,8% пациентов с высшим, 28,6% со средним специальным образованием) и профессионального статуса (47,6% имеющих постоянную работу), низкий процент инвалидов - 4,8%. Черты определенного аффективного темперамента выявлялись реже - у 33,3% (раздражительного - 19%, тревожного - 14,3%).

В подгруппе смешанных маний было выделено 4 клинических варианта.

Дисфорическая мания (самый распространенный вариант - 38,1%) представлена сочетанием идеаторного и моторного возбуждения с явлениями внутреннего напряжения, раздражительности, аффективной нестабильности, эксплозивности и агрессивности, которые придавали маниакальному состоянию гневливо-брюзжащий оттенок (высокие средние значения по факторам «психомоторная сфера», «идеаторная сфера», «мотивационно-поведенческая сфера», «эмоциональная сфера»). Это находило отражение в высоких показателях активации (МАТЬуБ - 173,0±15,4) и эмоциональной гиперреактивности (МАТЬуБ - 38,1 ±4,2). Выраженность конкурирующих аффективных симптомов определялась сочетанием тяжелой маниакальной (УМЯБ - 31,1 ±3,7) и средней степени тяжести депрессивной (НОЯ8-17 -14,1±5,1) симптоматики.

Заторможенная мания (второе место по распространенности - 30,9%) характеризовалась сочетанием внешней жизнерадостности, веселости, повышения общего тонуса, оптимистичного настроения и повышенной

самооценки, сопровождающихся соответствующими изменениями в физиологической сфере ( повышение аппетита, уменьшение потребности во сне), и такой конкурирующей симптоматики как двигательная медлительность, речевое обеднение, снижение подвижности и продуктивности в идеаторной сфере (высокие значения по фактору «мотивационно-поведенческая сфера», низкие по факторам «психомоторная сфера», «идеаторная сфера»), а также крайне низкими показателями общей активации (МАТЬу8 - 121±19,8) и гиперреактивности (МАТЬуБ - 27,1±2,5). Выраженность конкурирующих аффективных симптомов определялась сочетанием умеренно выраженных (УМЯБ - 23,7±5,5) признаков маниакального аффекта и легкой степени тяжести депрессивной симптоматики (НОЯ8-17 - 8,9±2,3).

Астеническая мания (менее распространенный вариант - 16,7%) определялась сочетанием типичной маниакальной симптоматики, характеризующейся признаками возбуждения в идеаторной и моторной сферах, с дефицитом энергетических ресурсов и снижением витальности, то есть отсутствием характерных для маний явлений неистощимости, энергичности, прилива сил, повышения жизненного тонуса, чувства полного физического довольства, повышения влечений (умеренное снижение значений по сравнению с другими вариантами по факторам «мотивационно-поведенческая сфера», «идеаторная сфера») и также низкими показателями общей активации (МАТИуБ - 129,5±25,3) и гиперреактивности (МАТЬуБ -29,3±7,9). Выраженность конкурирующих аффективных симптомов определялась сочетанием мягкой маниакальной (УМЯ8 - 25,1 ±7,2) и легкой депрессивной (НОЯ5-17 -8,5±3,6) симптоматики,

Ипохондрическая мания (самый редкий вариант - 14,3%) определялся сочетанием повышенного эйфорического аффекта, преобладанием идеаторного возбуждения над моторным, с разнообразными соматоформными нарушениями, приобретающими доминирующее значение в сознании больных и сопровождающимися соответствующей поведенческой реакцией, при

отсутствии свойственного маниям ощущений физического довольства и благополучия (повышенные значения по факторам «мотивационно-поведенческая сфера», «сенсорная сфера») и достаточно выраженными показателями общей активации (МАТЬуБ - 145,0±8,2) и гиперреактивности (МАТЬуБ - 33,3±6,9). Выраженность конкурирующих аффективных симптомов определялась сочетанием умеренной маниакальной (УМЯБ -26,1±4,2) и легкой депрессивной (НОЯ8-17 - 12,2±4,9) симптоматики.

Сравнение социо-демографических и клинических характеристик течения БАР показало, что дисфорическая мания ассоциирована с наиболее неблагоприятным стереотипом течения БАР, характеризующимся ранней манифестацией заболевания (19,3±7,1 лет), ранним появлением смешанных фаз (22,5±4,0 лет), высокой рекуррентностью аффективных фаз (за 8,0±6,3 лет течения заболевания), особенно смешанных (4,5±2,1 эпизода продолжительностью 1,0±0,5 мес.) и депрессивных (4,2±2,7 эпизода продолжительностью 2,1±1,1 мес.) с более редким возникновением маниакальных/гипоманиакальных эпизодов (3,5±2,0 эпизода

продолжительностью 2,3±1,0 мес.), и с наименее благоприятными социо-демографическими характеристиками: более молодой возраст (27,3±11,0 лет), высокий процент одиноких лиц (56,3% холостые, 18,7% разведенные), преобладание лиц со средним (43,8%), средним специальным (31,3%) образованием и безработных (43,8%), более высокий уровень инвалидизации (12,5%). У 56,3% больных устанавливался определенный тип аффективного темперамента (раздражительный - 31,3%, циклотимный - 25%).

