Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Системное воспаление у больных с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями. Возможности коррекции.



На правах рукописи

ТРОШИНА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тюмень - 2009

1 о ДЕК 2009

003488700

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская Государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

Член-корреспондент РАМН,

Доктор медицинских наук,

профессор

Академик РАМН,

Доктор медицинских наук,

профессор

Медведева Ирина Васильевна Малеев Виктор Васильевич

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, д.м.н., профессор, Мартынов Анатолий Иванович ГОУ ВПО Московский медико-стоматологический университет Росздрава (г. Москва)

Доктор медицинских наук, профессор, Ганой Людмила Ивановна филиал НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН «Тюменский кардиологический центр» (г. Тюмень)

Доктор медицинских наук, профессор Малое Валерий Анатольевич ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава (г. Москва)

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов (г. Москва )

Защита состоится « 25 » декабря 2009 года на заседании Диссертационного совета Д 208.101. 01 при ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава по адресу: 625023. г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава по адресу: 625023. г. Тюмень, ул. Одесская, 61.

Автореферат разослан « 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эксперты ВОЗ рассматривают метаболический синдром (МС) как новую пандемию XXI века, охватывающую индустриально развитые страны, что может оказаться демографической катастрофой [I Международный конгресс по предциабету и МС, 2005]. Распространенность МС в два раза превышает распространенность сахарного диабета, этим недугом страдает около 25% взрослого населения и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение его темпов роста на 50% [Первые Российские рекомендации ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома, 2008].

Клиническая значимость заболеваний, объединенных рамками МС, заключается в том, что их сочетание ускоряет развитие и прогрессирование агеросклеротических сосудистых заболеваний и сахарного диабета, которые занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (инфаркт, инсульт) у больных с МС в 3-4 раза выше, по сравнению с лицами, страдающими одним из заболеваний, например, артериальной гипертонией без метаболических нарушений [Amar D. Zhang Н., 2002; Aaron I.,

2005].

Выделение понятия МС имеет большое клиническое значение, поскольку метаболические нарушения при правильном лечении являются обратимыми, можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений [Чазова И.Е. и др., 2005].

По современным представлениям, именно в изменении характера питания и физической активности следует искать причины столь масштабного распространения ожирения и МС [Mohanty Р., 2004; James А., 2006]. Огромную роль в формировании метаболического синдрома играет сама жировая ткань, которую стали рассматривать как активную часть эндокринной и иммунной систем, а одним из новых факторов патогенеза МС - наличие хронического системного воспаления в организме [Hotamisligil G. et al., 2003]. Воспалительный ответ при ожирении начинается непосредственно в адипоцитах [Brent Е„ 2004; Dandona Р., 2005; Wellen К. et al., 2005; Neels J. et al., 2006]. Избыточное потребление пищевых веществ, и как следствие этого -ожирение, способствует повышению в плазме воспалительных цитокинов, СРБ, лейкоцитов, с хронической активацией иммунной системы. Системное воспаление способно вызывать метаболические нарушения, прежде всего — нарушения обмена липидов, липопротеидов, углеводов, развитие иисулинорезистентности [Khovidhunkit W. et al., 2004; Sonnenberg G. et a!.,

2006]. Многочисленные воспалительные медиаторы (TNF-a, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ-lis, фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами иисулинорезистентности, многие являются прогностическими критериями сердечно-сосудистого риска. Дисбаланс гормональной регуляции гомеостаза с развитием хронической активации иммунной системы при ожирении может истощать резервные возможности иммунитета, увеличивать

заболеваемость и тяжесть определенных видов инфекций [Dovio A. et al., 2001; Lui С. et al., 2002].

При развитии любой воспалительной реакции в организме всегда взаимодействуют эндотелий, тромбоциты, лейкоциты, коагуляциониая система плазмы и система комплемента. Установлено, что все составляющие MC способствуют развитию виутрисосудистого тромбообразования [Alessi M., Julian-Vague I., 2006; Alberti К., Zimmet P., 2008].

К прогрессированию системного воспаления могут привести многие экзогенные факторы: питание, хроническая или острая инфекция, вследствие схожего проатерогениого ответа организма с каскадом медиаторов воспаления, изменением липидного спектра, развитием инсулинорезистентности [Espinola-Klein С., 2006]. Рядом работ показана роль острых инфекционных процессов в возникновении фатальных осложнений соматических заболеваний, таких как острый инфаркт, инсульт и др. [Schillinger M., 2005]. Некоторые авторы рассматривают грипп и ОРВИ, как самостоятельный фактор сердечнососудистого риска [Девяткин A.B., 1990; Семенов Б.Ф., 2004; Lindsberg P. et al.; 2003; Smeet L. et al., 2004].

По данным Centers for disease control and prevention and control of influenza (2003, США), у пациентов с сердечно-сосудистой патологией легальность от гриппа и ОРВИ возрастает в 52 раза, а с комбинацией хронических болезней (СД и сердечно-сосудистыми нарушениями), летальные исходы регистрируются в 240 раз чаще, чем в группе практически здоровых. Концепция отсроченной смерти при гриппе, по данным США, базируется па многочисленных клинических наблюдениях, которые свидетельствуют, что гриппозная инфекция сопровождается обострением хронической соматической патологии (сердечно-сосудистой, респираторной, болезней обмена) [Simonsen L. et al., 1999; Schillinge!" M., 2005].

Современное лечение метаболического синдрома предусматривает коррекцию всех метаболических составляющих (ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушений углеводного обмена) [Чазова И.Е., Мычка В.Б. и др., 2005]. Приоритетным лечебным мероприятием является изменение образа жизни, коррекция массы тела, с положительным влиянием на все звенья патогенеза MC, в том числе на иммунологическую реактивность [Бу грова С.А., 2006].

Полученные данные позволяют сделать вывод об актуальности проблемы формирования и прогрессирования системного воспаления на стыке соматической и инфекционной патологии. Своевременная диагностика и патогенетически обоснованная коррекция метаболических нарушений позволит снизить уровень маркеров системного воспаления, улучшить иммунный статус, минимизировать нарушения в системе гемостаза, уменьшить тяжесть течения ОРВИ и риск прогрессирования сердечно-сосудистой патологии.

Цель исследовании

Установить особенности формирования и клиническое значение системного воспаления у больных с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями, а также оценить возможности коррекции метаболических параметров с целью снижения уровня системного воспаления, риска прогрессирования соматических нарушений и развития осложнений ОРВИ.

Задачи исследовании

1. Изучить взаимосвязь структуры пищевого рациона с критериями абдоминального ожирения, уровнем липидов, инсулина, лептина, кортизола, индекса инсулинорезистентности у больных с ожирением и МС.

2. Изучить показатели маркеров системного воспаления, параметры иммунологического статуса в зависимости от гормональных, метаболических нарушений, инсулинорезистентности, особенностей питания у больных с ожирением и МС.

3. Установить зависимость между уровнем системного воспаления, метаболическими параметрами и нарушениями в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

4. Оценить возможности модификации образа жизни с достижением целевого уровня снижения массы тела в коррекции метаболических нарушений, активности системного воспаления, изменений в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

5. Оцепить возможности комплексной медикаментозной терапии с достижением целевых параметров артериального давления, липидного спектра, углеводного обмена в коррекции активности системного воспаления, изменений в системе гемостаза.

6. Выявить особенности клинического течения ОРВИ у больных с МС в зависимости от метаболических, воспалительных параметров и нарушений в системе гемостаза.

7. Проанализировать влияние ОРВИ на состояние сердечно-сосудистой системы, параметры углеводного обмена, маркеры системного воспаления, показатели громбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев гемостаза.

8. Выявить особенности клинического течения ОРВИ у больных с МС на фоне достижения целевого уровня снижения массы тела и на фоне комплексной медикаментозной коррекции метаболических нарушений.

9. Оценить возможности применения ацетилсалициловой кислоты в разгар и период реконвалесценции у больных с МС.

10. Разработать алгоритм ведения пациентов с МС и ОРВИ, с рекомендациями по включению больных с метаболическим синдромом в группу риска для проведения обязательной вакцинопрофилактики.

Научная новизна исследования

В ходе комплексного исследования доказано, что у больных с ожирением и метаболическим синдромом дисбаланс питания, нарастание ИМТ, с нарушением липидного спектра крови, углеводного обмена, гормонального статуса, способствуют повышению уровня маркеров системного воспаления. Формирование провоспалительного статуса сопровождается дисбалансом в иммунной системе, нарушениями в тромбоцитарном, коагуляционном и фибринолитическом звеньях гемостаза.

Выявлено, что клиническое течение ОРВИ, развитие осложнений со стороны бронхо-легочной системы, осложнений со стороны сердечнососудистой системы, особенности периода реконвалесценции у больных с метаболическим синдромом, зависят от степени ожирения, критериев абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, нарушений липидного спектра, углеводного обмена, уровня маркеров системного воспаления и показателей тромбоцитарного, коагуляциониого, фибринолитического звеньев гемостаза.

Впервые установлено, что достижение целевого уровня снижения массы у пациентов с МС способствует оптимальному снижению уровня маркеров системного воспаления, коррекции нарушений в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза, снижению сердечнососудистого риска и риска формирования осложнений ОРВИ.

Впервые продемонстрировано, что при отсутствии целевого уровня снижения массы тела, комплексное медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидного спектра, углеводного обмена, позволяет снизить уровень маркеров системного воспаления, улучшить показатели тромбоцитарного, коагуляциониого, фибринолитического звеньев гемостаза, с возможностью снижения прогрессирования факторов риска ССЗ, формирования бронхо-легочпых осложнений ОРВИ.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения обоснована целесообразность комплексной оценки пищевого рациона у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом с целью рациональной коррекции ожирения, способствующей снижению уровня системного воспаления.

У пациентов с МС и умеренным суммарным риском сердечнососудистых заболеваний показана необходимость определения маркеров системного воспаления и маркеров повышения активности свертывающей системы крови (СРБ-Ьб, фибриноген, РФМК, РА1-1) для определения старта медикаментозной коррекции при отсутствии целевого уровня снижения массы тела.

С целью снижения тяжести течения ОРВИ, уменьшения риска формирования осложнений, уменьшения риска прогрессирования сердечнососудистой патологии, особенно в период реконвалесценции, доказана необходимость проведения своевременной диагностики и патогенетически обоснованной коррекции метаболических нарушений с достижением целевого

уровня снижения массы тела, артериального давления, системного воспаления, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и нарушений в системе гемостаза.

Выявлено, что при отсутствии достижения целевого уровня снижения массы тела, показана комплексная медикаментозная терапия (агонисты имидазолиновых рецепторов, статины, метформин) с достижением целевых параметров артериального давления, липидного спектра, углеводного обмена, снижающая уровень системного воспаления, инсулинорезистентности, активации свертывающей системы и ингибирования фибринолиза.

Установлено, что у пациентов с МС, не приверженных к коррекции метаболических параметров, применение ацетилсалициловой кислоты в разгар и период ранней реконвалесценции ОРВИ позволяет минимизировать нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза и профилактировать прогрессировалие факторов риска ССЗ. Наряду с этим, необходимо учитывать отсутствие влияния АСК на уровень ингибитора фибринолиза, что требует проведения дальнейшей коррекции метаболических нарушений.

По результатам исследования утверждены практические рекомендации для врачей общей практики с алгоритмом диагностики, лечения и профилактики МС; методические рекомендации и алгоритм ведения пациентов с метаболическим синдромом и ОРВИ, позволяющий практикующим врачам определить тактику ведения пациентов с целью ранней диагностики бактериальных осложнений, прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, нарушений углеводного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дисбаланс питания и повышение ИМТ у больных с ожирением и МС ассоциирован с формированием хронического системного воспаления, наряду с дисбалансом липидов, инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, гиперлептинемией, дисбалансом в иммунной системе, нарушениями в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

2. Особенностями клинического течения ОРВИ у больных с МС являются: стертое начало, длительное течение, частое формирование бронхо-легочных осложнений, повышение симптоматики со стороны ССС, которые зависят от степени выраженности метаболических нарушений (степени ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена).

3. ОРВИ сопровождаются дополнительной активацией системного воспаления

с повышением свертывающей активности крови с ингибированием фибринолиза как в разгар, так и в период реконвалесценции, что определяет тяжесть течения, длительность, формирование осложнений ОРВИ, повышение риска сердечно-сосудистых нарушений.

4. Коррекция метаболических нарушений (модификация образа жизни с достижением целевого уровня снижения массы тела, комплексная медикаментозная коррекция метаболических нарушений с достижением

целевых параметров) позволяют снизить показатели системного воспаления, улучшить иммунологический статус и нарушения в системе гемостаза, а также снизить риск формирования бактериальных, сердечнососудистых осложнений ОРВИ. 5. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с МС, не приверженных к коррекции метаболических параметров, в разгар и ранний период реконвалесценции ОРВИ, позволит снизить риск формирования нарушений со стороны ССС, но не оказывает влияния на высокий уровень ингибитора фибринолиза, что требует проведения дальнейшей коррекции метаболических нарушений.

Внедрение результатов работы:

Результаты исследования внедрены в работу многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, в практическую работу научно-консультативного отделения института терапии Тюменского отделения ЮжноУральского научного центра РАМН, используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО Тюменская Государственная Академия Росздрава РФ.

