Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффективность препаратов, содержащих митохондриальные субстраты, при коррекции вибрационно-опосредованного нарушения энергетического обмена в кардиомиоцитах (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Воробьева, Виктория Владимировна :: 2006 :: Саранск
ВВЕДГ: НИЕ.;.-
ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.II
I I Регуляторы энергетического обмена и биоэнергетическая фармако
ЛОГНД.
1,2- Участие митохондрий н формировании ответных реакций на неблагоприятные воздействия.
1.3. Фармакологическая коррекция патологии тканей путем регуляции систем энергопродукнни. Экспериментальные и клинические модели ♦
1 4 Вибрационные повреждения - как модель днзрегуляцни гомсостатн ческнх функций миокарда,. .5 Средства фармакологической коррекции вибрационных сердечнососудистых нарушений.
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИС'СЛЕДОВА! МЯ.
2.1 Характеристика животных и экспериментальной модели обшей вибрации.
2.2. Фармакологическая характеристика препаратов.
2.3, 11олучения натнвных митохондрий мнокардв.
2Изучение функциональных состояний мнтохонлрий.
2,4 1 Кинетические характеристики градаций метаболических состояний митохондрий.,.
2.4.2 Оценка соотношения активности НАД и ФАД - зависимых фракций дыхательной цепи н разных метаболических состояниях митохондрий миокарда.,,.-. S
2.4.3 Характеристики митохондрий при переходе ю одного метаболического состояния в другое.
2.5- Определение концентрации белка.
2 6. Оценка энергетического статуса лимфоцитов по активности сукиикатдегидрогеназы.,.
2.7. Морфотнстологичссхое исследование миокарда.
2.8, Методы статистической обработки резул ьтатов.
ГЛАВА 3. ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИО! 1АЛШОЙ АКТИВНОСТИ МИТОХОНДРИЙ МИОКАРДА КРОЛИКА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВИБРАЦИИ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЕ ОТ ВИБРАЦИИ.
3.1 Влияние режимов обшей вибрации на функциональную активность митохондрии миокарда кролика.
3.2, Влияние фармакологических препаратов и их комбинаций на активность системы энергопродукции миокарда кролика в условиях неблагоприятного действия внбрищн.
3,2,1 Влияние никотиновой кислоты.
3*2,2. Влияние иифедипнна.,.,,ш.
3.2.3- Влияние глутамнновой кислоты.„.
3.2.4. Влия] ihc препарата янтарь-антитокс.,.,
3.2.5. Влияние комбинации препарата янтарь-антнтокс н глутаминоиий кислот»
3.3. Фармакодинамнческое взаимодействие янтаря-ашитокеа и препаратов. общепринятых в фармакотерапии вибрационной болезин, на уровне системы энергопродукпии миокарда кролика,.
3.3.!. Взаимодействие янтаря-аититоксак никотиновой кислот
3-3.2- Взаимодействие янтаря-антитокса и мифедилина.
3.4 Динамика оснащенности митохондрий миокарда эндогенными субстратами в зависимости от неблагоприятного воздействия общей вибрации и схем фармакологической зашиты in vivo.
3.4. Г tin ян не общей вибрации на оснащенность митохондрий миокарда эндогенными энергетическими субстратами.
3.4.2. Влияние фармакологических средств на содержание эндогенных энергетических субстратов в миокарде.
ГЛАВА 4. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ СТАТУС ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВИБРАЦИИ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЕДИТЕ ОТ ВИБРАЦИОННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ. ИЗ
4 1, Энергетический статус лимфоцитов при экспериментальной вибрации.,.ПЗ
4.2. Энергетический статус лимфоцитов при фармакологической тащите от вибрации.,.,-.,.-.*.,,.
ГЛАВА 5. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИОКАРДА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВИБРАЦИИ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ защите ОТ ВИБРАЦИИ
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Воробьева, Виктория Владимировна, автореферат
Актуальность темы. Фармакологическая регуляция энергетическою обмена, согласно экспериментально-клиническим исследованиям последних десятилетий, способствуег эффективной коррекции патологических состояний, сопряженных с гипоксией и знергодефицнтом (Кондрашова МП. м со-ант., 1987. Саакян HP.t 1990; Гацура В В. 1993; Хазаиов В.А, 1993, 2003, Ивннпкнй lOJO. н соавт,, 1998; Маевскнй Е.И. и соавт., 2001). Многие лекарственные средства могут влиять на энергетический обмен, в частности на его наиболее продуктивное аэробное звено, локализованное в митохондриях (Мх), играющих ключевую роль в энергообеспечении гомеостаза. В этом ряду особо выделяется новый класс препаратов, содержащих митохондриаль-ные субстраты, который разработай в НИИ фармакологии ТИ1Д СО РАМН, получил название регуляторов энергетического обмена (РЭО) и внедряется и медицинскую практику и соответствии с принципами биоэнергетической фармакологии {Казанов В.А,, 2003).
Эффективность РЭО наиболее ярко проявляется при фармакотерапии сердечно-сосудистых, бронхолегочных заболевший* патологии репродуктивной сферы, болезнях, связанных с профессиональными вредностями. 4 Вознесенский Н.К. и соаит., 2005; Трифонова О-Ю- И соант. 2003. 2004; Жукова Е,М. и соавт., 2004; Чабанова 1л.В. н соавт., 2005). Предполагается, что в основе потенцирующих свойств РЭО лежит их фармакодннамнческое взаимодействие с базисными средствами на уровне систем энергонродукции тканей н органов, вовлеченных в патологический процесс. Однако закономерности и механизмы таких взаимодействий до настоящего времени остаются неизученными.
В экспериментальных исследованиях фзрмакодиначики РЭО использовались разные модели (Костин В И, 1989; Гаиура В В., 1993, Хазаиов В.А., 1993; ИвнкцккЙ Ю.Ю. и соавт., 1998; Маевскнй EJ4.t 2000; Василев К.Ю., 2005; Гурто Р.В., 2005), имитирующие гипоксию н энергодефнцит на уровне Мх как типовой патологический процесс (Кондрашова М,Н. и соавт.,
987; Лукьянова Л.Д., 2002; Хазанов В,А. 2003). Перспективной Экспериментальной нсштшой моделью (доклинический уровень) и индикаторной нозологией 4вибрационная болезнь - клинический уровень) для изучения фармаколннамнки РЭО представляется длительное воздействие вибрации. Целостное представление о механизмах перестройки жргетического обмена различных систем и органов пол действием вибрации до сих пор отсутствует, не определены также роль и закономерности развития дисфункции Мх тканей и органов, вовлеченных в патогенез вибрационной болезни.
Применеиие общепринятых для лечения вибрационной болезни лекарственных средств не дает значимого клинического эффекта, вероятно, в силу ограниченности точек приложения. Возможно, тто связано с тем. что их действие не может полностью реализоваться на уровне систем энергообеспечения гомсостатяческих функций - Мх тканей и органов, уязвимых при вибрационном воздействии. Сообщения об эффективности препаратов с энерготройной направленностью действия при В Б немногочисленны (Третьяков С.В н соавт,, 2001; Вознесенский Н.К. н еоавт,, 2002; Потеряеаа ЕЛ- и со-авг., 2004). Их использование при фармакотерапии ВБ не внедрено н клиническую практику.
Реализация принципов биоэнергетической фармакологии (Хазанов В.А., 2003) для решения вопросов коррекции неблагоприятного воздействия вибрации на организм и создания условий, препятствующих формированию очагов патологии, является актуальным и имеет большую медико-социальную значимость. Это обусловлено доминирующим положением ВБ среди профессиональных заболеваний, резистентностью этой патологии к медикаментозной терапии и существенным риском инвалидизаини от виброопасных условий труда (Измеров Н.Ф, и соавт.,1999; Потеряева Е.Л., 1999, Гоголева О,И., 2000; Сухаревская Т.М. и соавт. 2000; Дробышев В.А., 2002; Панков В.А., 2002).
У лиц, длительно работающих в виброопасных условиях, частота сердечно-сосудистой патологии в 1,5 - 2,0 раза выше, чем » среднем по попу ляпни (Сухаревская Т,М. м соавт., 2000; Дробышсв В.А., 2002 и соавт., Войтович Т.В., 2004), В связи с этим особое прикладное значение приобретет изучение вибрационной уязвимости систем энергоиродукцин миокарда, а также оценка возможности фармакологической карднопротекцнн с позиций биоэнергетической фармакологии.
Целью настоящей работы явилось экспериментальное изучение активности систем энергоиродукцин кардном нонитон при неблагоприятном действии вибрации и возможности фармакологи ческой коррекции знергетнче-ского обмена миокарда с помощью препаратов, содержащих мнтохондри-альные субстраты,
Задачи исследований:
1. Изучить особенности влияния различных по частоте и длительности режимов общей вибрации на активности системы энергоиродукцин мнокарда кроликов.
2. В экспериментальных исследованиях изучить влияние препаратов, общепринятых в лечении вибрационной болезни, на активность системы энер-геопродукцнн кардиомиоцитов в условиях неблагоприятного действия внб-рацни.
3- Выявить механизмы действия препаратов, содержащих ммтохондрналь-ные субстраты, на активность системы эиерпеопродукцнн в условиях неблагоприятного действия вибрации.
4. Изучить состояние энергетического обмена кардиомиоцитов при комбинированном использовании препаратов, содержащих мнтохондриальные субстраты, с препаратами, общепринятыми в лечении вибрационной болезни,
5, Изучить картину морфологических изменений мнокарда при различных экспериментальных режимах вибрации и подтвердить морфотнетологнче-ским анализом характер влияния на миокард изученных фармакологических препаратов.