Заторможенная мания оказалась также неблагоприятным вариантом, хотя и была ассоциирована с более стабильным, в сравнении с дисфорической манией, течением БАР с началом заболевания в конце третьего десятка жизни (29,9±6,5), преобладанием в анамнезе депрессивных фаз над маниакальными/гипоманиакальными (8,1±4,2 / 5,6±2,3) при сопоставимой их длительности (3;1±1,1 / 3,5±1,5 мес.), отставленным возникновением смешанных фаз (через 10 лет от начала заболевания - (38,4±7,1 лет), более

редких (2,7±1,5 при общей продолжительности заболевания 9,2±5,8 лет) и длительных (0,5±1,5 мес.). Социо-демографические показатели оказались неблагоприятными: больные среднего возраста (39,0±5,8 года), преимущественно одинокие (23,0% холостых, 38,5% разведенных) со средним (38,4%) и средне-специальным (23,1%) образованием, но имеющие более благоприятные трудовой статус (53,8% работающих) при доли инвалидов 7,7%. Аффективный темперамента установлен в 53,9% случаев (депрессивный - 38,5%, тревожный и циклотимный - по 7,7%).

В сравнении с первыми двумя вариантами смешанных маний астеническая мания характеризовалась средней тяжестью течения БАР с более поздним началом заболевания (35,7±9,2), меньшим числом маниакальных/гипоманиакальных и депрессивных фаз при нерезком преобладании последних (за 6,1±6,8 лет течения БАР - 4,1±2,5 и 3,2±2,2, соответственно), менее длительных (2,0±1,2 мес. и 2,7±1,6 мес., соответственно), отставленным возникновением смешанных эпизодов (40,5±5,6 лет), которые, несмотря на более затяжное течение (1,5±0,8 мес.), не доминировали над чистыми фазами, возникая спорадически и редко (1,5±1,7). Социо-демографические показатели отразили достаточный уровень социальной адаптации: больные зрелого возраста (40,0±6,9 лет), имеющие более высокий семейный, образовательный и профессиональный статус (преобладали лица, состоящие в браке - 71,4%, с высшим образованием -57,1%, имеющие постоянную работу - 71,4%). У 71,4% больных установлен аффективный темперамент (депрессивный - 42,8%, тревожный - 28,6%).

Течение БАР у больных с ипохондрической манией значительно отличалось от других вариантов наиболее поздним началом БАР (38,7±10,2 лет) и его диагностикой (44,1 ±6,8 лет), преобладанием в анамнезе маний над депрессиями (8,0±4,2 / 6,8±3,1) при сопоставимой их длительности (2,9±1,0 / 3,1±1,8 мес.), отставленным возникновением смешанных эпизодов (43,7±8,1 лет) с их наибольшей продолжительностью (1,7±1,1 мес.), которые повторялись неоднократно (3,2±0,9 за 10,3±5,6 лет течения заболевания).

Социо-демографичекские показатели этой группы, отражая наиболее позднее начало заболевания, определялись самым высоким возрастом (49,0±7,8 лет), преобладанием лиц, состоящих в браке (83,3%) с высшим образованием (66,7%), при более низкой трудовой занятости: доля работающих (33,3%) оказалась меньше неработающих и пенсионеров (50,0%, 16,7%, соответственно). Аффективный темперамент зафиксирован в подавляющем числе случаев - 83,3% (гипертимный - 50%, тревожный - 33,3%).

Сравнение клинико-динамических показателей БАР, протекающей с и без смешанных эпизодов (контрольная группа), позволило заключить, что наличие смешанных состояний отражает статистически достоверные (р < 0,05) неблагоприятные тенденции в развитии БАР: более раннее его начало (26,0±8,9 лет и 31,3±12,5 лет, соответственно, р=0,03), более раннее обращение за медицинской помощью и более ранняя диагностика БАР (30,6±5,8 против 38,5±5,1 лет), высокую рекуррентность депрессивных, маниакальных и смешанных эпизодов (9,1±6,1 против 7,4±5,0, р=0,04) и большую их длительность (4,5±1,9 против 3,0±2,7 мес., р=0,03), при меньшей средней продолжительности заболевания (10,4±5,5 против 14,7±11,2 лет, р=0,04), склонность к повторному возникновению смешанных эпизодов в течение БАР (в среднем 2,8±1,5 эпизода).