На основании положений исследования разработаны: методическое пособие по комплексной оценке пищевого рациона у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом с целью рациональной коррекции ожирения, практические рекомендации для врачей общей практики по диагностике, лечению и профилактике МС, методические рекомендации с алгоритмом ведения пациентов с метаболическим синдромом и ОРВИ.

Полученные результаты использованы в разработке рекомендаций по включению пациентов с МС в группу риска при проведении ежегодной вакцинопрофилактики.

Работа поддержана областной целевой программой «Основные направления развития образования и науки Тюменской области» на 20062008г, гос. контракт 484-ДОН от 19.09.06г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе восемь стататей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК; монография «Ожирение, воспаление и инфекция»;

разработаны рекомендации для врачей: «Питание и иммунная система у пациентов с ожирением», «Метаболический синдром: алгоритм диагностики, лечения и профилактики в амбулаторной практике», «Особенности ведения пациентов с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями» (утверждены на заседании ЦКМС ТюмГМА 26. 10.2006г)

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2005); научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2006); областной научно-практической конференции инфекционистов (Тюмень, 2006); XIV Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); IX конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал- 2007»); V терапевтическом форуме актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008)

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 281 страницах, состоит из обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 73 таблицы и 14 рисунков. Список литературы включает 488 источников, в том числе 182 отечественных и 306 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом настоящего исследования явились 300 человек, в том числе -120 пациентов с ожирением I, II и III степени [IOTF 1997], 120 больных с метаболическим синдромом [ATP III, 2001] и 60 практически здоровых лиц -контрольная группа. Нарушения углеводного обмена (НУО) оценивали по диагностическим критериям нарушений углеводного обмена [ВОЗ, 1999].

Согласно критериям ATP III (2001), самым значимым диагностическим критерием метаболического синдрома является абдоминальное ожирение с окружностью талии (ОТ) больше 102 см для мужчин и больше 88 см для женщин, для абдоминального ожирения показатель (окружность талии/окружность бедер) ОТ/ОБ у мужчин > 1,0, у женщин > 0,85 [Дедов И.И., 2004].

1 группа: ожирение I степени, ИМТ 30,0-34,9 кг/м2 (п=60).

2 группа: ожирение II и III степени, ИМТ - 35,0 кг/м2 и более (п=60).

3 группа: ожирение II и III степени, артериальной гипертензией 2 степени и дислипидемией II b типа (п=60).

4 группа: ожирение II и III степени, артериальной гипертензией 2 степени и дислипидемией II b типа, нарушением углеводного обмена (с нарушением гликемии натощак (НГН) - 30 человек, с нарушением теста толерантности к глюкозе (НТГ) -30 человек) (п=60).

Критериями исключения явились: сахарный диабет, наличие ИБС, ОНМК в анамнезе, геморрагические диатезы и нарушения пищевого поведения, хронические заболевания внутренних органов инфекционно-аллергической природы (описторхоз, бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания), злокачественные заболевания, системные заболевания соединительной ткани, эндокринная этиология ожирения (синдром Кушинга, гипотиреоз), вирус иммунодефицита человека, семейная дисбеталипопротеинемия, артериальная

гипертензня 3 степени, воспалительные заболевания кишечника (синдром мальабсорбции)

Все пациенты с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, на момент включения в группу имели умеренную степень риска по шкале SCORE, не были привержены к регулярной гипотензивной терапии. Фенотип дислипидемии у всех пациентов с МС соответствовал II b типу.

Контрольная группа состояла из 60 здоровых лиц, (38 женщин и 22 мужчины) в возрасте от 22 до 47 лет, медиана возраста которых составила 39 лет. В группу контроля не включались пациенты с отягощенной наследственностью по ожирению и сахарному диабету.

Амбулаторный прием больных, их обследование, наблюдение и терапия проводились на базе «Института терапии» Тюменского отделения ЮУНЦ РАМН и многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТГМА Росздрава в течение 2004-2007 гг. У всех обследуемых лиц проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикалыюго обследования, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, мочевой кислоты, креатинина, общего белка и белковых фракций, билирубина, фибриногена плазмы. Инструментальные методы включали ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ щитовидной железы.

Для выполнения поставленных задач и достижения цели исследования, было запланировано несколько этапов работы.

1 этап исследовании - оценка факторов формирования системного воспаления у больных с ожирением и метаболическим синдромом: -оценка фактического питания (пищевой рацион с определением суточной энергетической ценности, макронутриентный состав - белки, жиры (НЖК, МНЖК, и ПНЖК), простые и сложные углеводы) Оценивали количество употребляемых пищевых волокон, микроэлементов и витаминов. Полученные результаты позволили проанализировать характер питания в зависимости от степени повышения массы тела. Все пациенты в течение 5 дней заполняли дневник питания, записи анализировали с расчетом суточного калоража, с оценкой режима питания и состава пищевого рациона. Физическую активность пациентов оценивали по трем степеням активности (низкая, средняя, высокая), по результатам заполнения опросника.

- Гормональный спектр (уровень кортизола, лептина, инсулина).

- Липидный спектр (уровень ОХС, ТГ и ЛПВП, концентрация ЛПОНП, ЛПНП и коэффициент атерогенности).

-маркеры системного воспаления: С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), количество лейкоцитов в периферической крови и концентрации фибриногена.

- параметры иммунологического статуса: концентрация интерферона-гамма (IFN-y), уровень JgA, JgM, JgG.

- показатели плазменного, тромбоцитарного звена гемостаза, фибринолиза (РАМ).

Скрининг: оценка метаболических параметров у пациентов

1Т, рост, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, АД, ОХС, ХСЛПНП, ХСЛПВП, ТГ, ГН, ТТГ

Критерии включения АТР III 2001

Критерии исключения

Ожирение 11=60

Ожирение 11-1 п=60

МС без НУО п=60

МС с НУО п=60

—_______________ ^^

Оценка факторов формирования системного воспаления

фактическое питание (частотный метод), липидный профиль, гормональный профиль (инсулин, лептин, кортизол), системное воспаление (СРВ-Ив, ТЫР-а, фибриноген), иммунный статус (1ЫР-у, 1дА, 1дМ, 1дС), тромбоцитарное, коагуляционное звено гемостаза, фибринолиз (РАМ)

Алгоритм ведения больных ожирением и МС

Модификация образа жизни (целевой уровень снижения массы тела - 7%)

Медикаментозное достижение целевых параметров АД (моксонидин), липидного профиля (розувастатин), гликемии (метформин)

Наблюдение всех случаев

гриппа и ОРВИ а течение 1 года

Рис. 1. Протокол исследования

2 этап исследования — коррекция метаболических параметров группы обследования с определением маркеров системного воспаления, параметров иммунологического статуса, плазменного, тромбоцитарного.

фибринолитического звеньев гемостаза при:

- модификации образа жизни, с достижением целевого уровня снижения массы тела;

- комплексной медикаментозной корреции метаболических параметров (гипотензивная терапия, гиполипидемическая, гипогликемическая);

3 этап исследования - регистрация ОРВИ в течение года, с подробным анализом особенностей клинического течения у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом и разной степенью метаболической коррекции, с определением маркеров системного воспаления, параметров иммунологического статуса, плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза: -у пациентов, не приверженных к лечению;

-у пациентов с достижением целевого уровня снижения массы тела;

- у пациентов с комплексной медикаментозной коррекцией без снижения массы

тела;

4 этап исследования - сравнительная оценка применения АСК в разгар и период ранней реконвалесценции ОРВИ у больных с МС:

-не приверженных к коррекции метаболических параметров;

В группу пациентов с МС были включены больные с артериальной гипертонией 1 и 2 степени, с умеренным риском по шкале SCORE, не превышающее более 4% 10-летний риск смерти от ССЗ в популяциях с высоким риском ССЗ.

Отбор пациентов проводили на базе многопрофильной клиники Тюменской государственной медицинской академии с 2004 г. Анализ случаев ОРВИ проводился в 2004-2007 гг. Подробно анализировали жалобы, анамнез заболевания и жизни, выясняли отягощенную наследственность, данные объективного осмотра и результаты обследования пациентов. Специальные методы обследования

Биохимические исследования венозной крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Chem Well Awarness Technology (США), контрольные сыворотки "Humatrol" фирмы Human. Определение уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛГ1НП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП) проводили с использованием набора реагентов серии «Витал-Европа», производитель Vital Diagnostics SPb. Триглицериды плазмы крови (ТГ) - ферментативным фотометрическим тестом с глицерол-3-фосфатоксидазой.

Исследование гликемии в плазме крови методом глюкозооксидаза/пероксидаза, с применением наборов фирмы BioSystems. Тест толерантности к глюкозе: забор крови проводили натощак и через 2 часа после дачи 75г глюкозы, определение гликемии проводили тем же способом. Количественное определение содержания фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре Solar, хронометрический метод no Clauss, контрольные плазмы "Технология - стандарт".

Определение количества ингибитора активатора плазминогена-1 (РАМ) проводили в плазме иммуноферментным методом на полуавтоматическом иммуноферментиом анализаторе «Immunochem -2100» (производитель High Tecnology, США), тест-система: Technozym РАМ Eliza kit (Techtioclon Gmb H, Austria), реактивы фирмы «БИОХИММАК».

Количественное определение в плазме крови фактора некроза опухоли- а (TNF- а) и интерфероиа-у (IFN- у) проводили иммуноферментиым методом, реактивы фирмы «БИОХИММАК». С - реактивный белок сыворотки (СРБ-hs) определяли методом «высокочувствительный латекс», турбидиметрически. Определение иммуноглобулинов сыворотки крови (lg A, lg М, Ig G) -иммуноферментиым методом (ИФА), фирма «Хема-Медика», С-Петербург, автоматический анализатор Cliem Well Awarness Technology (США). Малая когулограмма - коагулометр Тромб-4 (реактивы «технология-стандарт»)

Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбодиметрического метода, с использованием двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «BIOLA 230-2» (НПФ «Биола», Россия). Изучалась спонтанная агрегация тромбоцитов и индуцированная агрегация (индуктор агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ). Обработка агрегатограмм проводилась средствами программы AGGR, версия 2,60 НПФ «Биола» 2001.

Идентификация вирусов проводилась методом флюоресцирующих антител (МФА), на базе вирусологической лаборатории ФГУЗ Центр гигиены по Тюменской области.

Исследования крови по теме диссертации проводили на базе клинико -биохимической лаборатории многопрофильной клиники ТГМА, лаборатории Областной больницы интенсивного лечения, лаборатории Тюменского отдела Южно - Уральского Научного центра РАМН. Гемоцитологические исследования проводили на гематологическом автоматическом анализаторе MEDONIC СА-670, оценивали абсолютное количество лейкоцитов, дополнительно число лимфоцитов и сегменгоядерных нейтрофилов. Использовали контрольные материалы Hospitex diagnostics.

Методы статистического анализа

Анализ материалов исследования проводился на персональном компьютере IntelPentiiim IV с помощью программы STATISTICA, версия 6 для MS Windows. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование соответствия распределения количественных признаков проводилось с помощью критерия Шапиро-Уилка, в результате чего установлено, что более 94% исследуемых количественных признаков не соответствуют распределению Гаусса. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и ингерквартилыюго размаха (25 и 75 процентиль). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовался непараметрический U-критерий Мапна-Уитни. Для качественных признаков различия установлены путем проверки нулевой статистической гипотезы с использованием критерия «хи-квадрат» по Пирсону («Pearson Chi-square») для независимых групп. Сравнение двух зависимых групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона (количественные признаки) и критерия «МакИемара» («MacNemar Chi-square»). Анализ взаимосвязи двух признаков устанавливался с использование коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛ Ь'ГАТЫ СОБСТВEHН ЫX ИССЛ ЕДО ВАН И И

При анализе особенностей фактического питания в исследуемых группах у 90% пациентов с ожирением и MC регистрировали избыточную калорийность суточного рациона, нарушение режима питания, баланса по основным макро- и микронутриентам, максимально выраженные в группе с ожирением 11-111 ст. и MC, независимо от наличия нарушений углеводного обмена.

В группе пациентов с ожирением 11-111 степени и MC фактическая калорийность суточного рациона составляла 170% от необходимого количества (рис. 2). С увеличением ИМТ в рационе пациентов обнаружен достоверный рост как абсолютного, так и относительного количества жиров и простых углеводов (рис 3). Обеспеченность пищевыми волокнами пациентов с ожирением 11-111 степени и MC сос тавляла 30,2% от необходимой.

и £

Q. О

I 5

m я к

т л

Контроль Ожирение li-lll MC с НУО

Ожирение I MC без НУО

Рис. 2. Показатели энергетической ценности суточного рациона у больных е ожирением и MC ____

% Белки

1°'5 10'2 8,3 8,42 8.7

Ш

Q контроль

Жиры

% 41,5 4®'„2 43,1 42,1

**

37,5

Моносахариды

56,2 55,8 53,8 ...

40,6

п

ж

к

ожирение I ожирение II-III

MC с НУО

Рис. 3. Макронутриснтный состав суточного рациона у больных с ожирением и MC

Примечание: ** -р<0,01 *** -р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерии Маниа-Уитни.

У пациентов обследованных групп увеличено количество холестерина в пище (р<0,05), потребление которого положительно коррелирует с ИМТ (г=0,44 р>0,05) и ОТ (г=0,48 р>0,01), и достоверно повышено абсолютное и относительное содержание НЖК, на фоне снижения ПНЖК, относительно группы контроля (таблица 1).

