Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Системный подход к обоснованию применения регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления

На правах рукописи

МАЗИНА Надежда Константиновна

СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К ОБОСНОВАНИЮ ПРИМЕНЕНИЯ РЕГУЛЯТОРОВ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА В СХЕМАХ ФАРМАКОТЕРАПИИ И ОЗДОРОВЛЕНИЯ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003061236

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН и в ГОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Росздрава

Научные консультанты.

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

ХАЗАНОВ

Вениамин Абрамович

ШЕШУНОВ Игорь Вячеславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель высшей школы РФ

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

ВЕНГЕРОВСКИМ Александр Исаакович МАСЛОВ

Леонид Николаевич БОРОДУ ЛИНА Елена Валентиновна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава

Защита состоится «_»_2007 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001 031 01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634028, Томск, пр Ленина,3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Амосова Е. Н.

Общая характеристика диссертации Актуальность темы Важным звеном в системе мер по охране здоровья граждан России является рациональное лекарственное обеспечение и повышение качества медицинской помощи Новые медицинские технологии должны обладать клинико-экономическими преимуществами и обеспечивать социальную значимость результата (Вялков А И , Воробьев П А , 2005; Власов В В , 2005) Рациональное лекарственное обеспечение в России, ориентированное на фармакологические технологии с опорой на отечественные разработки, является ведущим фактором решения задач, стоящих перед здравоохранением, и залогом «фармацевтической безопасности» государства (Зурабов М Ю, 2005, Малаховская MB и др,2005, ГильдееваГН,2006).

Патология и старение сопровождаются дезорганизацией энергетического обмена, дефицитом продукции энергетических эквивалентов (Скулачев В П, 2000, Крыжановский Г Н, 2002, Литвицкий П Ф , 2002, Pepe S , 2000, Banaclo-cha М., 2001, Sugrue М, Tatton W, 2001, Ward D , 2005) Дисфункции митохондрий (MX) и гипоксию относят к типовым патологическим процессам (Лукьянова Л Д 2002, 2004, Hansford R. et al., 1999, Sastre J et al, 2000, Cohen В , Gold D, 2001; Ward D , 2005) Новое направление отечественной медицины - биоэнергетическая фармакология использует единый подход к коррекции патологии через улучшение функций MX (Хазанов В А , 2006), исходя из гипотезы об их системной гомеостатирующей роли и суммации нагрузок на уровне этих ор-ганелл (Кондрашова М Н и др , 1987, Хазанов В А , 2003-2006)

Вероятно, гомеостатическая роль MX реализуется разными путями, через энергетические субстраты, кофакторы дыхательной цепи (ДЦ), экспрессию участков ядерного и МХ-генома, которые регулируют биогенез и функции ор-ганелл (Дымшиц Г М , 2002, MacDonald М et al, 2005, Ward D , 2005) В этом контексте среди митохондриальных субстратов (МС) выделяется янтарная кислота (ЯК), которая участвует в сигнальном механизме (Kondrashova М N, Kuznetzova G D ,1991; MacDonald М et al, 2005), реализуемым через орфано-вые рецепторы (Не W et al, 2004) ЯК способна нарабатываться и окисляться с высокой скоростью в системе быстрого метаболического кластера (БМК) при выходе организма из физиологического оптимума (Кондрашова М Н , 1991, Хазанов В А 1993-2006)

Энергетические процессы отдельных органов и систем гармонично сбалансированы в соответствии с их потребностями, а также с актуальными условиями функционирования организма в целом (Брода Э Б , 1978, Шварц С С , 1980, Уайт А и др , 1981, Шмидт-Ниельсен К ,1987, Иванов К П , 2001, Скулачев В П , 2002,) Естественным противодействием развитию патологии, как результата дизрегуляции и энергетического дефицита, могут выступать фармакологические воздействия, ориентированные на эволюционно закрепленные механизмы регуляции энергетического обмена Однако филогенетическая роль системы окисления ЯК в энергообеспечении адаптации как научный аргумент целесообразности использования БМК в качестве универсальной мишени фармакологических воздействий с иррадиацией эффектов на разные уровни биоло-

гической интеграции до настоящего времени не исследовалась и в литературе не обсуждалась Несмотря на множество исследований, нацеленных на изучение специфики ответных реакций МХ отдельных органов и тканей при действии на организм факторов разной силы и происхождения, методология изучения интегрирующей гомеостатической роли МХ с системных позиций разработана также недостаточно В этой связи актуальным представляется выяснение системных взаимоотношений функциональной активности сообществ МХ разных органов и тканей в условиях физиологического оптимума, при напряжении гомеостатических функций и при фармакологической коррекции патологического процесса

Использование препаратов, содержащих МС, в частности ЯК, как дополнения к базисным средствам фармакотерапии ускоряет выздоровление при многих заболеваниях, снижает терапевтические дозы базисных лекарственных средств, уменьшает частоту осложнений (Жукова ЕМ и др, 2004, Киюцнна Т А , 2005, Лукашова Л В и др , 2005, Трифонова О Ю и др , 2004-2006, Афанасьев В. В , 2005, Умаров С 3 , 2005, Федин А И и др , 2006) Препараты, содержащие МС, эффективны на популяционном уровне и улучшают адаптивные реакции детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах и при оздоровлении работников вредных производств (Шищенко В М и др, 1997, Поборский А Н , 2004, Бородулина ЕВ и др , 2003; Вознесенский НК. и др , 2003; Потеряева ЕЛ и др , 2004; Левицкий Е Ф и др , 2004-2006)

Однако приходится констатировать, что масштабы внедрения лекарств, содержащих МС, в медицинскую практику остаются ограниченными Имеются лишь единичные примеры включения отечественных препаратов энергопротекторного типа на основе ЯК и ее производных (реамберин, цитофлавин) в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Перечень , 2005) Между тем, создан новый класс препаратов — регуляторов энергетического обмена (РЭО) серии «Янтарь», основным компонентом которых стала ЯК Разрабатывается классификация лекарственных средств с учетом их действия на митохондриальные процессы (Кондрашова М Н, Хазанов В А , 2003) Сформулированы принципы биоэнергетической фармакологии, обозначившие пути коррекции функций через воздействие на МХ поврежденных органов (Хазанов В А, 2003-2006)

Медицинские вмешательства с участием РЭО отличаются многогранной фармакодинамикой, которая не сводится лишь к исчезновению симптомов основного заболевания, а заключается в улучшении многих функций организма В этой связи применение системного подхода позволит приблизиться к пониманию закономерностей взаимодействия лекарственных средств с МХ органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс, и механизмов фармакодинами-ческой интерференции многогранных эффектов РЭО Эта задача имеет фундаментальное значение, как для развития биоэнергетической фармакологии, так и практической медицины В частности, препараты энергопротекторного типа, увеличивая адаптационные резервы организма и повышая его резистентность к неблагоприятным воздействиям разной природы (Ивницкий ЮЮ и др , 1998,

Хазанов В А и др, 2001, Маевский Е И и др , 2001, Песков А Б и др , 2005) могут обладать ресурсосберегающими свойствами и клинико-экономической эффективностью Однако фармакоэкономический уровень рассмотрения проблемы адъювантной энергопротекции при фармакотерапии различных заболеваний до настоящего времени оставался без внимания, хотя именно он является актуальным и узловым для внедрения регуляторов энергетического обмена в медицинскую практику

Оценка эффективности новых медицинских технологий, средств и методов часто затрудняется неоднородностью и ограниченным объемом данных (Флетчер Р и др , 1998, Гринхальх Т., 2004, Власов В В , 2005, Дэйвс М и др, 2005) Параметрам регуляции энергетического обмена в норме и патологии, по которым можно судить об эффективности РЭО, присуща неоднородность из-за нелинейности и изменчивости ответных реакций МХ (Кондрашова М Н и др 1987, Нарциссов РП и др, 1997, 1999, Хазанов В А, 1993) Таким образом, описание, интерпретация и оценка действия РЭО в условиях многообразия их эффектов нуждаются в объединении теоретических построений и экспериментально-клинической информации с системных позиций, что и определило цель и задачи работы

Цель работы: используя системный подход к анализу неоднородных экспериментально-клинических и фармакоэкономических данных изучить действие РЭО и научно обосновать целесообразность их введения в схемы фармакотерапии распространенных заболеваний и оздоровления Задачи исследования:

1 Экспериментально изучить особенности взаимодействия неблагоприятных факторов разного характера, вызывающих дизрегуляцию энергетического обмена и энергодефицит (вибрации, охлаждения, физической нагрузки, изменения вектора гравитации, комплекса факторов окружающей среды) с системами энергопродукции клеток (лимфоцитов периферической крови) и тканей внутренних органов, одновременно вовлеченных в патологический процесс Оценить роль системы окисления ЯК в формировании ответных реакций МХ на неблагоприятные воздействия на уровне целостного организма в эксперименте и в условиях длительного воздействия факторов окружающей среды

2 Исследовать особенности фармакодинамического взаимодействия РЭО и ряда лекарственных препаратов с системами энергопродукции клеток и тканей внутренних органов в условиях воздействия неблагоприятных факторов в эксперименте (вибрации, охлаждения, физической нагрузки, изменения вектора гравитации)

3 Провести анализ особенностей фармакодинамического взаимодействия РЭО и препаратов типичной практики, сочетая системный подход и алгоритмы доказательной медицины, методы многомерной статистики и моделирования на примере патологических состояний разной локализации и тяжести

4 Выполнить клинико-экономический и фармакоэкономический анализ эффективности РЭО, дополняющих традиционные схемы фармакотерапии пато-

логических состояний разной локализации и тяжести течения, а также - используемых в схемах оздоровления детей

5 Теоретически оценить возможности и медико-экономические последствия применения РЭО при комплексной фармакотерапии распространенных заболеваний

Научная новизна работы заключается в том, что впервые:

- показано, что на уровне МХ тканей, преимущественно в системе окисления ЯК, суммируется воздействие неблагоприятных факторов разного формата (экологических средовых и моделируемых в эксперименте) и противоположно направленных благотворных факторов (саногенеза, фармакологической коррекции, РЭО), противодействующих развитию дизрегуляции и энергодефицита,

- установлена ведущая роль системы окисления ЯК в энергообеспечении адаптивных процессов к комплексу факторов окружающей среды в условиях предельного напряжения гомеостатических функций (на примере мелких млекопитающих с разной экологической пластичностью),

- используя системный подход, реализованный в виде многофакторного анализа, установлено, что в условиях физиологического оптимума организма сообщества МХ разных органов взаимно ориентированы согласно их функциональной активности в соответствии с интенсивностью окислительных процессов в тканях При неблагоприятных воздействиях на организм (на примере общей вибрации) функциональная активность сообществ МХ дезориентируется, тканеспецифичность их активности нивелируется, а при фармакологической коррекции с участием РЭО, напротив, сохраняется,

- в результате системного анализа эффектов фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств с РЭО на уровне МХ органов, вовлеченных в патологический процесс, экспериментально доказан системный характер фармакодинамики РЭО по типу полиорганной энергопротекции, показана интегрирующая функция МХ в условиях развития патологического процесса и при его фармакологической коррекции;

- на основании ретроспективного клинико-экономического анализа историй болезни и мета-анализа опубликованных данных выявлены ресурсосберегающие свойства препаратов, содержащих МС Независимо от локализации патологии и тяжести ее протекания препараты РЭО в составе комплексной фармакотерапии клинически значимо (более чем на 25%) усиливают действие препаратов типичной практики МС в комбинациях с другими лекарствами оказывают системное действие в виде неспецифического множественного проявления эффектов, что позволяет отнести фармакодинамику РЭО к полиорганной энергопротекции,

- установлен диапазон и направленность действия РЭО при их взаимодействии с базисными средствами Применение РЭО в составе схем фармакотерапии (на примере 6 заболеваний разной локализации и тяжести) и оздоровления (на примере летнего отдыха школьников) обеспечивает существенное снижение затрат на достижение единицы клинического эффекта, что выражается в уменьшении коэффициента «затраты-эффективность» Приращение затрат на

введение РЭО в схемы фармакотерапии и оздоровления многократно поглощается уменьшением коэффициента «затраты-эффективность»,

- схемы фармакотерапии и оздоровления с участием РЭО относятся к доминирующей клинико-экономической альтернативе и реализуются с помощью механизмов фармакоэкономической редукции издержек лечения под влиянием РЭО первичной, аддитивной, темпоральной и аггравантной клинико-экономической редукции, которая может повысить эффективность медицинской помощи (качество медицинской услуги) по клинической, экономической и социальной составляющим.

Научно-практическая значимость работы. Представлены экспериментально-клинические подтверждения гипотезы о системной интегрирующей роли митохондрий и полиорганной энергопротекции янтарной кислоты Исходя из этого, научно обоснована концепция фармакологической коррекции патологических состояний разной локализации через синхронную регуляцию энергетического обмена в органах и тканях с помощью регуляторов энергетического обмена

На основании системного подхода, реализованного в дизайне экспериментально-клинических и фармакоэкономических исследований, обоснована целесообразность создания принципиально новых типов медикаментозных вмешательств с участием энергопротекторов - препаратов отечественного производства, содержащих митохондриальные субстраты, обладающих повышенной клинико-экономической эффективностью и ресурсосберегающими свойствами Многогранная фармакодинамика препаратов полиорганного энергопротекторного типа способствует повышению клинической эффективности и снижению затрат на медицинские вмешательства Уменьшение затрат пациентов и лечебных учреждений на медикаменты повысит их доступность для более широких слоев населения и будет способствовать решению социально-экономических проблем общества, связанных со здоровьем граждан Научная новизна и практическая значимость результатов работы подтверждены патентом РФ Яи 2 296 336 С2, заявка №2004116385/15 от 01 06 2004

Реализация результатов исследования Результаты исследований используются в учебном процессе ГОУ ВПО Кировской ГМА, в практическом здравоохранении на клинических базах ГОУ ВПО КГМА - в Кировской областной клинической больнице (отделение офтальмологии - РЭО ЯА, хирургии -Р), в городской клинической больнице №1 (отделение неврологии, отделение интенсивной терапии и реанимации - Р), в городской клинической больнице №6 имени Лепсе (кардиологическое отделение - РЭО Я-С), НИИ химии Коми филиала УрО РАН (г Сыктывкар) Результаты работы используются в рамках реализации федеральной целевой программы для государственных нужд по теме «Разработка полусинтетических препаратов, обладающих иммуномодулирую-щим, адаптагенным и антиоксидантным действием для лечения заболеваний вирусной и опухолевой природы», поддержанной Государственным контрактом № 02 512 11 2025 Полученные данные экспериментально-клинических исследований и фармако-экономического анализа были использованы для комплексной оценки эффективности РЭО и регистрации препарата янтарь-антитокс (ре-

гистрационный № ЛС-002722 от 29 12 2006) в Фармакологическом комитете Мин-здравсоцразвития России

Научные положения, выносимые на защиту:

1 При неблагоприятных воздействиях на целостный организм на уровне МХ внутренних органов, вовлеченных в патологический процесс, формируется компенсаторная перестройка энергетического обмена, направленная на синхронную мобилизацию системы окисления ЯК Пролонгация действия неблагоприятного фактора приводит к дизрегуляции энергетического обмена, что выражается в рассогласованности межорганных взаимосвязей функциональной активности МХ сообществ

2 Система окисления ЯК является филогенетически закрепленным механизмом адаптивного поддержания энергетического баланса организма на уровне МХ, выработанном в процессе приспособления к вариациям неблагоприятных факторов окружающей среды Данный механизм эффективно действует на отрезках времени разного масштаба (при эволюционном становлении видов и популяций, варьировании комплекса характеристик среды обитания, при экспериментальных тестирующих воздействиях) Диапазон и изменчивость ответных реакций МХ со стороны системы окисления ЯК преобладают над системой окисления НАД-ЗС

3 На уровне МХ (преимущественно в системе окисления ЯК) выявляются не только эффекты неблагоприятных воздействий, направленных на целостный организм, но и благоприятные эффекты средств фармакологической коррекции В условиях суммации неблагоприятных факторов, различные медикаментозные средства вступают в специфические взаимодействия с МХ органов, вовлеченных в патологический процесс При реализации позитивной фармакодинамики препаратов происходит восстановление множества межорганных связей функциональной активности МХ-сообществ Фармакологическая коррекция с помощью отдельных препаратов РЭО сдерживает явления дизрегуляции на уровне МХ и способствует сохранению их межорганных взаимоотношений

4 Взаимодействие РЭО с лекарственными средствами в условиях пролонгирования неблагоприятных факторов сопровождаются дополнительными перестройками функций МХ, направленными на регуляцию активности системы окисления ЯК (торможения при гиперактивации или усиления при чрезмерном угнетении) Улучшение фармакодинамики лекарственных средств, комбинированных с РЭО, обладает характером полиорганной энергопротекции

5 Введение средств, содержащих МС, в схемы фармакотерапии и оздоровления повышает клиническую эффективность медицинских вмешательств, независимо от локализации патологического процесса и тяжести его течения Фармакодинамическая интерференция эффектов РЭО с препаратами типичной практики носит характер неспецифической полиорганной энергопротекции, обладает фармакоэкономической эффективностью и обеспечивает снижение коэффициента «затраты-эффективность».

