Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Системная красная волчанка в современной терапевтической клинике (анализ поражений внутренних органов и лечения в проспективном исследовании)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКИЙ медицинский ИНСТИТУТ

г г. т

I I о V ' I

б ¡<¡/.¡1 »3^7 На правах рукописи

СЕНТЯКОВА Татьяна Николаевна

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА В СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ

(анализ поражений внутренних органов и лечения в проспективном исследовании)

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск 1997 г

Работа выполнена в Новосибирском медицинском институте

Научный консультант: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ААДемин

академик РАМН, профессор Р.С.Карпов

доктор медицинских наук, профессор ЕЛ.Насонов

доктор медицинских наук, профессор В.С.Ширинский

Ведущая организация: НИИ Ревматологии РАМН, г.Москва

Защита состоится " " ¿'^ 1997 г. в (П часов

на заседании диссертационного совета Д 084.52.01 при Новосибирском медицинском институте по адресу: 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского медицинского института

Автореферат разослан / С 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Л.А.Шпагина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Системная красная волчанка (СКВ), соединяющая в себе черты естественного и терапевтического па-томорфоза, отрицательные последствия активного лечения, ста-~ ноиится моделью важной проблемы, в которой наряду с иммуно-ревматологическими появляются актуальные общетерапевтические аспекты исследования. В условиях современного имму-нодепрессивного лечения клинические проявления СКВ претерпевают существенные изменения. Наблюдается эволюция течения болезни в сторону преобладания хронических форм. С увеличением выживаемости больных обеспечивается временная возможность появления симптомов ранее не встречавшихся при СКВ, или встречавшихся очень редко. Среди волчаночных висце-ритов особое внимание привлекают новые аспекты вовлечения легких, сердца, почек в связи с большой частотой поражения этих органов при СКВ /Насонова В.А., 1989; Тареева И.Е., 1980; Та-реева И.Е. и соавт., 1994; Иванова М.М., 1985, 1995; Albert D., 1982; Appel G.B. et al., 1987; Asherson R.A., Hughes G.R., 1989; Balow J.E., Austin H.A., 1988; Haupt H.M., 1981; Homey C.J. et al., 1982; Lawrence E.C., 1991; Mandell B.F., 1987; Straaton K.V., 1988; Wallace et al., 1982/. Последствия активного лечения, хронизация СКВ, ее волнообразное течение влияют на субстрат болезни. Развиваясь как следствие увеличения длительности заболевания, проявления клинического патоморфоза СКВ начинают оказывать отрицательное воздействие на выживаемость больных, сокращая ее. Становится актуальным определение возможных путей, предотвращающих неблагоприятные последствия патоморфоза болезни. Изучение клиникоморфологических аспектов эволюции СКВ позволит уточнить некоторые механизмы развития болезни, выявить прогностические факторы, создать комплекс профилактических, лечебных и реабилитационных рекомендаций, направленных на улучшение клинического и социально-трудового прогноза болезни.

Остаются неизученными климато-географические аспекты СКВ /Насонов ЕЛ. и соавт., 1995; Расулов У.Р., 1987, 1989, 1990; Johnsson Н. et al., 1989/, особенности болезни у больных ЗападноСибирского региона проживания.

Серьезность прогноза и социальная значимость СКВ и волчаночного нефрита (ВН) (поражение лиц молодого, трудоспособного возраста) определяют непрерывно идущий поиск оптими-

зации патогенетического лечения болезни /Насонова В.А., 1981, 1985, 1989; Тареева И.Е. и соавт., 1980, 1990, 1994; Иванова М.М. и соавт., 1983; Иванова М.М., 1985, 1995; Дядык А.И. и соавт., 1992; Steinberg A.D., 1986; Balow J.E., 1986; Balow J.E., Austin H.A., 1988; Ponticelli С., 1990; DeVita S. et al., 1991; Euler H.H., Schroeder J.O., 1992; Euler H.H., Guillevin L., 1994/. Среди современных терапевтических подходов при СКВ отчетливо прослеживается тенденция усиления агрессивности лечения /Klippel J.H., 1993; Urowits М.В., 1993/. Наблюдается сближение потенциальной опасности самой болезни и ее патогенетического лечения. В этих условиях особенно важными становятся проспективные исследования по оценке влияния агрессивной терапии на эволюцию болезни, изучение отдаленных результатов, выживаемости больных /Иванова М.М., 1995; Тареева И.Е. и соавт., 1994; Дядык А.И. и соавт., 1992; Balow J.E., 1986; Ponticelli С., 1990; Steinberg A.D., Steinberg S.C., 1991/.

Цель работы: Улучшить диагностику и лечение СКВ, изучив с позиций интерниста поражения внутренних органов, возникающие вследствие эволюции болезни.

Задачи исследования:

1.Изучить особенности поражений внутренних органов при СКВ с позиций паторморфоза болезни, общей и лекарственной патологии; определить характеристики некоторых вторичных форм поражений и подходы к коррекции этих поражений.

2.Изучить эволюцию легочно-плевральных поражений при

СКВ.

3. Проанализировать особенности кардио-васкулярных и клапанных поражений сердца в клинике современной СКВ.

4.Изучить структуру волчаночной нефропатии в регионе, определить прогностические факторы болезни, представить анализ амилоидоза при СКВ.

5. Провести сравнительное изучение клинической и морфологической эволюции ВН в динамике наблюдения.

6. В проспективном исследовании оценить эффективность непрерывной двухлекарственной иммунодепрессивной терапии, циклической полихимиотерапии, синхронизирующей терапии плазмаферезом и циклофосфамидом; разработать подходы к дифференцированному назначению лечебных схем, определить способы, снижающие потенциальную опасность активной терапии болезни.

Научная новизна работы. Впервые в стране проведено изучение СКВ в эволюционном аспекте у больных типичного

региона Западной Сибири. В длительном проспективном исследовании, охватывающим 20-летний период наблюдения, отмечено существенное изменение течения и органных поражений болезни. Показано, что хронизация болезни в условиях современного лечения определяет патоморфологическую и клиническую эволюцию болезни. Вторичные формы поражений внутренних органов, индуцированные дистрофические и склеротические процессы, лекарственная патология становятся доминирующими в клинической картине многих больных.

В спектре органных поражений отмечены пневмофиброз, нефросклероз, амилоидоз, клапанные пороки сердца с гемоДИна-мическими нарушениями, инфаркт миокарда (ИМ), считавшиеся ранее казуистикой при СКВ. Выявленные особенности органных поражений в клинической картине современной СКВ придают им наравне с другими характер классификационных категорий.

Прогрессирующие склеротические и дистрофические процессы при хронизации СКВ становятся прогностически неблагоприятными факторами болезни. Выявленные причины развития пневмосклероза, ИМ, выраженных клапанных повреждений позволяют улучшить профилактику и лечение этих тяжелых осложнений (проявлений) болезни. Развитие гемодинамически значимых пороков сердца при СКВ может определить показание для оперативного лечения клапанных дисфункций.

Полученные данные о частоте основных волчаночных синдромов свидетельствуют о существенно более частом поражении почек у больных СКВ Западно-Сибирского региона проживания. Впервые в регионе изучена клинико-морфологическая структура волчаночной нефропатии. Определены клинические и морфологические прогностические критерии ВН. Продемонстрирована целесообразность нефробиопсии при СКВ с поражением почек. Установлено, что динамическое изучение патоморфологии волчаночной нефропатии имеет важное значение для оценки стадии процесса, агрессивности лечения и является высокочувствительным прогностическим показателем. Важна роль повторных нефробиопсий и в разработке теоретических обобщений проблемы эволюции ВН и болезни в целом.

Проведена оценка эффективности новых химиотерапев-тчческих программ при СКВ с поражением почек. Установлено, что при совершенствовании схем иммунодепрессивного лечения удается повысить выживаемость больных и уменьшить потенциальный риск терапии.

Практическая значимость работы. Полученные данные о частоте и структуре органных поражений при СКВ в современных условиях имеют диагностическую значимость.

Выявленные факторы риска развития пневмофиброза, ИМ, клапанных повреждений, амилоидоза важны для профилактики и лечения этих тяжелых осложнений (проявлений) болезни.

Внедрение в ревматологическую и нефрологическую практику нефробиопсии при СКВ позволило улучшить диагностику волчаночной нефропатии, объективизировать прогноз, улучшить терапевтическую тактику.

Внедрение циклической полихимиотерапии (ЦПХТ) для дечения СКВ с поражением почек дало возможность улучшить результаты лечения и выживаемость больных, уменьшить частоту лекарственных осложнений.

Синхронизирующая схема применения плазмафереза и пульсовых доз циклофосфамида является высокоэффективной, что позволяет рекомендовать ее для лечения быстропрогрессируюхцих вариантов ВН и других тяжелых волчаночных висцеритов.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Хронизация СКВ в условиях современного лечения определяет клиническую и патоморфологическую эволюцию органных поражений, оценка которых важна для практики и теории.

2. Современные клинические черты СКВ, развитие пневмофиброза, гемодинамически выраженных клапанных поражений, инфаркта миокарда, амилоидоза почек должны учитываться при постановке диагноза.

3. Характерной особенностью СКВ у больных ЗападноСибирского региона проживания является высокая частота вовлечения почек в патологический процесс.

4. Клинико-морфологические характеристики волчаночной нефропатии позволяют прогнозировать ее течение.

5. Комбинированная терапия, включающая глюкокортикос-тероиды, цитостатики, дезагреганты и антикоагулянты, улучшает выживаемость больных СКВ, циклическое применение иммуно-депрессантов уменьшает потенциальный риск лечения.

6. Синхронизирующее применение плазмафереза и ударных доз. циклофосфамида терапевтически целесообразно при быстро-прогрессирующих вариантах СКВ и ВН.

Внедрение в практику. По теме диссертации издана и внедрена в практику методическая рекомендация "СКВ: клинико-иммунологический подход диспансерного ведения больных"

(Новосибирск, 1989), разработано три рационализаторских предложения "Применение циклической полихимиотерапии для лечения волчаночного нефрита", "Иммуномодулирующая терапия СКВ", "Метод лечения прогрессирующих вариантов гломеруло- и волчаночного нефрита по программе пульс-терапия метилпредни-золоном - циклическая полихимиотерапия".