При анализе содержания микроэлементов и витаминов достоверных отличий между группами получено не было. Обнаружили снижение магния, цинка, витамина А и С в рационе пациентов всех групп, по сравнению с суточной потребностью. По данным литературы, у лиц, потребляющих магний менее рекомендованных суточных норм, достоверно повышается уровень С-реактивного белка [Dana Е,; King А. et al., 2005]. Недостаток цинка индуцирует угнетение активности натуральных киллеров и митоген-зависимую пролиферацию лимфоцитов. Витамин С влияет преимущественно на неспецифическое звено иммунитета, повышая синтез макрофагальных белков, белков системы комплемента, усиливая неспецифическую резистентность организма и противовирусный иммунитет, витамин А играет немалую роль в поддержании функциональной способности натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов [Erickson А. et al., 2000].

Таблица I

Показатели потреблении холестерина, шнцевых волокон н жирных кислот

у больных с ожирением и MC Me (25-75 нроцептиль)

I foKiiiarcjn, Контроль 11=60 Ожнреине 1 и=60 Ожирение II-II 1 п=60 MC без НУО п=60 MC с НУО п=60

Доля 1113, %. 59,362 (47.8-75.1) 52,9 (46,1-65,9) 47,0* (37,4-54,5) 32,2** (26,5-34,4) 36,2** (26,5-34,4)

Холестерин, г 0,356 (0,25-0,507) 0.36! (0.263-0,54) 0,549* (0,432-0,578) 0,563* (0,436-Ю,789) 0,512* (0,423-0,745)

Доля ИЖК,% 8,1 (6,9-11,9) 12,3* (10,8-13,6) 21,8** (15,2-29,3) 16,9* (14.1-21,3) 16,1* (12,1-19,4)

Доля МНЖК, % 12,7 (11,5- 15,7) 11,6 (8,9- 14,2) 25,8 (7,3- 33,5) 17,9 (11,2-18,6) 18,6 (15,6+25.6)

Доля 11НЖК, % 11,2 (10,6-12,7) 10,8 (7,9-12,3) 9,4* (9,2—17,9) 7,9* (7,1-15,7) 8,1* (6,9-13,7)

Примечание: * - р<(),()5 ** - р- 0,01 *** - р<0,00! по сравнению с контрольной группой U критерий Мапиа-Уштш.

Корреляционный анализ липидного профиля с особенностями нутриционного статуса пациентов с ожирением и МС показал наличие статистически значимых взаимосвязей КА с энергетической ценностью суточного рациона и содержанием жиров (абсолютное и относительное количество). В настоящее время появляется все больше подтверждений того, что постпрандиальный уровень жиров и глюкозы наиболее важен в развитии системного воспаления. Современный характер питания, с частым посглрандиальпым состоянием, способствует усилению оксидативного стресса, нарушению функции эндотелия на несколько часов [Брепзе .(., 2006]

При оценке гормонального профиля пациентов исследуемых групп получили достоверное повышение уровня инсулина, лептина, кортизола,

относительно группы контроля (рис. 4). С нарушением гормонального гомеостаза, в частности с повышением данной гормональной триадой, связывают многие метаболические и иммунные нарушения.

Кортизол

67 8 697 695

Лептин

19,45

18,5 18,6

590

460

та Ш

НЧ'"

.'лгА

контроль

15,8

9,46 |

пш

I ожирение I ; ожирение Ü-III

Рис. 4. Показатели уровня кортизола, лептина, инсулина у больных с ожирением и IV1C.

Примечание: ** -р<0,01 *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Манна-Уитни.

Повышение концентрации кортизола рассматривают как индикатор хрониостресса, способного приводить к подавлению иммунного ответа с неэффективным взаимодействием активированных Т-димфоцитов с антигенами [Корначев, A.C. с соавт., 2006], наряду с известным контринсулярным действием, усилением инсулинорезистентности и повышением АД.

Таблица 2

Взаимосвязь концентрации инсулина с антропометрическими данными особенностями питания и лннидным профилем

Корреляционные вчаимосвязн

Инсулин, нг/мл

Вес, кг

ИМТ

ОТ, см.

Давность повышения веса, г

Уровень стресса

Физическая активность

Энер. ценность рациона Ккал/сут.

Жиры, г/сут

Простые углеводы, г/еут

ОХС, ммоль/л

ХЛПНГ1, моль/л

IT, ммоль/л

1—0,73

r=ü,7B

1=0,75

i=0,46

Г=-0,35 1—0,39

i=0,38

г=0Л8_ г 0.55

г=0,49

г=0,5

.....Р. ... р<0,001

р<0,001

р<0,001 р<0,001 p<0,00i

£<0,001 р 0.0063

¡>=0,00X7 РЙ0.0091 р<0,001

р<0,0()1

р<0,001

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмина, р — достоверность коэффициента корреляций.

Установлена взаимосвязь концентрации инсулина (табл. 2) с антропометрическими параметрами (МТ, ИМТ и ОТ), давностью повышения веса, уровнем стресса, калорийностью питания, количеством жиров и моносахаридов, ОХ, ХЛПНП и ТГ. Относительно недавно выяснилась ведущая

роль ГИ и ИР в развитии и поддержании системного воспаления. ИР способствует активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, Egr-1, и приводит к повышению экспрессии соответствующих генов, усилению процессов Г10Л [Dandona Р., 2001; Aijada А., 2002].

Лептин - гормон, регулирующий метаболизм жиров, имеет дополнительные функции иммуномодулятора, его действие рассматривают как провоспалительное и протромботическое. Лептин участвует в регуляции деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, дефицит действия лептина усиливает ГИ и ИР. Уровень лептина достоверно повышен у пациентов с ожирением и МС, что можно трактовать как развитие лептинорезистентности. Максимальные цифры получены у женщин (корреляция с женским полом 1-0,72 р<0,005), также его концентрация в сыворотке положительно коррелирует с ИМТ (г=0,46 р<0,001), ОТ (г=0,32 р<0,01) и имеет отрицательную направленность с количеством потребляемых с пищей полисахаридов (г=-0,45, р<0,01). Уровень кортизола, взаимосвязан с ИМТ и ОТ (r=0,34 р<0,001 и г=0,35 р<0,001, соответственно).

пг/мп 500 -400 -

зоо -200 -100 -0

397,37

19,3

Количество лейкоцитов

тыс/мл 7,6

7

6,4

7,5 7 6,5

5,5 5

5,2

5,8

;

ЯН

V

т

□

контроль

мг/л С-реактивный белок

4,16

4,95

0,24

1,92

Ш

2,62

мг/л 6 -

Фибриноген

4,99

3,72

2,5

2,64

ожирение I Щ МС без НУО

ожирение II-III Ш МС с НУО

Рис. 5. Показатели маркеров системного воспаления у больных с ожирением и МС.

Примечание: * - р<0.05

■ р<0,01 *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой.

двусторонний непараметрический и критерий Манна-Уитни

При оценке концентрации маркеров системного воспаления (рис. 5) выявили статистически значимое увеличение концентрации ТЫР-а, СРВ и абсолютного количества лейкоцитов у пациентов с ожирением и МС. Максимальные значения получены в группе пациентов с МС, имеющих НУО (НГН и НТГ). Высокий уровень лейкоцитов является дополнительным фактором риска атеросклероза, так как лейкоциты - повышают вязкость крови,

усиливают эидотелиальную дисфункцию, вырабатывают вещества, способствующие нестабильности бляшки и тромбообразованиго [Ernst Е., 1987; Murohara Т., 1994]. Уровень ФГ достоверно отличался от контрольной группы при наличии ожирения II-III степени и MC.

Таблица 3

Взаимосвязь концентрации TNF-a и СРВ с антропометрическими параметрами, особенностями питания гормональным профилем и уровнем

других маркеров воспалення

Корреляционные взаимосвязи TNF-a, пг/мл CPBhs, мг/л

г _Р г Р

ИМТ г=0,82 р<0,001 г-0,54 р<0,001

ОТ, см г=0,85 р<0,001 г=0,56 р<0,001

Уровень стресса г=0,42 р<0,001 г=0,45 р<0,001

Физическая активность r=-Ö,4 р<0,001 г=-0,42 р<0,001

Энер. Ценность, ккал/сут. г=0,44 р<0,001 р<0,001

Жиры, г г=0,57 1 р<0,01 г=0,59 "1 р<0,001

Доля, моносахаридов,% г0,41 р=0,0027 г=0,4 1 р=0,0053

Доля МЖК, % ОХС, ммоль/л г=0,52 г 0,67 ...... р<0,001 p<0,ÖÖT г=0,47 1-0,65 р<0,001 р<0,00)

ТГ, ммоль/л г=0,63 р<0,001 г=0,66 р<0,001

Лептин, нг/мл 1=0,52 р=0,0053 г=0,52 р<0,001

Инсулин, нг/мл г=0,72 р<0,001 г=0,41 р<0,001

Лейкоциты, тыс/мл r=0,51 р<0,001 г=0,50 р-0,0057

Фибриноген, г/л г=0,5 р<0,001 г=0,45 р=0,0032

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена; р - достоверность коэффициента корреляций.

Концентрация маркеров системного воспаления: TNF-a и СРБ (табл. 3), взаимосвязана с антропометрическими параметрами (ИМТ, ОТ), особенностями пищевого рациона (энергетическая ценность, количество и доля жиров, содержание пищевых волокон и микроэлементов), гормональным (уровень инсулина, лептина, кортизола) и липидным профилем (ОХС, ХЛ ЛПНП, ХС ЛГ7ВП, 'ГГ), количеством лейкоцитов и ФГ. TNF-a способен индуцировать развитие ИР посредством ряда механизмов, включая прямое угнетающее действие на рецепторы инсулина, мембранную экспрессию переносчика глюкозы GLUT4, субстрат рецептора инсулина IRS-1, вызывая компенсаторную ГИ [Hotamisligil О.,1995].

TNF-a играет первичную роль в стимулировании выработки лептина, совместно с IL-6 и другими воспалительными посредниками [Bullo М., 2003]. Связывание TNF-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB и АР-1, которые регулируют активность генов кодирующих синтез провоспалительных цитокинов [Bazzoni F. et al., 1996, Zhang M. et al., 1998], в частности 1L-6 стимулирует образование СРБ [Heinrich Р., 1990 ] и принимает участие в повышении уровня лейкоцитов, при нарастании ИМТ [Van Oostrom A. et al., 2003].

Интерфероны относятся к семейству регуляторных цитокинов, которые кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов, являются важными медиаторами иммунитета [Ершов Ф. И., 1996]. IFN-y совместно с IL-1 активирует NF-кВ, что приводит к ингибиции передачи сигналов инсулина клеткам мишеням и тормозит, стимулируемую глюкозой, выработку инсулина [Bolaffi J., 1994; Campbell С., 1997].

Концентрация IFN-y в группах больных с ожирением и МС достоверно выше группы контроля, с тенденцией к снижению у пациентов с НУО.

При анализе показателей гуморального иммунитета (рис. 6), концентрации IgA, IgM и IgG были максимальными у пациентов с МС без НУО, с достоверным снижением у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена. Выявлена отрицательная корреляция lg А и Ig М с концентрацией кортизола (г=-0,24 р<0,05 и г=-0,18 р<0,05 соответственно), ИМТ и суточной калорийностью питания. Полученные данные можно расценить как формирование дисбаланса иммунной системы при нарастании метаболических нарушений.

лг/мл зо -

25 1 20 1 15 -10 -5 -О -

IFN-gamma

24,4

8,6

1

г/л

3

2.5 2

1.6 1

0,5 О

9 ж

Щ

2,2

15,6

12,5

г/л 21 1,6

1,5 1

0,5 О

IgM

2,4

2,7

rln

IgG

13,8

14

1,4

***

щр § ■ ЙШ Щ вив! /Av,;

ШИ . -miss

1,1

9,8 9,75

СИ "онтРоль

Щ ожиреииеI [ ..-Т] ожирение II-III

МС без НУО МС с НУО

Рис. 6. Показатели уровней иммуноглобулинов у больных с

ожирением и МС.

Примечание: * - р-0,05 **-р<0,0/ ***-р<0,00> по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический и критерий Маниа-Ушпни.

Таким образом, в результате проведенного исследования, у пациентов с ожирением и МС выявлен неблагоприятный фон, который можно характеризовать своеобразной активацией ряда факторов воспаления, что подтверждает повышенный уровень лейкоцитов периферической крови, увеличение концентрации СРБ, цитокинов (Т№-а, 1Р1М-у), иммуноглобулинов (^ А, М, ¡ёО). Формированию данных нарушений способствует избыточное

питание, с дисбалансом по макро- и микронутриентам, дефицитом пищевых волокон, стимулированием увеличения висцеральной жировой ткани.

Повышение массы тела, с отложением жира в абдоминальной области, способствуег дополнительной активации тромбоцитарного звена гемостаза, вследствие активации перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов, усилением синтеза в стенке сосудов фактора Виллебранда и интенсификации тромбоксанообразования в кровяных пластинках [Симоненко В.Б.; Медведев Т.Ю., 2008.] Важным механизмом является способность всех компонентов MC вызывать активацию тромбоцитов. [Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., 1999; Nesto R., Bell D., 2004].

В нашем исследовании получили повышение АДФ-индуцированной агрегации с достоверным возрастанием степени агрегации (р<0,05) и скорости индуцированной агрегации Тр (р<0,05) по среднему радиусу агрегатов во всех исследуемых группах, что говорит о выраженной потенциальной готовности тромбоцитов к агрегации, с максимальными показателями у пациентов с MC и ранними нарушениями углеводного обмена (рис. 7).