Основные наложения, выносимые на защиту! I - Длительное воздействие общей вибрации сопровождается изменением функциональной активности системы энсргопролукции клеток миокарда. При наиболее неблагоприятном режиме вибрации о митохондриях мнокарла формируется ннзкоэнергетическнй сдвиг по типу активизации процессов окисления янтарной кислоты и торможения активности И АД-зависимого звена дыхательной цепи. Эти изменения носят фазный характер, их диапазон и направленность зависят от частоты и длительности общей вибрации.
2. Общепринятый влечении вибрационной болезни препарат ннфеднпнн; препараты, содержащие митохондрнальные субстраты - глутаминоваи кислота, янтарь-антитокс и комбинация кифедпгшна с янтарем - антитоксом препятствуют формированию ннзкознсргстнчеекого сдвига на уровне системы знергопродукцни кардномноцнтов и оказывают защитное действие от внбрацнн.
3, Никотиновая кислота, традиционно используемая в клинике вибрационной, болезни, на фоне длительной экспериментальной вибрации оказывает дополнительное негативное воздействие на систему знергопродукини кардномноцнтов в виде чрезмерного торможения быстрого метаболического кластера и усугубляет повреждающее воздействие на миокард,
Научная новизна
I Впервые изучена динамика ответных реакций митохондрий мнокарла на длительное воздействие обшей вибрации, установлен фазный характер откликов со стороны основных звеньев дыхательной цепи- системы окисления янтарной кислоты и НАД-зависимых субстратов,
2, Экспериментально установлены кардиопротектнвные свойства инфе-дипнна и препаратов, содержащих митохондрнальные субстраты (янтаря-антитокса и глутамнноиой кислоты) в условиях вибрационного воздействия
3. Проведена сравнительная оценка эффектов препаратов, общепринятых в лечении вибрационной болезни, с препаратами, содержащими мнтохондрналцше субстраты на уровне системы энергопродукцнн кардномноцнтов лрн неблагоприятном действии вибрации.
4. Впервые в экспериментальных исследованиях на модели вибрацнонно-опосредованного повреждения миокарда доказано, что защитные свойства регулятор» энергетического обмена янтаря-антитокса сопоставимы и могут превосходить протектнвные свойства препаратов, общепринятых в лечении вибрационной болен in,
5. В ходе экспериментальных исследований показана целесообразность применения .янтаря-антитокса и его комбинации с ннфедипнном для профилактики " лечения структурно-метаболических нарушений а миокарде при длительном воздействии вибрации; обоснована целесообразность включения янтаря-антитокса в схему медикаментозной терапии вибрационной болезни.
6. На основе комплексного экспериментально™ изучения активности системы энергоиродукцин и морфологических изменений в миокарде, показано, что применен не никотиновой кислоты на фоне вибрационного воздействия не оказывает защитного эффекта, а усугубляет вибрацнонно-опосредованные нарушения.
Теоретическая н практическая тначнмосгь работы. Результаты исследования расширяют современные представления о биоэнергетическом звене патологических изменений а миокарде, вызнанных длительным воздействием общей внбрацнп. С позиций биоэнергетической фармакологии обоснована целесообразность применения регуляторов энергетического обмена и их комбинаций с препаратами, общепринятыми о лечении вибрационной болезни, для профилактики и лечения вибрационно-опоерелованкого повреждения миокарда, Данные о протектнврюм действии РЭО используются в научных изысканиях, включены в материалы лекций и занятий кафедры фармакологии и биофизики ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (акты внедрения от 13,03,2006 г.),
Апробаинн pa&oiи Результаты исследовании были доложены на IX, X, XII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2002. 2003 ; 2005); на Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее высокотехнологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий. 2002); I, III, IV Российских симпозиумах «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологнческие аспекты» (Томск, 2002 - 2005), на научной сессии Кировского областного отделения РАЕН (Киров. 2004),
Публикации* Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах
Структур» н объем лнссертаиин, Диссертация изложена на 175 стра-ни пах машинописного текста, состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы; методов исследования; результатов исследования и обсуждения. заключения, выводов, списка литературы (255 источника, из них 52 иностранных), Диссертация содержит 7 таблиц н 35 рисунков,
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность препаратов, содержащих митохондриальные субстраты, при коррекции вибрационно-опосредованного нарушения энергетического обмена в кардиомиоцитах (экспериментальное исследование)"
ВЫВОДЫ
1, Система эиергопродукцнн миокарда кроликов вовлекается в ответную реакцию организма на длительное воздействие общей вибрации а эксперименте. Особенности изменения функциональной активности митохондрий миокарда зависят от исследованных факторов режима обшей вибрации (частоты н длительности) и проявляются нарушением баланса между функциональной активностью ФАД- и ЫАД-заянснмых звеньев дыхательной цени. Повышение частоты и пролонгация общей вибрации сопровождаются дисфункцией системы энергопродукцин кардном иоцитов по тину низкознсргс-тнческого сдвига с активацией системы окисления янтарной кислоты н торможением НАД-зависимого звена дыхательной цепи митохондрий.
Д. Ннфеднпин (7,5 иг/кг), янтарь-антнтокс (8,4 мг/кг), глутамнновая кислота (12,4 мг/кг), а также их комбинации регулируют энергетические процессы а миокарде кроликов, препятствуя формированию ннэкоэнергетнче-ского сдвига на уровне системы энер го продух ци н кардномиоцитов.
3. Фармакологические эффекты нифелипнна, препаратов, содержащих мнтохондриальные субстраты, и их комбинации сопровождаются снижением степени морфологических нарушений в ткани при экспериментальной вибрации, свидетельствуя об их защитных свойствах.
4. Никотиновая кислота (4,2 мг/кг) па фоне неблагоприятного воздействия общей экспериментальной вибрации чрезмерно угнетает систему окисления янтарной кислоты и вызывает дополнительное повреждение клеточных, сосудистых и стромальных элементов миокарда кроликов. n PA KTИЧЕСКИF, PEKOMEНДАЦИИ
1, Экспериментально подтвержденные защитные свойства янтаря-антигокса в дозе £.4 мг/кг, глутвынновой кислоты в дозе 12,4 мг/'кг позволяют рекомендовать их для испытания в клинической практике с целью профилактики внбрацнонно-опосредованных нарушений у лиц, профессионально связанных с воздействием вибрации.
2. Протектнвные свойства нифедипина в дозе 7,5 мг/кг, выявленные на фоне вибрационного воздействия, обосновывают применение блокзторов кальциевых каналов с целью лечения вибрационной болезни.
3. Эффекты фармакодинамического взаимодействия нифедипина (7,5 мг/кг), и янтаря-антитокса (8,4 мг/кг), на уровне системы энергопродукцнн мнокарда, позволяют рекомендовать данную комбинацию для лечения вибрационной болезни с целью повышения эффективности терапии,
4, Отсутствие защитных свойств н усугубление внбршнонно-опосредованных нарушений мнокарда на фоне применения никотиновой кислоты (4,2мг/кг) обосновывает исключение препарата из списка средств, рекомендованных для лечения вибрационной болезни
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Миокард относится к тканям с высоким уровнем энергетического обмена. поэтому особенно уязвим к воздействиям, сопровождающимся стрессом, гипоксией и эисргодефнцитом (Гацура В.В., 1975Л993). Эпидемиологические данные подтверждают, что среди лиц, длительное время работающих в виброопасных условиях, патология миокарда наблюдается чаще, чем в среднем в полудни ионных группах, сходных но возрасту н полу (Горенков Р.В. н соавт., 1999; Гоголева О.И., 2000; Третьяков С.В. н соавт., 2001).
Особая чувствительность миокарда к вибрации подтверждена экспериментально (Потеряева Е.Л., 1999). Однако сведения о роли систем энергопродукцин миокарда при формировании ответной реакции на пролонгированное воздействие разных режимов общей вибрации в доступной нам литературе отсутствовали В связи с этим первой Задачей настоящего исследования было изучение особенностей формирования отклика систем энергопродукцин на разных уровнях биологической интеграция животного - бномоде-ли (субклеточном, тканевом, органнзменном) на действие пролонгированной общей вибрации.
Нарастаиие неблагоприятного действия общей вибрации на уровне систем энергопродукцин миокарда оказалось направленным по частоте от 8 Гц к 44 Гц и от 7 сеансов к 21-56 - по длительности. По мере суммацнн эффектов общей впбрацнн вклад активности НАД-33 ДЦ снижался, а ФАД-3 повышался, свидетельствуя о ведущей роли БМК в поддержании функции ДЦ в неблагоприятных условиях. Гнлерактнвацш системы окисления ЯК (ФАД-33 ДЦ) сопровождалась явлениями торможения и разобщения, свидетельствуя о формировании ннзкознергетнческого сдвига (Кондрашова М.Н., Евтоднеико Ю.В., 1977), БЭГ Ml стадии (Лукьянова Л.Д. 1997) н признаков исющення ОАС на уровне систем энергопродукцин (Хазанов В.А., 2003) миокарда.
Отсутствие специфических черт в структуре функциональной перестройки системы энергопродукцни Мх КМЦ в ответ на вибрационное воздействие, позволило и дальнейшем использовать данный физический фактор в качестве нсинвазцвной модели диз ре гуля ш i они о го воздействия, вызывающего ннзкоэнергетический сдвиг в виде Мх дисфункции. Информативность данной модели способствовала не только изучению биологических феноменов вибрации и углублению сведений о патогенезе вибрапнонно - обусловленной патологии, но и исследованию возможностей фармакологической внброззщнты мнокарда.
