Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Системное и внутрипортальное применение антиоксидантов в комплексном лечении обтурационного холестаза

005002355

БЕЛЯЕВ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

СИСТЕМНОЕ И ВНУТРИПОРТАЛЫЮЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИОКСИДАНТОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОБТУРАЦИОННОГО ХОЛЕСТАЗА

(экспериментально-клиническое исследование)

14.01.17-хирургия

1 7 НОЯ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Саранск, 2011

005002355

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»

Научный консультант: доктор медицинских наук

профессор С. А. Козлов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.Д. Романов

заслуженный работник

высшей школы РФ, доктор медицинских наук профессор В.И. Мидленко

доктор медицинских наук, профессор А.Е. Климов

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-

стоматологический университет»

Защита состоится «_»_декабря 2011 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО «Мордовский

государственный университет имени Н.П. Огарева»

(430005, г. Саранск, Республика Мордовия, ул. Большевистская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева», автореферат размещен на сайте Рособрнадзора.

Автореферат разослан «_»_2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

А.Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Несмотря на значительный прогресс в хирургии печени и желчевыводящих путей, остаются высокими показатели неудовлетворительных результатов лечения особенно у пациентов с длительной обтурацией холедоха и холангитом (Журавлев В. А. с соавт, 2005; Климов А. Е., 2005; Гальперин Э. И. с соавт., 2009; Краснов К. А. с соавт., 2010; Lindh M., 1997; Giacometti A. et al., 2006; Goncalves S. et al., 2006). Как показывают наблюдения многих клиницистов, наиболее опасным и частым осложнением при механической желтухе является печеночная недостаточность (Борисова Н. А., 1996; Федоров В. Д. с соавт., 2000), развивающаяся вследствие тяжелых морфофункциональных нарушений печени, связанных с процессами псроксидации, характерными для окислительного стресса (Houdijk А. P. et al., 2006; Sakaguchi S., Furusawa S., 2006; Wang P. et al., 2010), a также с гемодинамическими (Yu С. H. et al., 2004; Bosch J. et al., 2007), реологическими и гемостазиологическими расстройствами (Гальперин Э. И. с соавт., 1993; Выскубов В. Н., 1995; Корабельников А. И. с соавт., 2000; Okada К. et al., 2010). Со стороны системы гемокоагуляции обнаруживаются как геморрагические осложнения в виде петехиальных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений (Дибиров М. Д. с соавт., 2010), так и тромботические нарушения, преимущественно возникающие в послеоперационном периоде в виде инфарктов миокарда; тромбэмболии легочной артерии (Никифоров Б. И. с соавт., 1989; Упырев А. В. с соавт., 1989; Батвииков Н. И. с соавт., 1993).

В лечении заболеваний, сопровождающихся механической желтухой, ведущее место отводится декомпрессии желчевыводящих путей (В. И. Малярчук с соавт., 2003; Журавлев В. А. с соавт., 2005; Fukui H. et al, 1995; Makino H. et al., 2006), однако многие авторы отмечают неудовлетворительные результаты оперативного лечения с частотой послеоперационных осложнений до 46% и летальностью до 50% и выше после операций, проведённых на фоне длительной желчной гипертензии (Ившин В. Г., 1996; Патюгко Ю. И., Бадалян X. В., 2004; Земляной В. П., 2010; Gallix В.Р., 2001; Bjornsson E.et al., 2008).

Дальнейшее повышение эффективности лечения этих больных зависит не только от успешной диагностики, предоперационной декомпрессии и оперативного вмешательства, но и полноты восстановления функциональной активности печени. При этом возникает необходимость коррекции нескольких звеньев патогенеза: эндогенной интоксикации, оксидативного стресса, сдвигов в системе гемокоагуляции (Шабунин А. В., 1997; Lin M.S. et al., 2006; Sapegin I. D. et al., 2006). Применение лекарственных средств, направленных на восстановление функции гепатоцитов, стабилизацию клеточных мембран, внутриорганной гемодинамики и усиление регенераторной способности печени, приводит к улучшению ее функциональной активности в целом (Распутин П. Г., 2000; Ин-чина В. И., 2003; Малярчук В. И. с соавт., 2003; Русин В. И. с соавт., 2010; Chen L. G. et al., 2000; Ogetman Z. et al., 2006).

В связи с этим интерес вызывает применение озона и мексидола, обладающих целым рядом лечебных эффектов (антимикробный, антигипоксантный,

метаболический, регуляторный, антиоксидантный, гипокоагуляционый, спазмолитический)^ коррекции гомеостаза печени, окислительного стресса и эндогенной интоксикации при механической желтухе (Винник 10. С. с соавт., 2003; Перетягин С. П., 2003; Никольский В. О. с соавт., 2003; Беляев А. Н. с соавт., 2006).

Повышение эффективности лечения механической желтухи возможно с использованием внутрипортальной инфузиоиной терапии, что позволяет подводить лекарственные средства большей концентрации непосредственно в кровеносное русло печени (Атясов Н. И. с соавт., 1996; Беляев А. Н. с соавт., 2001; 2003; Тумайкин В. П., 2005; Юдин А. А., 2010).

Цель работы: улучшение результатов хирургического лечения обтура-ционного холестаза путем коррекции печеночной недостаточности, окислительного стресса и эндотоксикоза с использованием системного и внутрипор-тального введения антиоксидантов.

Основные задачи исследования:

1. Исследовать топографо-анатомические взаимоотношения пупочной и портальной вен с целью разработки методики катетеризации портальной вены.

2. Выяснить влияние различных режимов (скорость и объем) внутри-портапыюго введения жидкости на морфофункциональное состояние печени с целыо оптимизации регионарного (внутрипортапьного) метода инфузий.

3. Изучить динамику изменений структурных и функциональных нарушений печени, показателей эндотоксикоза и окислительного гомеостаза при длительном обтурационном холестазе и выявить степень их нормализации после декомпрессии холедоха.

4. Оценить влияние внутривенного и внутрипортального путей введения озонированного 0,9% раствора хлорида натрия и мексидола на показатели эндогенной интоксикации и липопероксидации при обтурационном холестазе на фоне декомпрессии общего желчного протока.

5. Изучить нарушения системы гемостаза при обтурационном холестазе и возможности их коррекции системным и регионарным введением антиоксидантов.

6. Исследовать функциональное состояние печени, окислительный гомеостаз, показатели эндотоксикоза и гемостаза у больных с механической желтухой в до- и послеоперационном периоде на фоне базисного лечения и в комплексе с внутривенной и внутрипортальной озопотерапией.

7. Оценить эффективность внутривенных и внутрипортальных инфузий озонированного 0,9% раствора хлорида натрия у больных с механической желтухой.

Научная новизна. В работе обосновано новое направление в хирургии обтурационного холестаза, заключающееся в профилактике развития послеоперационной острой печеночной недостаточности путем применения системного и внутрипортального введения лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия, эффективно корригирующих функциональные и морфологиче-

ские нарушения печени, окислительный гомеостаз, систему гемостаза и показатели эидотоксикоза.

Показано, что при обтурации желчевыводящих путей происходит системная и органная (печень) интенсификация процессов свободнорадикального окисления с прогрессирующим угнетением активности антиоксидантной системы организма, проявляющееся состоянием, присущим для окислительного стресса.

В эксперименте выявлено, что декомпрессия холедоха (без последующего патогенетического лечения) не приводит к нормализации морфофункциональ-ного состояния печени, органной гемодинамики и на фоне продолжающегося повышения процессов липопероксидации развивается острая печеночная недостаточность с формированием гипокоагуляционного состояния в виде подо-строй стадии ДВС-синдрома.

Изучены топографо-анатомические взаимоотношения портальной и пупочной вен, позволившие разработать методику катетеризации пупочной вены для длительных внутрипортальных инфузий.

Установлено, что внутрипортальное введение жидкостей под давлением нарушает функциональную активность печени. Оптимальной скоростью внутрипортальных инфузий является 3-4 мл/мин., что соответствует капельным введениям.

Выявлено, что применение мексидола при обтурационном холестазе сопровождается повышением функциональной активности печени на фоне возрастания антиоксидантного потенциала организма и снижения мембранодест-руктивных процессов, индуцированных реакциями липопероксидации и способствует уменьшению уровня эидотоксикоза.

Показано, что использование мексидола при остром обтурационном холестазе способствует существенной коррекции показателей системы гемостаза, которая свидетельствует о переходе процессов свертывания от гипо- к нормо-коагуляции. Сроки восстановления большинства параметров гемокоагуляции при регионарном введении мексидола превосходят таковые при системном его использовании.

Применение озонированного 0,9% раствора хлорида натрия в до- и послеоперационном периоде у больных с механической желтухой способствует нормализации показателей конъюгационной, детоксикационной и белоксинте-зирующей функций печени на фоне значительного угнетения процессов свободнорадикального окисления и стимуляции активности антиоксидантной системы организма. Нормализация исследуемых показателей более выражена при использовании внутрипортальной озонотерапии.

Разработанное нами новое направление в лечении больных с механической желтухой с использованием внутрипортальных инфузий лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия способствует улучшению результатов хирургического лечения больных со снижением послеоперационных осложнений и летальности.

Практическая значимость работы. Дано обоснование целесообразности применения метода внутрипортальпого введения лекарственных препара-

тов и, в частности, озонированного 0,9% раствора натрия хлорида и мексидола, позволившего существенно повысить эффективность проводимой гепатопро-текторной терапии у больных с механической желтухой.

Выявленные топографо-анатомические взаимоотношения пупочной и портальной вен легли в основу оптимальной технологии катетеризации портальной вены с целью длительных инфузий лекарственных препаратов.

Исследования с различными режимами (скорость и объем) внутрипор-тальных инфузий позволили определить оптимальные параметры, которые заключаются в капельном (3^ мл/мин) введении инфузионных сред, не вызывающих структурных и функциональных нарушений печени.

Выявлены основные звенья патогенеза механической желтухи, позволившие рекомендовать в качестве патогенетической терапии инфузии озонированного 0,9% раствора хлорида натрия и мексидола.

Показано, что степень и характер изменений гемостаза при механической желтухе качественно корригируются внутривенными и, в большей степени, внутрипортальными введениями озона и мексидола, что свидетельствует о важной роли процессов липопероксидации в патогенезе гемокоагуляционных нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Технологию катетеризации и методику внутрипортальных инфузий следует проводить с учетом топографо-анатомических взаимоотношений пупочной и портальной вен. При этом безопасность и эффективность метода зависит от скорости и объема вводимых инфузионных сред.

2. В патогенезе механической желтухи ведущую роль играют процессы пероксидации, определяющие не только нарушения структуры и функциональной активности печени, но влияющие на уровень эндогенной интоксикации и глубину нарушения гемостаза.

3. Декомпрессия холедоха без дополнительного лечения не приводит к значимому уменьшению показателей свободнорадикального окисления, эндогенной интоксикации, способствующих углублению нарушений функционального состояния печени.

4. Антиоксиданты существенно улучшают функционально-морфологическое состояние печени, повышают коагуляционный потенциал крови, снижают процессы липопероксидации и эндогенную интоксикацию при комплексном лечении острого обтурационного холестаза.

5. Регионарная (внутрипортальная) антиоксидантная терапия при остром внепеченочном холестазе сопровождается более значительной коррекцией показателей перекисного окисления липидов, функционального состояния печени, эндогенной интоксикации, гемостаза по сравнению с внутривенными инфузия-ми и является предпочтительной в хирургии острого обтурационного холестаза.

6. Улучшение результатов хирургического лечения внепеченочного холестаза связано с профилактикой развития острой печеночной недостаточности путем системного и внутрипортального применения озонированного 0,9% раствора натрия хлорида, которое позволило эффективно корригировать показатели липопероксидации, гемостаза и функциональной активности печени.

Реализация результатов работы. Результаты исследований внедрены в практику работы Мордовской республиканской клинической больницы, ГУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», ГУЗ «4-я городская клиническая больница» г. Саранска, включены в программу обучения студентов в медицинском институте ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», используются в работе ЦНИЛ медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Апробация работы. Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 2004); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет и его осложнения» (Саранск, 2005); Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» (Ростов-на-Дону, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озои в биологии и медицине» (Н.Новгород, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний» (Б. Болдино, 2006); 8-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (Санкт-Петербург, 2006); 9-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро 2007» (Санкт-Петербург, 2007); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2007); IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием «Раны и раневая инфекция» и Пленуме проблемной комиссии «Инфекция в хирургии» (Ярославль, 2007); V Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием (Ростов-на-Дону, 2008); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2009); Всероссийской конференции хирургов совместно с Пленумом проблемной комиссии «Неотложная хирургия» (II. Новгород, 2009), научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 монография, 44 научные работы, в том числе 17 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и зарегистрировано 2 рацпредложения.

Структура н объем работы. Диссертация изложена на 262 страницах компьютерного набора, содержит 51 таблицу и 69 рисунков. Работа состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 228 отечественных и 105 иностранных источника.

Работа прошла проверку на соответствие законодательным актам РФ и принципам, регламентированным Хелъсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (протокол № 19 от 29.10.2010 г. заседания комитета по медицинской этике при медицинском институте ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарева»).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования

Экспериментальная часть. С целыо обоснования эффективности внут-рипортальных инфузий была изучена анатомо-морфологическая характеристика воротной вены и ее ветвей. В работе были исследованы 30 печеночно-двенадцатиперстных органокомплексов во время патологоанатомических вскрытий трупов обоих полов различного возраста, не страдавших при жизни заболеваниями печени и желчных протоков. Использовались следующие методики: 1) препарирование, 2) морфометрия, 3) фотографирование, 4) светоопти-ческая микроскопия (ув. 110; 160; 400).