1,50 1,45 1,40 1,35 1,30 1,25 1,20 1.15 1,10 1,05 1,00

18

I 17

I 16

I 15

СО

X 4 14

Контроль Ожирение II-III MC с НУО

Ожирение I MC без НУО

□ Median | I 25%-75% X Min-Max о Outliers

10,27 . у___ I

14,41

и

ЩШ.

Контроль Ожирение II-III MC с НУО

Ожирение! MC без НУО

□ Median О 25%-75% ^JZ Min-Max > Outliers Extremes

Рис. 7. Показатели спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ожирением и МС.

В данной группе установили достоверное повышение спонтанной агрегации, с высоким риском формирования сосудистых осложнений и тромбообразования в состоянии преддиабета. Зарегистрированные сдвиги агрегационной способности Тр у больных с МС в зависимости от наличия впервые выявленной гипергликемии натощак и нарушения теста толерантности

к глюкозе подтверждает чрезвычайно важную роль нарушении углеводного обмена в развитии тромбоцитарной дисфункции. При анализе корреляционных зависимостей обращал внимание широкий спектр взаимосвязей между параметрами агрегации тромбоцитов у больных с МС. Были выявлены корреляционные зависимости с отрицательным вектором между содержанием ХС ЛПВ11 плазмы крови и степенью спонтанной агрегации [г=-0,49; р=0,003], максимальной степенью индуцированной агрегации [г=-0,67; р--0,028] и скоростью индуцированной агрегации [г=-0,65;р=0,048], иллюстрирующие влияние нарушений липидного обмена на активность тромбоцитарного звена гемостаза у больных с МС.

В ряде работ выявлена тенденция к гиперкоагуляции у больных с МС, связанная с гиперинсулинемией [Бова А.А., 2001; Мингазетдинова Л.Н.; Муталова Э.Г., 2004; Grundy S„ Brever Н„ 2004].

В нашей работе установили, что раннее нарушение углеводного обмена привносит дополнительные факторы гиперкоагуляции: повышение РФМК относительно группы контроля и группы больных с МС без НУО. Повышенное содержание РФМК, продукта деградации фибрина и фибриногена, является одним из маркеров активации свертывающей системы крови.

PAI-1

РФМК

8,75

□

контроль

ожирение I ожиреиие It-Ill

МС без НУО МС с НУО

Рис. 8. Показатели медианы концентрации PAI-1 и РФМК у больных с ожирением и МС.

Примечание: ** - р<0,()1 *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Манна-Уитни

К настоящему времени накоплено достаточно данных, показывающих, что гиперинсулинемия может увеличивать риск развития ИБС и за счет индуцированных ею нарушений в системе гемостаза. Большое значение придается нарушениям в системе фибрииолиза, связанных с повышением уровня РАМ, который является ключевым компонентом всей системы фибрииолиза [Танашян М.М., Орлов C.B. и др., 2006]. Увеличение уровня РА1-1 рассматривается как истинный компонент МС, связанный с дислипидемией, гиперинсулинемией, ожирением. PAI-I синтезируется эндотелиоцитами, адипоцитами, гепатоцитами, генетически детерминирован и стимулируется высоким уровнем системного воспаления, с чем связывают случаи неэффективности громболитической терапии [Alessi M., Juhan-Vague 1., 2006; Correia M., Haynes W., 2008].

В нашем исследовании уровень РЛ1-1 был достоверно повышен при ожирении I ет (р<0,001), с максимальными показателями в группах с МС. Наиболее выраженная взаимосвязь концентрации РА1-1 получена с ИМТ (рис.10)

ИМТ:РАИ: г = 0,54, р = 0,000005; у = -3,995 + 0,583*х

ИМТ, win2

Рис. 10. Взаимосвязь концентрации PAI-1 с ИМТ.

Повышение содержания данного белка ассоциировано с увеличением содержания инсулина, лептина, маркеров системного воспаления и некоторыми параметрами нутриционного статуса (таблица 4).

Таблица 4

Взаимосвязь концентрации PAI-1 с наличием ожирения, особенностями

Коррелируемые показатели г . _ 1'

ИМТ г=0,54 р -0.00!

ОТ, см г=0,56 р<0,001

Энер. ценность рациона ккал/сут. г=0,40 1 р<0,001

Жиры, г г=0,39 р<0,001

Доля углеводов, % _ г=-0,22 р<0,005

РАН, нг/мл Лептин, нг/мл Инсулин, нг/мл г=0,81 "" г 0,8.1 р<0,001 р- 0,001

Лейкоциты, тыс/мл г=0,50 р<0,01

Т№-а, нг/мл г=0,74 р<0,001

СРБ-Ьв, г=0,67 _р<0,001

Инсулин, нг/мл г=0,71 р<0,001

Лейкоциты, тыс/мл г=0,50 р<0,01

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена: р - достоверность коэффициента корреляций

Дисбаланс в системе прокоагулянты/антифибринолитическая система может увеличивать риск развития ИБС, лежать в основе тромботических состояний [Мамедов М.Н.; Метельская В.А., 2000; Миваас! З.й. а1., 2007].

Таким образом, у больных с МС имеются нарушения в системе гемостаза, характеризующиеся как гиперкоагуляция, с активацией свертывающего звена и

ингибированнем фибринолиза, максимально выраженное при формировании нарушений углеводного обмена.

Лечение МС должно основываться на многофакторных вмешательствах, направленных на все ассоциированные сердечно-сосудистые факторы риска [Diabetes Vase Dis Res, 2007]. В многочисленных исследованиях подчеркивается первостепенная роль модификации образа жизни, со снижением калоража питания, потребления жиров, моносахаридов с достижением целевого уровня снижения массы тела 5-7% от исходной, которое позволяет добиться достоверной коррекции избытка инсулина, дисбаланса липидов, уровня системного воспаления и нарушений в системе гемостаза. [Перова Н.В., Мегельская В.А., 2008].

С целью немедикаментозной коррекции массы тела применяли методику ЭНЦ РАМН (Дедов И.И., 2001), включающую умеренную гипокалорийную диету до 1700 ккал, обучение правильному образу жизни с изменением пищевых привычек, ведение дневника питания, физические упражнения, активное вмешательство в образ жизни при каждом визите к врачу. При отсутствии достижения целевого уровня снижения массы тела через 3 месяца, динамики метаболических параметров, маркеров системного воспаления и гемостаза, назначали медикаментозную коррекцию АГ (моксонидин 0,4 мг), дислипидемии (розувастагин 10 мг), коррекцию нарушений углеводного обмена (метформин 1700 мг). Оценивали достижение целевого уровня снижения массы тела и комплексное медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидов, углеводного обмена на маркеры воспаления и гемостаз.

Достигли целевого уровня снижения массы тела 33% пациентов с ожирением 1 ст, 30% с ожирением И-Ш ст, 26% с МС без НУО и 23% с МС и НУО. Привержены были к комплексному медикаментозному лечению с достижением целевых параметров артериального давления, липидов и гликемии 25% больных с МС без НУО и 25% с МС и НУО, не снизивших массу тела на этапе немедикаментозной коррекции. Оставшиеся пациенты с МС без НУО и с НУО составили группу сравнения (отсутствие достижения целевых антропометрических и метаболических параметров).

Выбор медикаментозно коррекции основан на доказательной базе препаратов. Моксонидин (физиотенз) нормализует обмен инсулина и гормонов пищевого поведения - лептина и адипонектина, стимулируя имидазолиновые рецепторы в адипоцитах. [Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004; Перова Н.В., Метельская В.А., 2008]. При назначении стагина учитывали плеотропные эффекты: сохранение и восстановление барьерной функции эндотелия; снижение агрегации тромбоцитов и увеличение фибринолиза; противоспалительное действие; уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток; стабилизирующее влияние на атеросклеротическую бляшку [Баркаган З.С., Костгоченко Г.И., 2006]. С целью коррекции инсулинорезистнтности и гиперинсулинемии, назначали метформин, с достоверным улучшением показателей жирового обмена, и фибринолитической активности крови. По данным DPP, метформин в дозе 1700 мг снижает риск развития СД на 31%.

Метформин - единственный бигуаиид, рекомендованный к применению Европейской группой по изучению СД 2 типа, с необходимостью применения в периоде преддиабета [Fujioka К. et al., 2005]. Достижение целевого уровня артериального давления, параметров липидов, гликемии имеет большую доказательную базу по снижению сердечно-сосудистого риска, профилактике манифестации СД2 типа. [Задиоиченко B.C., Адашева Т.В., 2005].

На фоне немедикаментозной коррекции оценивали уровень маркеров системного воспаления и показатели гемостаза в группах с МС без НУО и с НУО. Наряду с достижением целевого уровня снижения массы тела (7%), нормализации гликемии натощак и теста с глюкозой, достоверным снижением уровня холестерина (р=0,004), триглицеридов (р=0,005) до оптимальных параметров, получили достоверное снижение уровня СРБ-hs (р<0,001), уровня фибриногена (р=0,003), РАМ (р<0,001), в группе больных МС с достижением целевых значений снижения массы тела (рис.2). Медиана (интерквартильный размах) показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации значительно снизилась и соответствовала аналогичным параметрам группы контроля. В ряде работ доказано, что нормализация массы тела положительно влияет на функционирование иммунной системы, со снижением цитотоксичности NK, уровня моноцитов и гранулоцитов [Shade Е., 2004].

Нами получено достоверное снижение, по сравнению с исходным уровнем, абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов па фоне достижения целевого уровня снижения массы тела. Наиболее клинически значимым представляется снижение уровня TNF-a (р=0,026), что может свидетельствовать об уменьшении выраженности системного воспалительного состояния в организме, после уменьшения массы жировой ткани. Динамика уровней иммуноглобулинов (Ig A, lg М, Ig G) не выявила достоверных отличий у пациентов на фоне немедикаментозной коррекции массы тела.

С использованием медикаментозной коррекции имеющихся метаболических нарушений у больных с МС получили достижение оптимальных значений показателей общего холестерина, ХЛПВП, ТГ, что согласуется с рядом многочисленных исследований по влиянию данных препаратов. Наряду с этим получили достоверное снижение показателей СРБ-hs, фибриногена и РАИ, но эффект был более значимым в группах с достижением целевого уровня снижения массы тела (рис. 3). Получили статистически значимое уменьшение концентрации инсулина, что способствовало снижению индекса инсулинорезистеитности. Достоверной динамики концентрации лейкоцитов, IFN-y и уровня иммуноглобулинов (Ig А, Ig М, Ig G) в группе медикаментозной коррекции не было получено.

мм оль/л

5.9

ОХС

(

5.9

4,7*

5 4

3 -

2 --

нг/мл 140

4.5

2,3*

.

1

5.9

5,3*

—

Ж

г з

СРРЬэ

4.6 4.5 4.7

2,7*

120 100 80 -60 -40 -

112.6

РАМ

127.4 120.1

48,7*

116.7

78,3*

мм оль/л

з 2.6

2 -

тг

2.5 2.4

2.5

1,67*

1,7*

4.54

Фибриноген

4.39 4.23

4.4

3,61*

,3,98*

нг/мл 30 -,

25

20 -

15

10

26.1

Инсулин

26.1 25.2 27.1

12,2*

16,5*

□

исходно

И через 3 месяца

Рис. 11. Показатели динамики липидного профиля, концентрации маркеров системного воспаления, РАМ и концентрации инсулина у больных с ожирением н МС.

Примечание: I - г/елевое снижение МТ; 2 - отсутствие 1/елевого снижения МТ; 3 -медикаментозная коррекции: * -р<0.05 по сравнению с исходными данными, критерий Вшкоксона.

На фоне медикаментозной коррекции метаболических показателей получили достоверное снижение спонтанной и АДФ- индуцированной агрегации, с более значимым эффектом при снижении массы тела (рис. 12).

Таким образом, применение комплексной медикаментозной коррекции метаболических параметров с достижением целевого уровня артериального давления, липидов и гликемии позволяет снизить уровень маркеров системного

воспаления и гиперкоагуляции, уступая эффекту при достижении целевого снижения массы тела. Применение медикаментозной терапии с достижением снижения массы тела позволяет снизить количество и дозировки препаратов и улучшить приверженность к лечению [Перова И.В., Метельская В.А., 2008].

Спонтанная агрегация

1.42

1.4

1.41

1,3*

□

исходно

1.391-35

АДФ индуцированная агрегация

мг/мл

16 п 15.3

14

12

10

киа 8®

15.5 15.6

15.7

11,5*

14,1*

чорез 3 месяца

Рис. 12. Показатели динамики спонтанной и АДФ индуцированной агрегации на фоне коррекции у больных с ожирением и МС.

Примечание: 1 - целевое снижение МТ; 2 -отсутствие целевого снижения МТ: 3 -медикаментозная коррекция: * -р<0,05 по сравнению с исходными данными, критерий Вилкоксона.

Ведение пациентов с ожирением и МС сопровождалось регистрацией острых респираторных заболеваний в течение года, с подробным анализом особенностей клинического течения в зависимости от метаболических параметров, маркеров системного воспаления, параметров иммунологического статуса, плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза. За 1 год наблюдения среди 300 пациентов исследуемых групп, включая контрольную, клинический диагноз ОРВИ установлен в 504 случаях. 134 пациента не были привержены к комплексному медикаментозному лечению метаболических параметров, 76 пациентов с достижением целевого уровня снижения массы тела и метаболических параметров, 30 пациентов с МС и достижением оптимальных (целевых) параметров артериального давления, липидов и гликемии на фоне комплексной медикаментозной терапии. Данные цифры несколько ниже среднегодовой заболеваемости, т.к. по приблизительным оценкам, здоровый взрослый в течение года переносит два случая простуды [Елагин Р.И., 2002], это объясняется отсутствием эпидемии гриппа в г. Тюмени в 2004-2006гг.