В лечебных учреждения г. Новосибирска и области внедрены схемы лечения СКВ и ВН: циклическая полихимиотерапия, комбинированная терапия, включающая ударные дозы преднизолона и иммунодепрессанты, синхронизирующая схема применения плазмафереза и ударных доз циклофосфамида, что засвидетельствовано актами внедрения.

Данные о структуре ВН в регионе используются при расчете потребности в специализированных койках и лекарственных препаратов.

Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов, клинических ординаторов и интернов в Новосибирском медицинском институте.

Публикации результатов исследования. Материалы диссертации отражены в 52 опубликованных научных работах.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на 17-м, 18-м, 19-м Всесоюзных съездах терапевтов (Москва, 1974; Москва, 1981; Ташкент, 1987), 5-м Российском съезде терапевтов (Горький, 1982), 3-м, 5-м Всесоюзных съездах ревматологов (Вильнюс, 1985; Минск, 1991), Российском съезде ревматологов (Москва, 1994), 2-м, 3-м, Всесоюзных съездах нефрологов (Москва-Ленинград, 1980; Киев, 1986), 1-м Российском съезде нефрологов (Казань-Москва, 1994), Пленуме правления Всесоюзного научного общества ревматологов (Москва, 1984), Пленуме правления Российского научного общества ревматологов (Пятигорск, 1991), Пленумах правления Всесоюзного научного общества нефрологов (Рига, 1982; Новосибирск, 1988), 4-м Российском конгрессе пульмонологов (Москва, 1994), 6-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996), 1-м Российском съезде иммунологов (Новосибирск, 1992), Международном научном симпозиуме по ревматологии (Тбилиси, 1980), 23-м Скандинавском конгрессе ревматологов (1990), Баварском ревматологическом конгрессе (1990), 2-й Европейской конференции по СКВ (Германия, 1993).

Апробация диссертации проводилась на заседаниях проблемной комиссии Новосибирского медицинского института.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Работа изложена на 441 странице машинописного текста, содержит 55 таблиц, 58 рисунков. Список использованной литературы включает 144 работы отечественных и 426 работ иностранных авторов. В конце диссертации имеется приложение.

Материал и методы исследования. Осуществлено изучение 242 больных СКВ, наблюдавшихся в клинике госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета Новосибирского медицинского института с 1974 г. по 1995 г. Всем больным в динамике наблюдения проводили стандартное клинико-лабораторное обследование. Диагностику СКВ осуществляли на основании критериев ARA/ACR. Характер течения и степень активности СКВ оценивали согласно В.А. Насоновой (1972). У части больных определена оценка активности СКВ по SLAM /Liang М.Н. et al., 1988/.

Клиническую форму гломерулонефрита определяли по классификации Е.М. Тареева (1972): 1) нефрит с нефротическим синдромом, 2) гипертонический вариант нефрита, 3) смешанный вариант нефрита, 4) нефрит с изолированным мочевым синдромом. О вовлечении почек судили по наличию протеинурии (не менее 0,5-1 г/сут), стойкой артериальной гипертензии, гематурии (20 эр/п/зр), лейкоцитурии (20 лейк/п/зр), цилиндрурии. Суммарную функцию почек оценивали по пробам Реберга, Зимницкого, уровню мочевины крови.

У 133 больных осуществлена пункционная нефробиопсия, у 48 из них - повторно с интервалом от 6 до 110 мес. Биопсию почки выполняли чрезкожным способом, полученный материал для светооптического исследования окрашивали гематоксилином и эозином, ШИК-реакцией и по Ван-Гизону, полутонкие срезы -метиленовым голубым, азуром II, основным фуксином или толуи-диновым синим. Для гистохимической идентификации белков амилоида применяли метод обработки почечной ткани перманга-натом калия перед окраской щелочным конго красным, адаптированный для рутинного использования /Puctler Н. et al., 1962/. Морфологический диагноз нефрита устанавливали на основании классификации В.В. Серова и соавт. (1978) с выделением мембра-

нозного (Мб), мезангиомембранозного (Мм), мезангиопролифе-ративного (Мп), мезангиокапиллярного (Мк), фиброплас-тического (Фп). Очаговый пролиферативный волчаночный нефрит (ОПВН) объединяли с Мп, диффузный пролиферативный волчаночный нефрит (ДПВН) с Мк. Подсчет патологоанато-мических индексов активности и хронизации нефрита осуществляли по Н.А. Austin et al. (1983), J.E. Balow et al. (1984). Морфологические исследования выполнялись в .таборатории па-томорфологии клинического отделения СО РАН.

Поражение сердца оценивали по данным клинического обследования, электро-, рентгено-, фоно-, эхокардиографии (ЭКГ, РГ, ФКГ, ЭХОКГ), у части больных изучена секционная пато-морфология сердца.

Оценку легочно-плевральных поражений проводили на основании клинических признаков, РГ, спирографии, у части больных изучена секционная патоморфология легких.

Циркулирующие иммунные комплекса (ЦИК) определяли методом осаждения полиэтиленгликолем (ПЭГ-тест) с последующим определением концентрации белка на спектрофотометре при длине волны 280 нм /Digeon М. et al., 1977/, в модификации /Рязанцева Т.А., 1984/. О фагоцитарной активности нейтрофилов судили на NBT-тесту/Демин А.А., Дробышева В.П., 1978/.

Для выявления иммуноглобулинов применяли метод лазерной нефелометрии /Sieber A. et al., 1977/ с использованием антисывороток и нефелометра фирмы "Behringwerke". Исследования выполнены в лаборатории биохимии и иммунологии Института клинической кардиологии АМН РФ.

Антитела к нативной ДНК (ат. к н. ДНК) определены имму-ноферментной техникой в модификации /Рязанцева Т.А. и соавт., 1987/, антинуклеарный фактор (АНФ) определен методом имму-нофлюоресценции /Сперанский А.И., 1977/. Исследования выполнены в лаборатории иммунологии Института ревматологии АМН РФ.

Лекарственные схемы в лечении СКВ, оценка результатов лечения изложены в разделе "Содержание работы". Актуриальный анализ выживаемости больных проведен по методу S.J. Cutler. F. Ederer (1958).

Статистический анализ. Для оценки средних показателей использовали t-тест Стьюдента и факториальный критерий Фишера. При изучении результативности лечения в зависимости от различных факторов применяли метод Пирсона (Критерий X2). Математические расчеты выполнялись в вычислительном центре Новосибирского медицинского института.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

На основе комплекса клинических, рентгенологических и лабораторных данных, разработанных методических подходов к диагнозу и трактовке легочных симптомокомплексов при СКВ получены данные о частоте и структуре легочно-плевральных поражений. Многолетнее динамическое наблюдение за больными позволило оценить течение и исходы пневмопатий.

Из 242 больных СКВ легочно-плевральные поражения выявлены у 147 (60,7%) больных. Клиническая характеристика боль, ных с легочно-плевральными поражениями представлена в табл.1. У 91 (61,9%) из 147 больных установлена волчаночная природа легочно-плевральных поражений, у 18 (12,2%) - смешанный характер поражений, у 38 (25,9%) - вторичный характер поражений (табл. 2). Генез вторичных поражений включал уремические, застойные, гипоксические, лекарственные, инфекционные поражения.

Среди больных с волчаночной природой легочно-плевральных поражений интерстициальный пневмонит имел место у 23,0% больных, пневмонит в сочетании с плевритом - у 39,6%, изолированный плеврит - у 29,7%, легочный васкулит - у 4,4%, легочный васкулит в сочетании с плевритом - у 3,3% (табл. 3).

Отмечено увеличение частоты волчаночных легочно-плевральных поражений при увеличении длительности СКВ. В первый год болезни пневмонит выявлен у 11,0% больных, при длительности СКВ 13-36 мес - у 34,1%, при длительности СКВ 37 и более мес - у 54,9%.

Дебют волчаночных легочно-плевральных поражений был чаще подострим. Редко в настоящее время наблюдали острые формы поражения по типу легочного васкулита. Характерным в клинической картине современной СКВ среди легочно-плевральных поражений являлся интерстициальный пневмонит подосгрого или хронического интермитгирующего течения. У 22 (38,6%) из 57 больных пневмонит на фоне хронизации болезни эволюционировал в пневмофиброз. Среди больных с развившимся пневмофиброзом у 9 (40,9%) отмечено его прогрессировать в связи с неблагоприятным действием иммунодепрессантов. Из других осложнений от применения цитостатиков со стороны бронхолегочной системы наблюдали бронхоспастический синдром у 3 больных, острую лекарственную пневмонию у 2 боль-

Клиническая характеристика больных СКВ с легочно-плевральными поражениями_

Характеристика Число Огн. %

больных

Течение СКВ (поначалу возникновения) ••

острое 16/147 * 10,9

подострое 78/147 53,1

хроническое 53/147 36,0

Продолжительность СКВ (к периоду

легочно-плеврального поражения), мес

1 - 12 23/147 15,7

13 - 36 54/147 36,7

37 и более 70/147 47,6

1 - 12 10/91 ** 11,0

13 - 36 31/91 34,1

37 и более 50/91 54,9

Степень активности СКВ (к периоду

легочно-плеврального поражения)

III 40/91 44,0

II 41/91 45,0

I 10/91 11,0

Волчаночные поражения

кожи 118/147 80,3

суставов 142/147 96,6

серозных оболочек (кроме плевры) 47/147 32,0

сердца 76/147 51,7

почек 128/147 87,1

цнс 32/147 21,8

Клинические проявления пневмонита

одышка 81/91 89,0

боль в груди 55/91 60,4

кашель 34/91 37,4

кровохарканье 9/91 9,9

Примечание.

*- Общее число больных с легочно-плевральными поражениями. **-Число больных с волчаночным генезом легочно-плевральных поражений.