Следующим этапом работы явилось экспериментальное обоснование оптимальных параметров внутрипортальных инфузий. С этой целыо были проведены три серии экспериментов. Животным в первой серии проводили внутри-портальные инфузии со скоростью 65-70 мл/мин, второй серии - со скоростью 30-35 мл/мин. и в третьей серии - капельно (3-4 мл/мин) в количестве 10 мл/кг массы животного. В острых опытах оценивали цвет и консистенцию печени, брались биопрепараты для гистологического изучения и кусочки печени с периферических и околопортальных областей для определения процентного содержания жидкости. В хроническом эксперименте изучалось функциональное состояние печени после различных режимов внутрипортальных инфузий.

Для изучения патогенеза механической желтухи и оценки эффективности системных внутрипортальных инфузий лекарственных жидкостей до и после декомпрессии холедоха нами проведены экспериментальные исследования на 104 беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 8 до 36 кг, которые разделены на 8 серий (табл. 1). Эксперименты проводили под внутриплев-рапьным тиопентал-натриевым (0,045-0,050 г/кг массы) наркозом.

Для проведения декомпрессии желчных путей при обтурационной желтухе нами предложена модификация способа моделирования механической желтухи (рацпредложение № 101 от 01.04.2003 г.). Механическую желтуху моделировали путем наложения петли - удавки на общий желчный проток (рис. 1). На третьи сутки эксперимента выполняли релапаротомию и проводили катетеризацию портальной вены через одну из ветвей краниальной брыжеечной вены. Выведенный катетер фиксировали к коже.

В первой (контрольной) серии животных (12 собак) были определены показатели функции печени, про- и антиоксидантного потенциала, эндогенной интоксикации и свертывающей системы крови при длительном (15 суток) вне-печеночном холестазе.

Во второй серии (12 собак) после моделирования внепеченочного холе-стаза на третьи сутки проводили декомпрессию желчевыводящих путей удалением лигатурной перетяжки внебрюшинным доступом. Инфузионная терапия не проводилась.

Таблица 1

Краткое содержание экспериментального материала

№ серии Метод введения Инфузионная среда Количество животных

1 Контроль (механическая желтуха) - 12

2 Восстановление отго-ка желчи па 3-й сутки без инфузионной терапии - 12

3 Внутривенно 0,9% раствор хлорида натрия (20 мл/кг) 8

4 Внутрипортально 0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

Внутривенно 0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

5 Внутривенно Озонированный 0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

6 Внутрнпортально Озонированный 0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

Внутривенно 0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

7 Внутривенно Мексидол (6,45 мг/кг) + 0,9% раствор хлорида натрия (20 мл/кг) 8

8 Внутрипортально Мексидол (6,45 мг/кг) +0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

Внутривенно 0,9% раствор хлорида натрия (10 мл/кг) 8

Рис. 1. Схема моделирования механической желтухи

В третьей серии (8 собак) декомпрессию желчепыводящих путей осуществляли удалением лигатуры холедоха на третьи сутки внепеченочного холе-стаза. Проводили внутривенное капельное введение 0,9% раствора хлорида натрия в объеме 20 мл/кг массы под контролем ЦВД. Инфузионная терапия проводилась ежедневно до седьмых суток эксперимента.

В четвертой серии (8 собак), начиная с третьих суток, проводили ежедневные внутрипортальные (со скоростью 3-4 мл/мин) и внутривенные инфу-зии 0,9% раствора хлорида натрия в соотношении 1:1 общим объемом 20 мл/кг.

В пятой и шестой сериях экспериментов изучали лечебную эффективность озонированного 0,9% раствора натрия хлорида (озонированного физиологического раствора - ОФР). ОФР получали путём барботирования 0,9% раствора натрия хлорида озонокислородной смесью, получаемой при помощи озонатора АОТ-Н-01-Арз. Концентрация озона в озонокислородной смеси на выходе из озонатора составляла 2500 мкг/л, время барботирования - 10 минут.

В пятой серии животных (п=8) проводили внутривенную инфузию ОФР со скоростью 3-4 мл/мин в объёме 10 мл/кг, после чего внутривенно капельно вводили физиологический раствор (ФР) (10 мл/кг). В шестой серии (п=8) инфузионная терапия включала в себя сочетание внутрипортального введения ОФР и внутривенного - ФР. ОФР (10 мл/кг) вводили внутрипорталыю со скоростью 3-4 мл/мин сразу после удаления лигатурной перетяжки. После завершения внутрипортальной инфузии проводили внутривенное капельное введение ФР в объёме 10 мл/кг.

В седьмой и восьмой сериях проводилось изучение влияния внутривенного и внутрипортального введения мексидола (6,45 мг/кг). Вводимый препарат растворялся в 0,9 % растворе натрия хлорида, при этом способы его введения и общий объем вводимых сред (20 мл/кг) был сопоставим с предыдущими сериями.

Методы исследований

1. Центральное венозное давление (ЦВД), периферическое венозное давление (ПВД), портальное давление (ПД) измеряли аппаратом Вальдмана (мм вод. ст).

2. Общий и прямой билирубин определяли по общепринятой методике Йсндрашика- Клегорна- Грофа (Меньшиков В.В., 1987; Карпищенко А.И., 1999).

3. Аспартат-аминотрансферазу и аланин-аминотрансферазу в плазме крови определяли с использованием набора реактивов «ЭКОлаб - АсАТ» и «ЭКОлаб - АлАТ» унифицированным динитрофеннлгидразиновым методом Райтмана - Френкеля (Карпищенко А. И., 1999). Рассчитывали коэффициент Де Ритиса, как соотношение АсАТ к АлАТ.

4. Щелочную фосфатазу в плазме крови определяли по набору реактивов фирмы «OLVEX DIAGNOSTICUM» унифицированным методом.

5. Гамма - глутамилтранспептидазу в плазме крови определяли по набору реактивов фирмы «OLVEX DIAGNOSTICUM» унифицированным методом.

6. Мочевину в плазме (Рм) определяли диацетилмонооксимным методом по набору реактивов «ЭКОлаб - мочевина».

7. Концентрацию креатинина (Рк) плазмы определяли по цветной реакции Яффе (метод Попера) (Карпищенко А.И., 1999) реактивами фирмы «La-chema» (Чехия).

8. Общий белок (Роб.) определяли рефрактометрически при помощи рефрактометра ИРФ - 454Б с пересчетом показателя преломления сыворотки крови в значение уровня белка (г/л) по таблице Рейса. Определение альбумина проводилось унифицированным методом по реакции с бромкрезоловым зеленым (Тодоров Й., 1968).

9. Определение содержания общих липидов в плазме крови проводили при помощи набора реактивов фирмы "Lachema" (Чехия) по цветной реакции продуктов распада ненасыщенных липидов с сульфофосфованилиновым реактивом (Меньшиков В.В., 1987; Лабзина Л.Я. и соавт., 2000).

10. Концентрацию триацилглицеридов (ТАГ) в плазме крови изучали эн-зиматическим колориметрическим методом при помощи набора реагентов TRIGLYCERIDES "E-D" фирмы "Vital Diagnostic Spb" (Россия).

11. Определение содержания общего холестерина (ОХ) сыворотки венозной крови проводили унифицированным энзиматическим колориметрическим методом с использованием набора реактивов CHOL-FS/Choles фирмы "Vital Diagnostic Spb" (Россия).

12. Содержание а-холестерина и ß-ЛП плазмы крови проводили унифицированным ферментативным колориметрическим методом.

13. Активность каталазы плазмы крови определяли по М.А. Королкж (1988).

14. Определение уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме крови осуществляли по С.Г. Конюховой (1989).

15. Изучение про- и антиоксидантного статуса организма проводилось измерением интенсивности свечения индуцированной хемилюминесценции плазмы крови. Регистрация свечения осуществлялась на биохемилюминометре БХЛ-06 (ТУ 943-01-20506233-96 ТОО НПФ аналитического приборостроения «Люмекс», г. С.-Петербург).

16. Содержание МДА и каталазы, а так же значения величин S, Imax и Imax/S дополнительно определяли в плазме крови, взятой из воротной вены. Различие изучаемых показателей (Д) расчётным путём определялось в абсолютных и относительных величинах; при этом значения, получаемые при исследовании плазмы системного кровотока приняты за 100%. Определение концентрации МДА, активности каталазы и измерение интенсивности свечения индуцированной хемилюминесценции дополнительно проводили в гомогенате печени по описанным выше методикам.

17. Подсчет количества лейкоцитов в периферической крови производили по унифицированной методике в счетной камере Горяева.

18. Концентрацию молекулы средней массы изучали по методике МЛ. Малаховой (1999) на спектрофотометре "СФ-46" в плазме венозной крови при длинах волн 254 и 280 нм.

19. Гистологическое исследование печени проводили методом световой микроскопии при увеличении *110, х 160, х400.

20. Определяли процентное содержание жидкости в ткани печени (Беляев А.Н., 1996).

Методы исследований системы гемостаза. Состояние системы гемостаза оценивали по ряду параметров:

1. Общие коагуляционные тесты: время свертывания по Ли-Уайту; время рекальцификации плазмы по Bergerhof и Roka; протромбиновое время по A. J. Quick; тромбиновое время по R. М. Biggs, R. G. Macfarlane; фибриноген гравиметрическим методом по Р. А. Рутберг; определение активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени свертывания плазмы (АЧТВ) по J. Gaen et al.

2. Методы оценки фибринолитического звена: определение индуцированного стрептокиназой эуглобулинового фибринолиза по И. К. Слобожанкиной и 3. Д. Федоровой в интерпретации 3. С. Баркагана и А. П. Момота (2001); определение ХПа-калликреин-зависимого фибринолиза по Г. Ф. Еремину и А.Г. Ар-хипову; определение индекса резерва плазминогена (ИРП).

3. Методы оценки противосвсртывающего звена: определение антитромбина III по U. Abilgaard et al. (1970).

4. Тесты, выявляющие тромбинемию и наличие в крови продуктов пара-коагуляции: ортофенантролиновый тест (количественное определение растворимых фибринмономерных комплексов в плазме крови по В. А. Елыкомову и А. П. Момоту).

Клиническая часть. Изучены результаты лечения 149 больных с механической желтухой, находившихся в Мордовской республиканской клинической больнице с 2000 по 2009 гг., которым проводилось углубленное обследование функционального состояния печени, окислительного статуса и показателей эндотоксикоза. В зависимости от цели и задач исследования пациенты были разделены на 3 группы: В 1 группу включены 80 больных, которым проводилась традиционная терапия. 2 группу составили 36 больных, которым наряду с традиционной терапией в до- и послеоперационном периоде применялась системная (внутривенная) и 3 группа - 33 больных - регионарная (внутрипорталь-ная) озонотерапия. Больные 1 группы по причинам развития механической желтухи были распределены следующим образом (табл. 2).

Во 2 группе наблюдались 36 больных с уровнем общего билирубина выше 200 мкмоль/л, которым в комплекс инфузионной терапии был включен озонированный 0,9% раствор хлорида натрия (озонированный физиологический раствор - ОФР), его объем определяли из расчета 10 мл/кг массы тела пациента, концентрация озона на выходе из озонатора составляла 2500 мкг/л. Внутривенную озонотерапию проводили в течение 3-х суток в дооперационном периоде и 5-и суток после оперативного вмешательства (табл. 3).

У больных 3 группы внутрипортальные инфузии осуществляли посредством интраоперационной катетеризации разбужированной пупочной вены. Озонированный раствор вводили внутрипортально со скоростью 30-40 капель в минуту. Внутрипортальные инфузии в послеоперационном периоде осуществляли в течение 5-7 суток (табл. 3).

Функциональные и лабораторные методы исследования проводили согласно методикам, описанным выше. Для определения нормальных значений были проведены исследования изучаемых показателей в Крови соматически здоровых добровольцев (10 человек).

Таблица 2

Причины и виды оперативных вмешательств у больных первой группы с синдромом механической желтухи

Заболевание Виды оперативных вмешательств Количество операций

Опухоль головки поджелудочной железы Холецнстостомия 4

Транспечспочный дренаж 2

Холецистоеюноанастомоз 7

Гепатнкоеюноанастомоз 1

Холедоходуоденоаиастомоз 1

Постхолсцистэкгомнчсскнй синдром,холедохолитназ Наружное дренирование холедоха 2

Наложение ХДА 2

Эндоскопическая папиллосфинктеротомия 4

Глухой шов холедоха 1

*ЭПСТ+**ЛХЭ 1

Жслчекаменная болезнь, холедохолитназ Наружное дренирование холедоха 16

*ЭПСТ 11

*ЭПСТ+**ЛХЭ 8

Пссвдотуморознып панкреатит Наложение холецнстоеюноапастомоза 2

*ЭПСТ 1

*ЭПСТ+**ЛХЭ 1

Опухоль желчных протоков Холецнстостомия 2

Транспеченочное дренирование 4

Стриктура БДС Наложение ***ХДА 1

*ЭПСТ 2

Острый холецнетопанкреатит Наружное дренирование холедоха 3

Холецмстэктомия 2

** ЛХЭ 2

Всего 80

Примечание: * - ЭПСТ - эндоскопическая папиллосфинктеротомия; ** - ЛХЭ - лапа-раскопическая холсцистэктомия; *** - ХДА - холедоходуоденоаиастомоз

Таблица 3

Больные с механической желтухой, у которых в послеоперационном периоде использовалось внутривенное (2 группа) и внутрипортальное (3 группа) введение озонированного 0,9% раствор натрия хлорида

Заболевание В/в введение В/порт, введение

ОФР (кол-во ОФР

больных) (кол-во больных)

ЖКБ, холедохолитназ 18 19

Опухоль головки поджелудочной железы 4 5

Постхолецистэктомнческий синдром, холедохолитназ 6 4

Пссвдотуморозный панкреатит 3

Опухоль желчных протоков 2 2

Стриктура БДС 1 2

Острый холецнетопанкреатит, механическая желтуха 2 1

Всего 36 33

Статистическую обработку результатов исследований проводили методом вариационной статистики с использованием критерия Фишера-Стьюдента. Для изучавшихся параметров вычисляли среднее арифметическое выборочной совокупности (М), ошибку средней арифметической (т). Достоверность различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходному значению (р) и по отношению к значению на 3 сутки эксперимента (р,), достоверность показателей в пятой серии определяли по отношению к значениям на фоне введения изотонического раствора натрия хлорида (р2), достоверность показателей в шестой серии определяли по отношению к значениям в пятой серии (рз). При этом различия средних величин признавались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. У больных достоверность различий определяли по отношению данных при поступлении (*), относительно данных при стандартной терапии (#), внутрипортальной озонотерапии относительно внутривенной (п).