Иерархический кластерный статистический анализ на основании схожести клинико-динамических особенностей БАР позволил объединить наблюдения в 3 кластера, отражающих разные паттерны течения заболевания, в структуре которого отмечались смешанные состояния: спорадическое, циркулярное и континуальное.

1 паттерн - БАР со спорадическим течением смешанных состояний. Наблюдался реже других (24,7%) и характеризовался редким без четкой периодичности (спорадическим) возникновением очерченных аффективных эпизодов (в том числе смешанных), длительными периодами интермиссий (до 3-4 лет), связью с преморбидным темпераментом, общим благоприятным течением заболевания с отсутствием признаков укорочения фаз и интермиссий

и высокой социальной адаптацией пациентов (отсутствие у пациентов инвалидности, высокий процент профессионально занятых - 79%). Отмечалась поздняя манифестация БАР, аффективные фазы характеризовались относительно небольшой тяжестью (депрессивные -средней степени тяжести, маниакальные - легкой степени) и длительностью (депрессий - 3-4 мес., маний/гипоманий - 2-3 мес), невысоким уровнем рекуррентности (среднее число эпизодов в год - 0,25-0,33), доминированием депрессивных состояний (соотношение среднего числа

депрессивных/маниакальных фаз - 2,9/2,1). Примерно через 6 лет после манифестации (после 3-4 фазы) в структуре депрессий и маний начинали появляться симптомы противоположной полярности - т.е. смешанные состояния (в среднем на одного больного 1,7), отличающиеся разнообразием клинических вариантов, но с преобладанием благоприятных - депрессия со скачкой идей (36%) или ипохондрической мании (29%), значительно реже -астенической мании - 4%, заторможенной мании - 3% и депрессии с ажитацией - 3%. Благоприятный характер течения БАР в этих случаях может определяться патопластическим влиянием преморбидного темперамента (гипертимии в случаях возникновения депрессии со скачкой идей) и возраста (инволюция в случаях возникновения ипохондрической мании) в развитии смешанных фаз.

2 паттерн - БАР с циркулярным течением и регулярным повторением смешанных эпизодов. Наблюдался в 43% случаев и характеризовался манифестацией в среднем возрасте (28,4 лет) после инициальных субклинических аффективных нарушений стабильно-рекуррентного течения с регулярно повторяющимися очерченными фазами и тенденцией к прогрессирующему течению в виде учащения фаз и укорочения интермиссий. Манифестная фаза преимущественно (72%) депрессивная предшествовала быстрому установлению биполярного течения: аутохтонные депрессивные фазы, перемежающиеся с маниакальными и смешанными эпизодами (9,2/6,3/3,3), менее продолжительные, чаще возникающие,

разделенные менее продолжительными и очерченными периодами интермиссий. Формирование первых смешанных состояний происходило в среднем через 8 лет (от 6 до 10 лет) от начала заболевания, которое в последующем (у 2/3 больных) характеризовалось становлением рекуррентного течения с регулярно повторяющимися смешанными фазами. Заболевание отличалось относительной прогредиентностью: депрессивные фазы приобретали аутохтонный характер, увеличивалась продолжительность и частота аффективных фаз (частота от 0,48 до 0,9 фаз/год; длительность депрессий от 1,8 до 2,3 мес., маниакальных - от 1,3 до 1,7 мес., смешанных -от 3 нед. до 1,1 мес.), укорочивались интермиссии (от 1,8 года до 1,1 года), видоизменялась синдромальная структура смешанных состояний (на депрессию с ажитацией - 57% и дисфорическую манию - 38%). Показатели социально-трудовой адаптации больных ухудшались с течением заболевания (на его отдаленных этапах в связи с частыми повторными госпитализациями 5% больных являлись инвалидами, 37% - не работали).