6 Схемам фармакотерапии и оздоровления с применением РЭО присущи свойства доминирующей клинико-экономической альтернативы, которая реали-

зуется в виде механизмов клинико-экономической редукции издержек лечения первичного, аддитивного, темпорального и аггравантного

Апробация работы Результаты работы были доложены и представлены на VI Всесоюзной конференции по экологической физиологии «Адаптации на разных уровнях биологической организации» (Сыктывкар, 1982), на Всесоюзном симпозиуме «Метаболическая регуляция физиологического состояния» (Пущино, 1984), на IV, V Всероссийских конгрессах «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002), III Российской конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» (Челябинск, 2002), научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины» (Москва, 2003), 10 Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Новосибирск, 2003), Всероссийской конференции «Новейшие технологические решения и оборудование» (Кисловодск, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» (Томск, 2004), II международной конференции РАЕ «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Анталия, 2004), IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), 2 Российском научном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2004), Материалы научной сессии РАЕН (Киров, 2004), II и III Всероссийской научно-методических конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Анапа, 2005, Геленджик, 2006), межрегиональной конференции «Актуальные проблемы гепатологии» (Киров, 2006), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), 10 съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (СПб, 2006), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006), XIII всероссийской конференции по космической биологии и авиакосмической медицине (Москва, 2006), IX, X, XI, XII, XIII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2002-2006 гг), на совместном заседании проблемной комиссии по медико-биологическим дисциплинам и кафедры фармакологии ГОУ ВПО Кировской ГМА (Киров, 2007)

Участие автора в получении научных результатов Разработка единой концепции работы с системных позиций, основная часть экспериментов, фармако-экономический анализ (организация, планирование, разработка дизайна экспериментальных и ретроспективных клинических исследований, индивидуальных регистрационных карт, получение и статистическая обработка первичной информации, математико-статистическое моделирование, содержательная интерпретация результатов и их публикация) проведены лично автором Вклад автора в публикации составляет более 80% Отдельные разделы работы проводились в лаборатории метаболизма и иммунитета отдела гомеостатических регуляций процессов ГНЦ РФ ИМБП РАН, Москва (зав лаб , д м н ИМ Ларина) В системном анализе использованы результаты, полученные совместно с В В Во-

робьевой при изучении действия вибрации на миокард и А В Булдаковым при оценке клинико-экономической эффективности реамберина при резекциях печени, вошедшие в их кандидатские диссертации

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 43 работах, из них 1 методическое руководство для врачей, 15 работ опубликовано в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 7 глав, включающих методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также заключения, выводов, списка литературы Текст диссертации изложен на 415 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 110 рисунков Список литературы включает 490 работ, в том числе 126 - на иностранных языках

Содержание диссертационного исследования Материалы и методы исследования. Работа включает экспериментальный, клинико-фармакологический и фармакоэкономический разделы

Биологическими моделями служили половозрелые самцы лабораторных животных, (крысы беспородные и линии Wistar, мыши линий СВА и BALB, кролики породы Шиншилла) и диких мелких млекопитающих с разной экологической пластичностью (особи 10 видов) Лабораторных крыс и мышей получали из питомника РАМН в пос Рапполово, Ленинградской обл , кроликов — из питомника СПК Подгорный, Кировской обл Диких животных доставляли из естественной среды обитания, стандартизовали по правилами экспериментальной экологической физиологии Видовую принадлежность определяли сотрудники ИЭРиЖ УрО РАН (г Екатеринбург) по коренным зубам и строению черепа (Кузнецов Б А , 1975) Всего исследовано 630 животных (423 лабораторных и 207 диких).

Моделирование действия неблагоприятных факторов на целостный организм в эксперименте 1) Действие общей вертикальной вибрации (амплитуда 0,5мм и частота 8 и 44 Гц) осуществляли на установке УВ 70/200 Сеансы вибрации с кроликами по 60 минут ежедневно в течение 7, 21 и 56 дней проводили в утренние часы суток (с 9 00 до 11 00) в осенне-зимний период, с крысами - по 90 минут ежедневно в течение 7 дней В группы сравнения входило 5-10 особей 2) Изменение вектора гравитации моделировали в тесте с вывешиванием крыс (по Е Morey-Holton, 1981) в антиортостатическом положении (АОСП) на 30 суток в лаборатории ГНЦ РФ ИМБП РАН г Москва (рук д м н , И М Ларина). 3) Использовались следующие нагрузки на организм для мобилизации энергетических ресурсов - холодовая акклимация в течение 7 суток при температуре -2 ± 2°С, - острое охлаждение при температуре -15°С в течение 60 минут (Исаакян Л А , 1972, Иванов К П , 1990), - избыточная физическая нагрузка в тесте принудительного плавания (Волчегорский И А и др , 2000) с грузом, составляющим 10% от массы тела, при температуре воды 18°С

Фармакологическую коррекцию влияния неблагоприятных факторов проводили препаратами типичной практики (ПТП) и РЭО (моно и в комбинациях)

блокатором кальциевых каналов нифедипином в форме адалата (АД) производства Bayer, Германия, никотиновой кислотой (НК) производства Мосхнмфарм, г Москва, глутаминовой кислотой (ГК) производства Татхимфармпрепараты, г. Казань, реамберином (Р) производства НТФФ «Полисан», г Санкт-Петербург, РЭО янтарем-антитоксом (ЯА), янтарем-кардио фито (Я-Кф), янтарем-энерговитом (Я-Э) производства НФК, г Томск, фармацевтическими субстанциями янтарной кислотой (ЯК) производства Новочеркасского завода синтетических продуктов и глютаминовой кислотой (ГК) производства AJINOMOTO СО INC, Япония Дозы для животных вычисляли с помощью коэффициентов пересчета равноэффективных доз для разных видов животных и человека, учитывающих площадь поверхности тела (Волчегорский И А и др , 2000) Доза ЯА для кроликов составила 8,4 мг/кг, НК — 4,2 мг/кг, ГК — 12,4 мг/кг, АД - 7,5 мг/кг, для крыс ЯА - 18 мг/кг, НК - 6 мг/кг, ГК - 135 мг/кг Р, смесь ЯК+Глу в экви-молярных дозах 50 и 80 мг/кг (Хазанов В.А и др , 2004, 2005) вводили крысам внутрибрюшинно (в/б) в объеме 2% от массы тела, другие препараты - внутри-пищеводно (в/п) с помощью эластичного зонда (Западнюк И П и др , 1983) за 60 минут до воздействия, контрольным группам - физиологический раствор

Изучение функциональной активности клеточных систем энергопродукции in vitro. Гомогенаты сердца, почки, печени органов с нативными MX получали синхронно в стандартных условиях, в сжатые сроки до 7-10 минут (Конд-рашова М Н и др , 1973, 1987, 1997) Интактные MX печени выделяли методом дифференциального центрифугирования (Кондрашова МН и др , 1973, 1991) Критерием функциональной полноценности MX служили значения дыхательного контроля (ДК) свыше 3,0 В качестве экзогенного ФАД-зависимого субстрата (ФАД-ЗС) использовали натриевую соль ЯК (до концентрации 1мМ), в качестве НАД-зависимого субстрата (НАД-ЗС) использовали смесь глутаминовой (Глу) и яблочной (Мал) кислоты по ЗмМ (Глу+мал)

Активность интактных MX оценивали по скорости дыхания в метаболических состояниях, которые имитировали ю vitro в виде полного цикла «покой —» активность —» отдых —» разобщение» Нативные MX изучали в неполном цикле метаболических состояний «эндогенное дыхание —» покой —* активность при разобщении» (Николе ДД, 1985, Грицук А И. и др, 2002) Для оценки вклада эндогенной ЯК (ЭЯК) в дыхание MX при окислении экзогенных НАД-ЗС сначала добавляли ингибитор сукцинатдегидрогеназы (СДГ) малонат до концентрации 1мМ Вклад эндогенных НАД-ЗС и ЭЯК в дыхание MX определяли с помощью ингибиторов (Маевский Е И, Кондрашова М Н , 1978) с ами-талом (2мМ) и малонатом (2мМ) Активное дыхание запускали добавкой 200 мкм АДФ, разобщенное - 20 мкм 2,4-ДНФ Дыхание MX изучали полярографи-чески с закрытым 02-датчиком гальванического типа (Коваленко Е А.и др, 1975) в ячейке объемом 1мл с солевой средой инкубации при температуре 37°С (Кондрашова М Н и др , 1997) Концентрацию белка в гомогенатах измеряли микробиуретовым экспресс-методом, в суспензиях MX - с реактивом Фолина

Прооксидантно-антиоксидантный статус экспериментальных животных оценивали по показателю светосуммы (S) за 60 секунд, указывающему на со-

держание радикалов в конце цепи свободнорадикальных реакций (Владимиров Ю А , и др 1991, Клебанов Г И и др , 1999), по содержанию малонового диаль-дегида (МДА) в плазме крови и эритроцитах крыс (Стальная И Д, Гаришвили Т Г , 1977), по активности каталазы (Кат) в плазме крови (ПК) и отмытых эритроцитах (ЭР) полярографически (Rio L A, et al, 1977, Lessler М А , 1980). Показатели S и МДА определялись в лаборатории биохимии ГОУ ВПО Кировской ГМА под руководством д м н проф П И Цапока

Изучение показателей энергетического обмена в скелетной мышце проводили гистохимическими методами в лаборатории миологии ГНЦ ИМБП РАН под руководством д б н Б С Шенкмана После эвтаназии у крыс изолировали камбаловидную мышцу (КМ) и помещали в жидкий азот При температуре -20°С готовили срезы толщиной 10 мкм и монтировали на предметные стекла Срезы окрашивались для выявления СДГ и á-глицерофосфатдегидрогеназы (ГфДГ) по модифицированной технике (Lojda Z et al, 1979) и фиксировались в 4% параформальдегиде на фосфатном буфере Активность ферментов оценивали количественно в волокнах медленного и быстрого типов на плато активности с использованием анализатора изображений Leica (Martin Т Р et al, 1985) Волокна идентифицировали иммуногистохимически на медленные и быстрые изоформы тяжелых цепей миозина (с антителами против медленных (MHCs) и быстрых (MHCf) цепей миозина клоны NCL-MHCf (а+в) и NCL-MHCs (Novo-castra Laboratories)

СДГ-активность лимфоцитов периферической крови кроликов и крыс изучали цитохимически (Нарциссов Р П , 1969, Нарциссов Р П и др , 1997) со стандартными наборами реактивов (производитель ООО НПФ «Либрус» г Москва), в составе которых - сукцинат натрия, n-нитротетразолий фиолетовый, фосфатный буфер и трилон Б Энергетический статус лимфоцитов оценивали по совокупности популяционных характеристик Q - средней активности СДГ, CV - коэффициенту вариации, As — коэффициенту асимметрии, Ех — коэффициенту эксцесса (Нарциссов Р П , 1999, Петричук С В и др , 2001, Поборский А Н и др, 2002)

Морфогистологическое исследование Кусочки миокарда (верхушка левого желудочка), печени, почки (корковый слой) фиксировали в 10% нейтральном растворе формалина Гистологические препараты, окрашенные гематоксилином и эозином, получали под руководством д м н , проф В Б Зайцева в морфо-гистологической лаборатории ГОУ ВПО Кировская ГМА

Анализ клинико-экономической и фармакоэкономической эффективности РЭО проводили по базам данных, сформированным по результатам ретроспективного изучения историй болезни пациентов, участвовавших в контролируемых рандомизированных проспективных клинических исследованиях (РКИ) по дизайну параллельных групп (Флетчер Р. и др, 1998, Власов В В , 2001, Серги-енко В И , Бондарева И Б ,2001), в которых одни пациенты получали препараты типичной практики (группы ПТП), другие - дополнительно РЭО (группы ПТП+РЭО) Клиническую оценку эффективности терапии осуществляли эксперты предметной области — лечащие врачи разных специальностей Всего про-

анализировано 603 истории болезни по 6 типам патологических состояний разной локализации и степени тяжести - ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией 1-Н степени, острым коронарным синдромом без зубца <3, вибрационной болезни, уролого-андрологической патологии, острой недостаточности мозгового кровообращения по ишемическому типу, предельных резекций печени, а также при оздоровлении школьников 8-12 лет во время летнего отдыха

Разработанные индивидуальные регистрационные карты пациентов включали 5 разделов а) стандартные сведения о пациенте, б) данные о симптомах заболевания до и после медицинского вмешательства по результатам клинических, лабораторных, инструментальных исследований, в) сведения о назначениях медикаментозных средств (разовых и курсовых дозах препаратов, путях их введения), г) сведения об осложнениях и побочных эффектах лечения в период наблюдения, д) стоимость медикаментов на курс лечения и прямых затратах на сложную медицинскую услугу с учетом стоимости гостиничных услуг, диагностических процедур и дополнительных вмешательств при осложнениях

Данные о стоимости лекарств получали от регионального дистрибьютора фармпрепаратов «Протек», о стоимости койко-дня - из экономических отделов клиник, на базе которых проводились РКИ Динамику, диапазон и направленность эффектов РЭО оценивали, сопоставляя количественные и частотные характеристики разных типов фармакотерапии В качестве параметров-откликов рассматривали промежуточные показатели эффективности (Воробьев ПА и др , 2003, Власов В В , 2005), специфические для конкретной патологии, маркеры эффективности - как частоты позитивных клинических исходов в группах контроля (ЧИК) и дополнительного воздействия РЭО (ЧИЛ) По ЧИЛ и ЧИК вычисляли унифицированные показатели эффективности вмешательства (Флет-чер Р , и др , 1998, Реброва О Ю , 2002, Власов В В , 2005) ПАП (повышение абсолютной пользы), ПОП (повышение относительной пользы), ЧБНЛ (число больных, которых необходимо пролечить определенным способом), ОШ (отношение шансов позитивного исхода) Используя системный подход (Тарасен-ко Ф П , 2004) оценивали действие РЭО при широком спектре патологий по совокупности этих показателей как единиц шкалы измерения Для мета-анализа в систематический обзор публикаций о клинической эффективности РЭО при фармакотерапии распространенных заболеваний и оздоровлении включили результаты 15 РКИ, с участием 1142 пациентов и сопоставили значения ПАП и ОШ с учетом их 95% доверительных интервалов (95% ДИ) (Реброва О Ю, 2002, Власов В В , 2005)

Клинико-экономическую и фармакоэкономическую эффективность РЭО оценивали методами «затраты-эффективность» (Воробьев П А, 2003, Петров В И , 2005) согласно ОСТ 91500 14 0001-2002 «Клинико-экономические исследования» По данным из экономических отделов клиник и выкопировки из историй болезни и амбулаторных карт пациентов учитывали прямые медицинские затраты на их ведение в стационаре (Тульчинский Т Г , Варавикова Е А , 1999, Камаев И А и др , 2001, Аширов Р 3 и др , 2003) Вычисляли затраты на меди-

каменты для курсового лечения в группах сравнения, с учетом сроков госпитализации При оценке стоимости медикаментов и их ведения исходили из курсовых доз и цен на лекарственные средства из прайс-листов или по данным сайта специализированного дистрибьютора лекарственных средств «Протек» Вычисляли коэффициенты (CER, cost-effectiveness ratio) "затраты - эффективность" (Воробьев П А , 2003, Петров В И , 2005) Затраты на достижение единицы эффекта оценивали по промежуточным показателям эффективности лечения конкретной патологии, по которым получены статистически значимые межгрупповые различия При анализе эффективности затрат (АЭЗ) сопоставляли величину дополнительных средств, на достижение приращения единицы эффекта в группах сравнения (Петров В И , 2005)

Статистическую обработку результатов исследований проводили поэтапно в EXCEL 2000 и STATISTICA 6,0 в модулях Basic Statistics/Tables, Nonpara-metnc Statistics, ANOVA/MANOVA (Реброва О Б., 2002, Боровиков В В , 2004) За порог статистической значимости принимали уровень <0,05

Многомерный факторный анализ осуществляли с помощью метода главных компонент (Жуковская ВМ, Мучник ИБ, 1976, Сошникова JIA и др , 1999, Дубров AM и др , 2000), поэтапно в модуле Principal components & Classification Analysis STATISTICA 6,0 (Боровиков В , 2003) При факторизации выделяли латентные переменные F„ (по числу параметров-откликов), поглощавшие 100% дисперсии массива, затем их минимальное количество (как правило, не более 3), поглощающее более 70% дисперсии, согласно критериям качества математико-статистических моделей (Григорьев С Г, 2003, Дубров А М , 2003) Информативность признаков, характеризующих исследуемое явление, определяли по весовым нагрузкам параметров-откликов на F, и F2 Уровень значимости принимали за 0,5 По вкладам группирующих параметров и информативных показателей-откликов (in vivo и in vitro) интерпретировали ведущие латентные переменные, относительно которых объекты наблюдения абстрактно представляли по всей совокупности данных в виде точек в координатах F, и F2 Дифференцируемые сообщества, совпадающие с группировками в исходном массиве, позволяли классифицировать и интерпретировать группы сравнения в зависимости от величины и направленности факторов воздействия (окружающей среды, неблагоприятных экспериментальных, протективных фармакологических)

Результаты исследования и их обсуждение

Системный подход к изучению MX дисфункций при экспериментальной дизрегуляции и энергодефиците

В качестве экспериментальной модели для выявления интегрирующей функции MX и роли окисления ЯК использовали повреждающее воздействие общей вибрации (ОВ), чуждой организму филогенетически, и ответ MX виброчувствительных органов и клеток (миокарда, печени, почек, лимфоцитов) Системный подход к оценке откликов на ОВ (по мере увеличения ее частоты и дли-

тельности) со стороны ЯК- и НАД-зависимой биоэнергетики заключался в поэтапном анализе межтканевой согласованности изменений активности натив-ных МХ при окислении различных энергетических субстратов У интактных животных скорость окисления энергетических субстратов в МХ определялась тканевой принадлежностью миокард > корковый слой почки > печень (рис 1)

При увеличении частоты и длительности ОВ уменьшались межтканевые различия темпов окисления субстратов По данным ингибиторного анализа, при эндогенном дыхании МХ всех тканей увеличивались вклад ЭЯК и активность окисления НАД-зависимых эндогенных субстратов, однако вклад ЭЯК превалировал Чувствительность Уэ к ингибиторам ЯК- и НАД-зависимых звеньев дыхательной цепи (ДЦ) МХ синхронно откликалась на изменение частоты и длительности ОВ Динамика изменений структуры эндогенного дыхания МХ была связана с их тканевой принадлежностью Ответные реакции разных потоков эндогенных энергетических субстратов в ДЦ сопровождались доминированием вклада малонатчувствительного дыхания