Вычисления проведены на компьютере PC ASUS A6J с использованием программы «MS Excel 2003». Набор текста, построение графических объектов и таблиц осуществляли с использованием офисного пакета программ Microsoft Office-2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После препарирования и морфометрии нами были выявлены следующие варианты и параметры топографо-анатомических взаимоотношений пупочной вены с воротной веной: пупочная вена впадает в левую ветвь воротной вены под острым углом, открытым влево в 90% случаев.

В плане оптимизации внутрипортальных инфузий интерес представляет степень облитерации пупочной вены на различных ее участках. При рождении и у детей просвет пупочной вены широкий с четкими стенками. С возрастом происходит облитерация пупочной вены и ее просвет представлен в виде щели различных размеров с неровными краями (рис. 2).

В методологии внутрипортальных инфузий следует учитывать тот факт, что в области перехода пупочной вены в портальную имеется мышечный жом, значительно суживающий ее просвет, что следует учитывать в клинике при проведении внутрипортальных инфузий. В этой области во время введения катетера встречается сопротивление, которое надо пройти, приложив некоторое усилие.

С целью оптимизации внутрипортальных инфузий нами изучено морфо-функциональное состояние печени при различных режимах (скорость и объем) внутрипортальных инфузий (рис. 3).

По представленным данным можно заключить, что внутрипортальное введение изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 65-70 мл/мин сопровождалось повышением активности аспарагиновой и аланиновой транса-миназ, соответственно на 84 и 87%. На гистологических препаратах отмечалось резкое расширение портальных вен и значительный отек стромы портальных трактов (рис. 4).

Рис. 2. Макропрепарат пупочной и портальной вен В области впадения пупочной вены в портальную имеется сужение просвета вены (обозначенное кружком) вследствие расположенного на этом участке мышечного жома: а - мнкропрепарат пупочной вены в области мышечного жома (резко суженный просвет вены); б - микропрепарат пупочной вены в 3 см от мышечного жома (достаточно

широкий просвет вены)

мм.рт.ст 165 160 155 150 145 140 135 130

65-70 мл/мин.

30-35 мл/мин.

мл/мин. 70 60 50

40 30 20 10 0

3-4 мл/мин.

ЕНЭ Перфузионное давление (мм.рт.ст) —й—Внутрипорт. давление (мм рт.ст.) в норме —Скорость перфузии (мл/мин)

Рис. 3. Зависимость скорости внутрипортальных инфузий от объема внутрнпортально вводимой жидкости. При скорости введения 65-70 и 30-35 мл/мин выявлены структурные нарушения печени. При скорости введения 3-4 мл/мин нарушения печени отсутствовали

Виутрипортальное введение изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 30-35 мл/мин вызывало менее выраженные изменения показателей функциональной активности печени и гемодинамики. Разница в показателях колебалась от 2 до 41%. При гистологическом исследовании выявлено расширение портальных вен, отек стромы портальных трактов, диапедезные перива-скулярные кровоизлияния, умеренное расширение и полнокровие центральных вен и синусоидов.

Рис. 4. Морфологическое состояние печени после внутрииортального введения 0,9% раствора хлорида натрия со скоростью 65-70 мл/мин. Отмечается выраженный отёк стромы портальных трактов (окраска гематоксилин-эозином, увеличение х 160)

Внутрипортальные капельные (3-4 мл/мин) инфузии изотонического раствора натрия хлорида не вызывали существенных изменений функционального и морфологического состояния печени, о чем свидетельствовало отсутствие изменений ферментативной активности крови и содержания билирубина.

Исходя из изложенного следует, что внутрипортальное введение жидкости под давлением приводит к отеку органа и нарастающим структурным и функциональным нарушениям, характерным для гипоксии печени. Оптимальной скоростью проведения регионарной портальной медикации является капельное (3-4 мл/мин) введение инфузионных сред.

Изменение основных параметров гомеостаза при моделировании длительного обтурационного холестаза

Полная обструкция желчевыводящих путей сопровождалась резким нарушением функционального состояния печени. Динамика изменений параметров функций печени характеризовалась повышением к 3 суткам уровня общего билирубина в 39 раз (р<0,001). Наряду с этим наблюдалось увеличение активности энзимов гиалоплазмы - АсАТ и АлАТ в 10,9 и 23,28 раза (р<0,001) от исходных цифр, а значительное снижение коэффициента Де Ритиса на 53% (р<0,001) свидетельствовало о токсическом повреждении мембран гепатоцитов и их некрозе.

Исследование прооксидантно-антиоксидантного статуса организма выявило резкую интенсификацию процессов свободнорадикального окисления, как по данным биохемилюминомегрического анализа плазмы, так и на основании лабораторных методов исследований с увеличением концентрации вторичного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида плазмы - на 3; 7 и 10 сутки эксперимента в 4,2; 7,4 и 9,1 раза. Содержание маркера эндогенной интоксикации - молекул средней массы МСМ254 на 3; 7 и 15

сутки возрастало в 2,4; 4,3 и 7,1 раза относительно исходных значений. Показатель максимальной интенсивности индуцированной биохемилюминисценции (1тах) прогрессивно увеличивался, превышая уже на 3-й сутки исходные значения почти в три раза (р<0,001). В целом выявленные изменения гомеостаза при обтурационном холестазе позволяют судить о развитии в организме состояния, характеризующегося как окислительный стресс. При этом угнетение функционального состояния печени сопровождалось нарушением органной гемодинамики (подъём уровня портального давления (ПД) на 76,1%).

Динамика параметров гемостазиограммы указывала на развитие выраженной гипокоагуляции. Так, течение обтурационного холестаза сопровождалось резким уменьшением концентрации фибриногена уже на 3-й сутки до 51% от исходных величин (р<0,001). Повышение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов в 5 раз указывало на нарушения процессов полимеризации фибринмономеров с последующим образованием неполноценного фибрина.

После моделирования обтурационного холестаза у собак при световой микроскопии на третьи сутки внепеченочного холестаза наблюдался выраженный билирубиностаз в гепатоцитах, желчных канальцах и протоках. Междоль-ковые желчные протоки были расширены с набухшим эпителием, в их просвете определялись желчные тромбы.

На протяжении всего эксперимента уровень ПД достоверно повышался и составлял на 3-й сутки 197,50±5,04 мм вод. ст. (151,76% от исходных величин; р<0,001), на 10-ые сутки - 224,5 8± 10,17 мм вод. ст. (176,14%; р<0,001).

С целью выяснения роли декомпрессии холедоха в структуре лечебных мероприятий выполнена 2 серия экспериментов. Снятие блока общего желчного протока сопровождалось определенными сдвигами биохимических показателей крови в сторону улучшения. В течение 7 суток эксперимента наблюдалось постепенное восстановление конъюгационной способности печени. Однако, несмотря на снижение в 2,7 раза уровней прямого и непрямого билирубина, эти показатели оставались повышенными в 14,6 раза. Концентрация АсАТ и АлАТ превышала исходные величины в 8,9 и 11,47 раза, а коэффициент Де Ритиса был снижен на 62,66%.

Исследование продуктов перекисного окисления липидов на фоне восстановленного пассажа желчи выявило сохраняющееся значительное преобладание свободнорадикальных реакций. Содержание МДА в плазме крови по-прежнему превышало исходные значения: к 3-им суткам - на 356,8% (р<0,001), к 7-ым - на 474,0% (р<0,001; р|<0,01). Активность каталазы, в свою очередь, оставалась достоверно сниженной к 7-ым суткам на 39%.

Снятие лигатуры с общего желчного протока сопровождалось продолжающимся снижением коагуляционной активности крови. В пользу этого свидетельствовали изменения основных параметров свертывания, которые превышали исходные значения в 1,4-2,3 раза.

Анализируя полученные результаты, можно утверждать, что ликвидация холестаза без соответствующей патогенетической инфузионной терапии не приводит к восстановлению функции печени, кроме того, цитолитические процессы сохраняются даже после декомпрессии желчевыводящих путей.

Влиянне инфузий физиологического раствора на показатели гомео-стаза после декомпрессии холсдоха. Выполнение 3-й и 4-й серий (внутривенное и внутрипортальное введение 0,9% раствора натрия хлорида в суммарной дозировке 20 мл/кг) было необходимо для сравнительной оценки эффективности инфузий озонированного 0,9% раствора натрия хлорида и мексидола в лечении обтурационного холестаза, так как 0,9% раствор натрия хлорида являлся основным носителем озона.

Инфузионная терапия изотоническим раствором натрия хлорида после декомпрессии холедоха способствовала улучшению портальной гемодинамики. На этом фоне происходило уменьшение активности клеточного цитолиза и некоторое повышение белоксинтезирующей активности печени. Наиболее значимо происходило уменьшение содержания общего билирубина, АсАТ, АлАТ - в 3-3,5 раза; ЩФ, креатинина - в 1,5-2 раза. Необходимо отметить, что, несмотря на выявляемую положительную динамику, значения изучаемых показателей к концу эксперимента оставались на уровне, в несколько (2,5-11) раз превышающем исходные.

Состояние внутренней среды организма характеризовалось незначительным снижением интенсивности процессов ПОЛ с одновременным прогрессирующим истощением активности антиоксидантной системы. Кроме того, оставались высокими и показатели эндогенной интоксикации, свидетельствующие о сохранении мезенхимально-воспалительного синдрома и нарушении детокси-кационной функции печени.

Таким образом, анализ изменений изучаемых показателей позволяет сделать вывод о том, что инфузионная терапия с применением ФР (внутривенно и внутрипортально) не позволяет достигнуть значимого восстановления функциональной активности печени, что диктует необходимость применения дополнительных патогенетически обоснованных и эффективных методов лечения.

Учитывая роль свободных радикалов в повреждении клеток и значительное повышение их концентрации при впепеченочном холестазе, патогенетически обосновано при данной патологии применение озонированного раствора 0,9% раствора хлорида натрия, проявляющего в низких концентрациях выраженные антиоксидантные свойства вследствие стимуляции антиоксидантной системы организма.

Влияние озоиотерапии на показатели гомсостаза после декомпрсснн холсдоха. Внутривенное введение озонированного 0,9% раствора хлорида натрия приводило к выраженному улучшению функций печени, что проявлялось значительной коррекцией детоксикационной и белоксинтезирующей функций гепатоцитов. Уровень общего билирубина в процессе лечения снижался с 298,75±2,99 до 9,9±0,66 мкмоль/л (р<0,001), непрямой его фракции - с 48,25±0,78 до 1,3±0,07 мкмоль/л (р<0,001).

Озонотерапия способствовала значительному снижению интенсивности свободнорадикальных процессов. Положительная динамика со стороны показателей прооксидантных реакций отмечалась сразу же после начала лечения. Значение 1тах и МДА относительно данных на высоте желтухи уменьшалось в 1,7 раза, составляя, таким образом, 199,2% и 255,1% от исходных значений.

Уменьшение активности процессов перекисного окисления липидов сопровождалось снижением интенсивности эндогенной интоксикации.

Антикоагуляитиая активность крови оставалась сниженной на протяжении всех этапов исследования, однако, к концу эксперимента происходило ее восстановление, подтверждающееся повышением AT III до 80,25±0,94% (р<0,01) (при исходных величинах - 86,5±1,03%).

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать заключение о высокой способности озона корригировать нарушения функционального состояния печени, процессов свободнорадикалыюго окисления, гемостаза, развивающихся при синдроме механической желтухи.

Декомпрессия желчевыводящих путей и последующая внутрипорталь-ная озонотерапия приводили к выраженному уменьшению воспаления в ткани печени по данным световой микроскопии, что отражалось в отсутствии воспалительных инфильтратов, фибробластов, нормализации размеров меж-дольковых желчных протоков в портальном поле.

Уровень общего билирубина, как показателя обмена желчных пигментов, к 7-м суткам снижался на 98% относительно 3-х суток обтурационного холеста-за (pi<0,001). Эти изменения свидетельствовали о полном восстановлении конъюгационной способности гепатоцитов. Детоксикационная функция печени, резко угнетенная на высоте обтурационного холестаза, восстанавливалась в процессе лечения, и на момент завершения эксперимента содержание креати-нина и мочевины равнялось 98,03% (р>0,05) и 99,3% (р<0,001) от исходных значений. На фоне внутрипортальной озонотерапии происходило значительное снижение процессов пероксидации. Величина Imax уменьшалась, составляя к 7-м суткам 185,6% от исходных величин. Концентрация МДА в системном кровотоке в процессе лечения снижалась в 2,2 раза. На этом фоне отмечалась активация антиоксидантной активности плазмы крови. Величина показателя S понижалась в 2,2 раза (129,7% от исходного уровня). Активность каталазы в ответ на внутрипортальное введение озона значительно повышалась и к 7-м суткам превышала исходные значения на 22,6%.