3 паттерн - БАР с континуальным течением и частым повторением смешанных эпизодов. Наблюдался в 32,3% и характеризовался ранней манифестацией БАР (21,2 лет), быстрым (в течение первых 2 лет) появлением смешанных состояний, частыми повторными затяжными фазами с короткими ремиссиями, преобладанием смешанных и маниакальных фаз над депрессивными (5,2, 5,8 и 4,6, соответственно, при средней их продолжительности 2,6, 3,4 и 2,8 мес.) и выраженной прогредиентной динамикой с тенденцией к непрерывной смене контрполярных эпизодов. Ядерной характеристикой данного паттерна является аффективная нестабильность, являющаяся почвой для частой смены полярных фаз и развития смешанных состояний. Вслед за манифестным эпизодом (чаще маниакальным - 42%, и смешанным - 31%) дальнейшее течение БАР характеризовалось высокой степенью рекуррентности (в среднем - 2,1 в год) со смещением доминирования аффективного полюса от маниакального к депрессивному. Синдромальная структура смешанных состояний была

представлена преимущественно неблагоприятными их вариантами дисфорической манией (36,4%) и депрессией с гиперреактивностью (28,7%). Отчетливая прогредиентность проявлялась быстрым становлением (за 4-6 лет) ундулирующего быстроцикличного течения (частота фаз увеличивалась от 1,7 у больного в год до 4,5) и, соответственно, укорочением интермиссий (от 7 мес. до 3 мес.) с сохранением в них циклотимоподобных колебаний. Показатели социально-трудовой адаптации больных были наихудшими - 46% не имели постоянной работы, 26% пациентов заняты неквалифицированным трудом, 10% являлись инвалидами.

ВЫВОДЫ

1. Смешанные состояния, широко представленные в структуре БАР, являются прогностически неблагоприятным фактором течения заболевания и ассоциированы с более ранней манифестацией болезни, большим количеством и затяжным характером аффективных эпизодов с удлинением их общего суммарного времени, более частым возникновением маниакальных эпизодов и тенденцией к рецидивированию смешанных состояний.

2. Смешанные эпизоды, объединяемые высокими показателями гиперактивности и гиперреактивности, представлены клинически гетерогенными состояниями, для дифференциации которых следует учитывать полюс доминирующего аффекта, их психопатологическую структуру и тяжесть конкурирующей симптоматики. С учетом этих особенностей выделено 3 варианта смешанной депрессии и 4 варианта смешанной мании. 2.1. Варианты смешанной депрессии характеризуются внедрением маниакальных симптомов в структуру депрессивного синдрома:

2.1.1. Депрессия с ажитацией - характеризуется появлением на фоне тяжелой депрессии легкой маниакальной симптоматики с внутренним напряжением, моторной активацией, стремлением к двигательной активности, и сопровождается высокими психометрическими показателями по факторам «психомоторная сфера» и «мотивационно-поведенческая сфера».

2.1.2. Депрессия со скачкой идей - характеризуется появлением на фоне депрессивной симптоматики средней степени тяжести легких маниакальных симптомов с идеаторным ускорением, речевым оживлением, и сопровождается более высокими показателями по фактору «идеаторная сфера» и «мотивационно-поведенческая сфера».

2.1.3. Гиперреактивная депрессия - характеризуется нестабильностью всех компонентов аффективного состояния и быстрой сменой полярных аффективных фаз под влиянием незначительных внешних ситуативных раздражителей с перекрытием тяжелых депрессивных и средней степени тяжести маниакальных проявлений в незакономерных сочетаниях и сопровождается наивысшими показателями по фактору «эмоциональная сфера».

2.2. Варианты смешанной мании характеризуются внедрением депрессивных

симптомов в структуру маниакального синдрома:

2.2.1. Дисфорическая мания - характеризуется появлением на фоне тяжелого маниакального синдрома депрессивной симптоматики средней степени тяжести с выраженной аффективной напряженностью при дефиците эмоционального контроля и сопровождается высокими психометрическими показателями по факторам «психомоторная сфера», «идеаторная сфера», «мотивационно-поведенческая сфера» и «эмоциональная сфера».

2.2.2. Заторможенная мания - характеризуется появлением на фоне средней степени выраженности маниакальной симптоматики легких депрессивных симптомов в виде ингибирования в моторной и идеаторной сфере и сопровождается снижением психометрических показателей по факторам «психомоторная сфера» и «идеаторная сфера».

2.2.3. Астеническая мания - характеризуется появлением на фоне легкой степени маниакального синдрома легких депрессивных расстройств с психической ■ и физической истощаемостью и сопровождается незначительным снижением психометрических показателей по факторам

«мотивационно-поведенческая сфера», «идеаторная сфера». 2.2.4. Ипохондрическая мания - характеризуется появлением на фоне умеренной степени маниакальной симптоматики легких депрессивных симптомов с искажениями в перцептивной сфере, ипохондрическими переживаниями и сопровождается повышенными психометрическими показателями по факторам «мотивационно-поведенческая сфера» и «сенсорная сфера».