НЧ

В)

>- м ■ - п > пчк

О 8 44

Рис 1 Эндогенное дыхание (Уэ) МХ внутренних органов кроликов (а) и его чувствительность к ингибиторам (б - малонату, в - амиталу) в зависимости от режимов ОВ Точками указаны средние величины параметров-откликов МХ По осям абсцисс - группирующие факторы и их уровни (частота - 0, 8, 44 Гц и длительность - 7, 21, 56 сеансов) Обозначения м -миокард, п - печень, пчк - почка

Скорости окисления экзогенной ЯК, напротив, в МХ всех тканей увеличивались, а окисление Глу+мал тормозилось. Это указывало на формирование,

одновременно, низкоэнергетического сдвига, скрытого торможения сукцинат-дегидрогеназы (СДГ) на фоне ее гиперактивации, а также - на повреждение НАД-зависимой энергопродукции и о дизрегуляции функций МХ

Функциональная активность органелл в разных метаболических состояниях, тканеспецифичность их ответа на ОВ, значение типа окисляемого субстрата в поддержании энергетического статуса тканей, а также сила внешнего неблагоприятного воздействия были взаимосвязаны. Факторный анализ совокупности биоэнергетических показателей позволил выявить динамику сложных взаимосвязей между сообществами МХ разных тканей (рис 2) Проекции нагрузок показателей располагались в отрицательных зонах 7*7 и Р2, что отражало сильные отрицательные корреляции (и парные и множественные) и выраженность обратной связи и наличие регулирующих взаимодействий элементов системы У интактных животных (статус «гомеостатического оптимума») взаимосвязи между показателями функциональной активности МХ печени, сердца, почки были отрегулированы, поскольку по Р, сообщества МХ дифференцировались и ориентировались согласно интенсивности окисления МХ миокарда> МХ почки > МХ печени

Рис 2 Взаимосвязь МХ разных тканей интактных кроликов (м- миокарда, пчк -почки, п- печени) по совокупности параметров окисления эндогенных и экзогенных ЯК- и НАД-ЗС в пространстве /■"/ и а) - факторные нагрузки группирующих параметров и показателей-откликов, б) - формализованная ориентация сообществ МХ разных тканей м-миокард, пчк - почка, п- печень

По мере пролонгации действия ОВ и увеличения ее частоты уменьшались факторные нагрузки тканеспецифичности МХ на Р/, нагрузки регулятор-ных показателей перемещались в положительные области, информационная значимость показателей терялась Это сопровождалось дезориентацией межорганных связей между параметрами функциональной активности МХ через 21 сеанс ОВ (рис 3) Взаимная ориентированность органелл, формализованно представленная в координатах многомерных латентных переменных нарушалась и точки, абстрактно обозначающие сообщества МХ печени, сердца и почки, сливались друг с другом, теряя обособленность

г, «6%

Р, 46%

Ч 6)

Г, 47% 50%

Рис 3 Нарушение системных взаимоотношений между активностью МХ разных тканей кроликов после 21 (а) и 56 (б) сеансов высокочастотной (44Гц) ОВ Обозначения тканей см рис 2

Дальнейшее ужесточение режима ОВ до 56 сеансов еще больше усиливало дезорганизацию МХ сообществ и переводило их на иной уровень межорганных взаимодействий Ориентация МХ разных тканей в пространстве Г] и изменялась на обратную, сгущения точек налагались, что свидетельствовало о рассогласованности взаимодействий на уровне функционирования МХ в исследуемых органах и тканях

Повышение частоты и длительности ОВ вело к депрессии СДГ-активности лимфоцитов на 30-40% (р<0,05), что свидетельствовало о нарастании энергодефицита, нарушении межклеточных взаимодействий в их популяции (по параметрам СУ, Ех, Аб) как проявлений дизрегуляции В этом просматривалось подобие межтканевым отношениям МХ Совокупность показателей СДГ-активности лимфоцитов интактных животных отражала «настройку» энергетического обмена на обеспечение функциональной активности и реализацию адаптационных возможностей организма Направленность процессов рассогласования (дизрегуляции) активности систем энергопродукции клеток и их популяционной структуры находилась в зависимости от режима ОВ (рис 4) Дизрегуляция межклеточных взаимодействий развивалась на фоне нарастания энергодефицита, существенного уменьшения доли клеток с типичной ферментативной активностью и развития состояния, близкого к исчерпанию резервных энергетических возможностей всей популяции лимфоцитов Усиление режима ОВ и «выведение» организма за пределы физиологического оптимума сопровождалось уменьшением «разброса» популяционных характеристик СДГ-активности лимфоцитов и приводило к их энергетическому истощению, что отражало, на наш взгляд, снижение уровня энергообеспечения гомеостаза

Морфогистологические изменения, обусловленные усилением режимов ОВ в виде увеличения частоты и длительности, подтвердили данные, полученные при сравнительном анализе параметров-откликов МХ разных органов и СДГ-активности лимфоцитов во-первых - ее повреждающий, дизрегулирую-щий характер, во-вторых - суммацию неблагоприятных эффектов, сопровож-

дающихся нарушением архитектоники тканей и ми к ро пир кул я торн ого русла, ухудшением трофики и нарастанием дистрофии клеточных элементов;

Рис. 4. Клеточно-популяшюнные связи энергетического статуса лимфоцитов, согласии их С Д Г-а ктн вн о с~ги при пролонгация OB (а - низкочастотной, б - высокочастотной). Сплошными н пунктирными линиями обозначены животные, представленные я координатах F) и ГУ образованных факторными нагрузками показателей СДГ-активности лимфоцитов. Цифры возле точек- количество сеансов.

ß-третьих - распределение висцеральных органов по виброчувствительности, соответствующее интенсивности окислительных процессов в последовательности: миокард > корковый слой почки > печень.

Связь урвВИЯ адаятированности организма с активность«! системы окислении ЯК

Для оценки филогенетической значимости ЯК- и НАД- зависимы к фракций дыхательной цепи сопоставляли активность MX с экологической пластичностью, как мерой адаптированности к диапазону факторов окружающей среды (Большаков 8.Н- 1972; Реймерс Н.Ф., Яблоков A.B., 1982). В качестве биомодели напряжения энергетического обмена использовали мелких млекопитающих с массой менее 40 г, так как их жизнедеятельность осуществляется с предельным напряжением механизмов энергообеспечения томеосталических функций вследствие адаптивного характера максимума и минимума удельной мощности энергетического обмена (Шмидт-Ниельсен К., 1987; Кряжи мский Ф.В., 1998; Макар ьева А.М. и др., 2004).

Среди мелких млекопитающих различают эндемиков, обитающих на ограниченных территориях, и эвритопные виды, процветающие в разнообразных условиях среды и заселяющие обширные климатогеографические регионы (Большаков В.Н„ 1972; Шварц С.С., 1980). Сопоставляли функциональную активность MX печени представителей 10 видов мелких млекопитающих; с низкой эколог «ческой пластичностью - эндемиков гор (серебристых, плоскочерепных, лемминговяаных полевок) и полупустыни (желтых пеструшек) и с высокой экологической пластичностью - обитателей лесных ландшафтов {красной, рыжей и красно-серой полевок), животных, ведущих подземный роющий образ

жизни (слепушонок), серого пасюка Как пример деспециализации изучали чис-толинейных крыс и мышей (Каркищенко Н Н, 2004)

Сопоставление особей разных видов в пределах одинаковой массы тела показало, что содержание белка МХ, скорости окисления эндогенных и экзогенных энергетических субстратов, а также фосфорилирования АДФ в МХ печени диких животных существенно выше (в 2-3 раза), чем у лабораторных Особи разных видов различались незначительно по энергетической регуляции дыхания (ДК), что свидетельствовало о функциональной полноценности выделенных препаратов МХ и «сопоставимости» экспериментальных процедур Многофакторный анализ позволил установить связь видовой принадлежности, экологической пластичности и типа энергетического субстрата, окисляемого МХ печени (рис 5)

160

100

-160

160 100

а о

С

-200 -100 О 100 200 -200 -100 0 100 200

F, 74% F, 72%

Рис 5 Дифференциация лесных и горных полевок в координатах многомерных F¡ и F¡, образованных показателями окисления Ж (а) и НАД-ЗС (б) МХ печени Цифрами обозначены виды животных (], 2,3 - эвригопные лесные полевки, 4, 5, б - эндемики гор)

Виды с высокой и низкой экологической пластичностью (на примере лесных и горных полевок) четко дифференцировались при окислении ЯК по изменчивости проекций точек (высокая изменчивость - у экологически пластичных лесных форм, и низкая - у специализированных горных) При окислении НАД-ЗС межвидовые различия были менее выражены

Изменчивость окисления ЯК и НАД-ЗС в МХ печени в условиях градиента факторов среды обитания

Известно, что дифференцирующая способность показателей активности МХ в отношении организмов в разных функциональных состояниях, является не только критерием нативности органелл, но и отражает участие представляемых механизмов энергетического обмена в энергообеспечении адаптации (Кон-драшова МН , 1972, 1991, 1997) На примере мелких млекопитающих с разной экологической пластичностью, приспособленных к гипоксии, изучали диапазон и направленность изменений параметров ЯК- и НАД-зависимой биоэнергетики МХ печени в условиях градиента факторов среды обитания в направлении «юг

—» север» ареала У слепушонок, которые, несмотря на подземный образ жизни, характеризуются высокой экологической пластичностью (Большаков В Н, 1972, Евдокимов Н Г , 2000) продвижение на север сопровождалось повышением скорости окисления ЯК в МХ печени и скорости фосфорилирования АДФ в 1,5-2,0 раза (р<0,01), усилением биогенеза МХ Напротив, у особей эндемичной горной формы плоскочерепных полевок (Большаков В Н, 1972) на северной окраине ареала наблюдали снижение темпов окисления ЯК на 20-30% (р<0,05) Популяционные различия биоэнергетических показателей активности МХ печени при окислении НАД-ЗС были гораздо менее выражены, хотя у слепушонок, в отличие от горных полевок, сохранялась тенденция к усилению окисления НАД-ЗС к северу Сходные различия получены по вкладу ЭЯК и НАД-ЗС в эндогенное дыхание МХ печени Представленные данные указывают на связь эволюционно закрепленной адаптированности (экологической пластичности) к напряжению гомеостатических функций в условиях неблагоприятных факторов окружающей среды на окраине ареала со стратегией энергообеспечения приспособительных реакций популяции по пути активизации окисления ЯК в МХ

Влияние РЭО, разных лекарственных средств и их комбинаций на активность МХ внутренних органов в условиях пролонгированной ОВ

В качестве неинвазивной модели дизрегуляции и энергодефицита для оценки системных эффектов РЭО и других медикаментозных средств на уровне МХ клеток и тканей висцеральных органов использовали ОВ 44 Гц по 21-56 сеансов Фармакологическая коррекция с помощью ЯА, ГК, НК, АД и их комбинаций с ЯА существенно смягчала и нивелировала повреждающие эффекты ОВ Это проявлялось m vitro на МХ клеток и тканей, а также подтверждалось мор-фогистологически и in vivo Введение РЭО в условиях пролонгированной ОВ оказывало незначительное влияние на эндогенное дыхание МХ внутренних органов (рис. 6) Через 21 и 56 сеансов ОВ на фоне введения ЯА значения показателя Уэ МХ сердца, печени, почек практически не изменялись Лишь в сердце через 56 сеансов Уэ была повышена почти в 1,5 раза (р=0,045), что свидетельствовало о сохранности пула эндогенных субстратов и активации соответствующих оксидаз В противоположность этому, под влиянием ЯА активность ФАД- и НАД-зависимых фракций в структуре Уэ МХ при вибрации существенно различалась. Чувствительность Уэ к малонату в МХ всех тканей уменьшалась, что свидетельствовало о накоплении ЭЯК По мере пролонгации вибрации до 56 сеансов, регулирующий эффект ЯА усиливался, был направлен на сдерживание гиперактивации СДГ, проявлялся синхронно во всех тканях, что приводило к исчезновению межтканевых различий по малонатчувствительности Уэ. По чувствительности Уэ к амиталу, отражавшей изменение вклада эндогенных НАД-ЗС, проявились лишь слабые разнонаправленные тенденции В реализации энергопротекторного действия ЯА на фоне пролонгированной вибрации ведущая роль принадлежала системе окисления ЯК (ограничение активности СДГ) в МХ исследованных тканей, а вклад НАД-зависимой фракции был незначительным

в)

21 56

Рис 6 Влияние ЯА на Уэ (а) и соотношение вклада ЭЯК- (б) и НАД-ЗС (в) в дыхательную активность МХ внутренних органов кроликов в зависимости от длительности высокочастотной вибрации Обозначения м - миокард, п - печень, пчк - почка, по оси абсцисс количество сеансов вибрации, 0 - отсутствие фармакологической коррекции, ЯА - энергопротекция янтарем-антитоксом

Сопоставление окисления экзогенных субстратов показало, что введение ЯА на протяжении всех сеансов ОВ также влияло на активность МХ всех изученных внутренних органов, затрагивая как кинетические характеристики функционирования основных звеньев ДЦ (ФАД- и НАД-зависимых), так и процессы субстратной и энергетической регуляции тканевого дыхания Ответные реакции МХ проявлялись наиболее ярко при окислении ЯК Специфика действия ЯА заключалась в ограничении избыточной активации БМК и снятии скрытого торможения СДГ (выявляемого ш уЦго с помощью активатора Глу) и осуществлялась синхронно в МХ исследованных висцеральных органов

Наблюдаемые ограничивающие и регулирующие эффекты, обусловленные суммацией вибропротекторного действия РЭО, свидетельствовали о поддержании МХ в состоянии «релаксации-резистентности» (Кондрашова М Н, 1987, Хазанов В А, 2002-2004) и гибкости БМК на протяжении всех сеансов ОВ Таким образом, на МХ внутренних органов на протяжении длительного времени разнонаправленно и одновременно действовали два фактора, сумми-

рующих свои эффекты неблагоприятного (ОВ) и благоприятного (фармакологической коррекции ЯА, другими препаратами и их комбинациями)

Многофакторный анализ позволил описать явление фармакодинамиче-ских взаимодействий РЭО с МХ объемно, с учетом множественных корреляций всех параметров-откликов, в координатах 2-3 латентных переменных, концентрирующих более 70% общей дисперсии В отличие от животных, не получавших РЭО во время вибрации, на фоне РЭО взаимоотношения МХ разных тканей в пространстве ^ и Г2 в виде сгущений точек сохраняли, ориентацию, присущую интактным особям (рис 7)

На протяжении всего периода неблагоприятного влияния вибрации энергопротекторное воздействие ЯА накапливалось на уровне МХ, сдерживало гиперактивацию БМК и способствовало сохранению оптимальной структуры системных взаимоотношений функциональной активности МХ тканей висцеральных органов Это явилось, на наш взгляд, основанием для того, чтобы фармако-динамику ЯА по механизму действия отнести к регуляции функций БМК в тканях вовлеченных в патологический процесс и переводу МХ в состояние «релаксации-резистентности», по результату - к полиорганной энергопротекции

Рис 7 Взаимоотношения между активностью МХ разных тканей кроликов при пролонгированной (56 сеансов) ОВ в условиях фармакологической коррекции ЯА Обозначения см рис 3

В отношении других препаратов (ГК, НК, АД и их комбинаций с РЭО ЯА) системный подход реализовали также поэтапно сначала путем традиционного попарного сопоставления, затем - по совокупности множественных корреляций параметров-откликов в условиях пролонгированной ОВ с многомерным анализом фармакодинамического взаимодействия на уровне МХ миокарда, почки и печени Абстрактное представление сообществ МХ разных тканей в пространстве и при фармакологической коррекции в условиях ОВ с одной стороны указывало на сохранение межорганной дифференциации, с другой - на

б)

4

4

36%

специфику регуляции взаимоотношений МХ в энергетическом гомеостате организма в зависимости от типа препарата

Силу и направленность фармакологической коррекции разными препаратами и их комбинациями с РЭО оценивали по подобию факторных нагрузок параметров-откликов на Fj и F2 и межорганных взаимосвязей активности МХ животных при тестирующих воздействиях таковым у интактных животных Результаты сравнительного анализа свидетельствовали об особой пластичности ЯК-зависимого пути окисления, что, на наш взгляд, подчеркивает его ведущую роль в реализации эффектов фармакологической коррекции, осуществляемой и РЭО и препаратами других фармакологических групп

Морфогистологическая картина миокарда, коркового слоя почки и печени при введении препаратов ЯА, ГК, НК и АД отражала эффекты фармакологической виброзащиты и проявлялись в виде существенного ослабления повреждающего действия ОВ Комбинации препаратов с РЭО ЯА, как правило, существенно улучшали морфогистологическую картину тканей исследованных органов Полной сохранности архитектоники тканей на фоне фармакологической вибропротекции не наблюдали, однако во всех случаях было очевидно, что морфогистологические картины «сдвинуты» в едином направлении от периода «жестких повреждений» 21 и 56 сеансов к состоянию на период «начальных изменений» к 7-й сеансу ОВ. Это свидетельствовало о повышении резистентности отдельных систем организма под действием исследованных фармакологических средств и их комбинаций и установлении нового уровня регуляции го-меостатических функций, имеющего устойчивый компенсаторный характер Наряду с этим проявлялись специфические черты фармакодинамики отдельных препаратов и их взаимодействия с РЭО

Протектнвные свойства РЭО и их фармакодинамическое взаимодействие с другими препаратами на разных уровнях

биологической интеграции организма при действии неблагоприятных факторов разного формата в эксперименте