Динамика параметров гемостаза указывала на нормализацию начального этапа коагуляции и времени образования сгустка. Полученные изменения свидетельствовали не только о переходе процессов свертывания от гипо- к нормо-коагуляции, но и об ускорении ретракции и улучшении всех физических характеристик фибринового сгустка. Сроки восстановления большинства параметров гемокоагуляции превосходили таковые в предыдущих сериях исследования.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой способности озона корригировать нарушения гомеостаза, гемокоагуляции и функций печени, развивающихся при синдроме механической желтухи. Из возможных путей инфузионной терапии следует отдать предпочтение внутрипортальному, при использовании которого восстановление изучаемых показателей происходило быстрее ввиду непосредственного введения озона в сосудистое русло печени.

Влияние ннфузий мексидола на показатели гомеостаза после деком-преенн холедоха. Ликвидация холестаза посредством декомпрессии холедоха и последующая терапия мексидолом приводили к постепенному снижению пор-

тального давления с 196,25±6,98 до 165,13±2,30 мм вод. ст. (128,9% от исходных величин).

Внутривенное введение мексидола приводило к улучшению функционального состояния печени, что проявлялось значительным восстановлением детоксикационной, белоксинтезирующей функции гепатоцитов и снижением процессов цитолиза. На 7-е сутки эксперимента (через 4 суток после декомпрессии) па фоне внутривенного введения мексидола активность внутриклеточных ферментов - ЩФ, АсАТ и АлАТ - снижалась на 77; 86,6 и 88,8% соответственно, составляя 117,5; 130 и 237% от исходных значений. Уровень общего билирубина уменьшался с 301,42±3,88 мкмоль/л до 10,01±0,03 мкмоль/л (р<0,05; р,<0,001) (табл. 4).

Таблица 4

Динамика биохимических показателей и портального давлении при механической желтухе на фоне введения мексидола (М±ш)

Показатели Исходное состояние (п=16) Холсстаз (3 сутки) (п=16) Внутривенное введение мексидола (п=8) Впутрипорталыюе введение мексидола (п=8)

5 сутки 7 сутки 5 сутки 7сутки

АсАТ, ммоль-ч/л 0,23±0,02 2,39±0,21* 0,95±0,26** 0,30±0,05* 0,81±0,15** 0,25±0,04*"

АлАТ, ммоль-ч/л 0,19±0,02 4,57±0,43* 1,58±0,34*" 0,45±0,1б" 1,23±0,020" 0,28±0,04"

Общий билирубин, мкмоль/л 8,78±0,43 301,42±3,88* 96,2±15,5** 10,01±0,3*" 28,75±8,56*" 7,75±0,75*"

Прямой билирубин, мкмоль/л 6,09±0,07 251,2±8,41* 31,37=0,15*" 8,57±0,08*" 25,63±8,35* б,6±0,52"

Щелочная фосфатаза, нмоль/с-л 341,1±19,8 1621,7±76,8* 885,0±85,1*" 403,2±90,6* 812,5±55,1** 331,3±9,8*"

МДА, мкмоль/л 4,35±0,48 16,81±0,87* 9,89±0,63** 7,98±0,59*" 9,05±0,72*" 5,75±0,65**

Каталаза, мккат/л 3,57±0,56 2,38±0,37 3,68±0,64 3,81±0,67" 3,72±0,64 4,63±0,61"

Портальное давление, мм.вод.ст. 131,63±3,53 203,35±4,4* 182,3±2,72*" 165,13±2,3*" 172,3±5,27** 166,48±5,8*#

Примечание: * - достоверность отличий относительно исходных данных;

# -достоверность отличий относительно 3-го дня холсстаза

Исследование оксидативного статуса в гомогенате печени выявило выраженное уменьшение интенсивности свободнорадикальных реакций. Величина 1шах на фоне внутривенного введения мексидола снижалась в 1,7 раза. Концентрация МДА уменьшалась с 16,81±0,87 до 7,98±0,59 мкмоль/л. Активность ан-тиоксидантной системы печени к концу эксперимента характеризовалась по-

вышением содержания каталазы с 60,3 до 90,8%, а показатель общей антиокси-дантной активности (S) составлял 207,8% относительно исходного уровня.

Восстановление функциональной активности печени и окислительных реакций приводило к нормализации коагуляционного потенциала крови. Тром-биновое время с начала инфузионной терапии и до завершения эксперимента уменьшалось с 200,7 до 148,1% (р<0,01). В звене противосвертывания сохранялся дефицит физиологических антикоагулянтных ферментов (AT III составлял к 7-м суткам 86,2%). Хагеман-зависимын и индуцированный эуглобулино-вый фибринолиз оставались удлиненными на 26% при снижении индекса резерва плазминогена на 20,6%, однако, в динамике их изменений наблюдалась четкая тенденция к восстановлению.

Ликвидация холестаза и последующая внутрипортальная терапия мекси-долом приводили к уменьшению деструктивных явлений в ткани печени. На гистологических микропрепаратах печени экспериментальных животных отмечалась нормализация размеров междольковых желчных протоков в портальном поле. Лишь в единичных гепатоцитах определялись дегенеративно-дистрофические изменения, преимущественно в виде зернистой паренхиматозной дистрофии.

Исследование биохимических параметров подтверждало значительное улучшение функций гепатоцитов. На 7-е сутки после ликвидации холестаза соотношение фракций билирубина возвращалось к норме (концентрация прямой фракции составляла 114,5%, непрямой - 102,2%). Активность процессов перок-сидации на фоне внутрипортальных инфузий мексидола значительно снижалась. Концентрация МДА в системном кровотоке уменьшалась в 2,9 раза. Активность каталазы в ответ на внутрипорталыюе введение мексидола повышалась и на 5-ые сутки достигала исходных значений, превышая их к 7-м суткам на 22,6%.

Внутрипортальные инфузии мексидола способствовали быстрой нормализации процессов гемокоагуляции. Концентрация узлового субстрата коагуляции - фибриногена - повышалась с 2,35±0,13 до 3,20±0,10 г/л (рис. 5). Активность естественного антикоагулянта - AT III к концу эксперимента составляла 80,6% при норме 88%. Концентрация мономеров фибрина на 4-е сутки от начала инфузионной терапии снижалась на 70%, что указывало на восстановление процессов трансформации фибриногена.

Подводя итог экспериментальному исследованию, можно констатировать высокую эффективность мексидола в лечении обтурационного холестаза и его способности корригировать нарушения окислительного гомеостаза с последующим повышением функциональной активности печени и нормализацией гемокогуляции. Сравнивая пути введения препарата, необходимо отметить и то, что при внутрипортальной терапии происходила нормализация изучаемых показателей быстрее, чем при его системном введении.

Клиническая часть. Проведен сравнительный анализ эффективности традиционной (принятой в клинике) терапии и в комплексе с внутривенными и внутрипортальными инфузиями озонированного 0,9% раствора хлорида натрия у 149 больных с синдромом механической желтухи с целью коррекции окисли-

тельного стресса, показателей гемостаза и эндотоксикоза и профилактики развития острой послеоперационной печеночной недостаточности.

величины

□ Фибриноген 0,9% ИаС1 И Фибриноген мексидол в/п

Рис. 5. Динамика концентрации фибриногена при лечении обтурационного холсстаза внутрипортальнымн инфузиями мекендола

Примечание: * - достоверность отличий относительно исходных величин

Всем больным при поступлении назначалась интенсивная консервативная терапия, направленная на коррекцию токсемии, волемических, метаболических нарушений. Объем инфузионной терапии составлял 45-50 мл/кг. Консервативная терапия рассматривалась как подготовительный этап к декомпрессии били-арного тракта. Сроки оперативного вмешательства зависели от выраженности желтухи, общего состояния больных, степени нарушения функционального состояния печени. При поступлении больным по показаниям проводилась эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ) и в зависимости от ее эффективности определялась дальнейшая тактика лечения. При снижении уровня билирубина и уменьшении интоксикации больным оперативные вмешательства проводились вторым этапом на фоне нормализации функционального состояния печени. При неэффективности ЭПСТ больные оперировались в течение 3,9±1,1 суток.

Больные были в возрасте от 21 года до 83 лет, средний возраст -58,8±0,92 года. Среди них мужчин - 56 (31,11%), женщин - 124 (68,89%), соотношение составило 1:2. Подавляющее большинство (54,44%) больных было в возрасте от 61 года и старше, т.е. заболевание наблюдалось у больных пожилого и старческого возраста.

Причинами, следствием которых явилось развитие механической желтухи, чаще всего являлись камни желчных протоков (53%), постхолецистэктоми-ческий синдром (14,76%), опухоли головки поджелудочной железы (16,8%), несколько реже - стриктура большого дуоденального сосочка (4,02%) и псевдо-туморозный панкреатит (4,7%), сдавливающий дистальный отдел общего желчного протока.

К прочим причинам можно отнести первичный склерозирующий холан-гит, перихоледохеальный лимфаденит, опухолевые заболевания гепатопанкреа-тодуоденальной зоны.

Наиболее частым способом оперативного лечения являлись эндоскопическая папиллосфинктеротомия - 56 (37,58%) (из них 19 (12,75%) - с последующим оперативным вмешательством вторым этапом без выписки из стационара), холедохотомия, наружное дренирование общего желчного протока - 54 (36,24%), наложение супрадуоденального холедоходуоденоанастомоза, холеци-стоеюноанастомоза - 20 (13,42%), реже транспеченочное дренирование холедо-ха - 7 (4,7%), холецистостомия - 8 (5,37%), другие - 4 (2,68%).

Результаты лечения больных с механической желтухой на фоне общепринятой (традиционной) терапии

Принятое в клинике лечение больных с механической желтухой включало интенсивную дооперационную инфузионную терапию с применением гепато-протекторов, витаминов Вь В6, С, 10% раствора глюкозы, по показаниям - антибактериальное, антиферментное лечение, с последующим оперативным вмешательством. Продолжительность предоперационной подготовки при различных заболеваниях составила: при опухоли головки поджелудочной железы -5,7±0,75 суток, постхолецистэктомическом синдроме и холедохолитиазе -3,9±0,4 суток, желчекаменной болезни, холедохолитиазе - 4,1±0,6 суток. При заболеваниях внепеченочных желчных протоках предоперационный койко-день возрастал до 6,1±0,7 суток, что, видимо, связано с вопросами диагностики и тяжестью состояния больных.

Наиболее частым послеоперационным осложнением у больных с механической желтухой было развитие острой печеночной недостаточности, которое проявлялось как в различной степени выраженности энцефалопатии, так и биохимическими показателями, характеризующими гомеостаз печени. Энцефалопатия у больных проявлялось безразличием к окружающему, депрессией, иногда эйфорией, замедлением мышления, отсутствием аппетита. При высоких цифрах билирубина наблюдалась общая заторможенность, тремор рук, дезориентация в месте и времени. У 8,8% больных наблюдались признаки острой печеночной недостаточности и были связаны с высоким (прямой билирубин более 200 мкмоль/л) уровнем билирубина.

В послеоперационном периоде у 14 (17,5%) больных наблюдались различные осложнения, которые представлены в таблице 5. От осложнений и прогрессирующей печеночно-почечной недостаточности умерло 11 (13,75%) больных.

При поступлении у большинства больных определялось значительное нарушение функциональной активности печени. Изменение пигментного обмена выражалось в увеличенном почти в 35 раз содержании общего билирубина. Активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы превышала нормальные величины в 3,5 и 10 раз (рис. 6).

Таблица 5

Осложнения в послеоперационном периоде при механической желтухе на фоне традиционной терапии

Характер осложнений Традиционная терапия

Недостаточность швов анастомоза 1 (1,25%)

Спаечная непроходимость 1 (1,25%)

Нагноение раны 1 (1,25%)

Послеоперационная пневмония 2 (2,5 %)

ТЭЛА крупных ветвей 1 (1,25%)

Геморрагические осложнения 1 (1,25%)

Острая печеночно-почечная недостаточность 7 (8,75%)

Всего осложнений 14(17,5%)

Летальность 11 (13,75%)

ммоль-ч/л

2 1,8 1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4 0,2 0

Рис. 6. Изменение активности ферментов (АсАТ, АлАТ) при внепеченочном холесгазе в до- и послеоперационном периоде с использованием стандартной инфузиопной терапии

Кроме этого, определялись значительные сдвиги в системе антиоксидант-ной защиты организма с преобладанием окислительных реакций и ростом эндогенной интоксикации. В системе гемостаза наблюдались гипокоагуляционные сдвиги, более выраженные в случаях с наружным дренированием желчных протоков.

Наряду с нарушением функциональной активности печеночных клеток, мы наблюдали выраженные изменения оксидативного статуса организма с существенным преобладанием окислительных реакций. При поступлении отмеча-

Я.*'"

ат щ * *

ш. * ш -

* Щ т

© т „■и

Щ т ш

-а» щ

ш 18 Ш

> -

При До операции После поступлении операции

□ Аспартат-аминотрансфераза О Аланин-аминотрансфераза

5-6сут. 9-10 сут. 15-16 сут.

лось повышение концентрации МДА до 16,32±1,79 мкмоль/л. Наряду с этим происходило уменьшение активности антиоксидантного фермента - каталазы -до 2,27±0,11 мккат/л (на 43,2% ниже нормы).