С целью идентификации возбудителей ОРВИ, было взято 203 смыва из носоглотки, в первые 2-3 дня заболевания. Получено 87 (42,8%) положительных результата, что составляет 17,26% от общего числа зарегистрированной заболеваемости ОРВИ, таким образом, у 82,74% пациентов диагноз ОРВИ установлен клинически, без точной этиологической

верификации. Распределение выявленных возбудителей представлено на рисунке 13.

12 3 4 5 6 7 8

□ грипп А1(1) ® грипп АЗ (2) 0 грипп В (3) 0 аденовирус (4)

И РС-инфекция (5) П парагрипп 1 (6) Б)парагрипп 2 (7) Ш парагрипп 3 (8)

Рис. 13 Распределение выявленных возбудителей ОРВИ

По частоте выявления преобладал вирус гриппа В (34 случая - 39,9%) и вирус парагриппа 1 (21 случай - 24,13%). Остальные вирусы - грипп А1, грипп АЗ, аденовирус, РС-вирус, парагрипп 2, парагрипп 3 выявлены в небольшом проценте случаев (от 0% до 10,34%). Достоверных отличий по частоте идентификации вирусов между группами получено не было.

Таблица 5

Частота развития и длительность ОРВИ у пациентов с ожирением и МС не

достигших целевого синжения массы тела 1У1е(25-75 процентиль)

Показатель Котроль (п=60) Ожирение (п=34 Ожирение 11-111 п=40 МС без НУО п=29 МС с НУО 11=31

Всего случаев ОРВИ 85 53 62 55 62

Частота ОРВИ в год 1,41 (0,9*1,7) 1,55 (1,11*1,86) 1,56 (1,2*2,6) 1,88 (1,5*2,7) 1,98* (1,65*2,91)

Длительность 1 случая ОРВИ 6 (5*9) 9 (6*9) 11** (8*14) ¡0* (8*12) 14** (11*18)

Проявления ОРВИ дней/год 8,5 (3*14) 14* (5*16) 17,5** (10*19) 19*** (10*19,5) 27 (20*32)

Примечание: * - р<0,05 ** - р<0,01 *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой V критерий Машю-Уитни.

Частота развития и длительность 1 случая ОРВИ в группе пациентов с ожирением и МС не достигших целевого снижения массы тела, достоверно отличалась от аналогичного показателя группы контроля (таблица 5). Наиболее продолжительное течение случаев ОРВИ отметили у пациентов с МС и НУО, медиана 14,0 дней (интерквартильный размах от 11,0 до 18,0 дней), что статистически значимо выше, чем у пациентов контрольной группы (р<0,01) и в группе пациентов с ожирением [ степени (р<0,05), где медиана - 6 дней

(интерквартильный размах от 5,0 до 9,0 дней). Учитывая частоту случаев ОРВИ в год и число дней с клиническими проявлениями инфекции у пациентов с МС и НУО, ОРВИ составляют 27,5 дней в году, у лиц с нормальной массой тела 8,5 дней в год (р<0,001).

20 г.......... .......... — .......——.------

¡5 14

'О 12

10

а> ооо о

О - ' '

0(] „' -.. а>_, -'

^ „ о о о со

о а °о а>

й а о о о

ОСОО 05 О

г = 0.71 р = 0,0000

20,3 23,0 25,8 28,6 31,3 34,0 36,8 40,0 45,0 50,0

имт (кг/м2)

Рис, 14 Взаимосвязь ИМТ с длительностью случая ОРВИ.

Длительность случая острой респираторной вирусной инфекции ассоциировалась с выраженностью метаболических нарушений (степень ожирения, степень АГ, наличием дислипидемии и НУО). Установили статистическую зависимость длительности ОРВИ от ИМТ в виде умеренной корреляции (г=0,71; р=0,0000), рисунок 14.

Таблица 6

Показатели взаимосвязи длительности случая ОРВИ и метаболических,

Показатели г ______________________Р ...... .

ОТ, см 0,73 р<0,001

ОТ/ОБ 0,77 р<0,001

НаличиеАГ 0,79 ^<0,001

СРБ-Ьб, мг/л 0,50 р<0,001

Фибриноген, г/л 0,82 р<0,001

ТЫР-а, пг/мл 0,80 р<0,001

Интерферон, пг/мл у 0,12 р=0,094

Холестерин, ммоль/л 0,75 2<0,001

ХЛПНП, ммоль/л 0,71 р<0,001

'Григлицериды, ммоль/л 0,72 р<0,001

ХЛПВП, ммоль/л -0,39 р<0,001

Примечание: г -корреляции

коэффициент корреляции Спирмена :р — достоверность коэффициента

Сильную корреляцию (г>0,75) получили с наличием артериальной гипертензии (г=0,79), показателями абдоминального ожирения (ОТ, ОТ/ОБ) (г-0,85), фибриногена (г=0,82), Т№~а (г=0,80), уровнем холестерина (г=0,75). Взаимосвязь умеренной силы обнаружили с показателями СРБ-Ьб (г=0,5), ХЛПНП (г=0,71) и триглицеридов (г=0,72).

0% —--L-,—1--—---l_,_L_-L_,—---

Контроль Ожирение! Ожирение ii-iii МСбезНУО МСсНУО

□Острое начала ШЗатажное начало

Рис. 15. Характеристика дебюта ОРВИ.

Примечание: *-р<0,05 ***-р<0,001 по сравнению с контрольной группой, Pearson Chi-square

Начало ОРВИ оценивали как острое или затяжное. У всех пациентов контрольной группы отмечали острое начало острых респираторных заболеваний, в первой группе постепенное начало отметили у трех пациентов (7,5%), во второй группе затяжное начало было зафиксировано у пяти пациентов (13%), в третьей группе постепенное начало ОРВИ было у десяти пациентов (23%), в четвертой группе постепенное начало у 30%. При анализе различий по этому показателю выявили, что первая и контрольная группы достоверно не отличаются, вторая и контрольная группы отличаются с уровнем достоверности р=0,027, третья и четвертая с контрольной группой отличаются с уровнем достоверности р=0,001. Постепенное или затяжное начало острого респираторного заболевания, отмеченное у пациентов с проявлениями метаболического синдрома, свидетельствует о сниженной иммунологической реактивности у этих пациентов.

В контрольной группе повышение температуры тела носило классический для респираторной инфекции характер с субфебрильной или фебрильной лихорадкой до 5 дней. Получили отрицательный коэффициент корреляции синдрома лихорадки с ИМТ (г=-0,42 р=0,000), умеренную отрицательную корреляцию с показателями, отражающими уровень системного воспаления в организме (TNF-a - г=-0,38 р=0,000, СРБ-hs - г=-0,24 р=0,000). У пациентов контрольной группы регистрировали, преимущественно, осложнения со стороны лор-органов и верхних дыхательных путей: отит - в 6,6% случаев заболеваний, синусит - в 5%, фарингит - в 18,3%, тонзиллит - в 3,3%, трахеит - в 5%. В первой группе не было осложнений в 47,5% случаев заболеваний ОРВИ, среди зарегистрированных осложнений преобладали фарингит (22,5%) и трахеит (7,5%). Во второй и третьей группах, у пациентов с выраженными проявлениями метаболического синдрома, осложнения регистрировали чаще, чем в первой и контрольной группах. По локализации,

осложнения и 2 группе распределились следующим образом: синусит - в 7,1% случаев ОРЗ, трахеит в - 19,0%, бронхит - в 38,0%, пневмония - в 4,8%. В третьей и четвертой группах преобладали осложнения со стороны нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония). Таким образом, количество зарегистрированных осложнений преобладало в 3 и 4 группах и было достоверно выше (р=0,000), чем в группе контроля. При сравнении числа осложнений, в зависимости от проведения противогриппозной вакцинации, получили достоверное повышение числа осложнений у пациентов без проведения вакцинации (рис. 16).

%

85 -65 -45 25

45,3

53,9

27,9

1Г

41,6

■а—

56,3

—3—

62,4

74,4

61,6

69,8

—Б—

79,4

- 1

Контроль Ожирение! Ожирение П-Ш МС без НУО MC с НУО

Q Вакцинация проводилась Щ Вакцинация не проводилась

Рис. 16. Частота осложнений ОРВИ в зависимости ог применения противогриппозной вакцины

Примечание: * - р<0,05 ** -р<0,01 по сравнению с группой без вакцинации, Pearson Chi-square

Выявили прямую статистическую зависимость между наличием осложнений ОРВИ и ИМТ (г=0,27 р=0,000). Зависимость частоты применения антибиотиков, при осложненных случаях ОРВИ, от ИМТ отражает коэффициент корреляции (г=0,59 р=0,008). Взаимосвязь частоты осложнений острых респираторных вирусных инфекций с метаболическими и иммунологическими показателями представлена в таблице 7.

Таблица 7

Взаимосвязь частоты осложнений ОРВИ с метаболическими и

Показатели г Р

ТТМР-а, пг/мл 0,31 р<0,001

Интерферон, пг/мл 0,05 р<0,46

СРБ-Ьэ, мг/л 0,17 р=0,016

Фибриноген, г/л 0,61 р<0,001

Холестерин, ммоль/л 0,33 р<0,001

^ А, г/л -0,06 р=0,387

М, г/л -0,07 р=0,32

1§ О, г/л -0,07 Е0,33

Примечание: г корреляций

коэффициент корреляции Спирмепа; р достоверность коэффициента

25

2

" О

2K3SL

Ожирение I

15*

Ожирение (Hi!

15"

MC без НУО

19л

MC с НУО

100

О*

1- 75 -

ПЗ

* 1С 50 ■

>

Л X 25 -

S

а. 0

40*

35л

45*

45"

49*

41'

Ожирение I Ожирение II-III MC без НУО MC с НУО

□ Течение ОРВИ □ Реконваяесценция

Рис. 17. Частота регистрации изменений на ЭКГ

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с ожирением / степени в период течения ОРВИ; л -р<0,05 по сравнению с ожирением I степени в период реконвалесценции Pearson Chi-squave Нами получены изменения на ЭКГ (рис. 17), которые вероятно, отражают токсическое действие вирусов на миокард, интрамуральную нервную систему, ухудшение метаболических и воспалительных параметров у пациентов во время ОРВИ [Богомолов Б.П., 2003]. Снижение вольтажа зубцов (в 85% случаев ОРВИ), изменения зубца Т (45%) и смещение интервала ST (25%) достоверно чаще регистрировали у пациентов с MC и нарушениями углеводного обмена, (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Особенностью является сохранение этих изменений у пациентов с MC в период реконвалесценции ОРВИ, в 50-75% случаев. Полученные нами изменения сегмента ST свидетельствуют о неадекватности коронарного кровотока и потребности миокарда в кислороде. Следует отметить, что смещение интервала ST на ЭКГ не сопровождалось болевым кардиальным синдромом в 72%, что также расценивали как особенность проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы у данных пациентов. При проведении корреляционного анализа выявили статистически значимые взаимосвязи изменения сегмента ST с метаболическими, воспалительными показателями, а также с показателями тромбоцитарного, коагуляционного звена гемостаза.

В период реконвалесценции ОРВИ (через 2 недели после выздоровления) оценивали гликемию натощак. У 10% больных с НГН и у 12% пациентов с НТГ показатели гликемии были критериыми для дебюта СД, у 12% пациентов с MC без нарушений углеводного обмена выявили впервые повышение гликемии натощак. Кроме этого, в период реконвалесценции ОРВИ у 55% пациентов с MC зафиксировали значимое повышение артериального давления, относительно исходных цифр.

У пациентов, не получавших АСК в период разгара и реконвалесценции ОРВИ отметили достоверное повышение спонтанной агрегации р<0,01 группах

пациентов с ожирением II-III ст и MC, причем показатели спонтанной агрегации были выше н период ранней реконвалесценции, с максимальными показателями в группе с НУО. Получили статистически значимые положительные взаимосвязи длительности течения ОРВИ и показателей спонтанной и АДФ-индуциропанной агрегации тромбоцитов.

Таблица 8

Агрегация тромбоцитов, концентрация CRP-hs н РАН у больных с ожирением и MC в период разгара и реконвалесценции ОРВИ Me _________(25-75 процентиль)______________

Показатель Контроль Ожирение 1 Ожирение II-111 МС без НУО МС с НУО

Спонтанная а -•регация

разгар 1,28 (1,12-1,34) 1,41 (1,21-1,45) 2 39** (1,9-2,56) 2,4** (2,1-2,58) 2,72*** (2,42-2,97)

реконвалеене нция 1,31 (1,18-1,38) 1,39 (1,28-1,6) 2,41** (2,02-2,61) 2 (2,32-2.7) 2,89***л (2,56-3,1)

Агрегация с АДФ 20мкМ, средний размер агре генное

степень агрегации, %

разгар 10,2 (8,4-11,1) 14,4 (11,4-15,5) 15,4* (12,8-16,5) 17 4*** (14,7-19,1) 18,3*** (15,4-21,0)

реконвалеене НШ1Я 11,5 (83,4-121,1) 13,4 (83,4-121,1) 14,5** (83.4-121,1) !8,9***л (83,4-121,1) |***Л (83,4-121,1)

CRP-hs, мг/л

реконвалеене нция 0,34 (0,23-0,56) 2,32 (1,32-2,87) 3,46+ (2,53-3,9) 5,46 (3,76-6,34) 6,9Mh (4,99-7,1)

PAI-I, иг/мл

реконвалеене нция 36,5 (24,6-40,9) 43,43 (37,8-52,1) 93,5 (63,3-100,2) 117,3 (83,4-121,1) 122,1 (74,4-128,9)

Примечание: * - р<0,05 ** - р<0,01 *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой U критерий Машщ-Уитии, А - р<0,05 по сравнению с ¡юзгаром, + - р<0,05 ++ - р< 0,()1 -н- i -р<0,001 по сравнению с разгаром, критерий Вилкоксона.