Изучали проявления регулирующих эффектов РЭО in vivo, их взаимодействие с другими препаратами в условиях суммации различных типов дизрегу-лирующих факторов, вызывающих гипоксию и энергодефицит (вибрации + избыточной физической нагрузки, вибрации + низкой температуры, изменения вектора гравитации) Результаты действия РЭО соотносили с совокупностью характеристик интактного организма, которую условно интерпретировали как «состояние нормы» Выбор тестирующих воздействий in vivo был продиктован потребностями актуальных отраслей практической медицины а) профпатоло-гии (лечение и профилактика вибрационной болезни (ВБ), б) необходимостью повышения работоспособности в экстремальных ситуациях, сопровождающихся дополнительным воздействием филогенетически чуждых факторов (вибрации, изменения вектора гравитации)

Спустя сутки после первого сеанса ОВ время плавания не отличалось от такового у интактных крыс Ежедневная ОВ (7 сеансов) вызвала дизрегуляцию

гомеостатических систем организма, что проявилось в виде снижения их устойчивости к физической нагрузке и уменьшения времени плавания на 30-40% (р<0,01) по сравнению с этим показателем интактных животных Суммация неблагоприятных факторов снижала адаптивный ресурс организма Медикаментозные средства ЯА, ГК, НК и их комбинаций с РЭО нивелировали неблагоприятное воздействие ОВ. Животные, которым перед каждым сеансом вводили внутрь по 1мл суспензии препаратов, удерживались на плаву так же, как и ин-тактные, что отражало сохранение физической выносливости

Сочетание вибрации и охлаждения относят к неблагоприятной комбинации факторов, снижающим адаптационные возможности организма Однократная ОВ не влияла на температуру тела экспериментальных животных, измеряемую ректапьно (Трект) Острое воздействие холода вызывало снижение температуры тела (на 32%, р<0,001) Сочетание однократной ОВ с острым охлаждением приводило к выраженной гипотермии (снижению Трект на 40%, р<0,001) Предварительное введение препаратов, содержащих МС, существенно (на 2030%, р<0,05) уменьшало глубину гипотермии Следовательно, поддержка систем энергопродукции в критических ситуациях повышала устойчивость животных

При оценке воздействий на клеточном уровне после первого сеанса ОВ СДГ-активность лимфоцитов у крыс увеличивалась на 31% (р<0,001), что характерно для фазы активации адаптационного синдрома и мобилизации энергетических ресурсов Пролонгация ОВ вызывала депрессию СДГ на 60% (р<0,001) вследствие суммации напряжения и энергетического истощения энергетических ресурсов MX лимфоцитов После острого охлаждения животных с ограничением подвижности и при сочетании охлаждения с вибрацией активность фермента достоверно угнеталась Если ОВ осуществлялась на фоне предварительного введения ЯА, то активность СДГ сохранялась на уровне, присущем интактным животным При сочетании неблагоприятных воздействий предварительные инъекции различных РЭО и их пероральные добавки уменьшали депрессию фермента, однако при этом препараты действовали по-разному Инъекция комбинации ЯК+Глу оказывала более выраженное по сравнению с Р антистрессорное действие по СДГ-критерию и различия активности СДГ у опытных и интактных животных были недостоверными Однократное введение ГК внутрь оказывало слабое протективное действие, тогда как эффект ЯА был весьма существенным, как при однократном, так и при профилактическом многодневном введении

Таким образом, РЭО ЯА и комбинация ЯК+Глу оказывали регулирующее действие на энергообеспечение гомеостатических функций, ограничивая избыточную активацию СДГ или предотвращая ее чрезмерное угнетение Входные факторы холод и ОВ, а также выходные параметры-отклики, отражающие состояние гомеостатических систем m vivo и in vitro, были неявно связаны и в совокупности характеризовали силу и направленность воздействий, а также позволяли дифференцировать группы животных по эффективности фармакологической защиты (рис 8)

Р, 89%

Рис 8 Эффекты РЭО при суммации воздействия ОВ и острого охлаждения (по показателям терморегуляции и энергетики лимфоцитов крыс) Обозначения ОВ+ОО - воздействие однократной ОВ и острого охлаждения, с-Р - воздействие, после введения реам-берина, с-ЯА - воздействие, после ЯА, с-ЯК+Глу - воздействие, после ЯК+Глу И - ин-тактные животные, без РЭО, и-р, и-ЯА, и-ЯА+Глу - интактные животные, получавшие препараты

При вывешивании в антиортостатическом положении (АОСП) крысы полностью лишены опорных нагрузок на задние конечности Камбаловидная мышца (КМ), несущая гравитационную функцию, находится в состоянии гиподинамии, сердце и печень — гемодинамической перегрузки из-за перераспределения жидких сред в краниальном направлении, а почки — гемодинамического опустошения Воздействие синхронно, но разнонаправлено дезориентирует разные системы организма и отклоняет их состояние от филогенетически закрепленного уровня «нормы»

Тест вывешивания животных в АОСП использовали как модель дизрегу-ляции для изучения системного действия РЭО В ходе многофакторного анализа взаимодействия входных переменных «воздействие» и «энергопротекция» с параметрами-откликами (МДА, Б, Кат, СДГ, ГфДГ) интерпретировали как «эффективность фармакологической коррекции РЭО» (рис 9)

По проекциям на ее ось факторы РЭО и вывешивания были сопоставимы по силе, противоположны по направлению и группировали животных в координатах Р/ и Рг Нагрузки показателей-откликов на Р/ позволили выделить группы сравнения, которые отличались как сообщества точек, характеризующих каждую особь по комплексу показателей-откликов

В расположении группировок по ^ проявлялась суммация эффектов РЭО, дифференцирующая интактных животных и подвергнутых вывешиванию с РЭО и без них Расположение группы Я-Э в зоне положительных проекций свидетельствовало о преимуществе протективных возможностей над Я-Кф

Изменение

вектора К ч; ^ >

Г - s Я Э ^ \ — ч - ч \

Интактные . -

-42024SS10

F, 63%

Рис 9 Эффективность РЭО в тесте с вывешиванием объекты наблюдения в многомерных координатах Fi и Fj

Влияние РЭО на оздоровление детей прн летнем отдыхе

Известно, что летний отдых детей способствует восстановлению и расширению физиологических и метаболических резервов для сохранения запаса функциональной прочности систем организма в преддверии нового учебного года Традиционные схемы оздоровления (ТСО) носят комплексный характер и включают регулярные занятия физкультурой, рациональное питание, витаминотерапию Введение РЭО «Янтарь-бэби» (Я-Б) и «Янтарь-бэби фито» (Я-Бф) по 100 мг/сутки в состав летних традиционных схем оздоровления (ТСО), осуществляемых за 21 день, способствовало повышению их эффективности Происходило явное ускорение восстановительных процессов и дополнительное расширение функциональных ресурсов организма школьников (табл 1)

Таблица 1

Влияние РЭО на показатели эффективности оздоровления _ школьников в летнем лагере_

Параметры-отклики (М ± 95%ДИ)* Группы сравнения

Основная группа, п=100 (ТСО+РЭО) Контрольная группа, п=100 (ТСО)

до отдыха после отдыха Р» до отдыха после отдыха Р*

ЧСС покоя, уд /мин 87,8±2,9 81,3±3 0 <0 001 90,7±3,4 88 3±3 9 0,228

ЧСС после нагрузки уд/мин 117,8±3,3 112,8±3,6 0012 127,5±3 6 124 8±3 3 0,149

ИРС (уел ед) 85,5±3,9 79 2±3 4 <0,001 93,3 ±4 4 92 6±3 6 0 606

Генча проба (сек) 22,4±1,6 2б,7±4,9 <0,01 28,5±2,9 30,4±3 4 0,004

ВИК (уел ед) 26,5±3,7 19,6±3,6 <0,001 22,9±3,8 18,4±3,3 0,032

КХ* 10 (уел ад) 3 2±0,15 3,4±0,1 0,022 3,65±0,3 3,6±0,2 0,61

КВ (уел ед) 2б,7±1,3 24,7±1,4 0 021 26,2±1,3 27,4±2,0 0,44

Примечание р- уровень значимости статистических различий между группами ИРС -индекс работы сердца, ВИК - вегетативный индекс Кердо, КХ - коэффициент Хильдебранд-та, КВ - коэффициент выносливости

Согласно многомерному факторному анализу совокупности всех характеристик в процессе взаимодействий комплексного фактора оздоровления детей (ОД) И РЭО образовался результирующий вектор, направленный на улучшение физиологического статуса школьников и расширение адаптивных ресурсов организма (рис. 10).

■Й -4 j -3 с 3 4

Риб. 10. Взаимодействие РЭО и ТСО по совокупности параметров, характеризующих функциональный резерв школьников во время летнего отдыха: представление ipynn сравнения в системе координат F, и Р2 Стрелкой обозначен вектор саногенсза

Фаршякадннамическое взаимодействие РЭО с базисными препаратами при фармакотерапии ИБС (хроническое н острое течение)

Ретроспективный анализ результатов фармакотерапии ИБС, с дополнением Я-Кф, Я-К, и Янтарь-сила (Я-С) по историям болезни пациентов, участвовавших РКИ, с хронической ИБС (п=50), и ее обострением в виде острого коронарного синдрома (ОКС) без зубца Q (гг=84) в сочетании с артериальной гипер-тензней (АГ) показал, что группы сравнения после курса лечения различались по динамике состояния, срокам госпитализации, суточным и курсовым дозам препаратов для достижения целевых значений артериального давления, числу осложнений, структуре фармакотерапии. Комбинации базисной терапии ИБС (нитраты, эналаприл, диуретики, пентоксифиллнн) с Я-Кф (ЯК по 100-200 мг/сутки), приводили к целевым значениям САД и ДАД на 3-4 суток раньше, Чем при традиционном лечении. СД и КД нитратов уменьшались на 27-35% (р<0,05), эналаприла - на 25-37% (р<0,05). На фоне РЭО диуретики не применялись, а по данным ьелоэргометрии по толерантност и к физической нагрузку пациенты на 15-20% (р<0,05) опережали группу ПТП к концу лечения.

При остром коронарном синдроме без зубца Q (ОКС) под действием Я-С (ЯК 200 мг/сутки) сроки госпитализации сокращались на 3-4 суток (р<0,01 )., частота осложнений уменьшалась - на 40% (р<0,001), потребность в нитратах -на 18% (р<0,05), курсовая лоза гепарина снижалась на 40% (р<0,01), эналаприла - на 22% (р<0,05), частота применения наркотических анальгетиков - на 43% (р<0,01). Диуретики назначались в единичных случаях. В ходе многофакторного анализа по совокупности множества параметров-от кликов при фармакотера-

мии ИБС и ОКС в координатах и (рис. ! 1) группы сравнения дифференцировались в зависимости от этапа наблюдения (до лечения и после лечения) и схем фармакотерапии (11ТП и ПТП+РЭО). Несмотря на различия в тяжести состояния пациентов» направленность векторов фармакодинамического взаимодействия РЭО и 11ТП в группах сравнения была одинаковой.

Рис 11. Фарм акоди нам и ческое взаимодействие РЭО с базисными препаратами при печении хронической ИКС {слева! и ОКС зубца О (справа) Точками в шордннаглх и /\г представлены пациенты фупи сравнения. Стрелки обозначают векторы саногенеза.

Фармакодинамическое взаимодействие РЭО с базисными средствами при фармакотерапии сложной уролого-анд{»логической патологии

Исследование медицинских карг пациентов с уролого-андрологическими нарушениями в виде сочетания ДГП+ХП+ЭД показало, что введение ЯА в схему фармакотерапии (ПТП - метилу рация, петоксифиллин, ципроф локсашп 1, альфа-токоферол), улучшало лечение по многим независимым показателям. За период наблюдения (1 месяц) выраженность признаков ХП, по шкале СОС-ХП у пациентов, принимавших дополнительно РЭО (группа ПТП+РЭО, п=20), уменьшалась в большей мере, чем у пациентов традиционного лечения.

Приращение мужской копулятивной функции, по шкале МКФ, на фоне РЭО составляло 20-30% (р<0,05), тогда как в группе ПТП (п=20) наблюдались незначимые сдвиги в диапазоне 4-17%. Степень неудовлетворенности качеством жизни (КЖ) но опроснику (001-) в группе ПТП уменьшалась на 7%, а в группе ПТП+РЭО - на 32% (р-0,03). В обеих группах лечение приводило к достоверному улучшению свойств экспрессата простаты (уменьшению лейкоцитом;!, увеличению количества лецитиновых зерен), однако, при добавлении РЭО — в большей мерс.

По совокупности объективных показателей свойств экспрессата простаты и данных опросника 1Р5Ё (рис. 12) абстрактно представили пациентов на разных этапах лечения в соответствии с вектором усиления результата вследствие фармакодинамического взаимодействия ЯА и комплекса препаратов традиционного лечения. Сходные данные по направленности вектора взаимодействия РЭО с ПТП были получены по совокупности параметров шкал МКФ и СОС-ХП.

Рнс 12 Взаимодействие РЭО и ПТП по совокупности характеристик экспрессата простаты и качества жизни по опроснику [РББ и представление групп сравнения в системе координат р! и р2 Стрелкой обозначен вектор саногенеза

Фармакодннамнческое взаимодействие РЭО с базисными средствами при фармакотерапии вибрационной болезни

Согласно ретроспективному клинико-фармакологическому исследованию 81 историй болезни введение РЭО (ЯА и ГК) в схему традиционной фармакотерапии (НК, витаминные препараты В1 иВ2, экстракт алоэ и диклофенак натрия, в случае артериальной гипертензии — эналаприл) приводило к клинически значимому улучшению результатов лечения (ПОП>25%) по данным динамометрии, виброчувствительности, динамике жалоб и другим показателям

Частотные характеристики медикаментозных назначений в группах сравнения существенно различались В группах ПТП (п=23) и ПТП+ГК (п=22) более половины пациентов, наряду с пролонгацией стандартного курса диклофена-ком, дополнительно получали другие ненаркотические анальгетики неселективного и селективного ряда, почти в два раза чаще наблюдали полипрагмазию (лечение 8-9 препаратами). В группе ПТП достоверно чаще (р<0,05) назначали средства, улучшающие функции органов пищеварения и внутривенные инфу-зии На фоне ЯА (п=36) дополнительное введение анальгетиков отмечалось в два раза реже (р<0,01) За курс лечения (21 день) под действием ЯА и ГК доля пациентов с нормализацией САД при выписке была достоверно (р<0,05) выше Полученные данные указывали на потенцирующие эффекты ЯА и ГК в отношении средств базисной фармакотерапии.

В ходе факторного анализа неоднородной клинико-фармакологической информации выделилось четыре многомерных переменных, адекватно описывающих взаимодействие РЭО с ПТП и поглощающих 72% общей дисперсии Информативность показателей-откликов по множественным корреляциям с ведущими Р, и 172 (рис 13), позволила в их координатах отчетливо дифференцировать пациентов в зависимости от эффективности различных схем фармакотерапии

Г, 29%

Рис 13 Влияние РЭО на результаты комбинированной фармакотерапии ВБ согласно представлению пациентов по совокупности параметров клинической эффективности на разных этапах наблюдения Стрелкой обозначен вектор саногенеза

Системные эффекты реамбернна в хирургической гепатологии (при резекциях печени)

По данным ретроспективного клинико-фармакологического анализа историй болезни 50 больных, участвовавших в РКИ при резекции печени РП (25 пациентов получали ПТП, 25 - дополнительно Р) применение Р (плазмозамените-ля на основе ЯК) улучшало результаты операции Клиническую эффективность РП (восстановление функций печени, показателей гемодинамики, температуры тела, суточного диуреза, желчеотделения по дренажу холедоха, клинико-лабораторных показателей) фиксировали до и на 1 - 7-е сутки после операции Динамика состояния пациентов по основным клиническим маркерам показала, что в группе ПТП+Р быстрее на 2-3 суток исчезали интоксикация, воспаление, нормализовались показатели гемодинамики, достоверно сокращались сроки пребывания в ОИТиР и время госпитализации Системные эффекты Р проявились в синхронной оптимизации функций сердечно-сосудистой, вегетативной нервной систем, печени, почек Взаимодействие Р с ПТП уменьшало полипраг-мазию снижало потребность в комбинированной антибиотикотерапии и частоту использования антибиотиков резерва, уменьшало назначения наркотических анальгетиков, сокращало сроки инфузионно-трансфузионной терапии

При многофакторном анализе (рис 14) динамика процесса послеоперационного восстановления, представленная по совокупности показателей-откликов свидетельствовала, что в группе ПТП ни один пациент контрольной группы не достигал полностью исходного дооперационного статуса (согласно функциональному состоянию основных систем организма) через 7 суток после операции. В группе ПТП+Р сгущения точек, характеризующих пациентов в разные периоды после операции, сливались, особенно на 3-7 сутки, переходя друг в друга, значительно перекрываясь с общностью исходного дооперационного ста-

туса (совокупность точек с маркером «О») и формировали единую проекцию на которая связана с вектором саногенеза Введение Р позволило большинству пациентов на 7 сутки достичь дооперационного статуса

4 /V 4

о> •ч 0 и. 1 Г * 1г/ / 3 \ 1 Г * 2 со ¡с 0 .2 1 * Л „ У ' 2х • X * /* 1/ "" ¥ У ч з 7 /

•4 * 21/ V Д у*

-Я -4 О 4 -б-в-4-2024

Р, 45% 43%

Рис 14 Выведение пациентов из критического состояния после РП в группах ПТП (справа) и ПТП+Р (слева), согласно их многомерному представлению в координатах и Е} Стрелкой обозначен вектор саногенеза. Цифрами обозначены сутки после операции