В связи с интенсивным ростом заболеваемости, ннвалидиээцнн, обусловленной профессиональной вибрацией, серьезными социальными, экономическими и медицинскими проблемами (Пайков В.Л., Дьяковнч МП. 2003), низкой эффективностью терапии (Сухаревская "Г.М. и соавт,, 1989) второй задачей настоящего исследования стала задача изучения эффективности препаратов, традиционно используемых в лечении ВБ и потенциальных внброкардиозашнткых возможностей препаратов новой группы лекарственных средств - РЭО.
Исходя из того, что коррекцию периферической сосудистой недостаточности при ВБ проводят никотиновой кислотой (Вознесенский Н К. и соавт., 2002) и БКК (Костюк И.Ф., Капустник В.Л., 2004), и эти препараты расцениваются, как традиционно используемые в лечении вибрационной болезни. было принято решение изучить их влияние на изменчивость параметров-откликов Мх in vitro, цитохимический стетус лимфоцитов по активности СДГ и морфогистологнчеекий пейзаж ткани.
Воздействие никотиновой кислоты на системы энергопродукции миокарда при вибрации мало затронула НАД-завнсимую биоэнергетику, однако оказала избыточно угнетающее действие на окислительную активность и энергетическую регуляцию на уровне БМК. Это, на наш взгляд, усугубило вибрационное повреждение миокарда н нашло отражение в морфогистологической картине в виде формирования сегментарных некрозов.
Проанализированная нами специфика действия никотиновой кислоты иа систему энергоиродукцин Мх КМЦ, цитохимический статус лимфоцитов по активности СДГ, морфологическую картину ткани позволила утверждать, что НК не обладает внбропротектнвным действием.
По-видимому, кратковременный и неконтролируемый вазоднлягн-руняцни эффект никотиновой кислоты (Метелица ВН., 1996) и дополнительное неблагоприятное воздействие иа миокард (Рачков А.К., 1989; Белоусов Ю-Б. и соавт., 1993; Фрнл М„ Грай НС С., 1996; Fanner С 1997} препятствуют реализации внброзшцитного действия. В целом, вазоактнвная характеристика НК не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам, аналогичного действия (Белоусов Ю.Б. н соавт., 1993), а в схемах лечения, основанных на применении никотиновой кислоты, отсутствует ориентация на такие цели, как улучшение отдаленного прогноза для здоровья н продолжительности жнэнн этой категории больных. Все тго ставит под сомнение оправданность применений никотиновой кислоты. Очевидно, использование никотиновой кислоты в виде моио- иди комбинированной терапии в клинике ВБ нежелательно и требует замены на альтернативный препарат нли комбинацию препаратов.
Очевидно, что лечение ВБ должно осуществляться не периодически проводимымн курсами с использованием средств симптоматического действия в виде никотиновой кислоты, а постоянно, возможно, пожизненно, с использованием препаратов, обладающих карднопротектнвнымн свойствами и способными тормозить ремоделированне миокарда (Мазур Н.А., 1998; Бу-зиашвили ЮЛ. н соавт., 2002; Белов Ю.В., Вараксин В.А., 2003; Кремнева Л.В., Абатурова О.В., 2003; Chidaey С.А. et а)., 1966; Levy D., et al., 1990, Kannel W.B., 1991; Gerdcs A.M., Capasso J.M., 1995), запускаемое вибрацией (Третьяков СВ. н соавт., 2002), Несомненно, тактика лечения ВБ требует Пересмотра н, возможно, ограничения или исключения никотиновой кислоты Из комплекса терапии не только в силу недостаточной эффективности, но И в силу большой вероятности возникновения серьезных побочных эффекгов.
Накопленный к настоящему времени материал по функциональному состоянию сердца у больных ВБ (Любчеико П.Н. и соавт., 1996, 1998; Артамонова В-Г. н соавт-, (999; Гоголева О.И., 2000) позволяет утверждать, что в условиях длительного воздействия вибрации развиваются процессы ремоделирования миокарда (Третьяков СВ. и соавт., 2001, 2002). Из всех проявлений ремоделирования - концентрическая гипертрофия левого желудочка, наблюдаемая у 31,8% больных ВБ, прогностически наиболее неблагоприятна н характеризуется наиболее высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (Каппе! W.B., 1991; Muiesan ML. et al., 1995). Подобная комплексная оценка состояния мнокарда требует не симптоматически, а патогенетически обоснованных подходов к терапии, с учетом не только нибропротектнвного эффекта, но и необходимости торможения ремоделирования и его обратного развития (Muiesan M.L. el al., 1995).
БКК, а отличие от никотиновой кислоты, обладают современными характеристиками «вазодилятнруюшего» средства (PfelTer М.А., Braunwald Е., 1990) и доказанной способностью тормозить ре моделирование мнокарда (Мазур Н.А., 1998; Розснберг В.Д., 2001), что, по-видимому, определило в последние годы повышение интереса к этому препарату со стороны профессиональных патологов (Сухаревская Т.М. и соавт., 1989; Костюк И.Ф., Капустник В.А., 2004).
Совокупность изменений, характеризующих метаболические состояния Мх миокарда а условиях виброзащиты нифедипином, свидетельствует о его протективном действии на системы энергопродукцнн КМЦ, реализуемом через повышение активности НАД-33 ДЦ и регуляторном сдерживанию то-перактивацни системы окисления ЯК, объединенной в надферментный комплекс - БМК. Анализ специфики действия нифедипниа на систему энергопродукции Мх КМЦ, цитохимический статус лимфоцитов по активности СДГ, морфологической картины ткани мнокарда позволил нам сделать вывод о защи тных свойствах препарата.
На сегодняшний день терапия сердечно-сосудистой патология не ограничивается только применением гемодннамичееких средств. Широкое распространение получили препараты метаболического действия, регул ирующне использование энергетических субстратов в сердце и оказывающих прямое гтротскшвное действие на КМЦ. Имеются работы, посвященные эффективности применения триметазндина с целью нормализации лнастоличе-ской дисфункции миокарда у больных ВБ (Третьяков СВ. и соавт,, 2001). Современные тенденции повышения роли препаратов мстаболнтиого действия в терапии сердечно-сосудистой патологии нашли отражение в нашей работе; однако, в качестве метаболических средств наше внимание привлекли отечественные препараты нового класса - РЭО (Хазанов В, А., 2003), Известно, что регуляторы энергетического обмена адресно воздействуют на системы энергопродукции тканей, вовлекаемых в патологический процесс (Хазанов В.А., 2003), повышают диапазон резистентности организма к неблагоприятным воздействиям,
Суммаиня последствий неблагоприятных воздействий на уровне Мх (Кондрашова М-Н-, 1991; Хазанов В.А. и соавт., 2002), обусловила целесообразность использования этих органелл в качестве мишени для фармакологического воздействия ингермеднатамн цикла Кребса, Мы предположили, что ЯК, обладающая энергетическими преимуществами окисления перед другими субстратами в неблагоприятных условиях (Кондрашова М.Н,. Григоренко Е.В., 1981; Кондрашова М.Н., 1991), глутами новая кислота, способная превращаться в сукцинат при гипоксии (Генкин А.М. и соавт., 1976; Гацура В В., 1993, Маевскнй F-.И. и соавт-, 20Q0) н нх комбинация, адресно воздействуя на системы энергопродукини, могут повышать устойчивость КМЦ к вибрации и вызывать защитный эффект,
Сравнительный анализ совокупности параметров функциональной активное™ Мх миокарда кроликов, получавших в качестве фармакологической защиты от вибрации глутамнновую кислоту, указывают на сохранение и усиление активности системы НАД-3 оксидаз, и на мягкое отрегулированное сдерживание гнлерактивности системы окисления ЯК. Показатели энергетического статуса лимфоцитов н морфогнстологичсскнс данные подтверждают вибропрогективные свойства данного РЭО.
Предварительные сведения о благ створном влиянии на энергетический обмен клетки «композиции субстратов» (Гришина Е.В., 1997; Лукьянова Л.Д. И соавт.г 1997; Маевский Е.И. и соавт., 2001; Лукьянова Л.Д., 2004) и отсутствие сведений об особенностях взаимодействия и эффективности субстратной комбинации глутамнновой и янтарной кислоты в модельных экспериментах с вибрацией, побудили нас к изучению протективных свойств комбинации данных митохондриапьных субстратов на систему энергопродукции миокарда.
Комплексная опенка состояния миокарда позволяет утверждать, что комбинация глутаминовая + янтарная кислоты оказывает регулирующее н «гомеостазирующее» действие на ДЦ Мх КМЦ, которое выражается в внб-ропротектнвном эффекте. Данная комбинация превосходит эффект глутамнновой, но мало отличается от эффекта «чистой» янтарной кислоты в составе препарата янтарь-антшоке.
Сравнительный анализ кинетических и регуляториых параметров Мх миокарда в условиях виброзащиты препаратом янтарем-антнтоксом указывает на сохранение и повышение активности НАД-33 и ограничение активности системы прямого окисления ЯК, Ограничивающие эффекты препарата янтарь-антнтокс носят- не повреждающий, как в случае никотиновой кислоты, а регулирующий характер, и вероятно, реализуются через реакции нере-зч и пировали я БМК, поскольку функция системы эндогенной ЯК полностью сохраняется, а офаничения касаются лишь избыточных процессов окисления. которые in vilro мы моделируем с помощью внесения экзогенных субстратов.