Таблица 2

Анализ частоты и генеза легочно-плевральных поражений у больных СКВ по данным клинического обследования

Генез легочно-плевральных Число Отн. Число Отн.

поражений больных % больных %

Волчаночный 91/242* 37,6 91/147** 61,9

Волчаночный+неволчаночный 18/242 7,4 18/147 12,2

Неволчаночный 38/242 15,7 38/147 25,9

Всего 147/242 60,7 147/147 100,0

Примечание.

* - Общее число больных СКВ, наблюдавшихся в клинике. ** - Число больных с легочно-плевральными поражениями.

Таблица 3

Характеристика волчаночных легочно-плевральных поражений у 91 больного по данным клинико-рентгенологического обследования

Характеристика волчаночных легочно- Число Отн.

плевральных поражений больных %

Пневмонит Пневмонит + плеврит Плеврит

Легочный васкулит Легочный васкулит + плеврит Всего

21/91 36/91 27/91 4/91 3/91 91/91

23,0

39.6

29.7 4,4 3,3

100,0

ных. Возможность развития цитостатической пневмопатии у больных СКВ при проведении иммунодепрессивного лечения необходимо учитывать в клинической практике и своевременно осуществлять в этих случаях терапевтическую коррекцию. Для оценки течения легочного процесса и контроля результатов проводимого лечения отмечено важное значение исследования у больных СКВ функции внешнего дыхания (ФВД).

Развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с формированием типичного легочного сердца наблюдали у 9 (9,9%) из 91 больных с волчаночным легочно-плевральным поражением. У 8 из этих больных в основе ЛАГ лежала альвеолярная гипоксия, обусловленная нарушением ФВД, у 1 больной ЛАГ была первичной и ассоциировалась с антифосфолипидным синдромом (АФС).

У 51 больного осуществлен секционный анализ легочно-плевральных поражений. У 43,1% больных при патологоанато-мическом исследовании обнаружен пневмофиброз, у 19,6% из них пневмофиброз был исходом васкулярных повреждений, у 23,5% -исходом интерсгициально-паренхиматозного поражения.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о частом вовлечении легких у больных СКВ нашего региона проживания. При увеличении длительности СКВ на фоне активного иммунодепрессивного лечения у значительного числа больных отмечается эволюция пнёвмонита в пневмофиброз. Уточнение патогенеза легочного фиброза важно для назначения коррегирующего лечения.

Среди 242 больных СКВ развитие ИМ отмечено у 11 (4,6%) больных. Клиническая характеристика больных СКВ, перенесших ИМ, представлена в табл. 4. Среди 11 больных СКВ с ИМ были 10 женщин и 1 мужчина в возрасте от 18 до 63 лет (средний возраст 45,7 года). К периоду развития ИМ 4 больных были в молодом возрасте, 5 - в среднем, 2 - в пожилом; длительность СКВ колебалась от 1 до 21 года. Острое течение СКВ отмечено у 1 (9,1%), подострое - у 1 (9,1%), хроническое - у 9 (81,8%) больных. Проводимая ранее терапия у 6 больных включала иммунодепрес-санты и глкжокортикостероиды в умеренных дозах, у 4 больных -иммунодепрессанты в пульсовых дозах, у 1 больной - пульс-терапия преднизолоном. У всех больных при развитии ИМ применялись ангиопротекторы и средства улучшающие микроциркуляцию.

Таблица 4

Клиническая характеристика больных СКВ, перенесших ИМ

« о

5

§

ю

В

I

о В

О 2 S w

м я

в 1

еа С

Is

са о.

U

м

Поражения

и

о

S

С

I

и и

я о к

а

а ч

. а

S3 §

а

и о о

CS «

U

Ok

5

к a

Q >4

« 5

« Р

£ I

1 К.

2 А.

3

4

5

6 7

Р. К. П. П. Б.

8 Н.

9 Ш.

10 К.

11 Г.

ж ж ж ж м ж ж ж ж ж ж

50

49

50 18 38 50 63 41 56 37 50

9

10 11 1

13 21 20 9 7

4

5

хр I + хр I + хр I + о III + хр II + Хр I -хр I + хр II + хр I + по III + хр III +

+ + +

+ + + + -+ + + + + +

+ +

- +

г

Г

СМ

НС

СМ

Г

Г

СМ Г Г Г

АС MP

МС

MP, MP

АР, AC, MP -АС

MP +

+ AC, MP

+

+

- +

- +

Положительная 80 6,2

Отрицательная 80 6,8

Положительная 120 5,8

Отрицательная 180 9,2

Положительная 160 9,8

Положительная 100 9,6

Отрицательная 105 9,5

Положительная 115 9,8

Положительная 90 9,7

Отрицательная 140 8,7

Отрицательная 150 9,7

Примечание, ж - Женский, м - мужской пол, Г - гипертонический, СМ - смешанный вариант нефрита НС - нефротический синдром, МР - митральная регурГитация, МС - митральный стеноз, АР - аортальная регургитация, АС - аортальный стеноз, о - острое, п - подострое, хр - хроническое течение.

У 6 из 11 больных (наблюдения 1, 2, 3, 7, 9) ИМ развился на фоне минимально активной СКВ с преобладающими дистрофическими и склеротическими изменениями и поражениями сосудов. В известной мере можно говорить о том, что СКВ у этих больных была сопутствующим заболеванием к моменту развития ИМ. Основной причиной ИМ у них служил атеросклероз коронарных артерий, подтвержденный у 4 больных при секционном исследовании. Средний возраст у больных этой подгруппы составил 53 года. У всех больных в дебюте была высокая стартовая активность СКВ, на фоне длительного иммунодепрессивного лечения отмечена эволюция болезни в сторону хронизации. Сосудистые поражения были представлены у 1 больной (наблюдение 1) продуктивным васкулитом периферических сосудов, у всех -тромбоэмболическими осложнениями. Наиболее частой локализацией тромбозов были вены конечностей. Тяжелыми трофическими язвами голеней страдали 3 больных (наблюдения 1,3, 6). У 1 больной (наблюдение 3) отмечены повторные преходящие нарушения мозгового кровообращения, у 1 больной (наблюдение 6) в анамнезе имел место легочный васкулит, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. У всех больных в патологический процесс были вовлечены почки, преобладающим был гипертонический тип гломерулонефрита (наблюдения 1, 2, 6, 7, 9), нефротическо-гипертонический тип нефрита в дебюте СКВ отмечен у 1 больной (наблюдение 3). Эндокардит и клапанные дисфункции выявлены у 5 из этих больных (наблюдения 1, 2, 6, 7, 9). Преобладающим являлся аортальный стеноз. Очаговые воспалительные наложения на утолщенных фиброзных створках аортального клапана могли играть важную роль в патогенезе ИМ у 1 больной (наблюдение 6). У всех больных по данным аутокоагуля-ционного теста (АКТ) отмечена гиперкоагуляция. Ложноположи-тельная реакция Вассермана была у 4 больных этой подгруппы (наблюдения 1, 3, 6, 9). У всех больных выявлена гиперхолесте-ринемия.

У 5 из 11 больных (наблюдения 4, 5, 8, 10, 11) развитие ИМ констатировано при высоко- и умеренноактивной СКВ, 4 из них были молодого возраста, поэтому рассмотрение ИМ у них заслуживает особого внимания. У 1 больной (наблюдение 4), страдавшей острой СКВ, отмечено развитие вторичного инфекционного эндокардита (ИЭ), ставшего дополнительной причиной тромбоэмболического синдрома.

У второго больного молодого возраста (наблюдение 5) ИМ развился через 13 и 14 лет от дебюта СКВ. В развитии ИМ у него имели значение многие факторы (персистирование нефро-тического синдрома, гиперхолестеринемия, гиперкоагуляция, вас-кулит, веррукозный эндокардит митрального клапана).

У третьей больной молодого возраста (наблюдение 8) в развитии ИМ доказано значение антифосфолипидных антител (АФА).

У четвертой больной молодого возраста с СКВ (наблюдение 10) развитие ИМ оказалось в прямой связи с неблагоприятным действием ЦФА-пульс терапии, назначенной по поводу высокой активности болезни.

У последней пациентки среднего возраста (наблюдение 11) развитие . ИМ отмечено при выраженном обострении СКВ (генерализованный васкулит, кардит, пневмонит, нефрит) на 5-м году болезни на фоне тяжелых метаболических, обменных нарушений, легочной, сердечной, почечной недостаточности.

Таким образом, ИМ и прогрессирование коронарной патологии - одна из проблем современного течения СКВ. Анализ клинических данных позволил выявить факторы риска ИМ при СКВ (хроническое течение болезни, длительное лечение глюко-кортикостероидами и иммунодепрессантами, гиперхолестеринемия, персистирование нефротического синдрома, артериальная гипертензия, клапанные дисфункции сердца, гиперкоагуляция, васкулит, АФС) и определить возможные меры профилактики и лечения этого серьезного проявление (осложнения) болезни.

Из 242 больных СКВ клапанные поражения и эндокардит диагностированы у 41 (16,9%) больного. Среди 41 больного были 4 мужчин и 37 женщин в возрасте от 17 до 63 лет (средний возраст 35,2 года). Течение СКВ у 6 больных было острым (14,6%), у 14 (34,2%) - подострим, у 21 (51,2%) - хроническим. Таким образом, преобладали больные с хроническими вариантами СКВ. Длительность болезни колебалась от 7 до 204 мес. Эндокардит в дебюте СКВ диагностирован у 11 (26,8%) больных, у остальных больных клапанные поражения выявлены при хронизации болезни. Самой частой висцеральной патологией у больных с эндокардитом был ВН - у 35 (85,4%) больных. Все больные получали лечение глюкокортикосгеридами в средних и высоких дозах, у 40 назначались иммунодепрессанты.

Суммарная характеристика клапанных поражений представлена в табл. 5. Спектр клапанных поражений включал стеноз и недостаточность митральных и аортальных клапанов, трикуспи-дальную недостаточность. Среди осложнений клапанных поражений наблюдали недостаточность кровообращения, аритмии, тромбоэмболии, инфаркты. У 2 больных доказано значение АФА в генезе заболевания.