Системные эффекты реамберина при ншемическом инсульте

Ретроспективный анализ 80 историй болезни при острых нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу (47 человек получали ПТП, 33 — дополнительно Р) показал, что при выписке число пациентов с остаточными нарушениями речи и двигательной активности в группе ПТП+Р было меньше, чем в ПТП на 11% и 14%, соответственно В группе ПТП 16% пациентов повторно были направлены в ОИТиР с осложнениями По лабораторным показателям введение Р снижало интенсивность воспалительных процессов и препятствовало нарушениям функции печени из-за ксенобиотической нагрузки вследствие лекарственной агрессии в критический период при лечении в ОИТиР Пациенты, получавшие Р, переводились из ОИТиР на 48±12 часов раньше

Пребывание в неврологическом отделении и длительность госпитализации у пациентов этой группы тоже сокращалась в среднем на 5±2 суток Введение Р в схему типичной медикаментозной практики при ишемическом инсульте (ИИ) обеспечивало эффективность вмешательства с сокращением сроков выхода из критического состояния и реабилитации в стационаре Представление пациентов по совокупности клинических параметров позволило дифференцировать группы в зависимости от вида и эффективности фармакотерапии (рис 15) Согласно проекциям на связанную с вектором саногенеза, группа ПТП+Р располагалась далее в зоне положительных значений, что указывало на повышение клинической эффективности фармакологической энергопротекции в виде дополнительного применения плазмозаменителя реамберина

Р, 47%

Рис 15 Влияние Р на фармакотерапию ИИ согласно представлению пациентов по совокупности параметров клинической эффективности (госпитальный этап наблюдения) Стрелкой обозначен вектор саногенеза

Фармакоэкономические эффекты РЭО при летнем отдыхе детей Стоимость отдыха ребенка в лагере (лето 2004 г) составляла 5 292 рубля, а введение РЭО в схему оздоровления дополнительно потребовало в среднем 22,3 рубля и увеличило затраты на 0,4%. Оптимизирующая фармакодинамика РЭО проявилась в снижении затрат на достижение единицы валеологического эффекта по каждому из показателей-откликов Абсолютные значения СЕЯ, рассчитанные по промежуточным валеологическим показателям эффективности, в группе ТСО+РЭО уменьшались в 1,5 - 4,6 раза, что отражало ресурсосберегающие свойства РЭО Это может служить аргументом управленческих решений по повышению качества летнего оздоровления детей с помощью РЭО Оздоровление детей на фоне применения препаратов серии Янтарь усиливается и обладает свойствами доминирующей фармако-экономической альтернативы

Фармакоэкономические эффекты РЭО при ИБС

При фармакотерапии хронического течения ИБС, ассоциированной с артериальной гипертензией (АГ), общие затраты на медикаменты под действием РЭО уменьшались с 336±50 до 199±15 рублей на курс лечения 1 пациента Затраты для снижения САД на 10 мм рт ст. за курс лечения 1 пациента сократились с 122 до 69 рублей, для снижения ДАД на 10 мм рт ст - с 248 до 151 рубля При ОКС без зубца <2, ассоциированным с АГ, общая стоимость медикаментов снижалась с 479±69 до 346±45 рублей на курс лечения 1 пациента и .общую медицинскую услугу с 6431 ±985 до 5304± 425 рублей на курс лечения 1 пациента Затраты для снижения САД на 10 мм рт ст на курс лечения 1 пациента сокращались с 189 до 107 рублей Затраты для снижения ДАД на 10 мм рт ст — с 397 до 344 рублей Следовательно, применение РЭО серии Янтарь в комплексном лечении ИБС при ее хроническом и остром течении, переводит схемы фармакотерапии этих заболеваний в статус доминирующей клинико-экономической альтернативы

Фармакоэкономические эффекты РЭО при фармакотерапии сложной уролого-андрологической патологии

Достоверно благотворное влияние ЯА на удовлетворенность КЖ по шкалам МКФ, 1РЭЗ (<ЗОЬ) и СОС-ХП сопровождалось фармакоэкономическим эффектом Дополнительные затраты на приобретение ЯА для месячного курса фармакотерапии уролого-андрологических расстройств составили 66 рублей или в среднем 7,5% к стоимости ПТП (882±125 рублей) Согласно СЕЯ добавление ЯА к ПТП снижало стоимость 1% эффекта на 66-76%, а стоимость балла удовлетворенности КЖ - на 64-72% Следовательно, применение РЭО Янтарь-антитокс в комплексном лечении сложной уролого-андрологической патологии, повышает качество жизни пациентов, эффективность традиционного лечения и переводит схему фармакотерапии этих заболеваний в статус доминирующей клинико-экономической альтернативы

Фармакоэкономические эффекты РЭО при фармакотерапии ВБ

Затраты на медикаменты и их введение в группе ПТП+РЭО были самыми низкими и составили 258±29 рублей, при традиционном лечении — 292±64 рубля, при дополнительном применении ГК - 284±31 рубль на курс лечения 1 больного Дополнительные затраты на стоимость курса ЯА (67 рублей) поглощались снижением полипрагмазии, а именно потребности в анальгетиках, внутривенных инфузиях и др Сочетание меньших затрат с более высокой клинической эффективностью приводило к существенному снижению СЕЯ (в группе ПТП+ РЭО значения коэффициента «затраты-эффективность» уменьшались на 31—55% по сравнению с группой традиционного лечения и дополнительного применения ГК), что указывало на фармако-экономическое преимущество ЯА и позволяло отнести эту схему фармакотерапии ВБ к доминирующей клинико-экономической альтернативе

Фармакоэкономическая эффективность Р при РП

При РП фармакоэкономическая эффективность Р состояла из снижения затрат на медикаменты и уменьшения стоимости общей медицинской услуги в период пребывания в отделении интенсивной терапии и реанимации (ОИТР) Затраты на медикаменты при лечении одного пациента в группе ПТП+Р составили 6024±1391 рубль, а в ПТП - 9226±3068 рублей на курс Основное бремя затрат (на медикаменты и прямую медицинскую услугу) в обеих группах было смещено на ведение пациентов в критический послеоперационный период Так за период лечения с участием Р общие затраты на антибиотики составили в среднем 700±352 рубля, а в группе ПТП 1473±455 рублей Потребность в инфу-зионно-трансфузионных препаратах в группе ПТП+Р уменьшалась- их полностью отменили на 7 сутки у 64% пациентов, а в группе ПТП - только у 36% (р=0,047) Сокращение курса лечения повлекло почти двукратные различия общей стоимости препаратов этого ряда В группе ПТП+Р она составила 3437±772 рубля, а в ПТП - 6522±2524 рубля (р<0,01) Снижение стоимости обусловлено не только сокращением длительности применения этих препаратов, но и уменьшением потребности в растворе дорогостоящего альбумина, так как в группе ПТП+Р потери белка были меньше, что отразилось на сроках отмены

дренажа на 4-е сутки в группе Р дренирующие трубки были удалены у 56% пациентов, а в группе ПТП - только у 20% (р=0,0087), поэтому в группе ПТП+Р, стоимость единицы эффекта была снижена В группе Р потребовалось меньше средств на достижение единицы клинической эффективности, чем при традиционном ведении пациентов Значение СЕЯ, рассчитанное как отношение стоимости пребывания в ОИТиР к проценту пациентов, которые на 7 сутки находились в состоянии выздоровления при использовании Р уменьшалось на 54% Следовательно, сочетание клинической эффективности и экономической выгоды при использовании инъекционного препарата, содержащего ЯК, может быть отнесено к доминирующей клинико-экономической альтернативе

Фармакоэкономические эффекты Р при ишемическом инсульте

При ишемическом инсульте (ИИ) использование Р уменьшало общие затраты на лечение Средняя стоимость пребывания в ОИТиР уменьшалась на 14%, в отделении неврологии - на 19%. Общие затраты на лечение сокращались с 40363±5399 до 35426±4540 рублей на курс лечения 1 пациента (р=0,004) Изменялась структура затрат на лекарства за счет сокращения затрат на антибиотики, гипотензивные средства, антикоагулянты и средства инфузионно-трансфузионного сопровождения, нейропротекторы В связи с этим СЕК в группе ПТП+Р неизменно уменьшался Диапазоны снижения затрат на достижение единицы эффекта («векторы СЕЯ») в виде улучшения неврологического статуса, достижения целевых значений АД, повышения устойчивости печени к лекарственной агрессии, неизбежной для выведения пациентов из критического состояния, несмотря на разнородность показателей клинической эффективности, имели близкие значения Это, на наш взгляд, является отражением системного действия ЯК в составе препарата Р, которое проявляется с одинаковой силой на разных уровнях биологической интеграции организма Сочетание клинической эффективности и экономической выгоды от применения препарата, содержащего МС, позволяет отнести схему фармакотерапии ИИ с участием ре-амберина к доминирующей клинико-экономической альтернативе

Мета-анализ клинической эффективности РЭО при фармакотерапии

патологических состояний разной локализации и тяжести

Фармакодинамическое взаимодействие ПТП с РЭО при коррекции патологических состояний разной локализации и тяжести неизменно способствовало формированию единого вектора благотворного влияния, усиливающего действие традиционной схемы вмешательства (табл 2) Частотные характеристики позитивных сдвигов маркеров клинической эффективности в группах РЭО (ЧИЛ) были неизменно выше, чем в группах ПТП (ЧИК) в среднем на 25% Высокая изменчивость повышения абсолютной (ПАП) и относительной пользы (ПОП) с одной стороны, но консерватизм показателя ЧБНЛ - с другой, свидетельствовали о клинической значимости РЭО в качестве универсальных адъю-вантов-энергопротекторов вне зависимости от локализации и тяжести патологического процесса Коэффициенты СЕВ.мед (эффективность затрат на лекарства) и СЕНобщ (эффективность прямых затрат на сложную медицинскую услугу)

Таблица 2

Эффективность медицинских вмешательств и их комбинаций с РЭО

Унифицированные показатели М ЭО 95% ДИ Мт Мах Ме

чил, % 71 18 66,76 17-100 72

ЧИК,% 46 21 41,52 4-84 48

ПОП, % 94 210 39, 149 11-1600 50

ПАП ,% 24 11 21,27 6-64 24

ЧБНЛ 49 0,3 4,3, 5 6 1,6-16 4,2

СЕЯ мед (группы ПТП) 160 392 34, 285 4-2306 19

СЕЯ мед (группы ПТП+РЭО) 39 44 25,52 3-151 15

СЕЯ общ (группы ПТП) 604 979 316,891 77-6160 235

СЕЯ общ (группы ПТП+РЭО) 234 215 172, 298 48- 1045 178

ДСЕЯ медикаменты % -44 21 -51,-37 -96 - -2 -43

ДСЕЯ прямые затрата, % -42 18 -47, 37 -96 - -10 -43

в группах колебались в широких пределах и определялись тяжестью патологии, интенсивностью фармакологической коррекции, типом оказания медицинской помощи (стационарной, амбулаторной) Однако, независимо от этих факторов, значения СЕЯ и по лекарственному обеспечению и прямым затратам на сложную медицинскую помощь под действием РЭО, как правило, уменьшались, причем, диапазон и направленность ДСЕЙ. (ДСЕЯ = СЕКптп - СЕЛптп+РЭО) отличались низким уровнем изменчивости

Мета-анализ эффектов РЭО в условиях гетерогенности исходной информации показал, что колебания 95% ДИ унифицированных параметров эффективности ПАП, ОШ и значения ЧБНЛ укладываются в диапазоны клинической и статистической значимости (табл 3) согласно принятым в доказательной медицине критериям Следовательно, полиорганная протективная фармакодина-мика РЭО в составе схем фармакотерапии разных заболеваний и оздоровления обеспечивает единство вектора приращения клинической эффективности

Таблица 3

Уровни изменчивости диапазонов унифицированных критериев клинической эффективности вмешательства с участием РЭО

Патология* Маркер эффективности вмешательства ПАП [95% ДИ] ОШ [95% ДИ] чвнл

ОД Увеличение пробы Генча 0,2 [0,4,0,2] 2,9 [5,2, 1,7] 3,8

Уменьшение ИРС 0 2 [0 3 0 09] 2 2 [3 5 13] 5,3

Частота нормотоников после отдыха 0 1 [0,1 -0 01] 1 7(2,1,0 7] 16

ИБС+АГ Повышение порога максимальной Нагрузки 0,1 [0,2,-0 01] 2,7 [4,1, 1,4] 12,5

Полное исчезновение одышки при фиксированной нагрузке 0,2 [0 4,0 04] 1,9 [3,0,1,1] 5

ОКС+АГ Нормализация систолического артериального давления (<140 мм рт ст ) 0,2 [0,3,0,04] 2,1 [3,1,1,0] 5,3

Отсутствие осложнений 0,2 [0,3 0,01] 2 3 [3,9,0,8] 6,3

ВБ Исчезновение судорог 0,3 [0,5,0,04] 2,5 [4,1,1 4] 4

Исчезновение парестезии 0,3 [0,5,0,02] 3,0 [5 2, 1,6] 3,7

Уменьшение боли в суставзх, шее, спине 0,6 [0 8 0 4] 3 0 [5 5 17] 1 6

Отсутствие потребности в дополнительной анальгезии 0 3 [0,5 0 06] 1 7 [2 6, 0 8] 3,4

дгпж хп эд Снижение суммы баллов ( >5 баллов) 0,3 {0,6,0,015 4 6 [9,«, 2,4] 3,3

Снижение суммы баллов СОС-ХП (>5 баллов) 0 2 [0,4 0 04] 3 5 [7 8, 1 9] 4,3

Повышение баллов по шкале МКФ (>10баллов) 0 2 [0,4 0 04] 2,7 [4 5, 1,5] 45

РП Восстановление перистальтики на 2 сутки после операции 0,3 [0,5,0,07] 6,1 [16,3,2,8] 33

Самостоятельное хождение на 3 сутки после операция 0,3 [0,5,0,02] 3,3 [6,2, 1,8] 3,6

Отсутствие лихорадки на 5 сутки 0 3 [0 « 0,02] 4,3 [10,1,2,3] 3,1

Отмена дренажных трубок на 4 сутки 0 4 [0,6,0,1] 5,1 [15,1,2,7] 2,8

Отмена в/в инфузий на 7 сутки 0 3 [0,5,0 01] 3,2 [5,9, 1,8] 3,6

Отмена антибиотиков на 7 сутки 0 3 [0,5 0,01] 4 3 [10,5, 2,5] 3,6

Отсутствие потребности в комбинации антибиотиков (2-3 препарата) 0,6 [0,8,0,4] 5,1 [8,5, 1,7] 1,6

Отмена наркотических анальгетиков на 5 сутки 0,3 [0,5, 0 02] 2,9 [4 9, 1,6] 42

Отсутствие осложнений 0,1 [0,4,-0,13] 1,7 [2 6, 0,9] 8,3

ИИ Отсутствие нарушений двигательной активности при выписке 0,1 [0,3,0,01] 2,3 [3,1, 1,1] 7,1

Отсутствие нарушений речи при выписке 0,2 [0 2-0 01] 1 6 [2 4 09] 9 1

Отсутствие повторных инсультов за время пребывания в стационаре 0,2 [0 3,0 05] 1,9 [3,4,2,4] 6,3

Нормализация функций печени 0 3 [0,5 0,1] 3,8 [8 3 2 1] 3,1

Анализ эффективности затрат при использовании РЭО в схемах фармакотерапии и оздоровления Таблетированные формы РЭО серии «Янтарь», используемые в РКИ как источники ЯК и разрешенные в этом качестве Минздравсоцразвития России, относятся к недорогим препаратам безрецептурного отпуска Дополнительные затраты для их приобретения на курс лечения и оздоровления колебался в период исследований (2002-2005 гг) от 46 до 98 рублей Курсовая доза реамберина обходилась пациенту или лечебному учреждению (ФОМС или ДМС) дороже, и составляла в среднем 150 - 750 рублей с учетом стоимости систем для внутривенного введения и процедуры внутривенной инъекции (согласно данным экономических отделов клиник, где проводились исследования)

Сравнение величин приращения затрат для введения РЭО (П,%) и диапазонов изменений вектора эффективности РЭО в виде ACER, отражающего снижение удельных затрат с учетом клинической эффективности фармакотерапии (рис 16), показало, что применение энергопротекторов целесообразно с экономических позиций, поскольку дополнительные издержки для введения РЭО в традиционные схемы фармакотерапии существенно ниже, чем достигаемое при этом приращение клинико-экономической и фармакоэкономической эффективности Величины снижения затрат на медикаменты и общую медицинскую услугу под влиянием РЭО для достижения клинического эффекта при разных патологиях и схемах фармакотерапии очень близки при формализованном сопоставлении по унифицированным параметрам (АСЕЯмсд и ДСЕЯобщ) Следовательно, РЭО обладают ресурсосберегающими свойствами и не только повышают эффективность медицинского вмешательства, но и снижают стоимость достижения единицы клинической эффективности Это в свою очередь может повысить доступность качественной медицинской услуги для более широких кругов населения и снизит издержки лечебных учреждений на оказание сложных

видов медицинской помоши за счет сокращения частоты осложнений, длительности лечения, позволит экономить средства фондов страхования и более рационально расходовать ресурсы здравоохранения.

20

8

■го

.40

-80

ОД ИЕС-Аг ОКС.АГ дтжэя ВБ РП ИИ

Рис. 16 ГГряраШение затрат (П,%) на приобретение энергопротекторов и медикаментов 11 группах ПТП+РЭО. фармакоэкйномическая (Д СЕКмел) и клинико-экономическ ая эффективность (A CERo6m) медицинского вмешательства в % к группам традиционного лечения (ПТП), уровень которых условно представлен нулевой линией по оси абсцисс.

Таким образом. Препаратам энергопротектор но го типа на основе ЯК (таб-летированшм и инъекционным) присущи значимые клини ко-эконом и чес кие и ф ар макоэ кон омические эффекты, а исследованные нами комбинации базисных схем фармакотерапии с РЭО отвечают требованиям доминирующей клини ко-Экономической альтернативы.