При анализе агрегационной способности тромбоцитов у 30 пациентов с МС на фоне применения АСК 300мг в период разгара и 100 мг в период реконвалесценции (7-10 дней), дезагрегация получена только у 75%, что возможно, связано с высоким уровнем PAI-I. Данные результаты позволяют предположить, что в группе больных с МС высокая концентрация РАМ снижает дезагрегационную эффективность АСК, однако полученные результаты нуждаются в дополнительном изучении.

Показатели АДФ-индуцированной агрегации Тр, на фоне достижения целевого уровня снижения массы тела, были достоверно ниже, относительно показателей в группах без коррекции веса.

Полученные результаты позволяют утверждать, что немедикаментозное достижение целевого уровня снижения массы тела позволяет значимо коррегировать агрегациопную способность тромбоцитов у больных с МС, что важно в случае развития у пациентов ОРВИ, которые наряду с воспалением, повреждении эндотелия вирусами, характеризуются активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (рис. 18).

Частота ОРВИ 1,9

1,5

1,59

Ж

1

1,9

Число дней в год с ОРВИ

дней/гсд

26 21 16

17

1

24

Я

Частота осложнений ОРВИ 51

%

70 1 60 50 40 -30

Частота изменений на ЭКГ 66,3

■ 40,2

ш *

31,3

ш вя

отн.ед. 3

Спонтанная агрегация 2,78

1

1,9

2,2

мг/мп 110 -90 -70 -50

53,5

—Еягяяиа-

РА1-1 117,8

ш

67,7

ш_

Рис. 18. Клинические и лабораторные параметры у пациентов с МС в период рекопвалссцеицни ОРВИ зависимости от схемы коррекции

Примечание: I - целевое снижение МТ; 2 - отсутствие целевого снижения МТ: 3 -медикаментозная коррекция

При сравнении особенностей клинического течения ОРВИ у пациентов с различной компенсацией метаболических параметров, получили снижение частоты, длительности и общего числа осложнений у пациентов с достижением целевого уровня снижения массы тела и на фоне медикаментозной коррекции метаболических параметров. Нами не было выявлено прогрессирования нарушений углеводного обмена и артериальной гипертеизии в данных группах.

Оценка критериев метаболического синдрома (NCEP ATP III, 2001):

- ОТ (мужчипы)>102см; ОТ (женщины)>88см;

- ХСЛПВП (муж)<1,0ммоль/л; ХСЛПВП (жен)<1 ,Зммоль/л; ТГ>1,7ммоль/л;

- АГ(АД> 130/85мм рт. ст.); - гликемия натощак >6,1 ммоль/л.________

Оценка особенностей клинического течения гриппа, ОРВИ у пациентов с метаболическим синдромом:

постепенное начало; отсутствие лихорадки; длительное течение; осложнения со стороны нижних дыхательных путей, декомпенсация АД, гликемии.

Рис. 19. Алгоритм амбулаторного ведения пациентов с МС и ОРВИ

Показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с МС на фоне целевого уровня снижения массы тела были достоверно ниже, относительно показателей в группах без коррекции, как в разгар, гак и в период рекопвалесцеиции ОРВИ. Оптимальное снижение артериального давления, гликемии сопровождалось достоверным снижением уровня РЛ1-1.

В группе пациентов с отсутствием коррекции метаболических параметров, в период реконвалесцепции ОРВИ наблюдали достоверное повышение показателей гликемии, артериального давления, маркеров системного воспаления, показателей спонтанной и индуцированной агрегации Тр, усугубление ингибирования фибринолиза, что расценивали как риск развития тромбинемии в данный период.

В результате проведенного исследования для практического здравоохранения нами разработан алгоритм амбулаторного ведения пациентов с МС и ОРВИ (рис. 19).

ВЫВОДЫ

1. У 90% больных с ожирением и метаболическим синдромом дисбаланс питания с избыточной энергетической ценностью суточного рациона, увеличением доли жиров, моносахаридов, снижением пищевых волокон, магния, цинка, витамина А, С, тесно взаимосвязан с маркерами абдоминального ожирения (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), повышенным уровнем общего холестерина, ХЛПНП, ТГ, инсулина, лептииа, кортизола.

2. Повышенный уровень маркеров системного воспаления: СРЕ-Ьв, ТЫЯ-а, фибриногена, у больных с ожирением и метаболическим синдромом ассоциирован с дисбалансом питания, уровнем инсулина, легггина, кортизола, с изменением параметров иммунологического статуса: повышением абсолютного количества лейкоцитов, [рТЧ-у, дизиммуноглобулинемией.

3. У пациентов с ожирением и МС активация тромбоцитарного звена гемостаза максимально выражена при формировании ранних нарушений углеводного обмена (нарушении гликемии натощак и нарушении теста толерантности к глюкозе), что проявляется повышением спонтанной агрегации, АДФ-индуцированной агрегации, взаимосвязанной с повышением уровня системного воспаления, уровнем инсулина, атерогенной дислипидемией.

4. Модификация образа жизни со снижением энергетической ценности суточного рациона, поступления жиров, моносахаридов, с повышением физической активности и достижением целевого уровня снижения массы тела (7%), наряду с оптимальным снижением уровня атерогенных фракций липидов, инсулина, инсулинорезистентности, способствует достоверному снижению показателей маркеров системного воспаления, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, уровня ингибитора фибринолиза.

5. Достижение целевых параметров артериального давления, атерогенных фракций липидов, гликемии, в случае отсутствия снижения массы тела на фоне комбинированной медикаментозной коррекции (моксонидин, розува-статин, мегформин) способствует снижению уровня инсулина, маркеров

системного воспаления, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, снижению уровня ингибитора фибринолиза.

6. Особенности клинического течения ОРВИ у больных с ожирением и МС являются: затяжное начало в 72%, отсутствие лихорадки 48%, длительное течение в 65%, частое и стертое формированием осложнений, преимущественно со стороны нижних дыхательных путей, которые взаимосвязаны с повышением уровня маркеров системного воспаления, усугублением иммунологического дисбаланса, нарушениями в системе гемостаза.

7. Дополнительное повышение уровня системного воспаления, активация свертывающей системы и ингибирование фибринолиза на фоне ОРВИ у больных с МС способствуют ухудшению питания миокарда, прогрессированию артериальной гипертензии, прогрессированию нарушений углеводного обмена. Период реконвалесценции характеризуется поздним этапом метаболической ремиссии, с высоким уровнем маркеров системного воспаления, повышением агрегационной активности тромбоцитов и увеличением ингибитора фибринолиза, что создает высокую вероятность сердечно-сосудистого риска.

8. Достижение целевого уровня снижения массы тела с оптимальной коррекцией метаболических параметров, уровня системного воспаления, активации свертывающей активности крови и ингибиции фибринолиза, способствует достоверному снижению частоты и длительности ОРВИ, вероятности развития бронхо-легочных и сердечно-сосудистых осложнений, профилактике прогрессирования нарушений углеводного обмена.

9. Медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидов, гликемии при отсутствии целевого уровня снижения массы тела, наряду со снижением системного воспаления, активации свертывающей активности крови и ингибиции фибринолиза, снижает риск декомпенсации артериальной гипертензии, прогрессирования нарушений углеводного обмена в разгар и период реконвалесценции ОРВИ.

Ю.Антиагрегационное воздействие на тромбоцитарное звено гемостаза ацетилсалициловой кислоты в период разгара и реконвалесценции ОРВИ у пациентов с МС, не приверженных к коррекции метаболических параметров, не влияет на высокий уровень системного воспаления и уровень ингибитора фибринолиза, что требует проведения дальнейшего контроля и коррекции метаболических параметров с целью снижения сердечно-сосудистого риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики формирования гормонально-иммунологических сдвигов, инсулинорезистентности, высокого уровня системного воспаления и нарушений в системе гемостаза у пациентов с ожирением и МС необходимо внедрение рекомендаций по модификации образа жизни при каждом визите к врачу, с комплексной оценкой пищевого рациона, с достижением целевого уровня снижения массы тела.

2. Пациентам с метаболическим синдромом, с умеренным суммарным сердечно-сосудистым риском (шкала SCORE) рекомендуется определение уровня маркеров системного воспаления и маркеров повышения активности свертывающей системы крови (СРБ-hs, фибриноген, РФМК, PAI-1), как дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска, с необходимостью определения старта комплексной медикаментозной коррекции артериального давления, дислипидемии, углеводного обмена.

3. При наблюдении и лечении пациентов с ожирением и МС на уровне первичного звена здравоохранения необходимо учитывать особенности клинического течения ОРВИ у данной категории: затяжное начало, отсутствие лихорадки, длительное течение, частое и стертое формирование осложнений, преимущественно со стороны нижних дыхательных путей, прогрессирова-иие факторов сердечно-сосудистого риска, нарушений углеводного обмена в разгар и период ранней реконвалесценции ОРВИ, что требует динамического контроля данных параметров. С данной целью рекомендован алгоритм ведения пациентов с МС и ОРВИ.

4. Пациентам с МС, с целыо уменьшения клинических проявлений иммунной недостаточности, тяжести течения ОРВИ, риска формирования бактериальных осложнений и прогрессирования факторов сердечно-сосудистого риска рекомендуется своевременная и патогенетически обоснованная коррекция метаболических нарушений с достижением целевых параметров массы тела, артериального давления, липидного спектра, углеводного обмена, позволяющая контролировать уровень системного воспаления и нарушения в системе гемостаза.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Особенности клинического течения острых респираторных вирусных заболеваний у больных с проявлениями метаболического синдрома / Трошнна И.А., Гагина Т.А., Медведева И.В., Петров И.М., Малеев В.В.// Медицинская наука и образование Урала, Материалы научно-практической конференции «Медицина и охрана здоровья 2005», Тюмень, 2005- №5.-С.26

2. Взаимосвязь особенностей питания с гормонально-иммунологическим статусом у пациентов с избытком массы тела и ожирением / Трошнна И.А Гагина Т.А.Петров И.М., Медведева И.В., Малеев В.В.// Естествознание и гуманизм. Сборник научных трудов, Томск, 2006.- Том 3, № 2.- стр.95-98.

3. Варианты течения острых респираторных заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом./ Гагина Т.А. Петров И.М.// Медицинская наука и образование Урала, Тюмень - 2006.-№1,- стр. 15

4. Влияние метаболического синдрома на течение острых респираторных заболеваний./ Трошнна И.А., Гагина Т.А. Петров И.М.Медведева И.В // Сибирский медицинский журнал, Иркутск, 2006- Т.62. № 4. - С. 39-42.*

5. Острые респираторные заболевания у пациентов с метаболическим синдромом / Трошина И.А., Гагина Т.А. Петров И.М. Медведева И.В.// Материалы ежегодной научно-практической конференции молодых ученых (01,06.2006г), Красноярск, С.127-129.

6. Нарушения иммунной системы и особенности острых респираторных заболеваний у больных с метаболическим синдромом / Трошина И.А, Гагина Т.А. Петров И.М., Медведева И.В.// Материалы ежегодной научно-практической конференции молодых ученых (01.06.2006г), Красноярск, С.125-127.

7. Влияние немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом на уровень маркеров воспаления и липидный профиль/ Гагина Т.А., Трошина И.А, Петров И.М., Медведева И.В. // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии, г. Тюмень. - 2006. - С. 75 - 76.

8. Нарушения сердечно-сосудистой системы на фоне острой респираторной вирусной инфекции у больных с метаболическим синдромом / Гагина Т.А., Трошина И.А, Петров И.М., Медведева И.В // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии, г. Тюмень.-2006.-С. 75.