У 19 больных проведен анализ клапанных поражений по данным секционного исследования (табл. 6). Прогрессирующая сердечная недостаточность в результате клапанных поражений явилась причиной смерти у 2 больных. У остальных больных с патоморфологическим исследованием были другие причины летального исхода (ХПН, церебральная недостаточность). Результатами исследования установлено, что клапанные дисфункции могли зависеть от активности основного патологического процесса и его последствий (эндокардит Либмана-Сакса, васкулит, кальци-фикация, тромботические повреждения) и факторов, непосредственно не связанных с волчанкой .(неспецифический фиброз, ревматизм, инфекционный эндокардит, атеросклероз, инфаркт миокарда).

Поражение почек по данным клинического обследования констатировано у 214 (88,4%) больных. В исследование включены 133 больных с морфологическим изучением нефробиоптатов.

Среди 133 больных СКВ с клиническим вовлечением в процесс почек, которым осуществлена нефробиопсия, были 122 женщины и 11 мужчин в возрасте от 14 до 63 лет (средний возраст 30,3 года). Поначалу возникновения течение СКВ в 12,0% случаев характеризовалось острым, в 54,9% - подострым, в 33,1% - хроническим. Таким образом, преобладали подострые и хронические дебюты болезни. Давность СКВ и нефрита к периоду нефробиопсии составила 50,4±3,4 мес и 28,5±2,5 мес соответственно. У всех больных была полиорганная клиника СКВ. Поражение кожи констатировано в 81,2% случаев, суставов - в 100%, серозных оболочек - в 31,6%, сердца - в 54,1%, легких - в 36,1%, "ЦНС - в 24,1%.

Клинически поражение почек у 39 (29,3%) больных проявлялось изолированным мочевым синдромом, у 31 (23,3%) - неф-ротическим, у 11 (8,3%) - гипертоническим, у 52 (39,1%) - смешанным (нефротическо-гипертоническим).

Клапанные поражения у больных СКВ

Клапанные С патоморфо- Без патомор- Всего

поражения логической фологической

оценкой оценки (п = 41)

(п = 18) (п = 23)

МР 10 13 23

МР, ТР 1 1 2

МР, АС 0 1 1

МС,МР 4 1 5

МС, МР, ТР 0 1 1

МС, МР, АС 1 0 1

МС, МР, АС, АР 0 2 2

АС 2 0 2

АС, АР, МР 0 2 2

ПМК 0 2 2

Всего 18 23 41

Примечание.

МР- митральная регургитация, МС - митральный стеноз,

ТР- трикуспидальная регургитация, АР-аортальная регургитация,

АС - аортальный стеноз, ПМК - пролапс митрального клапана.

Таблица 6

Патологоанатомическая характеристика клапанных поражений

_у больных СКВ_

Клапанные поражения

Обусловленные СКВ (п=10)

Обусловленные другими причинами (п—9)

МР 5 эндокардит Либмана-

Сакса

МР, ТР 1 эндокардит Либмана-Сакса

МС, МР 1 эндокардит Либмана-Сакса

2 вегетации с кальцифи-кацией и тромбообразо-ванием

МС,МР,АС О АС

I массивные тромбо-тические изменения

4 неспецифический фиброз I ИБС, атеросклероз I кандидозный эндокардит в сочетании с эндокардитом Либмана-Сакса

0

1 стафилококковый эндокардит в сочетании с эндокардитом Либмана-Сакса

I ревматизм I ИБС, атеросклероз

Распределение больных по морфологическим вариантам оказалось следующим: отсутствие изменений - норма (Н) - у 7 (5,3%), Мб вариант - у 16 (12,0%), Мм - у 10 (7,5%), ОПВН и Мп - у 50 (37,6%), ДПВН и Мк - у 45 (33,8%), Фп - у 3 (2,3%), ами-лоидоз (А) - у 2 (1,5%). Преобладающими были высокоактивные пролиферативные поражения. Патологоанатомический индекс активности составил 5,34±0,28 балла, индекс хронизации - 1,82±0,19 балла. При Мк и ДПВН вариантах индекс хронизации был достоверно выше, чем при Мп и ОПВН (3,18±0,31 балла против 1,16±0,21 балла, р<0,001).

Интересным оказалось обнаружение в 2 случаях с нефро-тическим и нефротическо-гипертоническим синдромами амилои-доза и отсутствие морфологических изменений при мочевом синдроме у 7 больных. Практическая ценность нефробиопсии у этих больных в решении вопроса о лечении оказалась определяющей.

Между отдельными морфологическими вариантами нефрита выявлены различия в клинических проявлениях и в прогнозе. Мб вариант проявлялся изолированным мочевым синдромом в 25,0% случаев, нефротическим - в 43,8%, гипертоническим - в 6,3%, нефротическо-гипертоническим - в 25,0%; Мп (включая ОПВН) -в 38,0%, 36,0%, 12,0%, 14,0%; Мк (включая ДПВН) - в 2,2%, 4,4%, 6,7%, 86,7% соответственно; Мм - мочевым синдромом - в 80,0%, нефротическим - в 20%. Стартовые показатели клиренса креатинина оказались ниже при Мк и ДПВН, чем при Мп и ОПВН (55,3±2,3 мл/мин против 68,9±3,0 мл/мин, р<0,01). Десятилетняя выживаемость больных с Мб, Мп (включая ОПВН), Мк (включая ДПВН) составила 76%, 68%, 52% соответственно.

Параллельное изучение клинических и морфологических изменений проведено у 48 больных СКВ с поражением почек при повторных нефробиопсиях. Характеристика больных представлена в табл. 7.

Распределение больных по клиническим и морфологическим вариантам нефропатии при первой и повторной нефробиопсиях представлено в табл. 8. К периоду повторной нефробиопсии увеличилось число больных с изолированным мочевым синдромом и гипертоническим синдромом, уменьшилось число больных с нефротическим и смешанными синдромами. При динамическом исследовании констатировано повышение систологического и диа-столического АД (р<0,05 и р<0,001 соответственно), снижение суточной протеинурии (р<0,05), клиренса креатинина (р<0,02), снижение показателей иммунологической активности СКВ (ат. к н. ДНК, АНФ).

Клинические и лабораторные показатели у 48

_с повторными нефробиопсиями

Показатель Т

Таблица 7 больных СКВ

Значение

Течение СКВ (число больных, отн. %) острое подосгрое хроническое Пол - муж./жен. (число больных) Средний возраст (годы) Средняя продолжительность СКВ до нефробиопсии (мес) Средняя продолжительность нефропатии до нефробиопсии (мес) Внепочечные волчаночные поражения (число больных, отн. %) кожи суставов

серозных оболочек

сердца

легких

цнс

Лечение (число больных, отн. %) преднизолон

двухкомпонентная терапия полихимиотерапия пульсовая терапия Интервал между нефробиопсиями (мес)

8 (16,7%) 35 (72,9%) 5 (10,4%)

4/44 27,3±1,5

43,0±4,7

22,7±3,2

39 (81,3%) 48 (100,0%) 19 (39,6%)

28 (58,3%) 21 (43,8%)

14 (29,2%)

48 (100,0%) 4 (8,3%)

29 (60,4%)

15 (31,3%) 34,0±3,8

Биопсия

1-я 2-я

АД (мм рт. ст.)

систолическое 153,9±3,1 166,9±4,9

диастолическое 92,0±1,3 103,4±2,7

Суточная протеинурия (г) 3,7±0,4 1,6±0,3

Клиренс креатинина (мл/мин) 64,9±2,0 52,6±3,0

Ат. к н. ДНК (ед.) (п=12) 58,4±9,5 39,2±8,5

АНФ (число больных, отн.%) (п=12) 10 (83,3%) 3 (25,0%)

ЬЕ-клетки (число больных, отн.%) 44 (91,7%) 20 (41,7%)

Патологоанатомический индекс

активности нефрита (баллы) 6,66±0,47 4,30±0,45

Патологоанатомический индекс

хронизации нефрита (баллы) 1,77±0,23 6,21±0,66

Распределение 48 больных СКВ с поражением почек по клиническим и морфологическим вариантам __при 1-й и 2-й нефробиопсиях__

Морфологический Клинический вариант

вариант с нефротический гипертонический смешанный Всего

изолированным

мочевым

синдромом

НЕФРОБИОПСИЯ

1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я

Н 1 - - - - - - 1 -

Мб - 3 2 - - - 1 - 3 3

Мм - 4 1 - - - - - 1 4

Мп, включая ОПВН 6 7 10 1 - - 3 1 19 9

Мк, включая ДПВН - 4 1 - 1 4 21 10 23 18

Фп - 2 - - - 8 - 3 - 13

А - - - - - - 1 1 1 1

Итого 7 20 14 1 1 12 26 15 48 48

Сопоставление выявленных морфологических изменений в динамике представлено в табл. 9. Из 48 больных с повторными нефробиопсиями трансформация из одного морфологического варианта в другие выявлена у 26 больных, из них у 20 эта трансформация произошла в сторону более серьезного морфологического варианта, у 6 отмечен переход в менее агрессивный морфологический класс. Из 22 больных, оставшихся в пределах Исходного морфологического варианта, морфологическое улучшение отмечено у 3 больных, у 13 - морфология ухудшилась, у 6 - не изменилась. К периоду повторной нефробиопсии отмечено достоверное снижение патологоанатомического индекса активности нефрита и нарастание индекса хронизации (р<0,001) (табл. 7).

Не всегда при динамическом изучении клинической и морфологической картины наблюдали однонаправленность изменений (табл. 10). Если морфологическое улучшение у всех больных сопровождалось и клиническим, то ухудшение морфологии не совпадало с клинической оценкой в 30% случаев. Это определяет целесообразность повторных нефробиопсий в клинической практике и более критического анализа клинической динамики.

Отмечены различия в течении отдельных морфологических вариантов нефрита. При Мк варианте (включая ДПВН), с исходно более высоким патологоанатомическим индексом хронизации, морфологическое ухудшение выявлено у 21 из 23 больных, при Мп варианте (включая ОПВН), с более низким стартовым индексом хронизации, морфологическое ухудшение констатировано у 7 из 19 больных.