3. Установлено прогностическое значение выделенных клинических вариантов смешанных состояний:

3.1. Наиболее благоприятными вариантами являются депрессия со скачкой идей и астеническая мания, ассоциированные с более поздним началом заболевания, меньшим числом чистых аффективных фаз, отставленным спорадическим возникновением смешанных эпизодов, высокими показателями социальной адаптации пациентов.

3.2. Наименее благоприятными вариантами являются депрессия с гиперреактивностью и дисфорическая мания, характеризующиеся ранней манифестацией БАР с высокой рекуррентностью аффективных фаз, быстрым возникновением и высокой частотой смешанных эпизодов, преобладанием маний/гипоманий над депрессиями и наихудшими показателями социальной адаптации пациентов.

4. Установлена неравнозначная роль преморбидного аффективного темперамента на синдромокинез смешанного состояния. Раздражительный и тревожный темперамент играют равнозначную роль в формировании смешанной мании или депрессии; на базе депрессивного темперамента более вероятно развитие смешанных маний, а на базе гипертимного темперамента -смешанных депрессий. Циклотимный темперамент сопоставимо влияет на формирование смешанных маний и депрессий, приводя к развитию «ядерного» свойства смешанных состояний - аффективной нестабильности в структуре гиперреактивной депрессии и дисфорической мании.

5. Течение БАР, ассоциированное со смешанными эпизодами, определяется

тремя паттернами: спорадическим, циркулярным и континуальным.

5.1. Спорадическое течение, соотносимое с депрессией со скачкой идей и ипохондрической манией, характеризуется благоприятной динамикой с редким возникновением очерченных преимущественно депрессивных фаз, длительными периодами интермиссий, высокой адаптацией пациентов.

5.2. Циркулярное течение, ассоциированное с депрессией с ажитацией и заторможенной манией, характеризуется стабильным повторением очерченных преимущественно депрессивных фаз с признаками прогредиентности заболевания в виде учащения и укорочения интермиссий, менее благоприятным прогнозом в отношении профессионального и социального статуса больных.

5.3. Континуальное течение, ассоциированное с дисфорической манией и гиперреактивной депрессией, отличается высокой рекуррентностью и прогредиентностью с удлинением и учащением фаз, сменой их полюса с маниакального на депрессивный, с «размыванием» четких границ интермиссий и выраженной дезадаптацией пациентов.

6. На ранних этапах течения БАР со смешанными состояниями надежным алгоритмом прогнозирования является оценка релевантных факторов: клинический вариант текущего и ранее перенесенных смешанных состояний, возраст первого возникновения смешанного эпизода, преобладающий полюс доминирующего аффекта, выраженность явлений

гиперактивации/гиперреактивности и контрполярных симптомов, а также наличие конституциональных аффективных характеристик (черт гипертимного, депрессивного или циклотимного темперамента).

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Аведисова A.C., Воробьев Р.В. Эволюция концепции смешанных состояний в клинике биполярного аффективного расстройства. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова , Том 113, 6, 2013, стр. 4-10.

2. Аведисова A.C., Воробьев Р.В. Типология смешанных депрессивных состояний в клинике биполярного аффективного расстройства. Журнал

23

неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова , Том 114, 1, 2014, стр. 16-25.

3. Воробьев Р.В. Клиническая типология смешанных маниакальных состояний при биполярном аффективном расстройстве. Российский психиатрический журнал, 1, 2014, стр. 33-42.

4. Воробьев Р.В. Обзор результатов плацебо-контролируемых исследований по фармакотерапии смешанных состояний в клинике биполярного аффективного расстройства. Журнал психиатрии и психофармакотерапии им. П.Б. Ганнушкина, №2, Том 15, 2013, стр. 40-45.

5. Воробьев Р.В. Факторная модель смешанных депрессивных состояний в клинике биполярного аффективного расстройства. Тезисы конференции «Трансляционная медицина — инновационный путь развития современной психиатрии». Самара, 2013г., стр. 50-51.

6. Воробьев Р.В. Дименсиональный подход к типологизации смешанных депрессивных состояний в клинике биполярного аффективного расстройства. Материалы российской научной конференции с международным участием «Психиатрия: дороги к мастерству». Ростов-на-Дону, 2013г., стр. 138-149.

7. Воробьев Р.В. Смешанные состояния в клинике биполярного аффективного расстройства. Материалы Всероссийской школы молодых ученых и специалистов в области психического здоровья с международным участием. Кострома, 2014г., стр. 30-34.

Подписано в печать 11.07.2014 Заказ № 20794 Тираж 80 экз. Объем 1 п. л. Отпечатано: ООО «ВП24» г. Москва, ул. Трубная, д. 21 Телефон 8-495-651-64-48 \\ \\ \\ л p24.ru

201

4159321

2014159321