Теоретический анализ фармакоэкоиомических механизмов редукции экономических издержек при оказании МедишшскаЙ помоши, обусловленных применением РЭО

Совокупность данных по коррекции патологических состояний разной Локализации и тяжести позволяет выделить ряд ключевых механизмов редукции издержек лечения, которые естественным образом следуют из многокомпонентное™ клинико-экономических свойств РЭО. Высокая эффективность РЭО сочетается с низкой стоимостью эпергопротекторов (прежде всего таблетнро-ванных форм, содержащих сигнальные дозы ЯК и других МС). Вследствие этого незначительное приращение затрат на РЭО многократно поглощается уменьшением коэффициента «затраты-эффективность» (ACER). ! ia примере фармакотерапии исследованных патологических состояний выявили снижение затрат на курсовые дозы медикаментов, уменьшение общего койко-дня и прямых затрат на лечение, то есть абсолютную экономию средств. Исходя из этого, нами были выделены механизмы клин ико-экономической редукции издержек фармакотерапии под влиянием РЭО: первичный, аддитивный, темпоральный и агтравантный (рис. I?).

Рис 17 Механизмы клинико-экономической редукции издержек лечения при использовании РЭО в схемах фармакотерапии

1) Первичная фармакоэканомическая редукция — уменьшение количества и стоимости основных лекарственных средств (в том числе - дорогостоящих) на курс лечения одного пациента Чем больше пациентов сможет использовать РЭО (например, источники ЯК и других МС, отличающиеся низкой ценой и высокой социальной доступностью), тем ощутимей может стать экономия ресурсов, предназначенных на лекарственное обеспечение При масштабном охвате населения программами адъювантной энергопротекции (до 80 - 90% всех пациентов, проходящих лечение по изученным типам патологических состояний) можно достигнуть необходимого клинического эффекта при снижении массового потребления основных лекарств на 25 - 40%, исходя из колебаний ПОП и ДСЕЯмед полученных при мета-анализе Теоретически первичная фарма-коэкономическая редукция может конкретно выражаться в уменьшении расходов фондов медицинского страхования и активов программ государственных гарантий на лечение одного больного, и, как следствие, в экономии ресурсов (первый тип материального выражения первичной фармакоэкономической редукции) Кроме того, возможно снижение личных расходов больных на свое лечение (второй тип материального выражения первичной фармакоэкономической редукции), что повлечет увеличение доступности медицинской услуги

2) Аддитивная фармакоэкономическая редукция - уменьшение количества вспомогательных терапевтических методов, уменьшение расходов на симптоматическое и паллиативное лечение, уменьшение полипрагмазии, и соответственно, расходов на дополнительные вспомогательные терапевтические и, в частности, лекарственные агенты Она повлечет уменьшение сложности схем лечения и падение вероятности отказа пациента от их соблюдения, следовательно - лучший контроль приверженности больных к лечению

3) Темпоральная фармакоэкономическая редукция - уменьшение продолжительности заболеваний при использовании РЭО уменьшение длительности заболевания и времени лечения а) редукция сроков основного лечения, б) редукция времени реабилитации и восстановления здоровья, в) редукция производных рисков чрезмерной длительности лечения Темпоральная фармакоэкономическая редукция тоже имеет конкретное выражение, доступное для количественного учета падение группы показателей «койко-дня» в стационарах с увеличением оборота койки (увеличение доступности госпитальной медицинской помощи, усиление предпосылок к развитию качественных платных медицинских услуг) Вследствие темпоральной редукции могут уменьшаться расходы государства, больницы, фондов медицинского страхования, а также самого пациента на пребывание в стационаре, уменьшаться сроки нетрудоспособности и издержки, включая упущенную выгоду работодателя и самого работника

4) Аггравантная фармакоэкономическая редукция - благоприятное изменение динамики осложнений основного заболевания и вероятности инва-лидизации Инвалидность - второе по тяжести осложнение после летального исхода, сопровождается упущенной выгодой для общества и для индивидуума на всю оставшуюся жизнь

Заключение

В заключении изложены основные итоги изучения роли системы окисления ЯК в формировании адаптивных реакций организма к действию неблагоприятных факторов разного характера Обсуждаются данные о системной роли МХ и механизмах реализации полиорганных протективных свойств РЭО в эксперименте и клинике при фармакотерапии патологических состояний разной локализации и тяжести Дается оценка клинико-экономической эффективности РЭО в схемах фармакотерапии разных заболеваний и оздоровления детей, обсуждаются медико-экономические перспективы масштабного применения РЭО

Выводы

1 Системный подход к оценке роли митохондрий и окисления янтарной кислоты в энергообеспечении адаптивных процессов разного масштаба (филогенетического, онтогенетического) позволил выявить фармакодинамическую интерференцию действия митохондриальных субстратов (янтарной и глутами-новой кислоты) на разных уровнях биологической интеграции организма и с теоретических, экспериментально-клинических и фармакоэкономических позиций обосновать целесообразность применения регуляторов энергетического обмена на основе янтарной кислоты в схемах фармакотерапии и оздоровления как адъювантов-энергопротекторов

2 Энергопродуцирующие системы митохондрий, главным образом -система янтарной кислоты, испытывают не только последствия неблагоприятных воздействий разной природы (природных и экспериментальных), вызывающих напряжение гомеостаза и истощение энергетических ресурсов, но и действие факторов саногенеза, благотворного действия лекарств и других воздействий, противодействующих развитию патологического процесса, ускоряющих выздоровление и оздоровление

3 В условиях физиологического оптимума функциональная активность сообществ митохондрий разных клеток и тканей в организме взаимосвязана и организована в соответствии с энергетическими потребностями органов в единую систему энергообеспечения гомеостатических функций При длительном действии неблагоприятных факторов в эксперименте тканеспецифичность функциональной активности сообществ митохондрий, их системные межорганные взаимоотношения нарушаются и дезориентируются

4 При фармакологической коррекции патологических состояний с участием различных медикаментозных средств и регуляторов энергетического обмена взаимосвязи функциональной активности митохондрий разных органов и клеток сохраняются наподобие таковым интактного организма При этом на уровне систем энергопродукции клеток и тканей висцеральных органов проявляются специфические черты фармакологического действия различных препаратов, регуляторов энергетического обмена и их комбинаций

5 В эксперименте с помощью многофакторного анализа результатов фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств, регуляторов энергетического обмена и их комбинаций на уровне митохондрий органов, вовлеченных в патологический процесс, и на основании изменений морфогисто-логической архитектоники тканей доказан системный характер действия регуляторов энергетического обмена, содержащих янтарную кислоту, по типу полиорганной энергопротекции

6. Регуляторы энергетического обмена, содержащие митохондриальные субстраты, оказывают неспецифическое системное действие, которое заключается во множественных проявлениях положительной динамики саногенеза при комбинациях с другими медикаментозными средствами и оздоровительными комплексами мер, что может количественно оцениваться в условиях неоднородности клинических и фармакоэкономических данных с помощью многомерной статистики (многофакторного анализа методом главных компонент)

7 Регуляторы энергетического обмена клинически и статистически значимо усиливают (более 25%) действие медикаментозных вмешательств при предпатологических состояниях (летнее оздоровление детей после учебнбго года) и патологических состояниях, затрагивающих далекие по анатомическому расположению, структурно-функциональным и метаболическим особенностям системы организма (ишемической болезни сердца, уролого-андрологической патологии, вибрационной болезни, острой недостаточности мозгового кровообращения, хирургических операциях на печени)

8 Дополнительное применение регуляторов энергетического обмена, содержащих сигнальные дозы янтарной кистоты (таблетированные средства серии Янтарь) и субстратные дозы янтарной кислоты (инъекционная форма реам-берин), обеспечивает существенный (более 40%) фармакоэкономический эффект в виде снижения коэффициента «затраты-эффективность»

9 Применение регуляторов энергетического обмена в схемах оздоровления и фармакотерапии исследованных распространенных заболеваний обеспечивает повышение клинической эффективности и снижение затрат на достижение единицы клинического эффекта и переводит их в статус доминирующей клинико-экономической альтернативы Фармакоэкономические свойства регуляторов 'энергетического обмена реализуются посредством четырех механизмов фармакоэкономической редукции издержек лечения первичного, аддитивного, темпорального, аггравантного

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для повышения клинико-экономической эффективности схем фармакотерапии распространенных заболеваний рекомендуется дополнительное применение регуляторов энергетического обмена содержащих янтарную кислоту в дозах, рекомендованных производителем Например, при ишемической болезни сердца, уролого-андрологических нарушениях, вибрационной болезни и оздоровлении детей - таблетированные препараты серии Янтарь, при острых нарушениях мозгового кровообращения и хирургических вмешательствах на печени - инфузионный плазмозаменитель энергопротекторного типа реамберин

2 Для принятия управленческих решений следует проводить количественную оценку клинической эффективности регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии с использованием частотных характеристик позитивных исходов по неоднородным и изменчивым суррогатным параметрам-откликам в группах сравнения и рассчитывать показатели ПОП (повышение относительной пользы), ПАП (повышения абсолютной пользы), ОШ (отношения шансов наступления позитивного исхода) и ЧБНЛ (число больных, которых необходимо дополнительно пролечить традиционным способом для получения позитивного исхода, сопоставимого с новым способом)

3 Оперативную количественную оценку клинико-экономической эффективности регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления следует проводить методами «затраты-эффективность» и «анализ эффективности затрат» с учетом прямых затрат на оказание медицинской помощи (в том числе — затрат на медикаменты и регуляторы энергетического обмена) и эффективности медицинского вмешательства по промежуточным (суррогатным) критериям клинической или валеологической эффективности

4 Статистическую значимость клинико-фармакологической и клинико-экономической эффективности регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления следует оценивать системно по всей совокупности параметров-откликов, характеризующих функциональное состояние раз-

личных систем организма, с использованием математико-статистических методов в виде многофакторного анализа (например, метода главных компонент)

5 Выявленную в исследовании способность регуляторов энергетического обмена переводить схемы традиционной фармакотерапии распространенных заболеваний в статус доминирующей клинико-экономической альтернативы следует использовать в учебном процессе медицинских вузов для студентов лечебных и педиатрических факультетов, в системе последипломного образования врачей (клиническая фармакология, медицинская статистика, общественное здоровье и здравоохранение) и для аргументации управленческих решений на разных уровнях (многопрофильного лечебного учреждения, департамента здравоохранения города, области, региона, в министерствах и ведомствах) для широкого внедрения энергопротекторов-адъювантов в медицинскую практику

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. О проблеме универсального энергетического протектора / Н.К. Мазнна //Вятский медицинский вестник -1999 -№ 3 - С 67-70.

2 Влияние препарата «Янтарь-антитокс» на динамику вегетативных расстройств при вибрационной болезни /Н К Вознесенский, Н.К. Мазииа, О В Бушмелева, Н В Никулина // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты / Под ред В А. Хазанова. Мат симпозиума IX Российского Нац конгр «Человек и лекарство» - Москва — Томск, 2002 - С 67-69

3. Эффективность препаратов янтарной кислоты в комплексной терапии острых коронарных синдромов /ЕВ Слобожанинова, Н К Вознесенский, В В Радаева, Т И Филин, Н.К. Мазина // Настоящее и будущее технологичной медицины Мат Всероссийской научно-практической конференции - Ленинск-Кузнецкий, 2002 - С 272-273.

4 Влияние регулятора энергетического обмена на окислительные процессы в почках при действии вибрации / Н.К. Мазина, В А. Кудрявцев, В В Воробьева, О А Булычева, Т Р Полушина, С Г Захарова, М М Габдуллин, А Ю Кожевников // Нефрология и диализ.-2003 -Т 5 -№3 -С 257.

5 Влияние регуляторов энергетического обмена на физическую выносливость крыс, сниженную общей вибрацией/Н.К. Мазина, В В Воробьева, О А Алексеева, А П Бабин // Вятский медицинский вестник -2003 -№ 1 - С. 11-13

6 Влияние факторов вибрации на параметры эндогенного дыхания натив-ных митохондрий сердца кроликов / Н.К Мазина, В В Воробьева //Вятский медицинский вестник -2003 -№ 2 - С 25-31

7. О влиянии регуляторов энергетического обмена на компоненты качества медицинской помощи / Н.К. Мазпна, В А Хазанов // Пробл станд в здраво-охр -2003 -№8 - С 67

8 О фармакоэкономических предпосылках использования регуляторов энергетического обмена для улучшения качества медицинской помощи / Н.К. Мазина, Н К Вознесенский, С А Куковякин, В А Хазанов // Фармакология и фармакоэкономика нового класса препаратов-регуляторов энергетического обмена - Томск, 2003 - С 26-46.

9 Регуляторы энергетического обмена «Янтарь-кардио» и «Янтарь-кардио фито» в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы / В В Удут, В А

Хазанов, Н К Вознесенский, В С Заугольников, Н.К. Мазина, О Ю Трифонова, Г А Попова, В В Михаленко // Метод пособие для врачей-кардиологов и терапевтов - Томск, 2003 - 5 с

10 Системы энергопродукции миокарда кроликов при действии факторов общей вибрации 1 Анализ изменчивости кинетических параметров / Н.К. Мазина, В В Воробьева // Вятский медицинский вестник -2003 -№ 3 - С 11-19

11 Системы энергопродукции миокарда кроликов при действии факторов общей вибрации 2 Изменчивость регулирующего действия энергетических субстратов in vitro / Н.К. Мазина, В В Воробьева // Вятский медицинский вестник -2003 -№ 4 - С 67-75

12 К вопросу клинико-экономического анализа эффективности регуляторов энергетического обмена/ Н.К. Мазина, В А Хазанов // Вятский медицинский вестник -2004 -№ 2-4 - С 59-67

13 Клиническая и фармакоэкономическая эффективность регуляторов энергетического обмена при ишемической болезни сердца / В А Хазанов, Н.К. Мазина, О Ю Трифонова, В В Михаленко, В В Воробьева // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика, 2004 -т 3 -№4 -Приложение 2 - С 502-503

14 О связи факторов вибрации и систем энергопродукции тканей при комбинированной фармакологической коррекции с участием регулятора энергетического обмена / Н.К. Мазина, В В Воробьева, В Г Хоробрых, С Ю Ярослав-цева // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты Матер III Всеросс Симпоз -Томск, 2004 - С 46-55

15 Регулятор энергетического обмена повышает эффективность фармакологической коррекции комплексной уролого-андрологической патологии/ П В Мазин, II.IC. Мазина, В А Хазанов // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты / Под ред В А Хазанова Матер III Всеросс Симпоз - Томск, 2004 - С 56-64

16 Регуляторы энергетического обмена и оптимизация затрат на медикаментозные средства/ Н.К. Мазппа, В А Хазанов // Фарматека -2004 - №7- С 34-37

17 Средство для коррекции уролого-андрологической патологии // Патент РФ на изобретение Заявка № 2004116385/15 Дата начала отсчета срока действия патента 01.06 2004 Дата публикации заявки 10 11 2005

18 Влияние никотиновой кислоты, янтаря-антитокса и их комбинации на окисление субстратов в митохондриях кардиомиоцитов при экспериментальной вибрации/ В В Воробьева, В Г Хоробрых, В С Заугольников, Н.К Мазина // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты / Под ред В А Хазанова Матер IV Всеросс Симпоз XII Российск Нац конгресс «Человек и лекарство» Москва-Томск, 2005 - С 116-122

19 Влияние регуляторов энергетического обмена на эффективность летнего оздоровления школьников /ПИ Серафимин, J1И Серафимипа, Н.К. Мазина, В И Циркин // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты Матер IV Всеросс Симпоз XII Российск. Нац конгресс «Человек и лекарство» Москва-Томск, 2005 - С 72-78

20 О критериях клинической эффективности регуляторов энергетического обмена/ Н.К. Мазина // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-

фармакологические аспекты / Под ред В А Хазанова. Матер IV Всеросс Симпоз XII Российск Нац конгресс «Человек и лекарство» Москва-Томск, 2005 - С 66-71

21 О структуре энергообеспечения тканевой адаптации мелких млекопитающих с разной экологической специализацией / Н.К. Мазина // Экология -

2005 -№6 - С 466-473

22 Протективный эффект регуляторов энергетического обмена при наземном моделировании микрогравитации/ Н.К. Мазина, В А Хазанов, В Б Зайцев, П И Цапок, В Г Хоробрых, С.А Арасланов, О M Веселова, В В Воробьева, А В Еликов, И M Ларина // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты / Под ред В А Хазанова Матер IV Всеросс Симпоз XII Российск Нац конгресс «Человек и лекарство» Москва-Томск, 2005 -С 122-128

23 Роль регулятора энергетического обмена в медикаментозном лечении комплексной уролого-андрологической патологии / П В Мазин, II.K. Мазина, В А Хазанов //Фарматека -2005 -№16 - С 61-64

24 Системные эффекты реамберина при резекции печени Клинико-фармакоэкономические аспекты / Н.К. Мазина, В П Сухоруков, H В Гоголев, А В Булдаков//Вестн СПб ГМА им ИИ Мечникова - 2005 -№4 С 123-131

25 Фармакоэкономическая оценка препарата энергопротекторного типа -реамберина в периоперационном обеспечении резекций печени / В П Сухоруков, Н.К. Мазина, А В Булдаков. // Вестн интенс терапии -2005 - №5 - Приложение - С 68-69

26 Фармакоэкономическая оценка эффективности плазмозаменителя энергопротекторного типа реамберина в терапии критических состояний / Н.К. Мазина, В П Сухоруков, А В Булдаков, H В Гоголев, Д В Попов, JIВ Токарева // Пробл гематол перел крови , 2005 - №3 - С 50