Влияние лечения на клиническую и морфологическую динамику представлено в табл. 11. У всех больных базисными средствами являлись глюкокортикостероиды. Четверым больным 6-12 мес назначали азатиоприн. У 29 больных терапия включала \ циклофосфамид, азатиоприн, дипиридамол не менее 6-12 мес., периодически - гепарин. Иммунодепрессанты в пульсовых дозах применены 15 больным. При последней схеме лечения чаще, чем при полихимиотерапии констатировали клиническое улучшение, чаще удавалось предотвратить морфологическое прогрессирова-ние.

Сопоставления морфологических вариантов поражения почек у 48 больных СКВ при первой и повторной нефробиопсиях

Морфологический Интервал

вариант при первой Всего между Морфологический вариант при повторной нефробиопсии

нефробиопсии нефро-

биопсия-

ми, мес Н Мб Мм Мп+ Мк+ Фп А

ОПВН дпвн

Н 1 (2,1%) 110,0 - - 1 - - -

Мб 3 (6,2%) 46,6±20,3 1» - 1 1 - -

Мм 1 (2,1%) 17,0 - - - 1 - -

Мп + ОПВН 19 (39,6%) 33,1±5,6 2 4 7** 3 3 -

Мк + ДПВН 23 (47,9%) 31,8±1,7 - - - 13*** 10 -

Фп - - - - - - - -

А 1 (2,1%) 4,0 - - - - -

Итого 48(100%) - 3(6,2%) 4(8,3%) 9(18,8%) 18(37,5%) 13(27,1%) 1(2,1%)

Примечание.

* - Морфологическая динамика у больного отсутствовала.

** - Из 7 больных морфологически улучшение у 2, без динамики у 4, ухудшение у 1. *** - Из 13 больных морфологически улучшение у 1, без динамики у 1, ухудшение у 11.

**** - Секционные данные подтвердили амилоидоз.'

Сопоставление клинической и морфологической динамики поражения почек у 48 больных СКВ

Морфологический вариант Клиническая динамика Всего Морфологическая динамика

Улучшение Без динамики Ухудшение

Н Ухудшение 1 - | 1

Мб Улучшение 1 - 1 -

Ухудшение 2 - - 2

Мм Улучшение 1 - - 1

Мп + ОПВН Улучшение 12 8 3 1

Ухудшение 7 - 1 6

Мк + ДПВН Улучшение 8 1 1 6

Без динамики 2 - - 2

Ухудшение 13 - - 13

А Ухудшение 1 - - 1

Итого 48 9(18,8%) 6(12,5%) 33(68,7%)

Таблица 11

Влияние лечения на клиническое и морфологическое течение ВН

Вид терапии

Течение ВН 2-х компо- Поли- Пульсовая

нентная химио- терапия

терапия терапия (п=15)

(п=4) (п=29)

Клиническое •

улучшение - 13 (44,8%) 9 (60%)

без перемен - 2 (6,9%) -

ухудшение 4 14 (48,3%) 6 (40%)

Морфологическое

улучшение - 6 (20,7%) 3 (20,0%)

без перемен - 2 (6,9%) 4 (26,7%)

ухудшение 4 21 (72,4%) 8 (53,3%)

Таким образом, результаты исследования показали, что вовлечение в процесс почек (88,4%) у больных СКВ Новосибирской области и города - одно из частных органных поражений. Прогностически неблагоприятными оказались из морфологических проявлений - Мк вариант (включая ДПВН) и высокий индекс хронизации, из клинических - сочетание нефротического синдрома с артериальной гипертензией и исходное снижение клиренса креатинина. Морфологическая трансформация при повторной нефробиопсии отмечена у 54,2% больных. Преобладающей тенденцией морфологических изменений на фоне иммунодепрессив-ного лечения было уменьшение воспалительной активности и нарастание "хронизации". В динамике клинико-морфологической эволюции ВН констатировано снижение показателей иммунологической активности СКВ, что позволяет предполагать значение не только иммунологических механизмов почечного поражения при хронизации болезни. В патоморфозе ВН ( увеличение склеротических изменений в клубочках и интерстиции, атрофических и дистрофических повреждений в канальцах) возможную роль играют некоторые неблагоприятные последствия иммунодепрессив-ного лечения. При совершенствовании схем патогенетического лечения удается улучшить клиническую эффективность и уменьшить потенциальный риск лекарственных осложнений.

Среди 133 больных СКВ, которым осуществлена нефробиоп-сия, у 2 (1,5%) больных выявлен амилоидоз почек. В анамнезе у пациентов не было заболеваний, способствующих развитию ами-лоидоза. При клиническом анализе случаев СКВ, ассоциированной с амилоидозом, отмечены большие сроки заболевания и продолжительное лечение иммунодепрессантами. Возможно, наравне с другими, эти факторы служат факторами риска амилоидогенеза при СКВ.

При гистохимическом исследовании образцов почечной ткани в обоих случаях амилоидные отложения в почечных клубочках оказались резистентными к действию перманганата калия, т.е., состояли из белков АЬ. Это указывает на возможность появления в1 спектре синтезируемых при СКВ иммуноглобулинов АЬ-белков первичного амилоидоза и отложения их в почечных клубочках.

Амилоидоз как возможная причина протеинурии и нефротического синдрома у больных СКВ необходимо диагностировать прижизненно и учитывать при выборе тактики лечения, в том числе при определении целесообразности пульсовой иммуноде-прессивной терапии.

В сравнительном проспективном исследовании у 101 больного СКВ с поражением почек осуществлена оценка эффективности непрерывного двухлекарственного режима (П+А, 21 больной), циклической полихимиотерапии (ЦПХТ, 52 больных) и комбинированной терапии, включающей иммунодепрессанты и иммуномодулятор левамизол (ЦПХТ+Л, 28 больных) (рис. 1).

Непосредственные результаты лечения оценивали через 6 мес как значительное улучшение при снижении стартовой активности СКВ по классификации В.А Насоновой (1972) на 2 порядка, как улучшение - при снижении активности на 1 порядок. Если проводимая терапия не сопровождалась динамикой клинических и лабораторных показателей, ее считали неэффективной, ухудшение регистрировали при прогрессировании болезни, несмотря на лечение. Количественно результаты лечения оценивали по методике A.D. Steinberg et al. (1971).

При оценке непосредственных результатов лечения (через 6 мес) выявлено превосходство ЦПХТ над режимом П+А по числу улучшений (84,6% улучшений против 61,9%) и степени снижения активности болезни (30,8% значительных улучшений против 14,3%). По непосредственным результатам лечения схемы ЦПХТ и ЦПХТ+Л существенно не отличались друг от друга.

Полихимиотерапия была эффективнее двухлекарственной схемы по всем 6 критериям (протеинурия, клиренс креатинина, мочевой осадок, гаммаглобулинемия, СОЭ, внепочечные проявления СКВ), отобранным для количественной суммарной оценки результатов лечения. В оценке активности и эффективности лечения СКВ отмечена информативность динамического исследования ЦИК и NBT-теста. Влияние терапии на динамику лабораторных показателей представлена в табл. 12.

Выявлена зависимость результатов ЦПХТ от длительности ВН. Эффективность лечения была выше у больных с длительностью нефрита 1-6мес по сравнению с больными, длительность нефрита которых превышала 6 мес (Х2=8, р<0,05) (табл.13). Зависела эффективность ЦПХТ и от клинического варианта нефрита. Значительное улучшение (снижение III степени активности нефрита до минимальной) чаще наблюдали при нефротическом синдроме (75%), чем при нефротическо-гипертоническом (10%). В сравнении с двухлекарственным режимом ЦПХТ была эффективнее при всех клинических вариантах нефрита.

р

а н д

о м и

3

а Ц

и я

Режим П+А 1-----—---

гшт&шшмтмш

и Режим ЦПХТ

Hi О О О О ■ ■ а ООО о ошошошо

I—I—I—I—I—I—

1 3 5 7 9 И 13

Режим ЦПХТ+Л

ООО

29 31 33 35 37 39 41

О О О О

t—Г I I 1 .....г—

57 59 61 63 65 67 69

О О О О

Поддерживающая I доза преднизалона

—Т-Г-'Ч — Ч—' г—т*

3 5 7 9 И 13 Дни лечения

JWV WV

29 31 33 35 37 39 41

_JVW VW

I—1—Г—т—г—т—т—' 57 59 61 63 65 67 69 И далее в течение

6 UGC

Рис. 1 Лекарственные режимы в лечении ВН: непрерывный 2-х лекарственный (П+А), циклический иммунодепрессивный (ЦПХТ), иммуномодулирующий (ЦПХТ+Л). П - Азатиоприн, 75 мг/м2/сут (П+А), 150 мг/м2/суг (ЦПХТ, ЦПХТ+Л), внутрь. О - Циклофосфамид, 150 мг/м2/сут, внутривенно.

□ - Преднизолои, 30 мг/м2/сут в начале лечения с постепенным снижением дозы, внутрь.

□ - Дипиридамол, 450 мг/сут, внутрь.

□ - Гепарин, 5-10 тыс. ЕД, внутривенно, внутримышечно или подкожно. - Левамизол, 150 мг/сут, внутрь

Влияние лекарственных режимов П+А, ЦПХТ, ЦПХТ+Л на лабораторные показатели

Показатель Режим П+А (п= 21)

до лечения после лечения Р

СОЭ, мм/ч 50,3±2,3 29,5±3,3 <0,001

Фибриноген, мг/л 6253±252 4871±241 <0,001

Белок крови, г/л . 63,5±2,8 68,4±2,9 >0,05

Глобулины, %

а2- 12,5±0,4 10,2±0,5 <0,01

Y - 28,1±0,7 24,4±0,9 <0,01

Протеинурия, г/сут 2,053±0,312 1,333±0,341 >0,05

Клиренс креатинина,

мл/мин 64,7±4,5 74,2±5,3 >0,05

Мочевина, ммоль/л 11,1±0,9 9,6±1,2 >0,05

LE-клетки, число

больных (отн. %) 21 (100%) 12 (57%)

ЦИК, ед.опт.пл.* 194,1±2,9 181,6±6,0 >0,05

Ig G, г/л 18,6±0,5 17,4±0,8 >0,05

Ig А, г/л 3,62±0,17 3,14±0,14 >0,05

Ig М, г/л 2,77±0,13 2,70±0,12 >0,05

NBT-тест, % 2,1±0,2 2,4±0,3 >0,05

* - Иммунологические исследования выполнены у 11 больных.