9. Метаболический синдром, как проявление взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем / Трошина И.А, Гагина Т.А., Петров И.М., Медведева И.В. // Вестник Новосибирского государственного университета, серия: биология и клиническая медицина, 2006. Том 4, выпуск З.-С. 92-101*

10. Современные особенности питания и иммунная система./ Трошина И.А., Гагина Т.А., Медведева И.В., Петров И.М. // Сибирский медицинский журнал, Иркутск, № 5, 2006, с. 24-28

11. Дисбаланс иммунной системы и особенности ОРЗ у больных с метаболическим синдромом.// Гагина Т.А. Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. 30 октября - 2 ноября 2006г. Москва, Стр.649

12. Гормонально-иммунологические аспекты патогенеза метаболического синдрома / Гагина Т.А., Трошина И.А., Медведева И.В., Петров И.М. // Медицинская наука и образование Урала, Актуальные проблемы здравоохранения и фармации - №3. - 2006. - стр. 74-75

13. Особенности течения ОРВИ и нарушения иммунной системы у больных с метаболическим синдромом / Гагина Т.А., Трошина И.А., Медведева И.В., Петров И.М. // Медицинская наука и образование Урала. Актуальные проблемы здравоохранения и фармации- №3. - 2006. - стр.75-76

14. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных с метаболическим синдромом на фоне острой респираторной вирусной инфекции/ Гагина Т.А. Петров И.М.Медведева И.В.// Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации Материалы I Национального конгресса терапевтов 1-3ноября 2006г, Москва, С. 215

15. Влияние немедикаментозной коррекции ожирения на показатели углеводного и липидного обменов, маркеры системного воспаления у пациентов с метаболическим синдромом / Гагина Т.А., Трошина И.А., Петров И.М., Медведева И.В. // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации, Материалы 1 Национального конгресса терапевтов 1-3ноября 200бг, Москва, С. 216

16. Гормонально-иммунологический статус и особенности питания у лиц с ожирением / Троинша И.А., Гагина Т.А., Медведева И.В., Малеев В.В.// Бюллетень Сибирской медицины, Томск. - 2007. - № 1. - 97-105.

17. Маркеры воспаления и липидный профиль у пациентов с ожирением в период реконвалесценции ОРВИ / Трошина И.А., Гагина Т.А-, Медведева И.В // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. - 2007. - № 3. -С. 53-57.

18. Возможности влияния немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом на уровень маркеров системного воспалекия и липидный профиль/ Трошина H.A., Гагина Т.А., Петров И.М., Медведева И.В.// XIV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса 16-20 апреля 2007, Москва, С 449.

19. Состояние сердечно-сосудистой системы на фоне острых респираторных вирусных инфекций у больных с метаболическим синдромом/ Гагина Т.А., Трошина H.A., Петров И.М., Медведева И.В., Малеев В.В // XIV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса 16-20 апреля 2007, Москва, С 449-450.

20. Взаимосвязь дисбаланса иммунной системы с особенностями течения острых респираторных вирусных инфекций у больных с метаболическим синдромом/ Трошина И.А., Гагина Т.А., Петров И.М., Медведева И.В., Малеев В.В.// «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» Материалы II Национального конгресса терапевтов 7-9 ноября 2007гМосква, С. 215

21. Влияние особенностей питания на гормонально-иммунологический статус у больных с ожирением/ Гагина Т.А., Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В //«Человек и лекарство. Урал - 2007» Материалы Российского Национального конгрессам-16 ноября 2007гТюмень. С 23-26

22. Влияние острых респираторных вирусных инфекций на состояние сердечно-сосудистой системы у больных метаболическим синдромом / Гагина Т.А. Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В. // Человек и лекарство. Урал - 2007 Материалы Российского Национального конгресса 14-16 ноября 2007, г.Тюмень, С. 104

23. Системное воспаление, липидный профиль у пациентов с метаболическим синдромом на фоне немедикаментозной коррекции массы тела / Трошина И.А., Гагина Т.А. Петров И.М., Медведева И.В. // Человек и лекарство. Урал - 2007, Материалы Российского Национального конгресса 14-16 ноября 2007, г.Тюмень, С. 105

24. Особенности течения острых респираторных вирусных инфекций у пациентов с метаболическим синдромом / Трошииа И.А., Гагина Т.А., Петров И.М., Малеев В.В., Медведева И.В // Терапевтический архив -№11-2007г, С.24-28*

25. Дисбаланс иммунной системы и особенности клинического течения ОРЗ у больных с метаболическим синдромом / И. Трошииа И.А., Т. Гагина, И.Петров, И.Медведева // Врач №3, 2008г, С. 66-69 *

26. Факторы активации системного воспаления у пациентов с ожирением/ Трошння И.А., Петров И.М., Гагина Т.А., Медведева И.В. // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. - 2008. - № 4. - С. 60-63

27. Прокоагулянтное состояние у больных с метаболическим синдромом и внебольничной пневмонией / Трошииа И.А., Пушникова C.B., Петров И.М., Конусова Т.М., Медведева И.В.// Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» г. Тюмень. — 2008. -С.91-92

28. Клинические особенности течения внебольничной пневмонии у лиц с избыточной массой тела / Пушникова C.B., Трошнна H.A., Медведева И.В. // Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» г. Тюмень. - 2008. - С.76

29. Взаимосвязь концентрации лептина с факторами кардиометаболического риска у пациентов с ожирением / Петров И.М., Трошииа И.А., Медведева И.В.// Материалы V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» г. Тюмень. - 2008. - С. 69.

30. Роль ингибитора тканевого активатора плазминогена -I при метаболическом синдроме / Трошииа И.А., Петров И.М., Медведева И.В., Зенкова МЛ., Татуева Т.В., Коваленко Е.В. // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень.-2009.-№ 1.-С. 126-131*

31. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных с внебольничной пневмонией на фоне метаболического синдрома / Пушникова C.B., Трошнна И.А., Медведева И.В // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. - 2009. - № 1. - С. 51 - 54*

32. Ожирение и ОРВИ: особенности течения в зависимости от уровня системного воспаления / Трошнна И.А., Петров И.М., Гагина ТА., Медведева И.В., Малеев В.В. // Ожирение и метаболизм, г. Москва,- 2009 -№ 1.-С. 13-17*

33. Взаимосвязь гиперурикемии и профиля метаболических нарушений у больных с абдоминальным ожирением / Томилова C.B. Медведева И.В., Петров И.М., Трошииа И.А., Салахова Е.И., Дороднева Е.Ф. // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. - 2009. - № 2. - С. 93 -97*

34. Ожирение, воспаление и инфекция / И.Л. Трошипа, И.В. Медведева, В.В. Малеев, И.М. Петров, Т.А. Гагина // Тюмень-2007.- 128с.

35. Питание и иммунная система у пациентов с ожирением / И.А. Трошипа, И.М. Петров, Т.А. Гагина, И.В. Медведева // Новые медицинские техпологию.-Тюмепь-2006.-80с.

36. Метаболический синдром: алгоритм диагностики, лечения и профилактики в амбулаторной практике / И.А. Трошипа, Т.А. Гагина, И.М. Петров, И.В. Медведева // Новые медицинские технологию.-Тюмень-2006.-32с.

37. Особенности ведения пациентов с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями / И.А. Трошипа, И.М. Петров Т.А. Гагина, И.В. Медведева, В.В. Малеев // Новые медицинские техиологию.-Тюмепь-2006.-31с.

*- отмечены публикации в журналах, входящих в перечень ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотронный гормон

АСК - ацетилсалициловая кислота

ггнс - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГИ - гипериисулинемия

дл - дислипидемия

ИМТ - индекс массы тела

- интерферон-у

ИР - и н су л и п о р ез и сте нт н о сть

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП -липопротеиды очень низкой плотности

мс - метаболический синдром

мнжк — мононенасыщеппые жирные кислоты

нгн - нарушение гликемии натощак

нтг - нарушение толерантности к глюкозе

нжк - насыщенные жирные кислоты

НУО - нарушения углеводного обмена

ОБ - окружность бедер

от - окружность талии

оггт - оральный глюкозо-толерантный тест

ох - общий холестерин

пв - пищевые волокна

пнжк - полиненасьнцеиные жирные кислоты

пол - перекисное окисление липидов

РФМК - растворимые фибрии-мономерные комплексы

САД - систолическое артериальное давление

сд -сахарный диабет

сжк - свободные жирные кислоты

СРБ-Ьб - С-реактивпый белок, высокочвствительный метод

ссс - сердечно-сосудистая система

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

тг - триглицериды

ТЫР-а - фактор некроза опухолей-а

Тр - тромбоцит

РАМ - ингибитор активатора плазминогена -1

ФГ - фибриноген

ТРОШИНА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано и печать 18.09.2009 Усл. нем. л. 2,0. Бумага Гознак №1 Тираж 100 экз. Заказ 851 Отпечатано в типография ООО «Печатник», лицензия ПД№ 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86

Интерес врачей разных специальностей к симптомокомплексу, получившему название «метаболический синдром», все более возрастает по мере изучения этого феномена. Патогенез, клинические проявления, принципы диагностики и лечения метаболического синдрома остаются предметом исследований и дискуссий в медицинском научном мире [168]. IDF (2005) рекомендует дальнейшее углубленное изучение феномена МС [62].

Эксперты ВОЗ рассматривают МС как новую пандемию XXI века, охватывающую индустриально развитые страны, что может оказаться демографической катастрофой. Распространенность МС в два раза превышает распространенность сахарного диабета, этим недугом страдает около 25% взрослого населения [62; 151; 201; 283; 329] и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение его темпов роста на 50% [133]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (инфаркт, инсульт) у больных с МС в 3-4 раза выше, по сравнению с лицами, страдающими одним из заболеваний, например, артериальной гипертонией без метаболичеi ских нарушений [102]. По современным представлениям, именно в изменении характера питания и физической активности следует искать причины столь масштабного распространения ожирения [387].

Избыточное потребление пищевых веществ, и как следствие этого -ожирение связано с состоянием хронического субклинического воспаления, в связи с чем, значительно возрастает риск связанных с ним заболеваний, включая атеросклероз, диабет, воспалительные заболевания дыхательных путей и жировой гепатоз. Таким образом, оптимальный пищевой и метаболический гомеостаз - важная составная часть иммунной системы и хорошего здоровья [475]. Выделение понятия МС имеет большое клиническое значение, поскольку метаболические нарушения при правильном лечении являются обратимыми, можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений [168]. В настоящее время, классически принято включать в понятие метаболического синдрома: ин-сулинорезистентость с относительной гиперинсулинемией, абдоминально-висцеральное ожирение, нарушение углеводного обмена, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, микропротеинурию, снижение фибринолитической активности крови, снижение VI фактора свертывания крови, гиперурикемию [53]. Результаты исследований последних лет показали, что патогенез МС объясняется не только инсулинорезистентностью [69; 384] Один из новых факторов формирования метаболического синдрома - наличие системного воспаления в организме [207; 254;430; 384; 282; 252].

Многочисленные воспалительные медиаторы (TNF-a, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ-hs, фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами ИР [318; 422], многие являются прогностическими критериями сердечно-сосудистого риска [421; 433;]

При развитии любой воспалительной реакции в организме всегда взаимодействуют эндотелий, тромбоциты, лейкоциты, коагуляционная система плазмы и система комплемента [94; 446] нарушения на этих уровнях и обусловливают все проявления МС. Установлено, что все составляющие МС способствуют развитию внутрисосудистого тромбообразова-ния [187]. В целом, значение понятия МС заключается в формировании раннего риска сосудистых катастроф, вследствие тромботических и реологических нарушений. Метаболические нарушения у пациентов с МС приводят к возникновению более выраженных изменений показателей гемо-реологии и гемостаза, а также к эндотелиальной дисфункции, к дисбалансу между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролифе-ративных факторов-с другой. Подобные нарушения крови и сосудистой стенки занимают одно из ключевых мест в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [73; 128; 132]. У лиц, страдающих патологическим ожирением функция эндотелия нарушена, тесно связана с ИМТ и ИР [412; 467]. Повышение массы тела с отложением жира в абдоминальной области способствует дополнительной активации тромбоцитарного звена гемостаза, способствуя развитию внутрисосудистого тромбообразования, что обусловливает инвалидизацию и высокую смертность среди работающего населения [149; 150].

Причина воспалительного состояния при МС кроется во взаимосвязанности и взаимообусловленности метаболической и иммунной систем [252; 290; 386], метаболическая неустойчивость приводит к иммунной неустойчивости [475]. Возникновение в иммунологически ослабленном организме пациентов с метаболическим синдромом, инфекции (грипп, ОРВИ и др.), является сильной дополнительной нагрузкой на иммунную систему, которая усиливает уже имеющуюся иммунную недостаточность [89] Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к группе самых распространенных болезней, на их долю приходится более 90% всех регистрируемых инфекционных заболеваний [47]. Большое значение придается роли инфекций в прогрессировании и декомпенсации соматических заболеваний [48; 79; 283].

Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют, что гриппозная инфекция сопровождается обострением хронической соматической патологии (сердечно-сосудистой, респираторной, болезней обмена) [29, 300].

Исследованиями В.А. Карпович, на основании обследования 140 больных гриппом выделены формы ДВС-синдрома с учетом степени тяжести гриппа, клинических особенностей и наличия осложнений. При этом ведущее значение в развитии ДВС при гриппе, как оказалось, принадлежит поражению тромбоцитарного звена гемостаза и нарушениям микроциркуляции. Однако состояние микроциркуляции, гемокоагуляции и реологии крови определяется не только основным инфекционным процессом, но и часто возникающими бактериальными, в первую очередь, бронхоле-гочными осложнениями, а также сопутствующими заболеваниями, среди которых наибольшее практическое значение имеют ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и сахарный диабет, которые еще более ухудшают тканевой обмен и системную гемодинамику [23; 77].

Современное лечение МС предусматривает коррекцию всех метаболических составляющих (ожирения, артериальной гипертензии, дислипи-демии, нарушений углеводного обмена). Приоритетным лечебным мероприятием является уменьшение массы тела, что положительно влияет на все звенья патогенеза МС, в том числе на иммунологическую реактивность и показатели гемостаза.