Длительная механическая желтуха приводила к сдвигам в системе гемостаза в сторону снижения коагуляционного потенциала, причем наблюдались не только нарушения начальных этапов свертывания, но и процессов полимеризации фибрина и фибринолиза. На фоне этих изменений происходило умеренное повышение маркеров внутрисосудистого свертывания - растворимых мономеров фибрина. Таким образом, картина гемокоагуляционных изменений соответствовала подострой стадии ДВС-синдрома (фаза истощения и гипокоагу-ляции).

Применение стандартной ннфузноннон терапии приводило к положительным сдвигам в динамике активности гепатоцитов, улучшению конъюгаци-онной, синтезирующей и детоксикационной функции печени. На этом фоне отмечалось уменьшение желтухи, а лабораторные методы указывали на умеренное снижение токсических продуктов холестаза - непрямого билирубина до 26,57±4,95 мкмоль/л, а креатинина и мочевины - на 30-40%. При сравнительном анализе показателей функции гепатоцитов и данных перекисного окисления липидов была отмечена зависимость активности продуктов ПОЛ от величины непрямого билирубина и концентрации мочевины и креатинина. Отмечалось некоторое уменьшение содержания МДА (с 13,2±1,79 до 10,28±0,53 мкмоль/л), рост активности каталазы на 20% и снижение в 2 раза содержания среднемолекулярных токсинов.

В послеоперационном периоде сохранялась умеренная гипокоагуляция, что при совокупном анализе динамики параметров гемостаза позволило характеризовать это состояние как подострую стадию тромбогеморрагического синдрома, коагулопатию потребления.

Применение внутривенных ннфузнн озонированного изотонического раствора натрия хлорида у больных с механической желтухой

В этой группе наблюдались 36 больных с уровнем общего билирубина выше 200 мкмоль/л, которым в комплекс инфузионной терапии был включен озонированный 0,9% раствор хлорида натрия (озонированный физиологический раствор - ОФР), его объем определяли из расчета 10 мл/кг массы тела пациента, концентрация озона на выходе из озонатора составляла 2500 мкг/л. Внутривенную озонотерапию проводили в течение 3-х суток в дооперационном периоде и 5-и суток после оперативного вмешательства.

Средний койко/день до операции составил 4,1±0,6 суток. Больным выполнялись следующие оперативные вмешательства. При желчекаменной болезни и холедохолитиазе 6 больным проводилась холедохотомия, наружное дренирование холедоха, 3 больным - ЭПСТ, 4 больным - ЭПСТ и ЛХЭ, 2 больным - ЭПСТ и открытая холецистэктомия, 3 больным - наложение ХДА.

При постхолецистэктомическом синдроме и механической желтухе ЭПСТ выполнялась у 2 больных, наружное дренирование холедоха - у 2 больных, гепатикоеюноанастомоз - у 1 больного, ХДА - у 1 больного.

При других причинах механической желтухи применялись варианты наружного или внутреннего дренирования желчных протоков.

Послеоперационный койко/день равнялся 17,7+1,1 суткам. Осложнения наблюдались у 4 больных (11,1%), легальность составила 8,33% (3 больных) (табл. 6).

Таблица 6

Осложнения в послеоперационном периоде при механической желтухе на фоне внутривенных инфузин озонированного 0,9% раствора натрия хлорида

Характер осложнений В/в озон (п=36)

Нагноение раны 1 (2,77 %)

Послеоперационная пневмония 1 (5,56 %)

Острая печеночно-почечиая недостаточность 2 (5,56%)

Всего осложнений 4(11,1%)

Летальность 3 (8,33%)

Использование в комплексной терапии озонированного изотонического раствора хлорида натрия в целях предоперационной подготовки больных с об-турационным холестазом приводило к значительному улучшению функций ге-патоцитов. Это подтверждалось достоверным снижением продуктов пигментного обмена, активности внутриклеточных ферментов и некоторым улучшением белкового обмена. Происходило уменьшение содержания непрямого билирубина в плазме крови на 40%, аланиновой трансаминазы и щелочной фосфата-зы - на 40,4 и 35,7% соответственно (рис. 7).

Включение озонированного 0,9% раствора натрия хлорида в комплексную инфузионную терапию уже в течение первых 3-х суток приводило к значительному снижению интоксикационного синдрома. Концентрация креатинина и мочевины достоверно снижалась на 28 и 33%, токсических молекул - МСМ254 и МСМ28о - на 40 и 18%. Содержание МДА падало на 36% в дооперационном периоде и достигало верхней границы нормы уже к 10-м суткам послеоперационного периода. Активность каталазы на третьи сутки повышалась на 45% и нормализовалась через две недели после операции (рис. 8).

Инфузии озонированного 0,9% раствора хлорида натрия приводили к существенному улучшению гомеостаза. Увеличение парциального давление кислорода и улучшение регионарной микроциркуляции за счет повышения деформируемости эритроцитов (Бояринов Г.А., Соколов В.В., 1999) препятствовали дальнейшему ишемическому повреждению гепатоцитов. Концентрация цитозольных ферментов в плазме крови снижалась на 35-40% уже к 3^ суткам

от начала лечения, что, по сравнению с данными при традиционном лечении, было на 13 и 21% ниже.

ммоль- ч/л

2 1,8 1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4

□ Традиционная терапия +ОФ1' ■ Традиционная терапия

Рис. 7. Сравнительная динамика алаиинаминотрансферазы (АлАТ) при внепечепочпом холестазе в до- и послеоперационном периоде на фоне стандартной терапии и в комплексе с озонированным физиологическим раствором

мкмоль/л 20 15 10 5 0

□ Традиционная терапия +ОФР Э Традиционная терапия

Рис. 8. Сравнительная динамика содержания малонового диальдегида (МДА) при внепеченочном холестазе в до- и послеоперационном периоде на фоне стандартной терапии и в комплексе с озонированным физиологическим раствором

В группе с применением озоногерапии активность АлАТ и АсАТ снижалась до 0,59±0,1 и 0,56± 0,18 ммоль*ч/л, а в группе со стандартным лечением -до 1,27±0,11 и 0,76±0,18 ммоль*ч/л. На 15 - 16-е сутки уровень прямого билирубина во второй группе был равен 12,4± 2,30, а в первой группе - 34,57±5,34

При До операции После 5-6сут. 9-10 сут. 15-16сут. поступлении операции

*

При До операции После 5-6сут. 9-10 сут. 15 - 16 суг. поступлении операции

мкмоль/л. Подобные изменения наблюдались и в динамике параметров ПОЛ. Активность каталазы и содержание МДА приходили к норме во второй группе и составляли 3,76±0,28 мккат/л и 6,40±0,25 мкмоль/л, а их значения в первой группе были равны 3,00±0,19 мккат/л и 10,28± 0,55 мкмоль/л соответственно (табл. 7).

Таблица 7

Динамика биохимических показателей при различных методах лечения обтурацпонпого холестаза в послеоперационном периоде (М±ш)

Показатели При поступлении (п=149) Послсопераниоипый период (15-16 сутки)

Стандартная терапия (п=80) Внутривенная озонотерапия (п=36) Внутрипортал! пая озонотерапия (п=33)

АеАТ, ммоль-ч/л 1,18± 0,33 0,76± 0,18* 0,56±0,18* 0,3810,08*""

АлАТ, ммоль-ч /л 1,88± 0,31 1,27±0,11* 0,7710,10*" 0,5010,10*""

Прямой билирубин, мкмоль/л 263,30± 18,1 34,5715,34* 12,40+2,30*" 7,601 1,20*"

Непрямой билирубин, мкмоль/л 109,22115,37 26,57±4,95* 15,2211,50*" 12,8011,30*"

Щелочная фосфата-за, нмоль/с*л 1325,5+20,04 487,7+32,30* 382,4+41,4** 284,4±31,30*"

Общин белок, г/л 52,34+2,24 64,62+2,43* 66,30+9,22* 66,70+8,45*

Альбумины, г/л 28,24+1,56 40,80+1,84* 41,82+2,01* 42,10±3,11*

М СМ 254, усл. СД. 0,53± 0,02 0,23± 0,01* 0,2110,03* 0,21+0,03*

МСМмо, усл. ед. 0,28± 0,03 0,18± 0,03* 0,1510,03* 0,1310,01*

МДА, мкмоль/л 16,32± 1,79 10,28+0,55* 6,4010,25*" 5,2410,50*""

Кагалаза, мккат/л 2,27±0,11 3,00±0,19* 3,76±0,28* 4,4710,11*""

Креатинин, ммоль/л 0,167+0,003 0,118±0,002* 0,109±0,006* 0,089±0,017*"

Мочевина, ммоль/л 14,83±0,62 9,25+0,34* 8,10+0,23* 6,04±0,03*""

Примечание: * - достоверность отличий относительно данных при поступлении; "-достоверность отличий относительно данных при стандартной терапии; п-достоверность отличий виутрипорталыюй озонотерапии относительно внутривенной

Таким образом, проводимая внутривенная озонотерапия способствовала быстрому восстановлению основных показателей гомеостаза, а конечные изменения были гораздо ближе к нормальным значениям, чем в группе с традиционным лечением.

Применение внутрнпортальных ннфузий озонированного изотонического раствора натрия хлорида у больных с механической желтухой

Внутрипортальные инфузии в комплексном лечении механической желтухи использованы у 33 больных. Возраст пациентов колебался от 37 до 69 лет. В более пожилом возраста мы не применяли попыток катетеризации пупочной

вены, так как в пожилом возрасте происходит тотальная облитерация пупочной вены и как показали наши экспериментальные исследования, катетеризация у таких больных связана с техническими трудностями и не всегда выполнима.

Неудачные попытки катетеризации наблюдались у 5 больных и связаны с нарушениями техники катетеризации. Осложнений (кровотечений), связанных с удалением катетера мы не наблюдали, так как через просвет пупочной вены кровоток отсутствует.

В группе больных, у которых в послеоперационном периоде использовались внутрипортальные введения озонированного 0,9% раствора натрия хлорида, причинами механической желтухи были: опухоль поджелудочной железы (5 больных), желчекаменная болезнь, холедохолитиаз (19 больных), постхоле-цистэктомический синдром (4 больных), опухоль желчных протоков (2 больных), стриктура БДС (2 больных), острый холецистопанкреатит (1 больной).

Предоперационный период составил 3,6+0,8 суток. Продолжительность послеоперационного периода равнялась 15,6+0,46 суток. Из осложнений, которые наблюдались у больных в послеоперационном периоде, встречались: развитие острой печеночно-почечной недостаточности - у 2 больных, недостаточность швов холедоха с развитием местного желчного перитонита - у 1 больного, развитие послеоперационной пневмонии - у 1 больного и острый панкреатит - у 1 больного. Всего осложнения наблюдались у 4 больных (12,12%). Повторно оперирован 1 больной. Умерло в послеоперационном периоде 2 больных. Летальность составила 6,06 %.

Внутрипортальное введение озонированного 0,9% раствора натрия хлорида в комплексном лечении больных с механической желтухой приводило к отчетливым сдвигам изучаемых показателей в сторону улучшения, причем, по сравнению с данными в предыдущей группе, происходила их быстрая нормализация уже в течение 6-9 дней послеоперационного периода.

Внутрипортальные инфузии быстро снижали концентрацию растворимых фибринмономерпых комплексов, образующих микросгустки и извращающих как конечное звено гемокоагуляции, так и фибринолиз. Уровень растворимых фибринмономерных комплексов к 6-м суткам был равен 115%, активированное протромбиновое время - 99%, время лизиса сгустка - 117% от нормальных значений (рис. 9).

Таким образом, восстановление баланса свертывающей и противосверты-вающей систем гемостаза в этой группе происходило несколько быстрее, чем в предыдущей. Как следствие, наблюдалось улучшение функций гепатоц'итов с нормализацией проницаемости мембран клеток - концентрация внутриклеточных ферментов к 10-м суткам лишь на 5-8% превышала нормальные величины, уровень токсичных субстанций - креатинина, мочевины - на 3-5%.

Активность каталазы нормализовалась к 10-м суткам, величина МДА уменьшалась и к 6-му дню послеоперационного периода составляла 6,56±0,72 мкмоль/л (на 15% ниже, чем во второй группе), подобные изменения происходили с активностью основного антиокислительного фермента - каталазы, ее содержание к этому времени составило 4,07±0,54 мккат/л (101% от нормы (рис.

%

230 210 190 170 150 130 110 90 70 50

Нормальные При До операции После 5-6 сутки 9-10суши 15-16сугки

величины поступлении операции

РОФР внутривенно О ОФР внутрипортально

Рис. 9. Сравнительная динамика растворимых фибринмономерных комплексов

(РФМК) при системном и внутрипорталыюм введении озонированного физиологического раствора (ОФР) после декомпрессии желчевыводящих путей при механической желтухе

мккат/л

При До операции поступлении

5 - 6 сут.

9-10 сут.

15-16 сут.

□ ОФР внутривенно

10ФР внутрипортально

Рис. 10. Сравнительная динамика активности каталазы при внепеченочном холестазе в до- и послеоперационном периоде на фоне регионарной и системной озонотерапии

Таким образом, внутрипортальная озонотерапия способствовала восстановлению основных показателей гомеостаза, причем быстрее, чем при системных (внутривенных) введениях в лечении больных с синдромом механической желтухи на фоне декомпрессии желчевыводящих путей.

Оценка различных методов послеоперационной ннфузионнон терапии больных с синдромом механической желтухи

Нами дана оценка эффективности внутривенных и внутрипортальных инфузий озонированного 0,9% раствора натрия хлорида, используемая в комплексной послеоперационной инфузионной терапии у больных с механической желтухой по клиническим данным и показателям нормализации функционального состояния печени, окислительного статуса, эндогенной интоксикации (табл. 8).