27 Энергетический статус лимфоцитов при экспериментальной вибрации и фармакологической защите от вибрационной дизрегуляции / Н.К. Мазина, В В Воробьева // Вятский медицинский вестник -2005 -№ 2 - С 41-46

28. The Structure of Energy Supply for Tissue Adaptation in Small Mammals Difïermg m Ecological Specialization / N.K. Mazina // Russ J.Ecol.-2005 -Vol 36 -N 6 - P 427-434

29 Влияние инфузионного энергопротектора реамберина на резистентность печени к лекарственной агрессии / Н.К. Мазина, В П Сухоруков, А В Булдаков Д В Попов, H В Гоголев, JI В Токарева // Вятский медицинский вестник,

2006 -№2 - С 48-50

30 Влияние пессимума ареала на функциональную активность митохондрий печени двух видов мелких млекопитающих разной экологической специализации / Н.К. Мазина//Жури эвол биохим физиол -2006-№4-С 313-320

31 Гепатопротекторное действие митохондриальных субстратов как отражение их полиорганной фармакодинамики/ Н.К. Мазина // Вятский медицинский вестник, 2006 -№2 - С 30-32

32 Клинико-фармакоэкономическая оценка эффектов реамберина в комплексе периоперационного обеспечения резекций печени/ Н.К. Мазина, В П Сухоруков, H В Гоголев, А В Булдаков // Вестник интенс терапии -2006 -№5 -С 19-22

33 Механизмы клинико-экономической редукции издержек лечения при использовании регуляторов энергетического обмена /ИВ Шешунов, В А Ха-занов, П В Мазин, Н.К. Мазнна // Нижегородский медицинский журнал, 2006 -№8 - С 236-244

34 Некоторые теоретические и прикладные аспекты системного действия регуляторов энергетического обмена / Н.К. Мазнна, П В Мазин, В А Хазанов // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты Матер V Всеросс Симпоз XIII Российск Нац конгресс «Человек и лекарство» Москва-Томск, 2006 - С 93-101

35 Опыт системного анализа взаимодействия регуляторов энергетического обмена и препаратов типичной практики / Н.К. Мазнна // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты Матер V Всеросс Симпоз XIII Российск Нац конгресс «Человек и лекарство» Москва-Томск, 2006 -С 82-87

36 Протективное действие регуляторов энергетического обмена при изменении гравитационных нагрузок в эксперименте / Н.К. Мазнна, И М Ларина, В А Хазанов, П И Цапок, В Б Зайцев, В Г Хоробрых, О В Васенина, Б С Шенкман // Бюлл Эксп. Биол и мед -2006 № 10 - С 423-429

37 Системные эффекты регулятора энергетического обмена янтаря-антитокса при дизрегуляции, обусловленной вибрацией / Н.К. Мазнна, В А Хазанов// Бюлл Эксп Биол и мед -2006 - № 9 - С 297-303

38 Системный анализ действия регуляторов энергетического обмена при неблагоприятном влиянии вибрации / Н.К. Мазнна // Экология человека -2006 -№9-С 26-33

39 Системный анализ клинико-фармакоэкономической эффективности ре-амберина при ишемическом инсульте / Н.К. Мазнна, В П Сухорукое, Д В Попов, Л В Токарева, М А Шерман // Вестн СПб ГМА им И И Мечникова -2006 -№1 -С 35-43

40 Фармакоэкономическая эффективность регуляторов энергетического обмена при фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний/Н.К. Мазнна, О Ю Трифонова, В А Хазанов И Материалы 1 Национального конгресса терапевтов , М , 2006 - С 127-128

41 Фармако-экономические эффекты регуляторов энергетического обмена как фактор улучшения качества медицинской помощи /ИВ Шешунов, Н.К. Мазнна, В А Хазанов, П В Мазин // Экономика здравоохранения, 2006 -№12 -С 39-46

42 Энергетический обмен при действии факторов космического полета перспектива применения регуляторов митохондриальных функций для коррекции метаболизма /ИМ Ларина, В А Хазанов, Н.К. Мазнна, Б С Шенкман // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты/ Под ред В А Хазанова Матер V Всеросс Симпоз XIII Российск Нац конгресса «Человек и лекарство» Москва-Томск, 2006 - С 16-25

43 Клинико-экономическое обоснование технологии регуляции энергетического обмена с позиций системной фармакодинамики / Н.К. Мазнна, В А Хазанов, И В Шешунов // Бюлл Эксп Биол и мед, 2007 Приложение 1 - С 65-72

Список сокращений

АГ артериальная гипертензия

АОСП антнортостатическое положение

БМК быстрый метаболический кластер

ВБ вибрационная болезнь

ГЛУ глутаминовая кислота - энергетический субстрат

ГК глутаминовая кислота - лекарственное средство

ДГПЖ доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДИ 95% доверительный интервал

ДНФ 2,4-динитрофенол

ДЦ дыхательная цепь митохондрий

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИИ ишемический инсульт

КМ камбаловидная мышца

Мал яблочная кислота

МС митохондриальные субстраты

MX митохондрии

НАД-ЗС никотинадениндинуклеотид-зависимые субстраты

НК никотиновая кислота

ОВ общая вибрация

ОД оздоровление детей

ОИТиР отделение интенсивной терапии и реанимации

ОКС острый коронарный синдром

ОШ отношение шансов

ПАП повышение абсолютной пользы

ПОП повышение относительной пользы

ПТП препараты типичной практики

Р реамберин

РКИ рандомизированные клинические исследования

РП резекции печени

РЭО регуляторы энергетического обмена

ТСО традиционные схемы оздоровления

ФАД-ЗС флавинадениндинуклеотид-зависимые субстраты

ХП хронический простатит

ЧБНЛ число больных, которых необходимо дополнительно пролечить стандартным

способом для получения позитивного исхода, сопоставимого с новым способом

ЧИК частота позитивных исходов в группе контрольного вмешательства

ЧИЛ частота позитивных исходов в группе нового вмешательства

ЭД эрекгильная дисфункция

ЯА янтарь-антитокс

Я-Б янтарь-бэби

ЯК янтарная кислота

Я-Кф янтарь-кардио фито

Я-С янтарь-сила

Я-Э янтарь-энерговит

CER коэффициент «затраты-эффективность»

МАЗИНА Надежда Константиновна

СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К ОБОСНОВАНИЮ ПРИМЕНЕНИЯ РЕГУЛЯТОРОВ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА В СХЕМАХ ФАРМАКОТЕРАПИИ И ОЗДОРОВЛЕНИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Отпечатано в типографии Кировской ГМА, г Киров, ул К Маркса, 112 Тираж 100 экз Заказ 401

Важным звеном в системе мер по охране здоровья граждан России является рациональное лекарственное обеспечение и повышение качества медицинской помощи. Новые медицинские технологии должны обладать клинико-экономическими преимуществами и обеспечивать социальную значимость результата [11, 59, 72, 91, 144, 187, 326]. Рациональное лекарственное обеспечение в России, ориентированное на фармакологические технологии с отечественными препаратами, рассматривается как ведущий фактор, способствующий решению задач, стоящих перед здравоохранением, и как залог «фармацевтической безопасности» страны [81, 130,209].

Подавляющее большинство лекарств имеют синтетическую природу и относится к ксенобиотикам, у которых эффективность ограничена побочными эффектами, которые часто также дозозависимы. Помимо этого они способны отвлекать значительные энергетические ресурсы организма для биотрансформации и элиминации, а также нарушать работу систем энергопродукции клеток [21,22,49, 77, 94, 97, 101, 102, 114, 121, 128, 141, 168, 181, 182,290], что может являться причиной осложнений лечения и торможения саногенеза.

Усилия классической фармакологии традиционно направлены на поиск препаратов, нивелирующих отдельные звенья патогенеза, и разработку «патогенетических схем» фармакотерапии. Однако в настоящее время актуальны препараты метаболитного типа на основе природных соединений - участников и регуляторов клеточного метаболизма [10, 22, 24, 78, 128, 133, 135, 202, 204, 330], действующих на естественные эволюционно закрепленные механизмы обеспечения гомеостатических функций. При этом сочетание мультифункцио-налыюй фармакологической активности препаратов, их повышенной клинической эффективности с экономической целесообразностью относится к приоритетным характеристикам новых медикаментозных средств и фармакотерагтевтических технологий [11, 20, 60, 72, 81, 110, 234, 235], имеющим ведущее значение для принятия аргументированных управленческих решений и их дальнейшего широкого практического применения.

Биологическая сущность живого и физические представления о живой неравновесной системе позволяют определить гомеостаз как основное свойство живого организма, обеспечивающее его устойчивость во внешней среде за счет энергии, получаемой извне, а также ее трансформации в пригодную для утилизации в клетке форму [34, 61, 210, 345]. При этом жизнедеятельность всего организма зависит от согласованности и энергообеспечения гомеостатических функций. Основными продуцентами энергетических эквивалентов для их осуществления являются системы энергопродукции клеток - митохондрии (МХ).

На уровне систем энергопродукции клеток и тканей разных органов устанавливается динамическое равновесие между различными путями метаболизма [34, 132, 133, 152, 283, 345]. МХ откликаются на различные воздействия, направленные на целостный организм [92, 93, 129, 137, 149, 153, 156-159, 163, 167, 197, 203, 266, 429, 438], что предполагает важный вклад этих органелл в формирование адаптации на тканевом уровне к факторам окружающей среды в эволюционном и онтогенетическом масштабе. Через призму функциональной активности МХ преломляются фазы адаптационного синдрома - активация, резистентность, истощение [197, 198, 330, 335, 336] каждая из которых характеризуется специфическим набором разнотипных и вариабельных признаков с разным уровнем информативности.

Принципиально важным обстоятельством, требующим особого подхода к содержательной интерпретации изменения параметров клеточной биоэнергетики в переводе информации in vitro через in vivo, является неспецифичность и нелинейность фазных ответов МХ на силу и тип неблагоприятного воздействия, направленного на целостный организм [161-167, 237, 271, 337]. Однако, несмотря на множество исследований, нацеленных на изучение специфики ответных реакций МХ отдельных органов и тканей при действии на организм факторов разной силы и происхождения, методология системного анализа интегрирующей гомеостатической роли MX разработана недостаточно. В этой связи актуально выявление системных взаимоотношений функциональной активности сообществ MX различных тканей в условиях физиологического оптимума, критических органов-мишеней при напряжении гомеостатических функций и при фармакологической коррекции патологического процесса.

Патология и старение сопровождаются дезорганизацией энергетического обмена, энергодефицитом [44, 284, 370, 373, 374, 388, 411, 458, 467, 475, 484]. Дисфункции MX и гипоксию относят к типовым патологическим процессам [195-197, 386, 412, 426, 436, 467]. Исходя из этого новое направление отечественной медицины - биоэнергетическая фармакология использует единый подход к коррекции патологии через улучшение функций MX [330, 332, 335, 336], опираясь на гипотезу об их системной гомеостатирующей роли и сумма-ции нагрузок на уровне этих оргапелл [163, 330, 335, 336].

Вероятно, гомеостатическая роль MX реализуется разными путями: через энергетические субстраты, кофакторы дыхательной цепи (ДЦ), экспрессию участков ядерного и МХ-генома, которые регулируют биогенез и функции ор-ганелл [108, 121, 128, 227, 311, 375, 380, 383, 385, 386, 388, 389, 394, 411, 431, 486]. В этом контексте выделяется митохондриальный субстрат (MC) янтарная кислота (ЯК), которая, как предполагают, обладает особым сигнальным действием [100, 160, 165, 166, 201, 400, 410, 416, 430, 444], реализуемым через орфа-новые рецепторы [416]. Она окисляется с высокой скоростью в системе реакций быстрого метаболического кластера (БМК) и обеспечивает интенсивную поставку дополнительных энергетических эквивалентов при выходе организма за пределы физиологического оптимума [93, 156, 159, 162, 201, 333, 334, 429, 444].

Теоретически энергетические процессы отдельных органов и систем гармонично сбалансированы в соответствии с актуальным физиологическим состоянием практически здорового организма [16, 34, 40, 175, 227, 438], который функционирует с наибольшей биологической активностью при минимальпых затратах энергетических ресурсов [36, 133, 227, 345, 350, 358, 359]. Естественным противодействием развитию патологии, как результата дизрегуляции, дезадаптации и энергодефицита, представляются фармакологические воздействия, ориентированные на эволюционно закрепленные механизмы регуляции энергетического обмена.

Филогенетическая роль системы окисления Я К и других МС в энергообеспечении адаптивных процессов к факторам окружающей среды до настоящего времени не исследовалась и в литературе не обсуждалась. Сравнительный анализ активности MX при окислении различных энергетических субстратов у представителей различных таксономических групп млекопитающих проводился [30, 153, 271], но, как правило, с целями систематики и классификации.

В фармакологическом аспекте эта проблема является весьма актуальной, поскольку в результате неконтролируемых процессов техногенеза и их сочетания с естественными факторами окружающей среды возникли предпосылки для изменения глубинных характеристик физиологических, биохимических и молекулярно-генетических механизмов адаптации [31] и появления атипичных предпатологических и патологических состояний человека [8, 15, 48, 61, 71, 88, 113], требующих принципиально новых решений в области фармакотерапии и фармакоприфилактики.

Одно из новых направлений в этой области представлено научно-практическими разработками биоэнергетической фармакологии [330], ориентированными на систему БМК в качестве одной из мишеней фармакологических воздействий на аэробную энергопродукцию с иррадиацией эффектов на разные уровни биологической интеграции.

В настоящее время разработаны лекарства на основе МС (реамберин, цитофлавин, мексидол, мексикор, лимонтар, янтарь-антитокс) [10, 155, 219, 230, 252, 257, 259-263, 320, 323], создан новый класс препаратов - регуляторов энергетического обмена (РЭО) серии «Янтарь» [259-263, 322, 332], основным компонентом которых стала ЯК и другие митохондриальные субстраты (МС).

Сформулированы принципы биоэнергетической фармакологии, обозначившие пути коррекции функций через воздействие на МХ органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс [330, 335, 336]. Показано, что фармакокинетика лекарственных средств зависит от функционального состояния МХ в условиях патологии и может корректироваться МС [38, 94].

Однако масштабы внедрения лекарств, содержащих МС, в медицинскую практику остаются ограниченными. Можно привести лишь единичные примеры включения отечественных препаратов энергопротекторного типа в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и в стандарты медицинской помощи при распространенных заболеваниях (реамбе-рин, цитофлавин, мексикор) [241, 296-298].

Вместе с тем контролируемые рандомизированные клинические исследования (РКИ) показали, что использование препаратов, содержащих МС, как дополнения к базисным средствам фармакотерапии ускоряет выздоровление при многих заболеваниях, снижает суточные и курсовые дозы базисных лекарственных средств, уменьшает частоту осложнений [39, 45, 55, 65, 146, 193, 218, 228, 242, 257, 259-263, 275, 317, 346, 355]. Препараты, содержащие МС, эффективны на популяционном уровне и улучшают адаптивные реакции детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах [245, 356], при оздоровлении [33, 68, 183, 184], а также при профилактике и лечении профессиональной патологии [33, 67, 68, 251]. Появляется все больше сведений, что медицинские вмешательства с участием РЭО отличаются множественными благоприятными эффектами и не ограничиваются лишь исчезновением симптомов основного заболевания, а улучшают функции многих систем организма [259-263].

В соответствии с вышесказанным системный подход к изучению возможностей фармакологической энергопротекции позволит приблизиться к пониманию закономерностей взаимодействия лекарственных средств с МХ органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс, и механизмов фармако-динамической интерференции многогранных эффектов РЭО. Исследования в этом направлении имеют фундаментальное значение для развития биоэнергетической фармакологии и могут способствовать решению сложных задач, которые назрели в практической медицине, В частности, препараты энергопротекторного типа, увеличивая адаптационные резервы организма и повышая его резистентность к неблагоприятным воздействиям разной природы, могут обладать клинико-экономической эффективностью и ресурсосберегающими свойствами и, тем самым повышать качество медицинской помощи. Однако фармако-экономический уровень рассмотрения проблемы адыовантной энергопротекции при фармакотерапии различных заболеваний до настоящего времени оставался без внимания, хотя именно он является узловым и актуальным для внедрения РЭО в медицинскую практику.

Оценка эффективности новых медицинских препаратов и технологий часто затрудняется неоднородностью и ограниченным объемом данных об их эффективности в клинике и эксперименте [161, 163, 167, 237, 337].

Параметрам регуляции энергетического обмена в норме и патологии, по которым можно судить об эффективности РЭО, также присуща неоднородность из-за нелинейности и изменчивости ответных реакций МХ [225]. Всестороннее описание, интерпретация и оценка клинической значимости действия РЭО в условиях многообразия их фармакодинамики, зависимой от функционального состояния МХ заинтересованных тканей и органов, сводятся к проблеме объединения теоретических построений, экспериментально-клинической, а также фармакоэкономической информации.

Системный подход к решению проблемы подразумевает рассмотрение РЭО в качестве элемента сложной медицинской системы как фактора, воздействующего наряду с другими факторами-входами на целостный организм, органы, ткани, клетки - как объекты исследования. Предмет исследования заключается в выяснении закономерностей взаимодействия элементов системы на уровне целостного организма, преломленных через МХ клеток и тканей, при патологических состояниях, а также при их фармакологической коррекции.

16

Цель работы: используя системный подход к анализу неоднородных экспериментально-клинических и фармакоэкономических данных изучить действие РЭО и научно обосновать целесообразность их введения в схемы фармакотерапии распространенных заболеваний и оздоровления.