Продолжение табл. 12

Показатель Режим ЦПХТ (п= =52)

до лечения после лечения Р

СОЭ, мм/ч 56,4±1,6 26,0±2,2 <0,001

Фибриноген, мг/л 6299±249 4632±202 <0,001

Белок крови, г/л 62,2±1,9 74,5±1,5 <0,001

Глобулины, %

<х2- 12,5±0,4 9,8±0,4 <0,001

Т - 27,2±0,7 20,0±0,6 <0,001

Протеинурия, г/сут 3,608±0,402 0,836±0,196 <0,001

Клиренс креатинина,

мл/мин 56,0±3,2 76,7±3,9 <0,001

Мочевина, ммоль/л 11,5±0,9 7,5±0,8 <0,01

ЬЕ-клетки, число

больных (отн. %) 52 (100%) 12 (23%)

ЦИК, ед.оггг.пл.** 200,7±2,2 186,9±3,0 <0,01

I;% О, г/л 18,0±0,3 16,5±0,3 <0,01

^ А, г/л 3,56±0,12 3,25±0,16 >0,05

^ М, г/л 2,56±0,07 2,22±0,08 <0,02

НВТ-тест, % 2,4±0,2 2,9±0,2 >0,05

** - Иммунологические исследования выполнены у 20 больных.

Окончание табл. 12

Показатель Режим ЦПХТ+Л (п=28)

до лечения после лечения Р

СОЭ, мм/ч 52,4±1,9 22,5±3,0 <0,001

Фибриноген, мг/л 5385±360 3994±134 <0,01

Белок крови, г/л 59,0±2,4 72,0±2,3 <0,001

Глобулины, %

а2- 11,1±0,4 9,2±0,5 <0,01

Т - 28,7±0,7 21,0±0,9 <0,001

Протеинурия, г/сут 2,830±0,336 0,912±0,175 <0,001

Клиренс креатинина,

мл/мин 50,1±3,1 71,5±5,6 <0,001

Мочевина, ммоль/л 14,3±0,9 10,4±1,0 <0,01

ЬЕ-клетки, число

больных (отн. %) 28 (100%) 13 (46%)

ЦИК, ед.опт.пл.*** 202,1±2,1 95,8±7,3 <0,001

^ в, г/л 18,8±0,4 17,2±0,7 >0,05

А, г/л 3,94+0,33 1,77±0,20 <0,001

^ М, г/л 2,57±0,23 2,16±0,11 >0,05

ШТ-тест, % 2,4±0,2 8,9±0,8 <0,001

*** - Иммунологические исследования выполнены у 16 больных.

Зависимость результатов лечения от длительности ВН

^^Длительность ВН, Режим П+А Режим ЦПХТ Режим ЦПХТ+Л

N. мес

Результаты лечения 1-6 7-12 13-24 25 и 1-6 7-12 13-24 25 и я 1-6 7-12 13-24 25 и

более более более

Значительное 3 - 8 4 3 1 5 3 2 -

улучшение (61,5%) (25%) (18,8%) (14,3%) (62,5%) (37,5%) (22,2%)

Улучшение 1 5 3 2 3 11 12 2 3 3 4 3

Без эффекта 2 3 3 1 1 1 4 - 2 3 -

Ухудшение - - - 1 - - - - -

Всего больных 4 7 6 4 13 Х2 к= 16 =8 =3 16 7 8 8 9 3

р<0,05

Отмечена зависимость результатов ЦПХТ от морфологического варианта нефрита. При Мп варианте (включая ОПВН) эффективность терапии была выше, чем при Мк (включая ДПВН) (Х2=9,76, р<0,05).

Десятилетняя выживаемость больных в группах П+А, ЦПХТ, ЦПХТ+Л составила соответственно 27%, 63%, 50%. По показателю выживаемости ЦПХТ превосходила двухлекарсгвен-ный режим в 2,3 раза, по показателю средней продолжительности жизни у умерших больных - в 1,4 раза. Во всех лечебных группах у умерших больных продолжительность нефрита до вступления в исследование оказалась большей, чем у оставшихся в живых, что еще раз доказывает целесообразность раннего назначения имму-нодепрессантов при ВН.

Острые и подострые проявления токсичности препаратов по частоте и степени выраженности были большими в группах П+А и ЦПХТ+Л. Так, цитопении наблюдали у 47,6% больных группы П+А, у 15,4% - группы ЦПХТ, у 46,4% - группы ЦПХТ+Л; диспепсические расстройства у 47,6%, 13,5%, 35,6% больных соответственно. В период проведения лечения по изучаемым схемам возникновение инфекций наблюдали в группе П+А в 38,1% случаев, в группе ЦПХТ - в 13,5%, в группе ЦПХТ+Л - в 7,1%.

В отдаленные сроки наблюдения в группе П+А констатировано развитие амилоидоза у 1 больного и злокачественных новообразований у 2 больных. Инфекционные осложнения в отдаленном периоде наблюдения были выявлены у 14,2% больных группы П+А, у 7,7% - группы ЦПХТ, у 14,3% - группы ЦПХТ+Л.

Таким образом, комплексная терапия, включающая предни-золон, цитостатики, средства улучшающие микроциркуляцию, в сравнении с двухлекарственным режимом позволяет значительно увеличить выживаемость больных СКВ с поражением почек. Циклический режим иммунодепрессантов способствует уменьшению риска их побочного действия. Назначение левами зола при СКВ не выявило терапевтической целесообразности препарата.

У 27 больных СКВ при развитии аутоиммунных кризов осуществлена оценка эффективности терапии, включающей три последовательных пульса преднизолона и затем полихимиотерапию в течение 6 мес (Пульс П+ЦПХТ) (рис. 2).

u> w

Рис. 2 Лекарственный режим Пульс П + ЦПХТ в лечении кризов при СКВ.

4- - Преднизолон, 1000 мг/сут, внутривенно, капельно три дня до ЦПХТ. И - Азатиоприн, 150 мг/м2/сут внутрь, в 3, 7, 11 дни.

0 - Циклофосфамид, 150 мг/м2/суг, внутривенно, в 1, 5, 9, 13 дни.

1 I - Преднизолон, 30 мг/м2/сут в начале лечения с постепенным снижением дозы, внутрь. ВО - Дипиридамол, 450 мг/сут, внутрь.

|~~| - Гепарин, каждые 8 ч 5-10 тыс. ЕД, внутривенно, внутримышечно или подкожно

Влияние лекарственного режима Пульс П+ЦПХТ на лабораторные показатели

Показатель Режим Пульс П+ЦПХТ (п=27)

до лечения после лечения Р

СОЭ, мм/ч 61,3±1,5 37,4±3,3 <0,001

Фибриноген, мг/л 5905±189 4521±222 <0,001

Белок крови, г/л 52,2±1,9 65,8±2,3 <0,001

Глобулины, %

а2- 13,6±0,4 9,4±0,7 <0,001

Т - 30,0±1,2 22,4±1,3 <0,001

Протеинурия, г/сут 1 3,618±0,423 1,613±0,275 <0,001

Клиренс креатинина,

мл/мин 51,6±3,6 71,9±5,2 <0,01

Мочевина, ммоль/л 13,6±1,0 10,3±1,2 <0,05

ЬЕ-клетки, число

больных (%) 27(100%) 5(18,5%)

ЦИК, ед.опт.пл.* 200,5±4,3 97,5±7,9 <0,001

\Ш в, г/л 27,7±1,1 12,1±0,9 <0,001

А, г/л 3,4±0,27 1,69±0,18 <0,001

^ М, г/л 2,59±0,23 1,16±0,19 <0,001

Ат. к н. ДНК, ед. 85,3±3,4 31,0±7,0 <0,001

Примечание.

* - Иммунологические исследования выполнены у 13 больных.

При оценке результатов лечения через 1 мес. были купированы ОПН у 4 из 6 больных, нефротический криз изолированный или в сочетании с другими аутоиммунными осложнениями у 9 из 12 больных, прогрессирующий кардит у всех 5 больных с данным проявлением, гемолитический криз у 2 больных, гипоплазия костного мозга у 1 больного, синдром Лайелла у 1 из 2 больных, генерализованный васкулит у 1 из 2 больных, церебральный криз изолированный или в сочетании с другими осложнениями у 2 из 5 больных. Не удалось купировать аутоиммунный криз Верльгофа, протекавший в сочетании с нефротическим и церебральным.

Через 6 мес значительное улучшение (снижение III степени активности СКВ до I) констатировано у 9 больных, улучшение (снижение активности до II степени) у 10, умерли 8 больных. Таким образом, химиотерапевтическая программа Пульс П+ЦПХТ оказалась эффективной у 70% больных СКВ при развитии аутоиммунных кризов. Влияние лечения на динамику лабораторных показателей отражено в табл. 14.

Из осложнений от проводимой терапии по программе Пульс П+ЦПХТ необходимо отметить сепсис у 2 больных, асептический некроз головок бедренных костей у 2, пневмофиброз у 1.