Таблица 8

Осложнения и летальность в послеоперационном периоде на фоне традиционной терапии и в комплексе с пнфузиямн 0,9% раствора натрия хлорида

Показатели Традиционная терапия (п = 80) В комплексе с внутривенной озонотерапией (п = 36) В комплексе с внутрнпорталь-ной озонотерапией (п = 33)

Средний койко/депь до операции 5,7±0,75 4,1±0,6 Р>0,05 3,6±0,8 Р<0,05

Средний койко/день после операции 19,2±1,0 17,7±1,1 Р>0,05 15,6±0,46 Р<0,05

Осложнения 14 (17,5%) 4(11,1%) 4(12,12%)

Летальность (%) И (13,75%) 3 (8,33%) 2 (6,06%)

Р - достоверность отличий по сравнению с традиционной терапией

Исходя из изложенного следует, что использование в комплексе интенсивной послеоперационной терапии внутривенных и внутрипортальных инфузий озонированного 0,9% раствора натрия хлорида способствовало уменьшению времени послеоперационного пребывания больных в стационаре. После внутрипортальных инфузий озонированного физиологического раствора наблюдалось достоверное снижение количества послеоперационных осложнений с 17,5% до 12,12%, и летальности - с 13,75% до 6,06%.

Анализ биохимических показателей функционального состояния печени у больных в послеоперационном периоде свидетельствовал о том, что регионарное внутрипортальное введение озонированного 0,9%раствора натрия хлорида в комплексном лечении 33 больных с обтурационным холестазом приводило к отчетливым сдвигам изучаемых показателей в сторону улучшения уже в течение 6 - 9-ти дней послеоперационного периода. К 5 - 6-ым суткам концентрация АсАТ составляла - 0,52±0,02 ммоль*ч/л, АлАТ - 0,68± 0,15 ммоль-ч/л, ЩФ -444,2± 32,80 нмоль«с/л, а уже к 9 - 10-ым суткам достигала нормальных значений. Относительно данных о пигментном обмене следует сказать, что уровень прямого билирубина (7,60± 1,20 мкмоль/л) и непрямого ' билирубина (12,80± 1,3020 мкмоль/л) к выписке больных из стационара существенно отли-

чался, по сравнению с больными без озонотерапии (уровни прямого и непрямого билирубина соответствовали 34,57±5,34 и 26,57±4,95 кмоль/л). Раннее улучшение функционального состояния печени после озонотерапии являлся эффективным методом профилактики развития острой печеночной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. При катетеризации портальной вены через пупочную следует учитывать их топографо-анатомические взаимоотношения: пупочная вена впадает в левую ветвь воротной вены под острым углом, открытым влево. В отличие от детского возраста у взрослых просвет пупочной вены полностью спадается и для его восстановления необходимо проводить бужирование. В области перехода пупочной вены в портальную имеется мышечный жом, создающий сопротивление при ее катетеризации.

2. Форсированные (30-70 мл/мин) внутрипортальные инфузии вызывают повышение портального давления, транссудацию жидкости в интерстициальное пространство печени с последующим развитием отека органа, что является важной причиной функционально-морфологических нарушений печени. Оптимальным является капельное (3-4 мл/мин.) внутрипорталыюе введение инфу-зионных растворов, не приводящее к нарушению структуры и функции органа.

3. При обтурации желчевыводящих путей происходит резкая интенсификация процессов свободнорадикального окисления с прогрессирующим угнетением антиоксидантной системы организма и ростом эндогенной интоксикации, проявляющееся состоянием, характерным для окислительного стресса. При этом выявленное угнетение функционального состояния печени сопровождается нарушениями органной гемодинамики (повышение портального давления на

76,1%).

4. Динамика параметров гемостазиограммы при механической желтухе свидетельствует о наличии выраженной гипокоагуляции, проявляющейся уменьшением (на 51%) концентрации фибриногена, резким повышением (в 5 раз) содержания растворимых фибринмономерных комплексов, увеличением времени лизиса фибринового сгустка и уменьшением индекса резерва плазми-ногена. В целом это состояние характеризуется как подострая стадия тромбоге-

моррагического синдрома.

5. Декомпрессия холедоха и последующие внутривенные инфузии изотонического раствора хлорида натрия препятствуют дальнейшему углублению холестатического синдрома, но не приводят к нормализации функциональной активности печени на фоне продолжающегося повышения процессов липопе-роксидации и снижения антиоксидантного потенциала, свидетельствующих о патогенетической целесообразности использования препаратов антиоксидантного типа действия.

6. Внутривенное применение озонированного 0,9% раствора хлорида натрия при лечении острого обтурационного холестаза способствует существенной коррекции конъюгационной, детоксикационной и белоксинтезирующей

функции печени на фоне значительного (на 54,1%) снижения содержания малонового диальдегида с одновременным повышением (на 63,3%) активности ка-талазы. Коррекция исследуемых показателей более выражена при использовании внутрипорталышй озонотерапии (соответственно снижение уровня малонового диальдегида на 65% и повышение активности каталазы на 123%).

7. Внутрипортальпое применение мексидола при обтурационном холеста-зе сопровождается повышением функциональной активности печени (снижение уровня цитолитических ферментов (АсАТ и АлАТ) на 86,6 и 88,8%) на фоне уменьшения на 65,3% содержания малонового диальдегида и возрастания на 111% активности каталазы.

8. Инфузии мексидола при обтурационном холестазе способствуют коррекции показателей системы гемостаза, которые свидетельствуют о переходе процессов свертывания от гипо- к нормокоагуляции. Сроки восстановления большинства параметров гемокоагуляции при впутрипортальном введении мексидола превосходят таковые при системном его применении.

9. После стандартной терапии внепеченочного холестаза у больных в ок-сидативном статусе сохраняются нарушения, подтверждающиеся дисбалансом в соотношении активности про- и антиоксидантной систем (концентрация МДА оставалась в 2 раза выше, а каталазы - на 25% ниже нормальных значений), свидетельствующее о важной роль процессов пероксидации в патогенезе печеночной недостаточности при механической желтухе.

10. Внутрипортальное введение озонированного 0,9% раствора хлорида натрия у больных с механической желтухой способствует снижению концентрации АлАТ к 15-м суткам послеоперационного периода по сравнению с данными при стандартной терапии и внутривенном введении озона - на 40,9 и 26,5% и содержания МДА - на 41 и 7%, концентрации фибринмономерных комплексов - на 79 и 45%, повышению активности каталазы на 64 и 31%, убедительно свидетельствуя о преимуществе внутрипортальной озонотерапии в комплексном лечении механической желтухи.

11. На основе системного и внутрипортального применения антиоксидан-тов разработана система комплексного лечения острого обтурациониого холестаза, сопровождающаяся снижением с 17,5 до 12,1% послеоперационных осложнений и с 13,8 до 6,1% - послеоперационной летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При хирургическом лечении обтурациониого холестаза интраопераци-онно целесообразно катетеризировать пупочную вену с целью послеоперационного введения лекарственных препаратов непосредственно в венозное русло печени.

2. При катетеризации портальной вены следует учитывать особенности анатомического строения пупочной вены. В области перехода пупочной вены в портальную имеется мышечный жом, для прохождения которого следует приложить усилие. Внутрипортальные введения следует проводить со скоростью 3^1 мл/мин, что соответствует капельному режиму инфузий.

3. С целью коррекции нарушений гомеостаза в послеоперационном периоде целесообразно использовать растворы озона или мексидола. Озон применяется в концентрации 2500 мкг/л, объеме 10 мл/кг и кратностью до 5-6 вливаний ежедневно. Мексидол используется в виде 5% раствора (4 мг/кг) ежедневно, в течение 6-8 суток.

4. С целью профилактики развития острой печеночной недостаточности у больных с механической желтухой антиоксидантную терапию следует начинать в дооперационном периоде и продолжить в течение 6-8 суток послеоперационного периода.

5. Из путей введения антиоксидантов (внутривенный, внутрипорталь-ный), способствующим в большей степени коррекции морфофункциональных нарушений печени, эндогенной интоксикации, системы гемостаза, целесообразно использовать внутрипоргальный путь.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монография

Беляев А. Н. Регионарная фармакотерапия в хирургии и реаниматологии: монография / А. Н. Беляев, Н. А. Пятаев, С. А. Беляев, А. Н. Гулин // Саранск: Изд-во Мордов. ун-та. - 2008. - 368 с.

Журнальные статьи и материалы конференций

1. Беляев А. Н. Влияние озонированного физиологического раствора на функциональное состояние сердца при механической желтухе / А.Н. Беляев, О. И. Кшняйкина, А. А. Усанова, В. П. Туманкин, С. А. Беляев // Нижегородский медицинский журнал. Приложение «Озонотерапия». -2003.-С. 11-12.

2. Усанова А. А. Влияние внутрниортального и внутривенного введения озонированного физиологического раствора на состояние анти-оксидантной и прооксидантной систем организма при механической желтухе / А. А. Усанова, С. В. Жидкова, А. Н. Беляев, В. П. Туманкин, С. А. Беляев II Нижегородский медицинский журнал. Приложение «Озонотерапия». - 2003. - С. 29-30.

3. Беляев А. Н. Влияние различных режимов внутрнпортального введения инфузионных сред на морфофункциональное состояние печени / А. Н. Беляев, О. Н. Инякин, А. Е. Лапшин, С. А. Беляев, В. Н. Кечемайкии // Гематология и трансфузиология. - 2003. - № 2. - С. 32-35.

4. Беляев А. Н. Морфология печенн при экспериментальном вне-печеночиом холестазе и коррекции внутрипортальными инфузиями 0,9% раствора натрия хлорида / А. Н. Беляев, И. Н. Чаиркин, А. Е. Лапшнн, С.А. Беляев // Анналы хирургической гепатологин. - 2003. - Т. 8, №2. - С. 266.

5. Беляев А. Н. Применение внутрипортальных инфузий при лечении внепеченочного холестаза / А. П. Беляев, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев,

О. И. Кшняйкина, С. В. Жидкова // Современные технологии в многопрофильной больнице: Сб. трудов научно-практ. конф. - Красноярск, 2003. - С. 30—31.

6. Кузьмичёва М. И. Морфологические изменения печени при экспериментальном внепечёночном холестазе / М. И. Кузьмичёва, А. Е. Лапшин, С.А. Беляев, И. В. Гунькин, Д. В. Напалкова // XXXI Огарёвские чтения: Материалы науч. конф.: В 3 ч. - 4.2: Естественные науки. - Саранск: Изд-во Мор-дов. ун-та,2003.-С. 3-4.

7. Беляев А. Н. Внутрипортальный путь введения лекарственных растворов - новый эффективный метод лечения заболеваний гепатопанкреатодуо-денальной зоны / А. Н. Беляев, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, А. Е. Лапшин, О.И. Кшняйкина // Роль науки и инноваций в развитии хоз. комплекса: Матер. III респ. научно-практ. конф. 4.2. Естественные науки. - Саранск, 2004. -С. 276-279.

8. Беляев А. Н. Метод внутрипорталыюй озонотерапии в коррекции функционального состояния печени при механической желтухе / А. Н. Беляев, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, Д. В. Напалкова// Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Матер. Рос. научно-практ. конф. - СПБ., - 2004. - С. 193.

9. Беляев А. Н. Селективная органная терапия при экспериментальном внепеченочном холестазе / А. Н. Беляев, И. Н. Чаиркин, А. Е. Лапшин, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, И. В. Гунькин // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Матер. Рос. научно-практ. конф. - СПБ., - 2004. - С. 194.

10. Беляев А. Н. Эффективность внутрипортальных инфузий озонированного физиологического раствора при экспериментальном внепеченочном холестазе / А. Н Беляев, С. А. Беляев, А. Е. Лапшин, В. П. Тумайкин, И. В. Гунькин // ХХХП Огаревские чтения: Матер, научи, конф. - 4.2. Естеств. и техн. науки. - Саранск, 2004. - С.55-56.

11. Беляев А. Н. Эффективность внутрипортальной озонотерапии в коррекции окислительного стресса при механической желтухе / А. Н. Беляев, В.П. Тумайкин, С. В. Жидкова, С. А. Беляев // Актуальные проблемы регионального здравоохранения: Матер. Всерос. научно-практ. конф. 7-8 окт. 2004 г., Саранск. - Саранск, 2004. - С. 210-211.

12. Беляев А. Н. Эффективность внутрипортальной озонотерапии в коррекции функционального состояния печени при механической желтухе / А.Н. Беляев, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев // Неотложная хирургия (научный альманах). Выпуск 3. Под ред. проф. А.Б. Ларичева. - Ярославль, 2004. - С. 34-37.

13. Беляев С. А. Эффективность внутрипортальной озонотерапии в коррекции нарушений перекисного окисления липидов при экспериментальном внепеченоном холестазе / С. А. Беляев // Эфферентная, иммунокорригирующая и интенсивная терапия в клинической практике: Тезисы докл. Всерос. научно-практ. конф с междунар. участием. - Ижевск, 2004. - С. 5-7.

14. Чаиркин И. Н. Морфологические изменения печени при экспериментальном внепеченочном холестазе и коррекции внутрипортальными инфузиями 0,9% раствора хлорида натрия / И. Н. Чаиркин, А. Н. Беляев, А. Е. Лапшин, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, И. В. Гунькин // Морфологические ведомости. - 2004. - № 1-2. - С. 43-44.