Специфика действия РЭО янтаря-антитокса на системы энергопродукции Мх КМЦ цитохимические показатели лимфоцитов периферической крови но активности СДГ, морфогистологическую картину ткани миокарда, позволила утверждать, что данный препарат, проявляет защитное действие, сопоставимое по силе с действием нифеднпнном. Этот вывод, тем более интересен, что совпадает с выводами исследований, посвященных выявлению преимуществ современных метаболических средств перед «гемодннамнче-скими» препаратами, в частности БКК (Dalla-Volla S. et а!. 1990; Sheridan D.J., 2000),
Сопоставимая с традиционными препаратами эффективность, возможно, позволяет рассматривать РЭО янтарь-аитнтокс в качестве препарата выбора при наличии противопоказаний к применению ннфеднпина (Метелица В.И., 1996), плохой переносимости или недостаточности эффекта препарат.
Экспериментальное обоснование применения РЭО в комбинации с препаратами, общепринятыми в лечении ВБ в условиях внбрацнонно-опосредованного повреждения миокарда связано с необходимостью повышения эффективности фармакологической виброзащнты и вибропротекции. С позиций биоэнергетической фармакологии представляется целесообразным при лечении н профилактике ВБ подключение к процессам саногенеза систем энергопродукцин тканей, вовлеченных в патологический процесс, путем введения РЭО в медикаментозные лечебно-профилактические комплексы. Предварительные клинические наблюдения показали благотворность воздействий РЭО при ВБ (Вознесенский Н К, и соавт., 2003; Потеряева ЕЛ, н. соавт., 2004). Однако механизмы фармакодинамического взаимодействия РЭО на уровне систем энергопродукцин тканей с базисными препаратами оказались не изученными. На следующем этапе эксперимента;!ьног исследовании был проведен сравнительный анализ фармакодинамического взаимодействия на уровне Мх миокарда препарата яитарь-антнтокс с нифе-дипином и никотиновой кислотой
Комбинация янтаря-аититокса с никотиновой кислотой повышала активность системы НАД-3 окисления н ограничивала гиперактивацию сукцн-натзавнеимой энергопродукцин. Сохранение и оптимизация активности БМК на уровне ннтактных животных, положительно отличает данную комбинацию от применения одной никотиновой кислоты, благоприятно отразившись на морфогистологичсской картине через уменьшение дистрофических проявлений в виде инфарктов. Однако, не смотря на улучшение состояння тканн, данное сочетание не проявило той степени кардиопротективного действия, которое мы наблюдали на фоне применения других лекарственных средств и их комбинаций.
На уровне систем энергопродукцни КМЦ нами доказано, что применение иифеднпнна в сочетании с янтарем-антитоксом нивелировало признаки Мх дисфункции, вызванной вибрацией, что проявилось на уровнях клеточных систем эиергопродухцни ткали .миокарда в виде активизации систем НАД-З комплекса и сдерживанием избыточной активности сукцинатзавнси-мой биоэнергетики. 1Цггохнмнчсскоий статус популяции лимфоцитов по СДГ, нормализация морфологической картины тканн подтвердили кардио-внбропротсктивное действие комбинации, эффективность которой оказалась выше, чем у каждого препарата в отдельности. Это, очевидно, свидетельствует о еннергндном взаимодействии лекарственных средств и открывает возможности для снижения доз препаратов и минимизации побочных эффектов (DT Hahan Nf. et al., 1998). Анализ эффективности доз в комбинации, по-видимому, должен осуществляться с учетом показателей краткосрочной (снижение ваэоспастического компонента) и долгосрочной эффективное™ БКК (торможение ремоделирования мнокарда и предотвращение сердечнососудистых исходов) (Третьяков С В. и соавт., 2002), а также с учетом эффективности сигнального действия ЯК в малых дозах (Кондрашова М.К и соавт., 2005) и открытия специфических рецепторов ЯК (Не W. ei al^ 2004).
В силу того, что ЯК не является ксенобиотиком и лишена выраженых-побочных эффектов (Ивнипкий Ю.Ю. и соавт. 1998), то в данной комбинации не должно возникнуть никаких новых неблагоприятных эффектов, которые уже известны для Нф (Метелица В,И., 1996). Более того, снижение дозы нифедипнна в комбинации может уменьшить вероятность их возникновения-Тактика использования комбинированной терапии БКК и РЭО, возможно, в виде фиксированной комбинации, может обеспечить простоту терапевтических режимов и повышение приверженности пациентов к долгосрочной терапии.
Особый интерес целесообразности не пользования комбинации янтарь-антнтокс + ннфедннин обусловлен тем, что, в соответствии с литературными Данными, миокард у больных В Б подвергается структурной патологической Перестройке в виде ремоделировання {Третьяков С.В. и соавт., 2002). Торможение н регресс ремоделировання миокарда (Кобалова Ж.Д., 1996) - энергоемкие процессы (Меерсон Ф.З., 1968), поэтому использование комбинации янтарь-антитакс + нифедииин, способной снизить функциональную активность КМЦ н перевести в более экономичный режим работы системы энер-гопродукцнн КМЦ патогенсгнческн целесообразно, и может обеспечить лучший исход и прогноз при ВБ.
Таким образом, данные о внброчуветвитсльностн систем энергопро-лукции сердца, расширив целостное представление о механизмах перестройки энергетического обмена, очевидно, могут представлять теоретический н практический интерес, как для понимания патогенеза кардиальной патологии при ВБ, так и других вариантов сердечно-сосудистых заболеваний, учитывая универсальность патогенетических механизмов на ультраструктурном уровне (Авцын А.П., Шахманов В.А., 1979), Подтвержденные на доклиническом этапе исследований вибропротектнвные свойства РЭО и их комбинации с препаратами типичной практики могут быть использованы для внедрения новых медикаментозных технологии в клиническую кардиологическую практику.
Выражаю глубокую благодарность моему научному руководителю за помощь в выполнении диссертационной работы. Также искренне благодарю к, б, н. Надежду Константиновну Мазину за помощь в организации и проведении эксперимента, интерпретации и публикации полученных результатов.
Автор выражает благодарность ассистенту' кафедры патологической анатомии Кировской ГМА Василию Геннадьевичу Хоробрых за консультативную помощь в написании главы, посвященной морфогистологичсскнм данным эксперимента.
14*
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Воробьева, Виктория Владимировна
1. Абжалбскова Н.Т., Липенецкая Т.Д. Состояние центральной гемодннами кн у рабочих, подвергающихся воздействию низкочастотной обшей вибрации ( Н-Т Абжалбскова, Т.Д. Липенецкая // Гигиена труда и проф, заболевания. 1987. - .4? 10. - С,24-27.
2. Авдонин П-В Рецепторы и внутриклеточный кальций / П.В. Авдонин,
3. В.А. Ткачук М.: Наука, 1994. - 288с.3, Авнын А.П, Ультраструкгурныс основы патологии клетки /А П. Авцын, В.А. Шахманов М, Медицина, 1979 - 320с.
4. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е,Б. Квакнна, М.А. Уколова Изд-во Ростов, ун-та. - 1979. - 122с,
5. Активация специфических мембранных механизмов мышечной клеткисердца на начальной стадии ишемии / А.Г. Погорелое |и др.| Н Биофизика. 2002. - Т 47, №4. - С.744-75 Ь
6. Алексеев С.В Влияние низкочастотных аку стических колебаний на некоторые свойства мембран эритроцитов / С-В. Алексеев, В.Н- Колыакон, В.Н.Свидовый // Гигиена и санитария „ 1984.- №2. - С.82-83.
7. Анаэробное образование сукинната и облегчение его окисления возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию / Маевский Е И (и др. И Биофизика. 2000. - Т.45, №3- - С.509-513.
8. Базисная н клиническая фармакология: в 2-х т. / под ред. Г. Бертрама, Г. Катцунга. СПб: Невский Диалект, 1998. - ТЛ - 234 с.
9. Балан Г.М. Определение содержания ренина, альдостерона, кортизона и тестостерона в крови при вибрационной болезни / Г.М. Балан, С.Г. Куше-лсвскнй Н Гигиена труда и проф. заболевания. 1987. - №3. - С.23-26.
10. Белоусов Ю.Б. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость.' новые данные доказательной медицины / Ю.Б Белоусов, M B. Леонова // Кардиология. 2001.- - С.87-93
11. Биомеханика сердечной мышцы / В,Я. Изаков и др.| М.: Наука, 1981, -32бе.
12. Биофизика органов / Д-И. Рощупкин. Е.Е. Фесенко, В. И. Новоселов ■ М. Наука, 2000. 255с,
13. Биохимия: учебник для мед. вузов / под ред. Е,С, Северина — М.: «Гэо-тар-мед», 2003. 784с.
14. Биоэлектрическая активность миокарда и центральная гемодинамика у больных вибрационной болезнью i П Н, Любченко и др. И Медицина труда и пром. экология. 19%. - №12, - С. 11-14
15. Васильев К. Ю- Возрастные особенности, энергопротекторного действия мнтохондрнальньгх субстратов при комплексном воздействии стресса и интоксикации: автореф, лис, . канд. мед. наук: 14.00.25 ! К.Ю Васильев Томск, 2005.- 25с.
16. Влияние коэнзнма QI0 на своболноралнкальные центры тканн изолированного миокарда крысы /А,А. Тимошин и лр,. Н Биофизика. 2003. -Т.48, №4.-С.717-721,
17. Влияние локальной вибрации на развитие ншемической болезни сердца горняков Южного Кузбасса ) С-Н, Филимонов н др. // Клин. мед.2002. Т.80, №11. - С.34-37.
18. Влияние янтарной кислоты на пострса н им анионную патологию ЦНС и организм в мелом ! Е.А. Мутускина 1н jjp.J // Анестезиология и реаниматология. 1996. - №5. - С61-6Э.