В стандартизированном исследовании у 12 больных быстро-прогрессирующей СКВ с поражением почек осуществлена оценка эффективности синхронизирующей схемы лечения, включающей три последовательных сеанса плазмафереза (ПА) (60 мл/кг х 3), три последовательных пульса циклофосфамида (ЦФА) (400 мг/м2 х 3), три инфузии преднизолона (2 мг/кг х 3) и далее перораль-ный прием ЦФА (100-250 мг/сут) и преднизолона (0,5 мг/кг с постепенным снижением дозы) в течение 6 мес (рис. 3). Доза препаратов контролировалась уровнем лейкоцитов крови, клиренса креатинина. Включение больных в исследование осуществлялось в соответствии со специально разработанным счетом включения /Euler H.H., Schroetter J.O., 1992/. У всех больных была высокая стартовая, активность СКВ по SLAM (33,5±2,7 балла), смешанный вариант нефрита - у 75% больных, нефротический - у 25%, ДПВН по данным нефробиопсии - у 58,3%, ОПВН - у 33,4%, Мб - у 8,3%. При оценке состояния через 26 нед улучшение констатировано у 83,3% больных. Количественный показатель активности СКВ по SLAM снизился до 12,8±2,9 балла. Лабораторные показатели до и после 26-недельного лечения представлены в табл. 15.

с ч в I Орцрвопи 3x2 иг/кг III Ute* ,

1м ю ж • «цуцииню || | Цшофоофшщ ццгц» 100-290 W°T

■ Л_ ■ Ппзтфсрсз ■■■ 3х60шДг III

1 I I 1 | 1 1 —1—1—1—1------1-1-1- 12)43471 14 21 Я » 42 14 М И 4*

Дкж Hmm

Рис. 3 Синхронизирующий режим лечения тяжелых форм СКВ

Таблица 15

Влияние синхронизирующего режима лечения на лабораторные и клинические показатели больных СКВ (п=12)

Показатель До лечения После лечения P

СОЭ, мм/ч 52,3±5,7 29,8±4,1 <0,01

Фибриноген, мг/л 5521±388 3298±173 <0,001

Белок крови, г/л 54,9±3,3 68,8±3,4 <0,05

Глобулины, %

а2- 12,3±0,7 9,8±0,8 <0,05

Т - 25,5±1,1 19,3±1,4 <0,01

Протеинурия, г/сут 3,77±0,39 0,73±0,28 <0,001

Клиренс креатинина,

мл/мин 51,5±7,4 75,4±7,5 <0,05

Мочевина, ммоль/л 13,6±1,3 9,2±0,7 <0,02

LE-клетки, число

больных (%) 12(100%) 3(25%)

Ат. к н. ДНК, ед. 51,0±4,9 25,3±3,8 <0,01

АНФ, число больных (%) 12(100%) 3(25%) <0,01

Активность СКВ по SLAM, -

баллы 33,5±2,7 12,8±2,0 <0,001

Цитопении наблюдали у 25% больных, глубокой депрессии кроветворения не отмечено. Тяжелая инфекция (кандидозный сепсис) развилась у 1 больной через 3 года наблюдения. Показатель четырехлетней выживаемости составил 81%.

Таким образом, результаты исследования определяют клиническую целесообразность синхронизирующего метода лечения ПА и ЦФА при быстропрогрессирующих варйантах СКВ и ВН.

ВЫВОДЫ

1. Характер поражений внутренних органов в процессе эволюции СКВ на фоне лечения существенно изменяется У многих больных в клинической картине болезни определяющими становятся вторичные формы поражений, индуцированные дистрофические и склеротические процессы, лекарственная патология.

2. Поражение легких при СКВ отмечается у 60,7% больных. В структуре легочно-плевральных поражений волчаночный генез наблюдается в 37,6% случаев, неволчаночный - в 15,7%, смешанный - в 7,4%. Преобладающим среди волчаночных поражений является интерстициальный пневмонит с исходом в пневмофиброз. В генезе пневмофиброза при СКВ могут иметь значение эволюция волчаночного пневмонита, вторичные повреждения, связанные с другими поражениями, а также последствия длительной иммунодепрессивной терапии.

3. Частота инфаркта миокарда у больных СКВ составляет 1,6%. Факторами риска развития инфаркта миокарда являются \ФС, поражение почек (нефротический и гипертонический син-1ромы), длительная глюкокортикостероидная терапия.

4. Хронизация болезни определяет патоморфологическую и шгаическую эволюция эндокардита при СКВ. Клинически выраженное вовлечение клапанов сердца при СКВ отмечается у 16,9% больных. Спектр поражений представлен стенозом и недо-:таточностью аортальных и митральных клапанов. Клапанные шсфункции при СКВ могут зависеть от активности основного ттологического процесса и его последствий (эндокардит Либма-т-Сакса, васкулит, кальцификация, тромботические поврежде-1ия, АФС) и факторов непосредственно не связанных с юлчанкой (неспецифический фиброз, ревматизм, инфекционный 1НДОкардат, атеросклероз, инфаркт миокарда).

5. Вовлечение в процесс почек (88,4%) у больных СКВ г.Новосибирска и области - одно из частых органных поражений. Клинически волчаночная нефропатия у 29,3% больных проявляется изолированным мочевым синдромом, у 23,3% - нефро-тическим, у 8,3% - гипертоническим, у 39,1% - смешанным (нефротическо-гипертоническим). По данным нефробиопсии регистрируются: Н - 5,3%, Мб - 12,0%, Мм - 7,5%, Мп (включая ОПВН) - 37,6%, Мк (включая ДПВН) - 33,8%, Фп - 2,3%, А -1,5%.

Прогностически неблагоприятными являются из морфологических проявлений - Мк вариант, ДПВН и высокий стартовый индекс хронизации, из клинических - сочетание нефротического синдрома с артериальной гипертензией и исходное снижение клиренса креатинина.

6. Морфологическая трансформация из одного класса в другой при повторной нефробиопсии констатируется в 54,2% случаев. Преобладающей тенденцией морфологических изменений на фоне иммунодепрессивного лечения является уменьшение воспалительной активности и нарастание "хронизации". Пульсовой режим иммунодепрессии способствует улучшению клинической эффективности и уменьшению морфологического про-грессирования ВН.

7. Комплексная терапия, включающая преднизолон, цито-статики, средства улучшающие микроциркуляцию, в сравнении с двухлекарственным режимом позволяет значительно увеличил 10-летнюю выживаемость больных СКВ с поражением почек (63% против 27%). Комплексная терапия по эффективности воздействия на клинико-лабораторные показатели активности ВН (суточная протеинурия, клиренс креатинина, мочевой осадок) \ экстраренальные поражения превосходит двухлекарственный режим. Исследования ЦИК и ИВТ-теста могут служить дополнительными методами в оценке активности и эффективное!! лечения. Циклическое применение иммунодепрессанотов существенно снижает частоту лекарственных осложнений.

Левамизол в комплексной терапии не улучшал выживаемое ти больных СКВ и был токсичен.

8. Эффективность иммунодепрессивного лечения зависит о длительности, клинического и морфологического варианта ВН Результаты химиотерапии были лучше при начале лечения в пер вые 6 мес ВН по сравнению с больными, длительность нефрит

которых превышала 6 мес. При сочетании нефротического синдрома с артериальной гипертензией эффективность терапии была ниже, чем при чистом нефротическом синдроме. Лучшие результаты химиотерапии отмечены при Мп (включая ОПВН) варианте нефрита, чем при Мк (включая ДПВН). При всех клинических вариантах нефрита ЦПХТ была эффективнее двухлекарственного режима.

9. Пульс-терапия преднизолоном с последующим применением комплексной терапии эффективна у 70% больных с аутоиммунными кризами.

10. Синхронизирующее лечение плазмаферезом и пульсовыми дозами циклофосфамида позволяет достигнуть эффективности у 83% больных тяжелыми вариантами СКВ, существенно снизить активность болезни (по критериям SLAM с 33,5±2,7 балла до 12,8±2,9 балла, р<0,001). Режим синхронизации позволяет избежать развитие некоторых неблагоприятных последствий плазма-фереза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Современные клинические черты СКВ, развитие пневмо-фиброза, гемодинамически выраженных клапанных поражений, инфаркта миокарда, амилоидоза почек рекомендуется учитывать при постановке диагноза СКВ. Для профилактических и терапевтических целей важно определение факторов риска развития указанных осложнений (проявлений) болезни.

2. С увеличением продолжительности СКВ и иммунодепрес-сивного лечения возрастает опасность лекарственных поражений, оценку которых рекомендуется проводить при клини^о-диспансерном наблюдении больных. В спектре лекарственных поражений наряду с острыми проявлениями токсического действия препаратов возможны цитостатическая пневмония, кардио-патия, прогрессирование пневмосклероза, нефросклероза.

3. Больным СКВ с клиническим вовлечением почек с целью уточнения характера нефропатии и ее прогноза, определения терапевтической тактики вместе с общепринятыми методами исследования рекомендуется проведение нефробиопсии.

4. При активном ВН, клинически проявляющимся нефро-тическо-гипертоническим синдромом, при наличии высокого индекса морфологической активности, отсутствии необратимых

склеротических изменений рекомендуется комбинированная терапия, включающая цитостатики, преднизолон, средства улучшающие микроциркуляцию.

5. При быстропрогрессирующих вариантах ВН и других волчаночных висцеритов рекомендуется синхронизирующая терапия плазмаферезом и пульсами циклофосфамида.

6. При оценке эффективности иммунодепрессивного лечения ВН, кроме общепринятых методов исследования, рекомендуется повторная нефробиопсия с оценкой морфологической эволюции нефропатии. Прогрессирование нефросклероза, тубу-лоинтерстициальных повреждений, снижение клиренса креатини-на на фоне лечения иммунодепрессантами рекомендуется рассматривать как противопоказания к их дальнейшему применению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Валентик М.Ф. Комбинированная иммунодепрессивная терапия системной красной волчанки // Всесоюзная научная конференция ревматологов, 6-я: Материалы. - Вильнюс, 1974. - С. 260-262.

2. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Валентик М.Ф. Иммунодепрессивная терапия системной красной волчанки // Всесоюзный съезд терапевтов, 17-й: Тезисы докладов. - М., 1974. - С. 118.

3. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Валентик М.Ф., Лаптева Г.Ф. Иммунодепрессанты в лечении системной красной волчанки и их влияние на некоторые иммунологические и биохимические показатели // Новости фармации и медицины (Польфа). - 1976. -№3. - С. 115-119.