15. Беляев А. Н. Коррекция гемокоагуляционных нарушений при механической желтухе внутрниортальными введениями озонированного физиологического раствора / А. Н. Беляев, С. А. Беляев, Д. Ю. Сапарин, Ю. Н. Бурова // Нижегородский медицинский журнал. Приложение «Озо-нотерапия». - 2005. - С. 38-39.

16. Беляев А. Н. Новые технологии внутрнпортальных инфузнй в хирургии и интенсивной терапии / А. Н. Беляев, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, О. И. Кшияйкина, Е. И. Мокшииа // Общая реаниматология. - 2006. - Т. 2, №4/1.-С. 55-57.

17. Беляев А. Н. Коррекция функционального состояния печени и системы гемостаза при механической желтухе / А. II. Беляев, Д. Ю. Сапарин, С. А. Беляев, Е. И., Мокшина // Современные хирургические технологии: Сб. научных трудов. - Красноярск: Изд-во ООО «Версо». - 2006. - С. 248-254.

18. Беляев А. Н. Коррекция функционального состояния печени и системы гемостаза при механической желтухе / А. II. Беляев, Д. Ю. Сапарин, С. А. Беляев // Общая реаниматология. - 2006. - Т.2, № 4/1. - С. 257-259.

19. Беляев А. Н. Сравнительная эффективность применения инфузий озонированного физиологического раствора и дерината в коррекции нарушений системы гемостаза при внепеченочном холестазе / А. I I. Беляев, С. А. Беляев, Д.Ю. Сапарин // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева, в 3 ч. 4.2: Естественные науки. - Саранск, 2006. - С. 14-16.

20. Беляев А. Н. Эффективность внутрипорталыюй озонотерапии при экспериментальном внепеченочном холестазе / А. Н. Беляев, В. П. Тумайкин, Е.И. Мокшина, С. А. Беляев, X. А. Рафик // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. - № 1-2. - С. 50.

21. Беляев А. Н. Внутрнпортальныс инфузии озонированного физиологического раствора в комплексном лечении внепеченочного холеста-за / X. А. Рафнк, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, Е. И. Мокшина // Альманах клинической медицины. - 2007. - Т. XVI. Актуальные вопросы хирургии. -С. 38-41.

22. Беляев А. Н. Технология внутрнпортальных инфузий лекарственных растворов / А. Н. Беляев, С. А. Беляев // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Матер, научно-практ. конф., посвящ. 75-летию Рос. НИИ гематологии и трансф. Трансфузиология. - СПб. - 2007. - № 1. - С. 83.

23. Беляев А. Н. Технология катетеризации портальной вены при хирургическом лечении внепеченочного холестаза/ А. Н. Беляев, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, Е. И. Мокшина, В. С. Киршев // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2007. - №1-2. - С. 14.

24. Беляев А. Н. Эффективность внутрипорталыюй озонотерапии при механической желтухе / А. Н. Беляев, В. П. Тумайкин, С. А. Беляев, Х.А. Рафик, Е. И. Мокшина // Казанский медицинский журнал. - 2007. -Т.88. - № 4. - С. 30-32.

25. Беляев А. Н. Внутрипортальная озонотерапия в комплексном лечении механической желтухи / А. Н. Беляев, С. А. Беляев, Е. И. Мокшина,

Д. Ю. Сапарин, В. С. Киршев // Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России»: Труды III хирургического конгресса. - Москва, 2008.-С. 42-43.

26. Беляев А. Н. Влияние мексндола на выраженность эндогенной интоксикации при остром обтурационном холестазе / А. Н. Беляев, А. А. Юдин, С. А. Беляев, С. В. Костин, С. И. Хвостунов // Медицинский альманах. - 2008. - №5. - С. 89-91.

27. Сапарин Д. Ю. Нарушения системы гемостаза при механической желтухе и способы их коррекции ннфузнями озонированного физиологического раствора / Д. Ю. Сапарин, С. А. Беляев // Медицинский альманах. - 2008. - №5. - С. 100-101.

28. Беляев А. Н. Гепатопротекторная активность озона при остром вне-печеночном холестазе / А. Н. Беляев, С. А. Беляев, А. А. Юдин, С. И. Хвостунов // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2008. - № 5. - С. 107-109.

29. Беляев А. Н. Обоснование применения внутрипортального введения различных инфузионных сред при лечении внепеченочного холестаза / А. Н. Беляев, Д. Ю. Сапарин, С. А. Беляев, С. В. Костин // Актуальные вопросы современной хирургии: Сб. труд., посвящ. 60-летию проф. Ю.С. Винника. - Красноярск, 2008.-С. 59-61.

30. Беляев А. II. Озонотерапия в хирургии внепеченочного холестаза / А. Н. Беляев, С. А. Беляев, С. В. Костин, М. А. Бухаркин, С. И. Хвостунов // Социальные аспекты хирургической помощи населению современной России: Матер. Всерос. науч. конф. с междунар. участием. - Тверь, 2008. - С. 166-167.

31. Беляев А. Н. Влияние озона на функциональную активность печени и процессы свободнорадикалыюго окисления при обтурационной желтухе / А.Н. Беляев, С. А. Беляев, А. А. Юдин, М. А. Бухаркин, С. И. Хвостунов // Ozonoterapia, 2009. -Num. 1. Vol. 3. - P. 76-81.

32. Беляев A. H. Интенсивная терапия острого обтурационного холестаза / А. Н. Беляев, С. А. Беляев, А. А. Юдин, Д. В. Мельникова // Сб. материалов Всерос. пленума проблемной комиссии «Неотложная хирургия» Межведомственного научного совета по хирургии Минсоцразвития и РАМН и Всероссийской конференции хирургов. - Н. Новгород, 2009. - С. 76-77.

33. Беляев А. Н. Оптимизация метода внутрипортальных инфузий лекарственных препаратов в хирургии / А. Н. Беляев, С. А. Беляев, А. А. Юдин, С.И. Хвостунов, М. А. Бухаркин // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Матер. XIV межрегиональной научно-практич. конф. ГОУДГТО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федер. агентства по здравоохр. и соц. развитию. - Пенза, 2009. - С. 37-39.

34. Беляев А. Н. Эффективность внутрипортальных иифузнй мексндола при лечении механической желтухи // А. Н. Беляев, Е. И. Мокшнна, С. А. Беляев, Д. В. Мельникова, С. В. Костин, С. И. Хвостунов, М. А. Бухаркин // Хирургия. Журнал имени 11.11. Пирогова. - 2009. - №9. - С. 66-69.

35. Беляев А. Н. Регионарная (внутрипортальная) фармакокоррекция в хирургии внепеченочного холестаза / А. Н. Беляев, С. А. Козлов, С. А. Беляев, Е. И. Мокшина, Д. В. Мельникова // Новые технологии в хирургии и интенсив-

ной терапии: Материалы научно-практ. конф. с междунар. участием. - Саранск: Типография «Прогресс», 2010. - С. 25-27.

36. Беляев С. А. Патогенетическая коррекция нарушений гемостаза при остром обтурационном холестазе // С. А. Беляев, А. Н. Беляев, C.B. Костин, Д. В. Мельникова, С. И. Хвостуиов, М. А. Бухаркин, С. И. Церковное // Медицинский альманах. - 2010. - № 1 (10). - С. 135-140.

37. Беляев А. Н. Патогенетическая коррекция гепаторенального синдрома при остром обтурационном холестазе / А. И. Беляев, С. А. Козлов, С. А. Беляев, С. В. Костин, С. И. Хвостунов // Актуальные вопросы хирургии и онкологии: Материалы Всерос. конф., посвященной 110-летию проф. А. И. Кожевникова. - Н. Новгород. - 2010. - С. 89-90.

38. Беляев С. А. Пути повышения эффективности лечения внепе-ченочного холесстаза / С. А. Беляев, А. Н. Беляев, С. А. Козлов, C.B. Костин // Вестник СПбГУ. - 2010. - Сер. 11. Медицина. - С. 248-249.

39. Беляев С. А. Оптимизация лечения обтурационного холестаза после декомпрессии холедоха / С. А. Беляев, А. Н. Беляев, С. А. Козлов // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии: Материалы межрегион. научно-практ. конф., посвященной 85-летию со дня рождения проф. Н. И. Атясова. - Саранск: Типография «Прогресс», 2011. - С. 43-50.

40. Беляев С. А. Топографо-анатомическое обоснование внутрипор-тальных инфузий в хирургии / С. А. Беляев // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии: Материалы межрегион, научно-практ. конф., посвященной 85-летию со дня рождения проф. Н. И. Атясова. - Саранск: Типография «Прогресс», 2011. - С. 190-195.

41. Беляев С. А. Внутрипортальное введение мексидола в комплексном лечении обтурационного холестаза / С. А. Беляев // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии: Материалы межрегион, научно-практ. конф., посвященной 85-летию со дня рождения проф. Н. И. Атясова. -Саранск: Типография «Прогресс», 2011. - С. 195-197.

42. Беляев С. А. Современные представления о внепеченочном холестазе и методах его лечения (обзор литературы) / С. А. Беляев, А. Н. Беляев, С. А. Козлов // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии: Материалы межрегион, научно-практ. конф., посвященной 85-летию со дня рождения проф. Н. И. Атясова. - Саранск: Типография «Прогресс», 2011.-С. 299-309.

43. Беляев С. А. Использование внутрипорталыюго введения анти-оксидантов в лечении острого обтурационного холестаза / С. А. Беляев, С.А. Козлов, А. Н. Беляев // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - № 2(18). - С. 74 - 81.

44. Беляев С. А. Влияние внутрипортальных инфузий мексидола на функциональное состояние печени и регионарное кровообращение при обтурационном холестазе / С. А. Беляев, А. Н. Беляев, С. А. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - Т.8, №3. - С. 8993.

Подписано в печать 06.10.11. Объем 2,25 п. л. Тираж 120 экз. Заказ № 1481. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность. Несмотря на значительный прогресс в хирургии печени и желчевыводящих путей, остаются высокими показатели неудовлетворительных результатов лечения особенно у пациентов с длительной обтурацией холедоха и холангитом (Журавлев В. А. с соавт, 2005; Климов А.Е., 2005; Гальперин Э.И. с соавт., 2009; Краснов К.А. с соавт., 2010; Lindh M., 1997; Giacometti A. et al., 2006; Goncalves S. et al., 2006).

Как показывают наблюдения многих клиницистов, наиболее опасным и частым осложнением при механической желтухе является печеночная недостаточность (Борисова Н. А., 1996; Федоров В. Д. с соавт., 2000), развивающаяся вследствие тяжелых морфофункциональных нарушений печени, связанных с процессами пероксидации, характерными для окислительного стресса (Houdijk А. P. et al., 2006; Sakaguchi S., Furusawa S., 2006; Wang P. et al., 2010), a также с гемодинамическими (Yu С. H. et al., 2004; Bosch J. et al., 2007), реологическими и гемостазиологическими расстройствами (Гальперин Э. И. с соавт., 1993; Выскубов В. Н., 1995; Корабельников А. И. и соавт., 2000; Okada К. et al., 2010).

Со стороны системы гемокоагуляции обнаруживаются как геморрагические осложнения в виде петехиальных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений (Дибиров М.Д. с соавт., 2010), так и тромботические нарушения, преимущественно возникающие в послеоперационном периоде в виде инфарктов миокарда; тромбэмболии легочной артерии (Никифоров Б.И. с соавт., 1989; Упырев А. В. с соавт., 1989; Батвинков Н. И. с соавт., 1993).

В лечении заболеваний, сопровождающихся механической желтухой, ведущее место отводится декомпрессии желчевыводящих путей (В. И. Ма-лярчук с соавт., 2003; Журавлев В. А. с соавт., 2005; Fukui H. et al, 1995; Ma-kino H. et al., 2006), однако многие авторы отмечают неудовлетворительные результаты оперативного лечения с частотой послеоперационных осложнений до 46% и летальностью до 50% и выше после операций, проведённых на фоне длительной желчной гипертензии (Ившин В. Г., 1996; Патютко Ю. И., Бадалян X. В., 2004; Земляной В. П., 2010; Gallix В. Р., 2001; Bjôrnsson E.et al., 2008).

Дальнейшее повышение эффективности лечения этих больных зависит не только от успешной диагностики, предоперационной декомпрессии и оперативного вмешательства, но и полноты восстановления функциональной активности печени. При этом возникает необходимость коррекции нескольких звеньев патогенеза: эндогенной интоксикации, оксидативного стресса, сдвигов в системе гемокоагуляции (Шабунин А. В., 1997; Lin M.S. et al., 2006; Sapegin I.D. et al., 2006).

Применение лекарственных средств, направленных на восстановление функции гепатоцитов, стабилизацию клеточных мембран, внутриорганной гемодинамики и усиление регенераторной способности печени, приводит к улучшению ее функциональной активности в целом (Распутин П. Г., 2000; Инчина В. И., 2003; Малярчук В. И. с соавт., 2003; Русин В. И. с соавт., 2010; Chen L. G. et al., 2000; Ogetman Z. et al., 2006).

В связи с этим интерес вызывает применение озона и мексидола, обладающих целым рядом лечебных эффектов (антимикробный, антигипоксант-ный, метаболический, регуляторный, антиоксидантный, гипокоагуляционый, спазмолитический) в коррекции гомеостаза печени, окислительного стресса и эндогенной интоксикации при механической желтухе (Винник Ю. С. с соавт., 2003; Перетягин С. П., 2003; Никольский В. О. с соавт., 2003; Беляев А. Н. с соавт., 2006).