19. ВоэнесснскнЙ Н.К. Новые возможности нрнмснсння регуляторов энергетического обмена в терапии и профпатологнн / Н.К. Вознесенский и лр. // Регуляторы энергетического обмена: материалы симп. Москва, - 2003.-С-31-42.
20. Войтович Т.В. Состояние гемодинамики у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гинертензией: автореф. дне. канд. мед, наук:/ТВ. Войтович Новосибирск, 2004.- 23с,
21. Гаиура В В. Интермсднаты цикла Кребса и электронтранспортные системы как новые карлиофармакологические средства / В. В. Гацура, В,В, Пнчугин // Вестннк медицинской Академии. 1982. - №5- - C.34-3S.
22. Гацура В.В. Проблема повышения жизнеспособности ннгсмизнрованно-го миокарда в экспериментальном освещении / В.В. Гацура // Кардиологи*, 1975, №2 -0.114-124,
23. Гацура В В. Фармакологнчекая коррекция энергетического обмена нше-мнзированного миокарда / В.В, Гацура М.: Антекс. 1993. - 252с,
24. Гистохимия ферментов: лабораторные методы / 3. Лойда, Р, Госсрау, Т.Шнблер М,: Мир. 1982 - 272с,
25. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика. 1999.459с.
26. Глугами новая кислота, биохимическое обоснование практического использования / М.С. Волков и др. Свердловск: Среднсуральскос издательство, 1975. -119с.
27. Гоголева ОН. Вибрационная болезнь у рабочих угольных тахт (клнни-ко-гомеосгатические и терапевтические аспекты): авторсф. лис. . д-ра мед. наук:/О.И. Гоголева; Пермь. 2000.-39с.
28. Гоголева О.И. Механизмы нарушения гомеостаза. индуцированного стресс-вибрационным повреждением (обзор литературы) / О.И. Гоголева, Н.Н. Малютина И Медицина труда н пром. экология. 2000. - №4. -С.20-25,
29. Гришина Е.В. Энергетическая эффективность различных путей анаэробного образования сукцината в тканях животных: авторсф. дне. . канд. бнол. наук: 03.00.04 / Е В. Гришина. Пушино, 1997. - 17с.
30. Джангозика Д.М- Метаболические, нейрогуморальные аспекты и мутационный профиль при вибрационной болезни у шахтеров-уголыциков / Д,М, Джангозина, ГЛ. Кулкыбаев// Гигиена и санитария. 2003. - №2.-С.22-26.
31. Додж М- Эффективная работа: Excel 2002, / М, Додж, К, Стинсон; под ред. Е. Строганова; СПб.: Питер, 2003. 992с,
32. Додана Л.Г. Эффективность антнокендантов и адаптогенов в повышении защитных реакций организма при воздействии факторов производственной и окружающей среды / Д.Г. Доднна, Е.Е, Агамова И Медицина труда и пром. экол. 2000. - №2. - С.28-30.
33. Ивннцкнй Ю,Ю, Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: авторсф. лис.,, д-ра мед. наук: 14.00,16 / ЮЛО. Ивннцкнй, С -Петерб. военно-мед. акад. СПб, 1994, - 45с,
34. Изменение сукцннатзавнснмого транспорта кальция в митохондриях печени при развитии адаптационного синдрома / И.Р.Саакян н др,. И Митохондрии в патологии : материалы Всерос. раб сов. Пущнно, 2000. -С. 129-) 32.
35. Интенсивность свободнораднкальных процессов и регуляции активности цнтонлазматической NADP-нзоцитратдегидрогеиазы в кардномно-цнтах крысы в норме и при ишемии / Л.В. Медведева и др. // Биохимия, 2002. - 7,67. №. - С.838-849.
36. Ишемнческое ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика, медикаментозная н хирургическая коррекция) ! Ю.И Бузиашвнли и др. Н Кардиология. 2002. - №10, - C.S8-94
37. Каркищсико И.И Основы биомоделнроваиня Н.Н. Каркищсико, М ВПК, 2004. - 608с.
38. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция препараты первой линии в современной кардиологии / Ю,А, Карпов. Г.Н, Соболева // Терапевтический архив. - 1995. - Т. 67, Хгб. - С.81-84.
39. Каталитические свойства митохондриального NADH: убихннон оксн-доредуктазы (комплекс I) / А.Д. Виноградов и др. // Биохимия. - 1999.Т 64.-*°2,- С. 174-193.
40. Киселева Н.Г, Никотиновая кислота в лечении атерогенных дне ли ггнлечи й, атеросклероза н ншемической болезни сердца t Н.Г. Киселева. Н П. Перова //Кардиология, 1994, - №12. - С.73-78.
41. Клнннко-экспериментальные данные об эффективности регуляторов энергетического обмена яитаря-антнтокса i Лукашова Л.В. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. Приложение. 2005. - №1. - С.86-90
42. Кчиннко-экспсрнмснтзльныс данные применения регулятора энергетического обмена «Янтарь-кардно фито» l OJO. Трифонова и др. // Регуляторы энергетического обмена: материалы снмп. Томск: изд-во Том. ун-та, 2002. - С. 50-56.
43. Клиническая фармакология и фармакотерапия; руководство для врачей I Ю,Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин; под ред. Ю.Б. Бслоусова М.: Универсум, 1993. - 398с.
44. Коломиси В,В. О патофизиологической роли нарушений обмена кальция в развитии ангиодистоннчесиого синдрома вибрационной болезни / В.В. Коломиец // Гигиена труда н проф, заболевания. 1987. - №!0, -0,21-24.
45. Коломиец В.В. Состояние регуляции обмена кальция при вибрационной болезни: анализ результатов нагрузочных гнпер-н гипокальциемнческнх тестов (В.В. Коломиец, А.К. Мерзон // Гигиена труда н проф. заболевания, 1985 - Jfcll.- С 28-31.
46. Коршрашова МЛ. Митохондрии. Механизмы сопряжения н регуляции / М.Н. Кондрашова Пушнно, ОНТИ НЦБИ, 1981 - 62с
47. Кондрашова М.Н. Аппаратура и порядок работы при полярофафиче-ском измерении дыхания митохондрий I М.Н. Кондрашова (и др. П Руководство 1ю изучению биологического окисления полярофафнческнм методом 11юд ред. МЛ- Кондрашовой- М-: Наука, 1973. - С.50-59.
48. Кондрашова М.Н. Взаимодействие метаболической н гормональной регуляции (биоэнергетические аспекты) / М.Н. Кондрашова // регуляторы энергетического обмена: материалы снмн. Томск, 2002. - С. 16-26.
49. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переамннировання н окисления трнкарбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани i МЛ. Кондрашова 11 Биохимия. 199. - Т. 56, J&3. - С.388-405.
50. Кондрашова М.Н. Гомеостазнрование физиологических функций на уровне митохондрий / М.Н. Кондрашова |н др.) U Молекулярные механизмы клеточного i-омеостаза. Новосибирск: Наука СО, 1987.- С.40-66.
51. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты / М.Н. Кондрашова Н Вопросы биологической, медицинской н фармацевтической химии. 2002. - №1, - С.7-12,
52. Кондрашова М.Н. Метаболические состояния митохондрий при разных физиологических состояниях организма / М.Н. Кондрашова // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск: Наука, 1987-СЛ 40-153,
53. Кондрашова М.Н. Монополизация дыхательной цепн янтарной кислотой при гипоксии / М.Н. Кондрашова // Физиология и биоэнергетика гнпок-скн. Минск, 1990 , - С,45-48.
54. Кондрашова М.Н, Накопление и ипользовэние янтарной кислоты в митохондриях / М.Н. Кондрашова U Митохондрии. Молекулярные механизмы ферментативных рекцнй. М-: Наука. 1972. -СЛ 52-170,
55. Кондрашова М.Н. Норма и патология с позиций энергетики митохондрий / М.Н. Кондрашова, Ю.В. Евтодиенко // Биофизика сложных систем и раднациониых нарушений. М : Наука, 1977. - С.250-268.
56. Кондрашова М.Н. О регуляции соотношения окисления янтарной кислоты и НАД-зависимых субстратов производными нидола / М.Н. Кондрашова М.Н и др. И Митохондрии. Регуляция процессов окисления и сопряжения. -М.; Наука, 1974. ■ С. 145-163.
57. Кондрашова М.Н. Обследование состояния выделенных митохондрии I М.Н. Кондрашова, А.А. Ананеико // Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. М.: Наука. 1973. -C94-I06
58. Кондрашова М.Н. Проявления стресса на уровне митохондрий / М.Н. Кондрашова, Е.В. Грнгоренко Н Журнал обшей биологии. 1985 № 7. -С516-526.
59. Кондрашова М.Н, Роль янтарной кислоты в регуляции физиологического состояния ткани: днсс. . д-ра мед. наук. / М.Н, Кондрашова. Пущине, 1975.- с.43.
60. Кондрашова М.Н. Структурно-кинетическая организация цикла трнкар-боновых кислот при активном функционировании митохондрий / М.Н Кондрашова // Биофизика, I9S9- - Т.34, - С.450-458.
61. Кондрашова М.Н. Янтарная кислота н янтарат-завнснмая энергетика / М.Н. Кондрашова И Терапевтическое действие янтарной кислоты; сб. Науч. ст Пущина, 1976. - С, 221-224.
62. Коркнна О-В. Генерация суперокендных ра;1ИКалов митохондриями сердца: исследование методом спнновых ловушск в условиях непрерывной оксигенаиин t О,В, Коркина, Э.К, Рууге Н Биофизика. 2000. - 'Г. 45, №4,- С.695-699.