4. Сентякова Т.Н. Влияние полихимиотерапии на нуклеине-мию и протеинемию при люпус-нефрите // Международный неф-рологический симпозиум: Материалы. - Братислава, 1976. - С. 89.

5. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Лаптева Г.Ф. Фармакотерапия аутоиммунных синдромов в клинике внутренних болезней // Клиническая фармакология. - Новосибирск, 1976. - С. 67-96.

6. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Эволюция изучения системной красной волчанки // Эволюция некоторых заболеваний и новые методы их диагностики и лечения. - Новосибирск, 1973. - С. 97-105.

7. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Сравнительная оценка эффективности циклической полихимиотерапии и непрерывного лечения двумя иммунодепрессантами люпус-нефрита // Тер. арх.

- 1979. - №1. - С. 71-76.

8. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Левамизол в базисной терапии системной красной волчанки // Международный научный симпозиум по ревматологии: Материалы. - Тбилиси, 1980. - С. 43.

9. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Содержание циркулирующей в крови ДНК как критерий активности люпус-нефрита // Всесоюзный съезд нефрологов, 2-й: Тезисы докладов. - М.-Л., 1980. -С. 73-74.

10. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Эффективность диспансеризации больных люпус-нефритом // Всесоюзный съезд терапевтов, 18-й: Тезисы докладов. - М., 1981. - С. 420-422.

11. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Клиническое значение циркулирующей в крови ДНК при системной красной волчанке // Клин. мед. - 1982. - №3. - С. 97-100.

12. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Дебюты системной красной волчанки и ошибки клинической диагностики // Всесоюзный съезд терапветов, 5-й: Тезисы докладов. - Горький, 1982. - С. 26.

13. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Роль диспансеризации в системе лечебо-профилакгаческих мероприятий при люпус-нефрите // Пленум правления ВНОН, 5-й: Тезисы докладов. - Рига, 1982.

- С. 63.

14. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Поляченко Е.А. и др. Суставной синдром: ошибки клинической диагностики // Ревматология. - 1983. - №4. - С. 17-19.

15. Сентякова Т.Н. Циркулирующие иммунные комплексы в норме и патологии // Конференция молодых ученых Сибири и Дальнего Востока: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1983. - С. 26.

16. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Семенова Л.А., Поляченко Е.А. Значение тубуло-интерстициального компонента нефрита в оценке прогноза волчаночного поражения почек // Пленум правления ВНОН, 6-й: Тезисы докладов. - Ташкент, 1984. - С. 11.

17. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Поликлинические аспекты системной красной волчанки // Научно-техническая конференция. Актуальные проблемы медицинской науки и медицинской техники: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1983. - С. 88-89.

18. Сентякова Т.Н. Клинико-иммунологические сопоставления у больных системной красной волчанкой в динамике лечения иммунодепрессантами // Пленум правления ВНОР: Тезисы докладов. - М., 1984. - С. 84-86.

19. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Поляченко Е.А. Современное лечение системной красной волчанки и оценка его эффективности // Всесоюзная конференция. Профилактика, диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний и вторичных иммуноде-фицитов: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1985. - С. 26-27.

20. Сентякова Т.Н., Карчова Т.Ю., Демин A.A., Смирнов

B.В. Диспансеризация больных системной красной волчанкой и вопросы профилактики // Там же. - С. 70-71.

21. Демин A.A., Сперанский А.И., Сентякова Т.Н. и др. Циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины, фагоцитарная активность нейтрофилов в оценке активности и эффективности лечения системной красной волчанки // Тер. арх. -1985. - №8. - С. 52-57.

22. Демин A.A., Семенова JI.A, Сентякова Т.Н. и др. Значение тубулоинтерстициального и фибропласгического компонентов нефрита в оценке прогноза поражения почек при системной красной волчанке // Урология и нефрология. - 1986. -№1. - С. 28-31.

23. Сентякова Т.Н., Хоменко В.П., Поляченко Е.А. Ударная терапия метипредом иммунокомплексных осложнений // Всесоюзный съезд ревматологов, 3-й: Тезисы докладов. - Вильнюс, 1985. - С. 234.

24. Поляченко Е.А., Сентякова Т.Н. Клиническое значение циркулирующих иммунных комплексов и фагоцитарной активности нейтрофилов при системной красной волчанке // Там же. -

C. 220.

25. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Поталюкова Э)В. и др. Им-муномодулирующая роль гемоперфузии в комплексном лечении волчаночных кризов // Всесоюзная конференция. Экстракорпоральные методы терапии ревматических заболеваний: Тезисы докладов. - Ростов, 1986. - С. 26.

26. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Семенова JI.A. и др. Лечение иммунокомплексных нефропатий // Всесоюзный съезд нефрологов, 3-й: Тезисы докладов. - Киев, 1986. - С. 71.

27. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Поляченко Е.А., Карчова Т.Ю. Эволюция системной красной волчанки и возраст // Сибир-

екая конференция. Эпидемиология, клинико-биохимические и социальные аспекты долгожительства в Сибири: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1987. - С. 40-41.

28. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Поляченко Е.А. и др. Некоторые механизмы хронизации системной красной волчанки и подходы к их коррекции // Всесоюзный съезд терапевтов, 19-й: Тезисы докладов. - Ташкент, 1987. - С. 123-124.

29. Поляченко Е.А., Сентякова Т.Н., Демин A.A. Некоторые методы оценки прогноза и его улучшение при системной {фасной волчанке // Там же. - С. 220-221.

30. Сентякова Т.Н., Демин A.A., Кудрявцева И.В. и др. Кли-нико-диспасерное программное ведение больных люпус-нефритом // Там же. - С. 356-357.

31. Карчова Т.Ю., Сентякова Т.Н., Демин A.A. и др. Диспа- . серизация больных люпус-нефритом // Там же. - С. 193-194.

32. Сентякова Т.Н., Демин A.A., Поталюкова Э.В. и др. Причины гематурии при люпус-нефрите // Пленум правления BHÖH: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1988. - С. 65.

33. Сентякова Т.Н., Демин A.A., Карчова Т.Ю. Вопросы хронизации системной красной волчанки и возраст // Всесоюзный съезд геронтологов и гериатров, 5-й: Тезисы докладов. -Киев, 1988. - С. 588.

34. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Карчова Т.Ю., Смирнов В.В. Системная красная волчанка: новые подходы к лечению. // Пражский симпозиум ревматологов, 4-й: Тезисы докладов. -Прага, 1989. - С. 24.

35. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Демина JI.M. Причины и лечение острой почечной недостаточности при системной красной волчанке // Всесоюзная научная конференция токсикологов: Тезисы докладов. - Баку, 1989. - С. 96.

36. Demin A.A., Sentjakova T.N., Methylprednisolone pulse therapy: efficasy in treatment of SLE crises // Scandinavian Congress of Rheumathology, 23-d: Abstr. Scand. J. Rheum. - 1990. -Vol.85. -P.52

37. Demin A.A., Sentjakova T.N. SLE, age and modern treatment // Bavarian Rheum. Congress: Abstr. - Bayreuth, 1990. -P. 10.

38. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Семенова JI.A. Амилоидоз почек при системной красной волчанке // ^ Пленум правления РНОР: Тезисы докладов. - Пятигорск, 1991. - С. 64-65.

39. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Гиперэстрогенемия при системной красной волчанке и ее коррекция дановалом // Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991. - С. 52.

40. Демин A.A., Семенова JI.A., Сентякова Т.Н. Амилоидбз почек при системной красной волчанке // Клин. мед. - 1992. -№2. - С. 61-66.

41. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Семенова JI.A Иммунологические изменения при системной красной волчанке, ассоциированной с амилоидозом // Российский съезд иммунологов, 1-й: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1992. - С. 131.

42. Demin A.A., Sentjakova T.N. SLE in elderly // Rheumatism (Zagreb). - 1992. - Vol. 4. - P. 22-26.

43. Сентякова Т.Н., Демин AA Комбинированное лечение тяжелой системной красной волчанки // Научно-практическая конференция врачей г. Новосибирска, 3-я: Тезисы докладов. -Новосибирск, 1993. - С. 96.

44. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Смирнов В.В. и др. Плаз-маферез и пульс-терапия циклофосфамидом при системной красной волчанке // Украинский съезд ревматологов, 1-й: Тезисы докладов. - Киев, 1993. - С. 52.

45. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Останькович О.И., Семенова JI.A. Инфаркт миокарда при системной красной волчанке // Клин. мед. - 1993. - №4. - С. 34-41.

46. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Пневмопатии при системной красной волчанке // Российский конгресс пульмонологов, 4-й: Тезисы докладов. - М., 1994. - С. 805.

47. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Люпус-нефрит и беременность // Российский съезд нефрологов, 1-й: Тезисы докладов. -Казань-Москва, 1994. - С. 126.

48. Демин A.A., Сентякова Т.Н. Синдром Рейно и при системной красной волчанке // Российский съезд ревматологов: Тезисы докладов. - М., 1994. - С. 126.

49. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Смирнов В.В. Синхронизирующая терапия плазмаферезом и циклофосфамидом при люпус-пневмоните // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 6-й: Сборник резюме. - Новосибирск, 1996. - С. 554.

50. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Смирнов В.В. и др. Синхронизирующая терапия плазмаферезом и циклофосфамидом бы-стропрогрессирующей системной красной волчанки с поражением почек // Тер. арх. - 1996. - №5. - С. 27-30.

51. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Семенова JI.A., Останько-вич О.И. Эндокардит при системной красной волчанке // Клин, мед. - 1996. - №4. - С. 24-27.

52. Демин A.A., Сентякова Т.Н., Сперанский А.И., Смирнов В.В. Эволюция волчаночного нефрита: клинические и морфологические аспекты // Клин, ревматол. - 1996. - №6. - С. 24-27.

подписано к шечаги 19.03. 1997. ф-т 60x90 1/16 бумага офсетная,

печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0 Тнр. 100. Зах.. 116, Tmorpi+ia ГПНТБ СО РАН, Новосибирск, шр-кт К. Маркса, 2.