Повышение эффективности лечения механической желтухи возможно с использованием внутрипортальной инфузионной терапии, что позволяет подводить лекарственные средства большей концентрации непосредственно в кровеносное русло печени (Атясов Н. И. с соавт., 1996; Беляев А. Н. с соавт., 2001; 2003; Тумайкин В. П., 2005; Юдин А. А., 2010).

Цель работы: улучшение результатов хирургического лечения обту-рационного холестаза путем коррекции печеночной недостаточности, окислительного стресса и эндотоксикоза с использованием системного и внутри-портального введения антиоксидантов.

Основные задачи исследования.

1. Исследовать топографо-анатомические взаимоотношения пупочной и портальной вен с целью разработки методики катетеризации портальной вены.

2. Выяснить влияние различных режимов (скорость и объем) внут-рипортального введения жидкости на морфофункциональное состояние печени с целью оптимизации регионарного (внутрипортального) метода инфу-зий.

3. Изучить динамику изменений структурных и функциональных нарушений печени, показателей эндотоксикоза и окислительного гомеостаза при длительном обтурационном холестазе и выявить степень их нормализации после декомпрессии холедоха.

4. Оценить влияние внутривенного и внутрипортального путей введения озонированного 0,9% раствора хлорида натрия и мексидола на показатели эндогенной интоксикации и липопероксидации при обтурационном холестазе на фоне декомпрессии общего желчного протока.

5. Изучить нарушения системы гемостаза при обтурационном холестазе и возможности их коррекции системным и регионарным введением антиоксидантов.

6. Исследовать функциональное состояние печени, окислительный гомеостаз, показатели эндотоксикоза и гемостаза у больных с механической желтухой в до- и послеоперационном периоде на фоне базисного лечения и в комплексе с внутривенной и внутрипортальной озонотерапией.

7. Оценить эффективность внутривенных и внутрипортальных ин-фузий озонированного 0,9% раствора хлорида натрия у больных с механической желтухой.

Научная новизна. В работе впервые обосновано новое направление в хирургии обтурационного холестаза, заключающееся в профилактике развития послеоперационной острой печеночной недостаточности путем применения системного и внутрипортального введения лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия, эффективно корригирующих функциональные и морфологические нарушения печени, окислительный гомеостаз, систему гемостаза и показатели эндотоксикоза.

Показано, что при обтурации желчевыводящих путей происходит системная и органная (печень) интенсификация процессов свободнорадикально-го окисления с прогрессирующим угнетением активности антиоксидантной системы организма, проявляющееся состоянием, присущим для окислительного стресса.

В эксперименте выявлено, что декомпрессия холедоха (без последующего патогенетического лечения) не приводит к нормализации морфо-функционального состояния печени, органной гемодинамики и на фоне продолжающегося повышения процессов липопероксидации развивается острая печеночная недостаточность с формированием гипокоагуляционного состояния в виде подострой стадии ДВС-синдрома.

Изучены топографо-анатомические взаимоотношения портальной и пупочной вен, позволившие разработать методику катетеризации пупочной вены для длительных внутрипортальных инфузий.

Установлено, что внутрипортальное введение жидкостей под давлением нарушает функциональную активность печени. Оптимальной скоростью внутрипортальных инфузий является 3-4 мл/мин., что соответствует капельным введениям.

Выявлено, что применение мексидола при обтурационном холестазе сопровождается повышением функциональной активности печени на фоне возрастания антиоксидантного потенциала организма и снижения мембрано-деструктивных процессов, индуцированных реакциями липопероксидации и способствует уменьшению уровня эндотоксикоза.

Показано, что использование мексидола при остром обтурационном холестазе способствует существенной коррекции показателей системы гемостаза, которая свидетельствует о переходе процессов свертывания от гипо- к нормокоагуляции. Сроки восстановления большинства параметров гемокоа-гуляции при регионарном введении мексидола превосходят таковые при системном его введении.

Применение озонированного 0,9% раствора хлорида натрия в до- и послеоперационном периоде у больных с механической желтухой способствует нормализации показателей конъюгационной, детоксикационной и белоксин-тезирующей функций печени на фоне значительного угнетения процессов свободнорадикального окисления и стимуляции активности антиоксидантной системы организма. Нормализация исследуемых показателей более выражена при использовании внутрипортальной озонотерапии.

Разработанное нами новое направление в лечении больных с механической желтухой с использованием внутрипортальных инфузий лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия способствует улучшению результатов хирургического лечения больных со снижением послеоперационных осложнений и летальности.

Практическая значимость работы. Дано обоснование целесообразности применения метода внутрипортального введения лекарственных препаратов и, в частности, озонированного 0,9% раствора натрия хлорида и мексидола, позволившего существенно повысить эффективность проводимой ге-патопротекторной терапии у больных с механической желтухой.

Выявленные топографо-анатомические взаимоотношения пупочной и портальной вен легли в основу оптимальной технологии катетеризации портальной вены с целью длительных внутрипортальных инфузий лекарственных препаратов.

Исследования с различными режимами (скорость и объем) внутрипортальных инфузий позволили определить относительные параметры, которые заключаются в капельном (3-4 мл/мин.) введении инфузионных сред, не вызывающих структурных и функциональных нарушений печени.

Выявлены основные звенья патогенеза механической желтухи, позволившие рекомендовать в качестве патогенетической терапии инфузии озонированного 0,9% раствора хлорида натрия и мексидола.

Показано, что степень и характер изменений гемостаза при механической желтухе качественно корригируются внутривенными и, в большей степени, внутрипортальными введениями озона и мексидола, что свидетельствует о важной роли процессов липопероксидации в патогенезе гемокоагуля-ционных нарушений.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы Мордовской республиканской клинической больницы, ГУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», ГУЗ «4-я городская клиническая больница» г. Саранска, включены в программу обучения студентов в медицинском институте ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», используются в работе ЦНИЛ медицинского института ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту. 1. Технологию катетеризации и методику внутрипортальных инфузий следует проводить с учетом топогра-фо-анатомических взаимоотношений пупочной и портальной вен. При этом безопасность и эффективность метода зависит от скорости и объема вводимых инфузионных сред.

2. В патогенезе механической желтухи ведущую роль играют процессы пероксидации, определяющие не только нарушения структуры и функциональной активности печени, но влияющие на уровень эндогенной интоксикации и глубину нарушения гемостаза.

3. Декомпрессия холедоха без дополнительного лечения не приводит к значимому уменьшению показателей свободнорадикального окисления, эндогенной интоксикации, способствующих углублению нарушений функционального состояния печени.

4. Антиоксиданты существенно улучшают функционально-морфологическое состояние печени, повышают коагуляционный потенциал крови, снижают процессы липопероксидации и эндогенную интоксикацию при комплексном лечении острого внепеченочного холестаза.

5. Регионарная (внутрипортальная) антиоксидантная терапия при остром внепеченочном холестазе сопровождается более значительной коррекцией показателей перекисного окисления липидов, функционального состояния печени, эндогенной интоксикации, гемостаза по сравнению с внутривенными инфузиями и является предпочтительной в хирургии острого обтурационного холестаза.

6. Улучшение результатов хирургического лечения внепеченочного холестаза связано с профилактикой развития острой печеночной недостаточности путем системного и внутрипортального применения озонированного 0,9% раствора натрия хлорида, которые позволили эффективно корригировать показатели липопероксидации, гемостаза и функциональной активности печени.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практическая конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 2004); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфу-зиологии (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет и его осложнения» (Саранск, 2005); Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» (Ростов-на-Дону, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний» (Б. Бол-дино, 2006); 8-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (Санкт-Петербург, 2006); 9-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро

2007» (Санкт-Петербург, 2007); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2007); IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием «Раны и раневая инфекция» и Пленуме проблемной комиссии «Инфекция в хирургии» (Ярославль, 2007); V Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием (Ростов-на-Дону, 2008); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2009); Всероссийской конференции хирургов совместно с Пленумом проблемной комиссии «Неотложная хирургия» (Н. Новгород, 2009), научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 монография, 44 научные работы, в том числе 17 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и зарегистрировано 2 рацпредложения.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 262 страницах компьютерного набора, содержит 51 таблицу и 69 рисунков. Работа состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 228 отечественных и 105 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. При катетеризации портальной вены через пупочную следует учитывать их топографо-анатомические взаимоотношения: пупочная вена впадает в левую ветвь воротной вены под острым углом, открытым влево. В отличие от детского возраста у взрослых просвет пупочной вены полностью спадается и для его восстановления необходимо проводить бужирование. В области перехода пупочной вены в портальную имеется мышечный жом, создающий сопротивление при ее катетеризации.

2. Форсированные (30 - 70 мл/мин.) внутрипортальные инфузии вызывают повышение портального давления, транссудацию жидкости в интерсти-циальное пространство печени с последующим развитием отека органа, что является важной причиной функционально-морфологических нарушений печени. Оптимальным является капельное (3-4 мл/мин.) внутрипортальное введение инфузионных растворов, не приводящее к нарушению структуры и функции органа.

3. При обтурации желчевыводящих путей происходит резкая интенсификация процессов свободнорадикального окисления с прогрессирующим угнетением антиоксидантной системы организма и ростом эндогенной интоксикации, проявляющееся состоянием, характерным для окислительного стресса. При этом выявленное угнетение функционального состояния печени сопровождается нарушениями органной гемодинамики (повышение портального давления на 76,1%).

4. Динамика параметров гемостазиограммы при механической желтухе свидетельствует о наличии выраженной гипокоагуляции, проявляющейся уменьшением (на 51%) концентрации фибриногена, резким повышением (в 5 раз) содержания растворимых фибринмономерных комплексов, увеличением времени лизиса фибринового сгустка и уменьшением индекса резерва плаз-миногена. В целом это состояние характеризуется как подострая стадия тромбогеморрагического синдрома.

5. Декомпрессия холедоха и последующие внутривенные инфузии изотонического раствора хлорида натрия препятствуют дальнейшему углублению холестатического синдрома, но не приводят к (существенной) нормализации функциональной активности печени на фоне продолжающегося повышения процессов липопероксидации и снижения антиоксидантного потенциала, свидетельствующих о патогенетической целесообразности использования препаратов антиоксидантного типа действия.

6. Внутривенное применение озонированного 0,9% раствора хлорида натрия при лечении острого обтурационного холестаза способствует существенной коррекции конъюгационной, детоксикационной и белоксинтезирую-щей функции печени на фоне значительного (на 54,1%) снижения содержания малонового диальдегида с одновременным повышением (на 63,3%) активности каталазы. Коррекция исследуемых показателей более выражена при использовании внутрипортальной озонотерапии (соответственно снижение уровня малонового диальдегида на 65% и повышение активности каталазы на 123%).

7. Внутрипортальное применение мексидола при обтурационном холестазе сопровождается повышением функциональной активности печени (снижение уровня цитолитических ферментов (АсАТ и АлАТ) на 86,6 и 88,8%) на фоне уменьшения на 65,3% содержания малонового диальдегида и возрастания на 111% активности каталазы.

8. Инфузии мексидола при обтурационном холестазе способствуют коррекции показателей системы гемостаза, которые свидетельствуют о переходе процессов свертывания от гипо- к нормокоагуляции. Сроки восстановления большинства параметров гемокоагуляции при внутрипортальном введении мексидола превосходят таковые при системном его применении.

9. После стандартной терапии внепеченочного холестаза у больных в оксидативном статусе сохраняются нарушения, подтверждающиеся дисбалансом в соотношении активности про- и антиоксидантной систем (концентрация МДА оставалась в 2 раза выше, а каталазы - на 25% ниже нормальных значений), свидетельствующее о важной роль процессов пероксидации в патогенезе печеночной недостаточности при механической желтухе.

10 Внутрипортальное введение озонированного 0,9% раствора хлорида натрия у больных с механической желтухой способствует снижению концентрации АлАТ к 15-ым суткам послеоперационного периода по сравнению с данными при стандартной терапии и внутривенном введении озона - на 40,9 и 26,5% и содержания МДА - на 41 и 7%, концентрации фибринмономерных комплексов - на 79 и 45%, повышению активности каталазы на 64 и 31%, убедительно свидетельствуя о преимуществе внутрипортальной озонотера-пии в комплексном лечении механической желтухи.

11.На основе системного и внутрипортального применения антиокси-дантов разработана система комплексного лечения острого обтурационного холестаза, сопровождающаяся снижением с 17,5 до 12,1% послеоперационных осложнений и с 13,8 до 6,1% - послеоперационной летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При хирургическом лечении обтурационного холестаза интраопера-ционно целесообразно катетеризировать пупочную вену с целью послеоперационного введения лекарственных препаратов непосредственно в венозное русло печени.

2. При катетеризации портальной вены следует учитывать особенности анатомического строения пупочной вены. В области перехода пупочной вены в портальную имеется мышечный жом, для прохождения которого следует приложить усилие. Внутрипортальные введения следует проводить со скоростью 3-4 мл/мин., что соответствует капельному режиму инфузий.

3. С целью коррекции нарушений гомеостаза в послеоперационном периоде целесообразно использовать растворы озона или мексидола. Озон применяется в концентрации 2500 мкг/л, объеме 10 мл/кг и кратностью до 5 -6 вливаний ежедневно. Мексидол используется в виде 5% раствора (4 мг/кг) ежедневно, в течение 6-8 суток.

4. С целью профилактики развития острой печеночной недостаточности у больных с механической желтухой антиоксидантную терапию следует начинать в дооперационном периоде и продолжить в течение 6-8 суток послеоперационного периода.

5. Из путей введения антиоксидантов (внутривенный, внутрипорталь-ный), способствующем в большей степени коррекции морфофункциональ-ных нарушений печени, эндогенной интоксикации, системы гемостаза, целесообразно использовать внутрипортальный путь.