63. Корнеев Л.А. Особенности энергетического обмена и сократительной способности миокарда крыс с разной чувствительностью к кислородной недостаточности / Л.А. Корнеев, Л.Д. Лукьянова // Патологическая физиология. -1987, №3 . - С. 53-56.
64. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий I ЕЛ. Маевский и др. Пущине, 2001. - 155с.
65. Костин В-И. Доклиническая опенка антиангинальной активности некоторых ннтермеднвтов энергетического обмена / В.И- Костин tf Фарма-кологня и токсикология. -1989. Т. 52, Мб. - С.49-52.
66. Коспок И.Ф. Роль внутриклеточного обмена кальция в развитии вазос-пастнческнх реакций при вибрационной болезни / И-Ф. Koctjok, В.А. Капустник // Медицина труда и пром. экология. 2004. - №7. . СЛ4-17.
67. Кремнева Л.В. Молекулярно- клеточные механизмы ремодедирования мнокарда при сердечной недостаточности f Л-В. Кремнева, О.В. Абатурова // Клиническая медицина 2003. - №2. - С.4-7.
68. Крыжановский Г.Н, Днзрегуляцнониая патология f Г.Н, Крыжановский //Патол физиол. и эксперим. терапия 2002. - №3, - С.2-19,
69. Лабораторные животные / И,П. Западнюк и др. 3-е изд., нспр, и доп.
70. Киев: Вища школа, 1983. 383с.
71. Лакни Г-Ф- Биометрия: учебное пособие для университетов и педагогических институтов / Г.Ф. Лакнн, М.; Высш. школа, 1973, - 343с.
72. Леденен АН Генерация суперокендных радикалов митохондриями сердца в условиях ишемии / А.Н. Леденев, Э.К, Рууге Н Бюл. экснернм. биологии и медицины. 1985. - Т. 100, №9. - С303-305.
73. Ленинджер А Л. Основы биохимии: пер, с англ, в 3-х т, М,; Мнр, 1985. -Т.2.-320с.
74. Лечение вибрационной болезни коринфаром I Т.М. Сухаревская |и др.| И Гигиена труда и проф. заболевания, 1989. - Ха4. - С-37-39.
75. Лоуренс ДР., Бенитт ГШ. Клиническая фармакология: Пер. с англ. в 2-х т. под рсд.В.И. Метелицы; М,: Медицина, 1991. 704с.
76. Лукьянова Л.Д. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические имедицинские аспекты / Л.Д. Лукьянова. М., Медицина, 2004. - 520с.
77. Лукьянова Л.Д Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л-Д. Лукьянова // Бюл. эксперим, биол. н мед. 1997. -Т. 124. Хг9 - С244-254.
78. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы антнгилоксического действия сукпннатсодержащего производного 3-оксипиридина мексидола / Лукьянова Л.Д., Атабаев Р.Е., Шепелева С.Ю, // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993 - №3. - С.259-260.
79. Лукьянова Л.Д. Влияние ннфеднпнна н рутениевого красного на сократительную функцию и окислительный метаболизм миокарда /Л.Д. Лукьянова, С.Н Курлаев // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. -JH, - С.375-378.
80. Лукьянова Л.Д. Дизрегуляцня аэробного энергетического обмена типовой патологнчскнй процесс. Дизрегуляцнонная патология: (Руководство для врачей и биологов) / Л.Д. Лукьянова: под ред. Г.Н. Крыжа-иовского. - М.: Медицина, 2002. - С. 188-215.
81. Лукьянова Л.Д. Окислительный метаболизм и реактивность нервной ткани в переживающих препаратах и в условиях целостного организма: авторсф. дне. д-ра биол. наук: 092 / Л.Д, Лукьянова; М., 1971,- 31с
82. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии ! Л.Д. Лукьянова И Патолог, фнзиол. н эксперим. терапия. 2004 ■ №2. - С.2-11.
83. Лукьянова Л,Д. Фармакологическая коррекция кислородзавнсимых патологических процессов / ЛЯ Лукьянова. М: Медицина, 1970.- С.67-68.
84. Лытаев С.А. Физиологические механизмы действия на организм инфра-и низкочастотной вибрации / С.А. Лытаев, А.Б. Шангнн // Вестник новых мед, технологий- 1999 - Т.6, №2. - С. 11-14.
85. Маевскнй П И Влияние гипоксии и глутамата на реакции дыхательной цени митохондрий некоторых органов: звторсф. дне. . канд. мед. наук : 03093 / Е.И. Маевскнй- Свердловск, 197. - 18с.
86. Маевскнй Е.И. Экспериментальное доказательство преимущественного образования и окисления сукцнната при гипоксии / R-И- Маевскнй Н Митохондрии клетки и активные формы кислорода: сб. науч. ст. Пущаю, 2000 -СД 02-104.
87. Мазина Н.К, Регуляция и оптимизация затрат на медикаментозное вмешательство ! Н.К. Мазина, В.А. Хазанов Н Фарматека. 2004. - №7. -С.34-31.
88. Мазур НА Влияние каптопрнла, амдодипнна н пропранолола на ремо-делкрованне левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда / Н.А, Мазур// Русский мед. журнал. 1998, - -Чэ14, - С.919-922; №16. -С-1055-1058
89. Марзнллн М. Кардиопротсктнвныс эффекты Предуктала MB: клинический обзор / М. Марзнллн. 2003 -19(7). - С.661-672.
90. Маркова И,В- Педиатрическая фармакология f И, В. Маркова, В.И Калин нчева -Л.; Медицина. 1987. 495с.
91. Марцевич С Ю, Ннфсднпин. Различные лекарственные формы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / С.Ю. Марцевич И Кардиологая. J998, - Nil I. - С.66-74.
92. N3. Метелица В.И, Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И, Метелица, М.: Мелпрактика. 1996.-784 с.
93. Мнкроапгио и внецеролатнн при вибрационной болезни / Т.М. Сухаревская |и др.) - Новосибирск, 2000, - 238с.
94. Миронова Т Ф. Дизрегуляторные вегетативные расстройства кардиова-скулярной системы в клинике и патогенезе вибрационной болезни: ав-тореф, лисе. . д-ра. мед. наук I ТФ. Миронова. Челябинск, 1990.-37с,
95. Мониторинг артериальной гнпертензии у рабочих, профессионально связанных с вибрацией (результаты 15-лстнсго исследования) / В.А. Дробищев н др.J // Тер. архив. 2002. - Т.74, №10. - С.62-65.
96. Морфология внутренних органов при действии вибрации / Я. А,Рахимов и др. Душанбе, Высшая школа, 1979, - 264с,
97. Мохова fc-H. Сравнение чувствительности к амиталу и к разобщителям дыхания кусочков печен и на эндогенных субстратах, пнрувате и НАДН / Е.Н- Мохова, ИВ. Хавкнна I/ Регуляция процессов окисления и сопряжения. М,: Наука, 1974. - С.71-75.
98. Наглядная статистика в медицине ; пер. с англ. / под ред. А, Петри, К. Сэбнна М,: Издат. Дом Ботар-Мед., 2003. - 143с,
99. Нарциссов Р.П, Применение п-ннтротетразолня фиолетового для количественной цитохимии дегндрогсназ лимфоцитов человека У Р,П, Нарциссов // Архив анатомнн. гистол, н эмбрнол. 1969. - Т. LV1. J65, -C.S5-9I.
100. Некоторые современные аспекты патогенеза вибрационной болезни /
101. B.Г. Артамонова и др. // Медицина труда и пром. экология, 1999. -Jfe2.-C.I-4,
102. Николаева Е.А. Лечение митохондриальной патологии у детей ( Е,А. Николаева, Л.З. Казанцева // Митохондрии, клетки н активные формы кислорода, Пушино, 2000, - С. 153-155,
103. Ннкольс Д. Биоэнергетика, Введение в хсмиосмотическую теорию У Д. Нн колье М.: Мир. 1985. - 190с.
104. Основы биохимии в 3 т. /А. Уайт и др. / под ред. Ю.А. Овчинникова, -М.Мнр, 1981.-ТЛ- с.431.13!. Особенности днасталнческой функции сердца при вибрационной болезни / С.В. Третьяков Jh др. // Терапевт: архив. 2001.- N?4. - С.34-37.
105. Особенности организации энергетического метаболизма в различных органах / В.И. Демин и др. // Молекулярные механизмы и регуляция эйергетического обмена: материалы сими Пущина, 1987. -СЛ 74-183.
106. Оценка эффективности препаратов янтарной кислоты в терапии детей с митохондрнальными кардиомиопатнямн / С.Ц. Васильев и др.) // Митохондрии. клетки и активные формы кислорода : сб. науч. ст. Пущи-но,20СН). -С 179-183.
107. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса / Л Е Панин. Новосибирск: Наука. 1983- - 21бс.
108. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации /Jl.fi. Панин. Л.: Медицина, 1978, - 192с.
109. Панков В.А., Применение модельных исследований в задаче прогнозирования развития вибрационной болезни / В.А. Панков, М.П Дьякович // Медицина труда н пром. экология. 2003. - №3. - С, 1-5,
110. Параметры тканевого дыхания мнокарда белых крыс при продолжительной инкорпорации радиоцезия (А.Н, Коваль и др.) И Митохондрии в патологии: материаты Всерос. раб. сов. Пущиио, 2001. - С.125-127.