Задачи исследования:

1. Экспериментально изучить особенности взаимодействия неблагоприятных факторов разного характера, вызывающих дизрегуляцию энергетического обмена и энергодефицит (вибрации, охлаждения, физической нагрузки, изменения вектора гравитации, комплекса факторов окружающей среды) с системами энергопродукции клеток (лимфоцитов периферической крови) и тканей внутренних органов, одновременно вовлеченных в патологический процесс. Оценить роль системы окисления ЯК в формировании ответных реакций МХ на неблагоприятные воздействия на уровне целостного организма в эксперименте и в условиях длительного воздействия факторов окружающей среды.

2. Исследовать особенности фармакодинамического взаимодействия РЭО и ряда лекарственных препаратов с системами энергопродукции клеток и тканей внутренних органов в условиях воздействия неблагоприятных факторов в эксперименте (вибрации, охлаждения, физической нагрузки, изменения вектора гравитации).

3. Провести анализ особенностей фармакодинамического взаимодействия РЭО и препаратов типичной практики, сочетая системный подход и алгоритмы доказательной медицины, методы многомерной статистики и моделирования на примере патологических состояний разной локализации и тяжести.

4. Выполнить клинико-экономический и фармакоэкономический анализ эффективности РЭО, дополняющих традиционные схемы фармакотерапии патологических состояний разной локализации и тяжести течения, а также -используемых в схемах оздоровления детей.

5. Теоретически оценить возможности и медико-экономические последствия применения РЭО при комплексной фармакотерапии распространенных заболеваний.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые:

- показано, что на уровне МХ тканей, преимущественно в системе окисления ЯК, суммируется воздействие неблагоприятных факторов разного формата (экологических средовых и моделируемых в эксперименте) и противоположно направленных благотворных факторов (саногенеза, фармакологической коррекции, РЭО), противодействующих развитию дизрегуляции и энергодефицита;

- установлена ведущая роль системы окисления ЯК в энергообеспечении адаптивных процессов к комплексу факторов окружающей среды в условиях предельного напряжения гомеостатических функций (на примере мелких млекопитающих с разной экологической пластичностью);

- используя системный подход, реализованный в виде миогофакторного анализа, установлено, что в условиях физиологического оптимума организма сообщества МХ разных органов взаимно ориентированы согласно их функциональной активности в соответствии с интенсивностью окислительных процессов в тканях. При неблагоприятных воздействиях на организм (на примере общей вибрации) функциональная активность сообществ МХ дезориентируется, тканеспецифичность их активности нивелируется, а при фармакологической коррекции с участием РЭО, напротив, сохраняется;

- в результате системного анализа эффектов фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств с РЭО на уровне МХ органов, вовлеченных в патологический процесс, экспериментально доказан системный характер фармакодинамики РЭО по типу полиорганной энергопротекции, показана интегрирующая функция МХ в условиях развития патологического процесса и при его фармакологической коррекции;

- на основании ретроспективного клинико-экономического анализа историй болезни и мета-анализа опубликованных данных выявлены ресурсосберегающие свойства препаратов, содержащих МС. Независимо от локализации патологии и тяжести ее протекания, препараты РЭО в составе комплексной фармакотерапии клинически значимо (более чем на 25%) усиливают действие препаратов типичной практики. МС в комбинациях с другими лекарствами оказывают системное действие в виде неспецифического множественного проявления эффектов, что позволяет отнести фармакодинамику РЭО к полиорганной энергопротекции;

- установлен диапазон и направленность действия РЭО при их взаимодействии с базисными средствами. Применение РЭО в составе схем фармакотерапии (на примере 6 заболеваний разной локализации и тяжести) и оздоровления (на примере летнего отдыха школьников) обеспечивает существенное снижение затрат на достижение единицы клинического эффекта, что выражается в уменьшении коэффициента «затраты-эффективность». Приращение затрат на введение РЭО в схемы фармакотерапии и оздоровления многократно поглощается уменьшением коэффициента «затраты-эффективность»;

- схемы фармакотерапии и оздоровления с участием РЭО относятся к доминирующей клиннко-экономической альтернативе и реализуются с помощью механизмов фармакоэкономической редукции издержек лечения под влиянием РЭО: первичной, аддитивной, темпоральной и аггравантной клинико-экономической редукции, которая может повысить эффективность медицинской помощи (качество медицинской услуги) по клинической, экономической и социальной составляющим.

Теоретическая и паучио-ирактическая значимость работы

Представлены экспериментально-клинические подтверждения гипотезы о системной интегрирующей роли митохондрий и полиорганной энергопротекции основного митохондриального субстрата янтарной кислоты. Исходя из этого, научно обоснована концепция фармакологической коррекции патологических состояний разной локализации через синхронную регуляцию энергетического обмена в органах и тканях с помощью регуляторов энергетического обмена.

На основании системного подхода, реализованного в дизайне экспериментально-клинических и фармакоэкономических исследований, обоснована целесообразность создания принципиально новых типов медикаментозных вмешательств с участием энергопротекторов - препаратов отечественного производства, содержащих митохондриальные субстраты, обладающих повышенной клинической эффективностью и ресурсосберегающими свойствами.

Многогранная фармакодинамика препаратов иолиорганного энергопротекторного типа способствует повышению клинической эффективности и снижению затрат на медицинские вмешательства. Уменьшение затрат пациентов и лечебных учреждений на медикаменты повысит их доступность для более широких слоев населения и будет способствовать решению социально-экономических проблем общества, связанных со здоровьем граждан. Научная новизна и практическая значимость работы подтверждены Патентом РФ 1Ш 2 295 336 С2. Заявка № 2004116385/15 от 01.06.2004.

Реализация результатов исследовании

Результаты исследований используются в учебном процессе ГОУ ВПО Кировской ГМА (в курсе преподавания фармакологии студентам лечебного и педиатрического факультетов, интернам и ординаторам, в системе постдипломного образования врачей), в практическом здравоохранении: на клинических базах ГОУ ВПО КГМА - в Кировской областной клинической больнице (отделение офтальмологии - РЭО ЯА, хирургии - Р), в городской клинической больнице №1 (отделение неврологии, отделение интенсивной терапии и реанимации - Р), в городской клинической больнице №6 имени Лепсе (кардиологическое отделение - РЭО Я-С), системные эффекты РЭО - в НИИ химии Коми филиала УрО РАН (г. Сыктывкар).

Результаты работы используются в рамках реализации федеральной целевой программы для государственных нужд по теме «Разработка полусинтетических препаратов, обладающих иммуномодулирующим, адаптогенным и анти-оксидантным действием для лечения заболеваний вирусной и опухолевой природы», поддержанной Государственным контрактом № 02.512.11.2025. Полученные данные экспериментальных, ретроспективных клинических исследований и фармако-экономического анализа были использованы для комплексной оценки эффективности РЭО и регистрации препарата янтарь-антитокс в качестве лекарственного средства в Фармакологическом комитете Минздравсоцраз-вития России (Регистрационный № ЛС-002722 от 29.12.2006).

Научные положения, выносимые па защиту:

1. При неблагоприятных воздействиях на целостный организм на уровне МХ внутренних органов, вовлеченных в патологический процесс, формируется компенсаторная перестройка энергетического обмена, направленная на синхронную мобилизацию системы окисления ЯК. Пролонгация действия неблагоприятного фактора приводит к дизрегуляции энергетического обмена, что выражается в рассогласованности межорганных взаимосвязей функциональной активности МХ сообществ.

2. Система окисления ЯК является филогенетически закрепленным механизмом адаптивного поддержания энергетического баланса организма на уровне МХ, выработанном в процессе приспособления к вариациям неблагоприятных факторов окружающей среды. Данный механизм эффективно действует на отрезках времени разного масштаба (при эволюционном становлении видов и популяций, варьировании комплекса характеристик среды обитания, при экспериментальных тестирующих воздействиях). Диапазон и изменчивость ответных реакций МХ со стороны системы окисления ЯК преобладают над системой окисления НАД-ЗС.

3. На уровне МХ (преимущественно в системе окисления ЯК) выявляются не только эффекты неблагоприятных воздействий, направленных на целостный организм, но и благоприятные эффекты средств фармакологической коррекции.

В условиях суммации неблагоприятных факторов, различные медикаментозные средства вступают в специфические взаимодействия с МХ органов, вовлеченных в патологический процесс. При реализации эффектов препаратов происходит восстановление множества межорганных связей активности МХ-сообществ. Фармакологическая коррекция с помощью отдельных препаратов РЭО сдерживает явления дизрегуляции на уровне МХ и способствует сохранению их межорганных взаимоотношений.

4. Взаимодействие РЭО с лекарственными средствами в условиях пролонгирования неблагоприятных факторов сопровождаются дополнительными перестройками функций МХ, направленными на регуляцию активности системы окисления ЯК (торможения при гиперактивации или усиления при чрезмерном угнетении). Улучшение фармакодинамики лекарственных средств при комбинации с РЭО происходит по типу полиорганной энергопротекции.

5. Введение средств, содержащих МС, в схемы фармакотерапии и оздоровления повышает клиническую эффективность медицинских вмешательств, независимо от локализации патологического процесса и тяжести его течения. Фармакодинамическая интерференция эффектов РЭО с препаратами типичной практики носит характер неспецифической полиорганной энергопротекции, обладает фармакоэкономической эффективностью и обеспечивает снижение коэффициента «затраты-эффективность».

6. Схемам фармакотерапии и оздоровления с применением РЭО присущи свойства доминирующей клинико-экономической альтернативы, которая реализуется в виде механизмов клинико-экономической редукции издержек лечения: первичного, аддитивного, темпорального и аггравантного.

Апробация работы

Результаты работы были доложены и представлены на VI Всесоюзной конференции по экологической физиологии «Адаптации на разных уровнях биологической организации» (Сыктывкар, 1982), на Всесоюзном симпозиуме «Метаболическая регуляция физиологического состояния» (Пущино, 1984), на

IV, V Всероссийских конгрессах «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002), III Российской конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» (Челябинск, 2002), научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины» (Москва, 2003), 10 Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Новосибирск, 2003).

Помимо этого результаты работы представлялись на Всероссийской конференции «Новейшие технологические решения и оборудование» (Кисловодск, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004), II международной конференции РАЕ «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Анталия, 2004), IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004).

В том числе материалы диссертации докладывались на 2 Российском научном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2004), научной сессии РАЕН (Киров, 2004), на II и III Всероссийской научно-методических конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Анапа, 2005; Геленджик, 2006), межрегиональной конференции «Актуальные проблемы гепатологии» (Киров, 2006), на I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), 10 съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (СПб, 2006), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006), XIII всероссийской конференции по космической биологии и авиакосмической медицине (Москва, 2006), IX, X, XI, XII, XIII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2002-2006 гг.), на совместном заседании проблемной комиссии по медико-биологическим дисциплинам и кафедры фармакологии ГОУ ВПО Кировской ГМА (Киров, 2007).

Участие автора в получении научных результатов

Разработка единой концепции работы с системных позиций, основная часть экспериментов, фармакоэкономический анализ (организация, планирование, разработка дизайна экспериментальных и ретроспективных клинических исследований, индивидуальных регистрационных карт, получение и статистическая обработка первичной информации, математико-статистическое моделирование, содержательная интерпретация результатов и их публикация) проведены лично автором.

Вклад автора в публикации составляет более 80%. в ГНЦ РФ институте медико-биологических проблем РАН, г. Москва (зав. лаб., д.м.н. И.М.Ларина). В ходе многофакторного анализа использованы результаты, полученные и опубликованные совместно с В.В. Воробьевой (по изучению действия вибрации на миокард) и A.B. Булдаковым (по оценке клинико-экономической эффективности реамберина при резекциях печени) и вошедшие в их кандидатские диссертации.

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в 43 работах, из них 1 методическое руководство для врачей. В 15 работах, опубликованных в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, полностью отражены основные результаты исследований автора.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, включающих материалы и методы, данные литературы, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Текст диссертации изложен на 415 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 110 рисунков. Список литературы включает 490 работ, в том числе 126 - на иностранных языках.

409 ВЫВОДЫ

1. Системный подход к оценке роли митохондрий и окисления янтарной кислоты в энергообеспечении адаптивных процессов разного масштаба (филогенетического, онтогенетического), а также фармакодинамическая интерференция действия митохондриальных субстратов (янтарной и глутамино-вой кислоты) на разные уровни биологической интеграции организма позволили с теоретических, экспериментально-клинических и фармакоэкономических позиций научно обосновать целесообразность введения регуляторов энергетического обмена в схемы фармакотерапии и оздоровления как адъювантов-энергопротекторов.

2. Энергопродуцирующие системы митохондрий, главным образом — система янтарной кислоты, испытывают не только последствия неблагоприятных воздействий разной природы (природных и экспериментальных), вызывающих напряжение гомеостаза и истощение энергетических ресурсов, но и действие факторов саногенеза, благотворного действия лекарств и других воздействий, противодействующих развитию патологического процесса, ускоряющих выздоровление и оздоровление.

3. В условиях физиологического оптимума функциональная активность сообществ митохондрий разных клеток и тканей в организме взаимосвязана и организована в соответствии с энергетическими потребностями органов в единую систему энергообеспечения гомеостатических функций. При длительном действии неблагоприятных факторов в эксперименте тканеспецифич-ность функциональной активности сообществ митохондрий, их системные межорганные взаимоотношения нарушаются и дезориентируются.

4. При фармакологической коррекции патологических состояний с участием различных медикаментозных средств и регуляторов энергетического обмена взаимосвязи функциональной активности сообществ митохондрий разных органов и клеток сохраняются в подобии к таковым интактного организма. При этом на уровне систем энергопродукции клеток и тканей висцеральных органов проявляются специфические черты фармакологического действия различных препаратов, регуляторов энергетического обмена и их комбинаций.

5. В эксперименте с помощью многофакторного анализа результатов фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств, регуляторов энергетического обмена и их комбинаций на уровне митохондрий органов, вовлеченных в патологический процесс, и на основании морфогистологической архитектоники тканей доказан системный характер действия регуляторов энергетического обмена, содержащих янтарную кислоту, по типу полиорганной энергопротекции.

6. Регуляторы энергетического обмена, содержащие митохондриаль-ные субстраты, оказывают неспецифическое системное действие, которое заключается во множественных проявлениях положительной динамики при комбинациях с другими медикаментозными средствами и оздоровительными комплексами мер, что может количественно оцениваться в условиях неоднородности клинических и фармакоэкономических данных с помощью многомерной статистики (многофакторного анализа методом главных компонент).

7. Регуляторы энергетического обмена клинически и статистически значимо усиливают (более 25%) действие медикаментозных вмешательств при предпатологических состояниях (летнее оздоровление детей после учебного года) и патологических состояниях, затрагивающих далекие по анатомическому расположению, структурно-функциональным и метаболическим особенностям системы организма (ишемической болезни сердца, уролого-андрологической патологии, вибрационной болезни, острой недостаточности мозгового кровообращения, хирургических операциях на печени).

8. Дополнительное применение регуляторов энергетического обмена, содержащих сигнальные дозы янтарной кислоты (таблетированные средства серии Янтарь) и субстратные дозы янтарной кислоты (инъекционная форма ре-амберин), обеспечивает существенный (более 40%) фармакоэкономический эффект в виде снижения коэффициента «затраты-эффективность».

9. Применение регуляторов энергетического обмена в схемах оздоровления и фармакотерапии исследованных распространенных заболеваний обеспечивает повышение клинической эффективности и снижение затрат на достижение единицы клинического эффекта и переводит их в статус доминирующей клинико-экономической альтернативы. Фармакоэкономические свойства РЭО реализуются посредством четырех механизмов фармакоэкономиче-ской редукции экономических издержек при медицинских вмешательствах: первичного, аддитивного, темпорального, аггравантного.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения клинико-экономической эффективности схем фармакотерапии распространенных заболеваний рекомендуется дополнительное применение регуляторов энергетического обмена содержащих янтарную кислоту в дозах, рекомендованных производителем. Например, при ишемической болезни сердца, уролого-андрологических нарушениях, вибрационной болезни и оздоровлении детей - таблетированные препараты серии Янтарь; при острых нарушениях мозгового кровообращения и хирургических вмешательствах на печени - инфузионный плазмозаменитель энергопротекторного типа реамбе-рин.

2. Для принятия управленческих решений следует проводить количественную оценку клинической эффективности регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии с использованием частотных характеристик позитивных исходов по неоднородным и изменчивым суррогатным параметрам-откликам в группах сравнения и рассчитывать показатели ПОП (повышение относительной пользы), ПАП (повышения абсолютной пользы), ОШ (отношения шансов наступления позитивного исхода) и ЧБНЛ (число больных, которых необходимо дополнительно пролечить традиционным способом для получения позитивного исхода, сопоставимого с новым способом).

3. Оперативную количественную оценку клинико-экономической эффективности регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления следует проводить методами «затраты-эффективность» и «анализ эффективности затрат» с учетом прямых затрат на оказание медицинской помощи (в том числе - затрат на медикаменты и регуляторы энергетического обмена) и эффективности медицинского вмешательства по промежуточным (суррогатным) критериям клинической или валеологической эффективности.

4. Статистическую значимость клинико-фармакологической и клинико-экономической эффективности регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления следует оценивать системно по всей совокупности параметров-откликов, характеризующих функциональное состояние различных систем организма, с использованием математико-статистических методов в виде многофакторного анализа (например, метода главных компонент).

5. Выявленную в исследовании способность регуляторов энергетического обмена переводить схемы традиционной фармакотерапии распространенных заболеваний в статус доминирующей клинико-экономической альтернативы следует использовать в учебном процессе медицинских вузов для студентов лечебных и педиатрических факультетов, в системе последипломного образования врачей (клиническая фармакология, медицинская статистика, общественное здоровье и здравоохранение) и для аргументации управленческих решений на разных уровнях (многопрофильного лечебного учреждения, департамента здравоохранения города, области, региона, в министерствах и ведомствах) для широкого внедрения энергопротекторов-адъювантов в медицинскую практику.

414