Подход к проблеме, на стыке соматической и инфекционной патологии, требует детального изучения особенностей течения гриппа и ОРВИ у пациентов с проявлениями метаболического синдрома, уровня системного воспаления, влияние на тромбоцитарное, коагуляционное звено гемостаза и фибринолиз, с целью снижения формирования осложнений со стороны бронхо-легочной системы, сердечно-сосудистой системы, прогрессирова-ние нарушений углеводного обмена. Требует анализа и оценки возможность коррекции течения ОРВИ у пациентов с МС на фоне коррекции метаболических составляющих.

Цель исследования Установить особенности формирования и клиническое значение системного воспаления у больных с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями, а также оценить возможности коррекции метаболических параметров с целью снижения уровня системного воспаления, риска прогрессирования соматических нарушений и развития осложнений ОРВИ.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь структуры пищевого рациона с критериями абдоминального ожирения, уровнем липидов, инсулина, лептина, корти-зола, индекса инсулинорезистентности у больных с ожирением и МС.

2. Изучить показатели маркеров системного воспаления, параметры иммунологического статуса в зависимости от гормональных, метаболических нарушений, инсулинорезистентности, особенностей питания у больных с ожирением и МС.

3. Установить зависимость между уровнем системного воспаления, метаболическими параметрами и нарушениями в тромбоцитарном, коа-гуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

4. Оценить возможности модификации образа жизни с достижением целевого уровня снижения массы тела в коррекции метаболических нарушений, активности системного воспаления, изменений в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

5. Оценить возможности комплексной медикаментозной терапии с достижением целевых параметров артериального давления, липидного спектра, углеводного обмена в коррекции активности системного воспаления, изменений в системе гемостаза.

6. Выявить особенности клинического течения ОРВИ у больных с МС в зависимости от метаболических, воспалительных параметров и нарушений в системе гемостаза.

7. Проанализировать влияние ОРВИ на состояние сердечно-сосудистой системы, параметры углеводного обмена, маркеры системного воспаления, показатели тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолити-ческого звеньев гемостаза.

8. Выявить особенности клинического течения ОРВИ у больных с МС на фоне достижения целевого уровня снижения массы тела и на фоне комплексной медикаментозной коррекции метаболических нарушений.

9. Оценить возможности применения ацетилсалициловой кислоты в разгар и период реконвалесценции у больных с МС.

10. Разработать алгоритм ведения пациентов с МС и ОРВИ, с рекомендациями по включению больных с метаболическим синдромом в группу риска для проведения обязательной вакцинопрофилактики.

Научная новизна исследования

В ходе комплексного исследования доказано, что у больных с ожирением и метаболическим синдромом дисбаланс питания, нарастание ИМТ, с нарушением липидного спектра крови, углеводного обмена, гормонального статуса, способствуют повышению уровня маркеров системного воспаления. Формирование провоспалительного статуса сопровождается дисбалансом в иммунной системе, нарушениями в тромбоцитарном, коагуляци-онном и фибри политическом звеньях гемостаза.

Выявлено, что клиническое течение ОРВИ, развитие осложнений со стороны бронхо-легочной системы, осложнений со стороны сердечнососудистой системы, особенности периода реконвалесценции у больных с метаболическим синдромом, зависят от степени ожирения, критериев абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, нарушений липидного спектра, углеводного обмена, уровня маркеров системного воспаления и показателей тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев гемостаза.

Впервые установлено, что достижение целевого уровня снижения массы у пациентов с МС способствует оптимальному снижению уровня маркеров системного воспаления, коррекции нарушений в тромбоцитарном, коагу-ляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза, снижению сердечнососудистого риска и риска формирования осложнений ОРВИ. Впервые продемонстрировано, что при отсутствии целевого уровня снижения массы тела, комплексное медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидного спектра, углеводного обмена, позволяет снизить уровень маркеров системного воспаления, улучшить показатели тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев гемостаза, с возможностью снижения прогрессирования факторов риска ССЗ, формирования бронхо-легочных осложнений ОРВИ.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения обоснована целесообразность комплексной оценки пищевого рациона у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом с целью рациональной коррекции ожирения, способствующей снижению уровня системного воспаления.

У пациентов с МС и умеренным суммарным риском сердечнососудистых заболеваний показана необходимость определения маркеров системного воспаления и маркеров повышения активности свертывающей системы крови (СРБ-hs, фибриноген, РФМК, PAI-1) для определения старта медикаментозной коррекции при отсутствии целевого уровня снижения массы тела.

С целью снижения тяжести течения ОРВИ, уменьшения риска формирования осложнений, уменьшения риска прогрессирования сердечнососудистой патологии, особенно в период реконвалесценции доказана необходимость проведения своевременной диагностики и патогенетически обоснованной коррекции метаболических нарушений с достижением целевого уровня снижения массы тела, артериального давления, системного воспаления, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и нарушений в системе гемостаза.

Выявлено, что при отсутствии достижения целевого уровня снижения массы тела, показана комплексная медикаментозная терапия (агонисты имидазолиновых рецепторов, статины, метформин) с достижением целевых параметров артериального давления, липидного спектра, углеводного обмена, снижающая уровень системного воспаления, инсулинорезистент-ности, активации свертывающей системы и ингибирования фибринолиза.

Установлено, что у пациентов с МС, не приверженных к коррекции метаболических параметров, применение ацетилсалициловой кислоты в разгар и период ранней реконвалесценции ОРВИ позволяет минимизировать нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза и профилактировать прогрессирование факторов риска ССЗ, с отсутствием влияния на уровень ингибитора фибринолиза, что требует проведения дальнейшей коррекции метаболических нарушений.

По результатам исследования разработаны практические рекомендации для врачей общей практики с алгоритмом диагностики, лечения и профилактики МС; методические рекомендации и алгоритм ведения пациентов с метаболическим синдромом и ОРВИ, позволяющий практикующим врачам определить тактику ведения пациентов с целью ранней диагностики бактериальных осложнений, прогрессирования сердечнососудистой патологии, нарушений углеводного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дисбаланс питания и повышение ИМТ у больных с ожирением и МС ассоциирован с формированием хронического системного воспаления, наряду с дисбалансом липидов, инсулинорезистентностью, гиперин-сулинемией, гиперлептинемией, дисбалансом в иммунной системе, нарушениями в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитиче-ском звеньях гемостаза.

2. Особенностями клинического течения ОРВИ у больных с МС являются: стертое начало, длительное течение, частое формирование бактериальных осложнений, повышение симптоматики со стороны ССС, зависят от степени выраженности метаболических нарушений (степени ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена).

3. ОРВИ сопровождаются дополнительной активацией системного воспаления с повышением свертывающей активности крови с ингибирова-нием фибринолиза как в разгар, так и в период реконвалесценции, что определяет тяжесть течения, длительность, формирование осложнений ОРВИ, повышение риска сердечно-сосудистых нарушений.

4. Коррекция метаболических нарушений (модификация образа жизни с достижением целевого уровня снижения массы тела, комплексная медикаментозная коррекция метаболических нарушений с достижением целевых параметров) позволяют снизить показатели системного воспаления, улучшить иммунологический статус и нарушения в системе гемостаза, а также снизить риск формирования бактериальных, сердечно-сосудистых осложнений ОРВИ. 5. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с МС, не приверженных к коррекции метаболических параметров, в разгар и ранний период реконвалесценции ОРВИ позволит снизить риск формирования нарушений со стороны ССС, но не оказывает влияния на высокий уровень ингибитора фибринолиза, что требует проведения дальнейшей коррекции метаболических нарушений.

Внедрение результатов работы: Результаты исследования внедрены в работу многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, используются в учебно-педагогической работе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе восемь стататей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК; монография «Ожирение, воспаление и инфекция»; разработаны рекомендации для врачей: «Питание и иммунная система у пациентов с ожирением», «Метаболический синдром: алгоритм диагностики, лечения и профилактики в амбулаторной практике», «Особенности ведения пациентов с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями» (утверждены на заседании ЦКМС ТюмГМА 26. 10.2006г).

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 280 страницах, состоит из обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 73 таблицы и 14 рисунков. Список литературы включает 488 наименований, в том числе 182 отечественных и 306 зарубежных публикаций.

ВЫВОДЫ:

1. У 90% больных с ожирением и метаболическим синдромом дисбаланс питания с избыточной энергетической ценностью суточного рациона, увеличением доли жиров, моносахаридов, снижением пищевых волокон, магния, цинка, витамина А, С тесно взаимосвязан с маркерами абдоминального ожирения (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), повышенным уровнем общего холестерина, ХЛПНП, ТГ, инсулина, лептина, кортизола.

2. Повышенный уровня маркеров системного воспаления: СРБ-hs, TNF-a, фибриногена, у больных с ожирением и метаболическим синдромом ассоциирован с дисбалансом питания, уровнем инсулина, лептина, кортизола, с изменением параметров иммунологического статуса: повышением абсолютного количества лейкоцитов, IFN-y, дизиммуноглобулинемией.

3. У пациентов с ожирением и МС активация тромбоцитарного звена гемостаза максимально выражена при формировании ранних нарушений углеводного обмена (нарушении гликемии натощак и нарушении теста толерантности к глюкозе), что проявляется повышением спонтанной агрегации, АДФ-индуцированной агрегации, взаимосвязанной с повышением уровня системного воспаления, критериями абдоминального ожирения, уровнем инсулина, атерогенной дислипидемией.

4. Модификация образа жизни со снижением энергетической ценности суточного рациона, поступления жиров, моносахаридов, с повышением физической активности и достижением целевого уровня снижения массы тела (7%), наряду с оптимальным снижением уровня атерогенных фракций липидов, инсулина, инсулинорезистентности, способствует достоверному снижению показателей маркеров системного воспаления, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, уровня ингибитора фибринолиза.

5. Достижение целевых параметров артериальной гипертензии, атерогенных фракций липидов, гликемии в случае отсутствия снижения массы тела на фоне комбинированной медикаментозной коррекции (моксонидин, розувастатин, метформин) способствует снижению уровня инсулина, маркеров системного воспаления, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, снижению уровня ингибитора фибринолиза.

6. Особенностями клинического течения ОРВИ у больных с ожирением и МС являются: затяжное начало в 72%, отсутствие лихорадки 48%, длительное течением в 65%, частое и стертое формированием осложнений, преимущественно со стороны нижних дыхательных путей, которые взаимосвязаны с выраженностью метаболических нарушений, уровнем маркеров системного воспаления, иммунологическим дисбалансом, нарушениями в системе гемостаза.

7. Дополнительное повышение уровня системного воспаления, активация свертывающей системы и ингибирование фибринолиза на фоне ОРВИ у больных с МС способствуют ухудшению питания миокарда, прогрессиро-ванию артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена. Период реконвалесценции характеризуется поздним этапом метаболической ремиссии, с высоким уровнем маркеров системного воспаления, повышением агрегационной активности тромбоцитов и увеличением ингибитора фибринолиза, что создает высокую вероятность сердечно-сосудистого риска.

8. Достижение целевого уровня снижения массы тела с оптимальной коррекцией метаболических параметров, уровня системного воспаления, активации свертывающей активности крови и ингибиции фибринолиза способствует достоверному снижению частоты и длительности ОРВИ, вероятности развития бактериальных осложнений, профилактике прогресси-рования нарушений углеводного обмена.

9. Медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидов, гликемии при отсутствии целевого уровня снижения массы тела, наряду со снижением системного воспаления, активации свертывающей активности крови и ингибиции фибринолиза, снижает риск декомпенсации артериальной гипертонии, прогрессирования нарушений углеводного обмена в разгар и период реконвалесценции ОРВИ.

Ю.Антиагрегационное воздействие на тромбоцитарное звено гемостаза ацетилсалициловой кислоты в период разгара и реконвалесценции ОРВИ у пациентов с МС, не приверженных к коррекции метаболических параметров, не влияет на высокий уровень системного воспаления и уровень ингибитора фибринолиза, что требует проведения дальнейшего контроля и коррекции метаболических параметров с целью снижения сердечнососудистого риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для профилактики формирования гормонально-иммунологических сдвигов, инсулинорезистентности, высокого уровня системного воспаления у пациентов с ожирением и МС необходимо внедрение рекомендаций по модификации образа жизни при каждом визите к врачу, с комплексной оценкой пищевого рациона с достижением целевого уровня снижения массы тела.

2. Пациентам с метаболическим синдромом, с умеренным суммарным сердечно-сосудистым риском (шкала SCORE) рекомендуется определение уровней маркеров системного воспаления, активации свертывающей системы и ингибирования фибринолиза, как дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска с необходимостью/ определения старта комплексной медикаментозной коррекции артериального давления, дислипи-демии, углеводного обмена.

3. При наблюдении и лечении пациентов с ожирением и МС на уровне первичного звена здравоохранения необходимо учитывать особенности клинического течения ОРВИ у данной категории: затяжное начало, отсутствие лихорадки, длительное течение, частое и стертое формирование осложнений, преимущественно со стороны нижних дыхательных путей, прогрессирование факторов сердечно-сосудистого риска, нарушений углеводного обмена в разгар и период ранней реконвалесценции ОРВИ, что требует динамического контроля данных параметров.

4. Пациентам с МС, с целью уменьшения клинических проявлений иммунной недостаточности, тяжести течения ОРВИ, риска формирования бактериальных осложнений и прогрессирования факторов сердечнососудистого риска рекомендуется своевременная и патогенетически обоснованная коррекция метаболических нарушений с достижением целевых параметров массы тела, артериальной гипертензии, липидного спектра, углеводного обмена, позволяющая контролировать уровень системного воспаления и нарушения в системе гемостаза.