111. Парпалей И.А. Состояние центральной И регионарной гемодинамики у клепальщиков с учетом типа кровообращения / И.А. Парпалей // Гигиена труда и проф. заболевания. 1991 - Хг7, - С.21-22,
112. Писаренко О,И. Изучение методом ЯМР образования сукцината из экзогенных предшественников в неаэрнруемых митохондриях сердца крысы / О.И. Пнсаренко, В.И. Хлопков, Э.К. Рууге // Биохимия. 1986. - Т.51, №9. -С.1174-1179.
113. Поборский А Н. Роль препаратов регуляторов энергетического обмена в оптимизации адаптивных реакций у учащихся первых классов: ав-тореф. дне. . д-ра. мед. наук : 14.00.25 / А.Н. Поборский. - Томск. 2004.- 50с,
114. Поляков В.Ю. Как сливаются, фрагментнруются и делятся митохондрии. / В.Ю. Поляков, М.Ю, Сухомлинова, Д. Файс // Биохимия. 2003, -Т.68, №8. - С. 1026-1039.
115. Полярографическое определение кислорода в организме / Е.А- Коваленко, В-А, Березовский. И.О. Эппггейн М-: Медицина, 1975. - 231с.
116. Потеряева Е Л. Вибрационные внецеропатнн в KosrreKcre системных мнкроаигиопатий: (патоморфогенез, особенности клиники, вопросы терапии): автореф. дне. . д-ра мед. наук : шифр/Е.Л, Потеряева. Новосибирск, 1999. - 52с.
117. Препараты метаболического характера на основе янтарной кислоты: экспериментальные исследования / АЛ. Коваленко (и др. | // Митохондрии в патологии: материалы Вссрос. раб. сов. Пуши но, 2001С.82-85.
118. Рачков А.К. Метаболические эффекты комби наций папаверина и пек-таминэ с никотиновой н янтарной кислотами при экспериментальной сосудистой патологии у кроликов / А,К Рачков // Фармакология токсикология, - 1985. - Т.48, №5. - С.59-63.
119. Рачков А. К. Пути фармакологической регуляции обменных нарушений тканей сосудистой стенки при экспериментальной 1~нпертензнн: авторсф. дне. . д-ра мед. наук : 14.00.16,14.00.25 / А.К. Рачков. М., 1989-41с.
120. Реамбернн в терапии критических состояний / Р А, Исаков и др. -СПб,; Миннмакс 2001.- 156с,
121. Регуляция и функциональное значение рецепторэависнмого Са г' сигнала митохондрий / В. П. Знкченко |н др. // Митохондрии, клетки и активные формы кислорода: материалы снмп. Пуши но, 2000. - С. 179-182
122. Регуляция энергетического обмена в гомогенате миокарда с помощью сочетания глюкозы, лактата и сукцината / Н.П. Ким и др.1 Н Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве: сб. науч. ст. -Пушино, 1996. С.Юб-113.
123. Розенберг В.Д. Постинфарктное сердце (патоморфологнческне критерии оценки ремоделировання желудочков) / В.Д. Розенберг // Архив патологии. 2001. - №3. - С30-35
124. Роль свободных радикалов кислорода в повышенной чувствительности гипертрофированного миокарда крысы к ишемии / IU1 Калекикова и др. // Биохимия. 2004. - Т.69, №-3. - С.386-392
125. Романов С.Н. Биологическое действие механических колебаний / СЛ. Романов. Л.; Наука, 1983. - 208с.
126. Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы: новые взгляды / Э Рекер М. Мир, 1997 - 216 с.
127. Саакян И.Р Активация и ингибирование су кц и независимого транспорта кальция в митохондриях печени при развитии адаптационных реакций > И,Р. Саакян, С.Г. Саакян, М.Н. Кондрашова И Биохимия. 2001 -Т,66,К?7-С.976-984.
128. Саакян И.Р. Энергетическое состояние митохондрий в патогенезе сердечной недостаточности и се метаболическая коррекции (клнннко-экспсримснталькос исследование) : авторсф. дис- . д-ра мел. наук. -Ереван, 1990. -47с.
129. Сарбаеаа Н.Н., Ультраструтстура гладкомышечных клеток бедренной артерии крыс прн действии вибрации / Н.Н. Сарбаева // Бюл. экспернм. биол. и мед. 1987. - №7. - С .486-490
130. Свободнораднкальные центры в ткани миокарда собаки в условиях региональной ишемии / А.А. Тимошин и др. И Бнфизнка 2001, - Т.46,1. С.731-737,
131. Селье Г. Стресс без дистресса / Г Селье. М.: Прогресс, 1982. - 128с.
132. Сигнальное действие янтарной кислоты и ее лечебное применение в малых дозах / Кондрашова М.Н. (и др. // Регуляторы энергетическогообмена. Клинико-фармакологичсские аспекты: материалы снмп. -Томск: над-во Том, ун-та, 2005. С.8-16,
133. Сирота Т.В. Антиоксидантные (антнралнкальные) свойства субстратов цйкна Кребса / Т.В. Сирота // Митохондрии в патологии: материалы Всерос. раб. сов Пущнно, 2001. - C.110-112,
134. Скулачев В.П. Механизмы эшелонированной защиты от кислорода: митолтоз, апоптоз и феноптоз / В.П. Скулачев // Митохондрии клетки и активные формы кислорода, Пущино, 2000. - С. 140-141.
135. Скулачев В.П, Энергетика биологических мембран / В.П, Скулачев; под ред. С.Е, Северина; М.: Наука, 1989. 564с.
136. Смоленская О.Г. Липндные и недн гшдные эффекты применения энду-рацина у больных артериальной гипертензней ! О.Г- Смоленская, Я.Е. Казаков, С.С. Барац I/ Терапевтический архив,- 1999. Т.71, J&S. - С.23-27,
137. Суворов Г. Вибрация и защита от нее /Т. Суворов, Л. Прокопенко. -М.: Медицина, 200 Г 230с.
138. Сударикова Ю.В.Ультраструктура мнтохондриального ретнкулума кардиомиоцитов человека при алкогольной кардномиопатнн / Ю.В. Сударикова, Л-Е. Бахеева, В. Г. Цьшленкова И Биохимия. 1997. -Т.62, №9. -С.1155-П70.
139. Сукдннатогеиный эффект в механизме благотворного действия глута-мнновой кислоты У A.M. Генкнн и др. // Митохондрии в патологии: материалы Всерос, раб сов. Пущнно, 1976. - С. 173-174
140. Сухаревская Т.М. Клсточно-мембранные аспекты патогенеза гипоксии при вибрационной болезин от воздействия локальной вибрации / Т.М.
141. Сухаревская. МП Лосева, Т.В, Болотова tf Терапевт, архив. 1991, -№2. - С84-88.
142. Сухаревская Т.М. Патогенез, клинические варианты и профилактика поражений сердца при вибрационной болезни от локальной вибрации: авторсф. дне. . д-ра мед. наук / Т.М, Сухаревская. Новосибирск, 1990 - 45с.
143. Темпов А.8. Эксперт*ментальная модель структурных взаимодействий мнтохокдрнн в клетке / А.В. Темпов, Т.В, Сирота, М-Н. Кондрашова ft Митохондрии, клетки и активные формы кислорода : сб. науч.ст. Путанно, 2000. С.22-23.
144. Транспорт Са2* в митохондриях. Регуляция внутримитохондриального уровня ионов кальция / В.П. Зннченко и др. // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза: сб, науч. ст.- Новосибирск, 1987. ■ f87c,
145. Трифонова О.Ю.Применепие регуляторов энергетического обмена в кардиологии / Трифонова О.Ю., Хазанов В.Д. // Регуляторы энер£етнче-сКого обмена. Клнннко-фармвкологнческнс аспекты : материалы снмн. -Томск: нзд-во Том, ун-та, 2004. -C.7-I5.
146. Ультразвуковое сканирование сонных артерий у больных вибрационной болезнью f Р.В. Горенков н др. // Кардиология, 1999 - №5. -С.57-71
147. Усиленная продукция гилрокенльных радикалов в гипертрофированном миокарде крысы: мнкродиализное исследование in vivo i ЕЛ Калеии-кова н др. И Биофизика 2003, - Т.48, №1. - С.97-103,
148. Фармакодниамнческая характеристика реакций сукцннагоксидазной сйстемы митохондрий ггрн адренергпческой стимуляции у человека н животных I М,В. Васин и др. // Митохондрии, клетки н активные формы кислорода: сб. науч. ст. Пущнио, 2000. - С. 19-20.
149. Физические факторы и стресс ! Г.А. Суворов н др.) И Медицина труда н пром. экология. 2002, - №8, - С, 1-4.
150. Физические факторы. Экалого-гигиеническая оценка и контроль-практическое руководство): а 2 т. / под ред. Н.Ф. Измерова — М, : Медицина, 1999- -Т.2. С.250-355.
151. Функциональное состояние миокарда у больных с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации /11.Н Любченко и др. И Медицина труда н пром. экология. 1998. - №4. - С.9-13.
152. Функциональные и ультрасгруктурные особенности митохондрий сердечной мышцы у больных тетрадой Фалл о / HP. Саакян и др. // Митохондрии в патологии: материалы Всерос. раб. сов, Пущине, 2001. -С; 125-127.
153. Хазаиов В,А, Прошлое, настоящее н будущее биоэнергетической фармакологии / В.А. Xазанов // Регуляторы энергетического обмена. Клн-нико-фармакологнчсскнс аспекты материалы сим п. Томск: изд-во Том. ун-та, 2004. С.3-7.
154. Хазанов В.А. Регуляторы энергетического обмена новый класс препаратов 1 В-А Хазанов // Регуляторы энергетического обмена. Клинике-фармакологические аспекты : материалы симп. - Томск: нзд-ао Том. унта, 2003.-C.3-18.
155. Хазанов В.А, Рольснсгемы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: автореф. дне, .,. д-ра мед. наук : 03.00.04, 14.00.25/В.А. Хазанов. Томск, 1993.-35с.
156. Чичканов Г-Г. Фармакология антагонистов кальция ' Г Г. Чичканов И Применение препаратов нифеднпнна и бетв-блокаторов в кардиологической практике; сборник докладов сими. Москва, 1996. - С,4-8
157. Швалев О, В. Адрснергнческая иннервация миокарда И скелетной мускулатуры кролика прн воздействии вибрации / О,В. Швалев // Архив анатомии, гистол, н эмбриол, 1986- - JA2. - С.64-69,
158. Шиян А.А. Способ опрелелення функционального состояния популяции клеток: лимфоциты / А.А. Шиян И Биофизика,- 1999, "Г.44, № 6 -СЛ 063-1067.
159. Шпагина Л.А. Морфофункинональные изменения эритроцитов при вибрационной болезни / Л.А, Шпагина, М-И. Лосева, Т.М. Сухаревская И Гигиена труда и проф, заболевания. 1990. - - С.30-32.
160. Экспериментальное доказательство преимущественного образования и окисления сукинната прн гипоксии / Е.Н. Маевский и др,. ft Митохондрии, клетки н активные формы кислорода. Пущин о. 2000. - С. 102104.
161. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма t И.А- Волчагорскнй и др. ; Челябинск, 2000. ■ 167с.
162. Энергизующне и антнгнпокснческне эффекты знергостима / Л,Д. Лукьянова (и др. U Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. -Т. 123, №6. - С,659-663,
163. Я гусинский Л.С. Тканевое дыхание в норме и патологии / Л.С, Ягу-жинскнй, М-; Наука, 1978. - 47с.
164. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма: учебное пособие
165. Accociaiion of change in left ventricular mass with prognosis during long-term anlihypertensive treatment / M. L, Muiesan et al,. // J. Hyperteris -1995. V.13.-P.1091-1095,
166. Allesio EM. Lipids peroxidation and scavenger enzymes during exercise: adaptive response to training / H.M. Allesio // J. Appl. Physiol. 1988. - V. 64, №4. -P. 1333-1336.
167. Ando H- Frequency dependence of hand-arm vibration on palmar sweating response I H. Ando, R, Noguchi, T. ishiiakc // Scand, J. Wort? Environ. Health. 2002. - V. 28, № 5. - P.324-327.
168. Bakccva L F„ Intcrmitochondrial contacts in myocardiocytes ! L.E. Balcceva. Yu.S, Chentsov. V.P. Skulachev // J. Mol. A. Cell, Cardiol. 1983. - V.15.-P.413-420.
169. Biochemical studies of energy production in the failing human heart /С.А. Chidsey Jet al.J //J.Clin. Invest. 1966 - V.45 - P.40-50.
170. Bovenzi M. Autonomic stimulation and cardiovascular reflex activity in the hand-arm vibration syndrome / M. Bovenzi // Kurume Med. J. 1990, - V,37. - P.85-94.
171. Catapano A.L. Calcium antagonists and atherasscterosis. Experimental evidence / A.L. Catapano // Eur. Heart- J. 1997. -V. 18. - P.80-86.
172. Chance B. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation / B. Chance. G. Wil liams // J Biol. Chem. 1955. V.217, № I. - P.324-327.
173. Chance B. The interaction of cncrdgy and electron transfer reactions in mitochondria / B. Chance, G. Hollunger // J Biol. Chem. 1961. - V. 236, №5 -P. 1534-1584.
174. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors / W. He et al.| tt Nature. 2004. -V.429. - P. 188-193.
175. Comparison of trimctazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study t S. Dalla-Volta et al,. // Cardiovasc, Drugs. Ther. 1990, -V.4. - P, 853-857.
176. Direct measurement of free radical generation in isolated rat heart by electron paramagnetic resonance spectroscopy: effect of trimeiazidine / Y. Mau-poli et al . tt Adv. Exp, Med, Biol. 1990. - V.264. - V.373-376.
177. Effect of trimetaxidine on metabolic and functional recovery of posiisehemic rat hearts cardiovasc / S. Allibardi (et al. // Drugs. Ther, 1998. - V. 12, Xs 6. - P.543-549.
178. Effects off vasopressin antogonist wit combinct antipressor antidiuretic activity in rats with left ventricular dysfunction / R.A. Mulinari |et al.) ft Circulation 1990,-V. 81.-P. 308-311.
179. Effekl of trimeta/jdine and verapamil on the cardiomyopathy hamster myosin phenotype / N. P' Hahan et al. // Br. J. Pharmacol. 1998. - V.I23, №4, -P.611-613.
180. Farmer Christopher J. Rhabdomyolysis In: Civctta M, Critical Care Lippin-cott Raven Publishers Philadelphia. 1997, - P.2195-2202.
181. Gerdes A.M. Structural remodeling and myocardial dysfunction of cardiac myocytes in heart failure t A.M. Gerdes, J.M, Capasso // J. Cell. Cardiol.-1995. V.27. - P.849-856.
182. Goa J. A micro biuret method for protein determination, Dctcnrii nation of total protein in cerebrospinal fluid / J. Goa // Stand. J. Clin. Lab. Invest. 1953. -V.5.-P.218-222.
183. Griffin MJ. Dose-responte patterns for vibration-induced white t'igncr / M.J. Griffin, M Bovenzi // Occup, Environ. Med, 2003, - V.60, A I- -P. 16-26.
184. Infarct size in rabbits: a modified method illustrated by the effects of propranolol and trimctazidinc / A. J. Drace-Holland Jet a.] // Basic Res. Cardiol-- 1993. V.88, № 3. - P.250-258.
185. Influence of vertical vibration on heart rate of pigs f S. Perremans ei al.J // ). Anim. Su. 1998. - V 76, - P 416^20
186. Ishitakc T. Hemodynamic changes in skin microcirculation induced by vibration stress in the conscious / T, tshilake /I Kurume Med, J. -1990, V,37, -P.235-245,
187. Kannel W.B. LV hypertrophy as risk factor / W,B. Kannel // J.Hypertens, -1991. V.9, A 2, - P.3-9,
188. Lagadic-Gossman D, Eftects of trimetazidine on pH i regulation in the rat isolated ventricular myocyte / D. Lagadic-Gossman, K. Le Prigcnt, D. Feu-vray // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 117. P.831-838.
189. Levy D., Garrison R.J, et-al, Prognostic implications of cchocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study / D, Levy et al. // N. Engl. J. Med, 1990 - V.32. -P. 1561-1566.
190. I.indbJad L,E. Alpha 2 adrenoceptor inhibition in patients with vibration whitefinger / L-E Undblad, I Ekcnvall // Kurumc Med. J. - 1990. - V.37. -P.95-99.
191. Maioba T. Cardiovascular reflexes durind vibration stress t T. Maioba, T Ishiiake U Kurame Med. J. 1990. - V.37; - P.61-7L
192. Maioba T. Eflects of diltiazem on occupational Raynaud's syndrome (vibration disease) / T. Matobar M. Chiba И Angiology. 1985.-V.36, №12. -P.850-856.
193. Matoba T. Pathophysiology and clinical pucture of band-arm vibration syndrome in Japanes workers/ T. Matoba // Nagoya J. Med. Sci. 1994, - V.57, -P Л 9-26.
194. Myocardial contractile depression from high fteguency vibration is not due to increased cross - bridge breakage / K.B. Campbell et al.) /I Am, J. Physiol. - 1998. - V-274, - P.l I4M151
195. Nerve injury induced by vibration: prevention of the effect of a conditioning lesion by D 600, Ca> channel blocken / A. Widerberg (ei al.J // Occup. Environ Med. 1997, -V.54, №5. - P .312-315.
196. Schute W Antianginal effect of nifedipine after intracoronary and intravenous administration judged by reduction of ischemic ST-segment depression in exercise tests / W. Schulz, M. Kaltenbach // Cardiology'. ■ 1981. -V.68, № 2. P.200-208.
197. Selvyn A.P, The effects of nifedipine on acute experimental myocardial ischemia and infarction and dogs/ A,P. Selvyn et al,J // Cirs, Res. 1979. -V.44. - P. 16-23.
198. Sheridan D.J. Regression of left ventricular hypcrtrophi: do antihypertensive classes differ / D, J, Sheridan //J, Hypcrtens, 2000. - V, 18, - P.21-27,
199. Shishido T. A new method to measure regional myocardial time varying elastance using minute vibration / T Shishido et al. // Am. J. Physiol. -1998.-V. 274.-P. 1404-1415.
200. Smith C.D, Controlled trial of nifedipine in the treatment of Ray-naud"s phenomenon f C.D. Smith. RJ.R McKendry // Lancet 1982. - V II. - P 12991301.
201. Spcrclakis N. A metabolic mechanism for calcium ion influx that may protect the ventricular myocardial cell / N. Sperelakis, J.A, Schneider ti Amer. J Cardiol. 1976. - V.37. - P. 1079-1085.
202. Succinic acid oxidation as the only energy support of Intensive Саз- uptake by mitochondria / Kcmdrasbova M, et at.7/ Blochem. Biophys. Res. Com-mun.- 1982 -V. 109. №2,- P.376-381.
203. Zur Pharmakologie von 4-<2 Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-l, 4-dihidropyridin-3. 5-dicarbonsauredim ethyl ester (Bay a 1040, Nifedipine) / W. Vater fet al. II Аг/jieim. Forech. 1972. - V.22. - P. 1-8.