Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Системная красная волчанка у мужчин: клиника, течение, исходы

На правах рукописи

КЛЮКВИНА Наталия Геннадьевна

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА У МУЖЧИН: КЛИНИКА, ТЕЧЕНИЕ, ИСХОДЫ

14.01.22 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2010 .

003492928

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН НАСОНОВ Евгений Львович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор БАДОКИН Владимир Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор ГУСЕВА Наталия Гавриловна

Доктор медицинских наук, профессор КОРШУНОВ Николай Иванович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита состоится 19 марта 2010 года в 12.00 на заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

Автореферат разослан

февраля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

ДЫДЫКИНА И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов (Насонова В.А., 1989).

СКВ является одним из наиболее тяжелых системных заболеваний человека. Заболеваемость СКВ колеблется в пределах 4250 случаев на 100 ООО населения; приблизительно 90% всех больных составляют женщины (Harvey А. и соавт., 1954, Walker S.E. и соавт., 1997). Соотношение женщин к мужчинам при СКВ в среднем приближается к 6:1, а в постпубертатном периоде достигает 10:1 (Dubois E.L., 1964).

Единая точка зрения относительно влияния пола на характер течения, выраженность органной патологии и выживаемость больных СКВ в настоящее время отсутствует. Данный факт можно объяснить редкостью СКВ у мужчин; небольшим количеством работ, целенаправленно посвященных изучению «мужской» СКВ, и их особенностями (малочисленностью групп больных, коротким периодом наблюдения и пр.).

Существует мнение, что заболевание у мужчин дебютирует в более старшем возрасте по сравнению с женщинами, и пик развития СКВ у мужчин приходится на возрастную группу 40-50 лет (Hochberg М., 1997; Chang D.-M. и соавт., 1999). Однако в большинстве исследований не выявлено достоверных различий между мужчинами и женщинами по возрасту дебюта заболевания (Kaufman L.D. и соавт., 1989; Pande I. и соавт., 1994; Voulgari P.V. и соавт., 2002). Диагностика СКВ у мужчин нередко запаздывает: средние интервалы с момента появления первого симптома до установления достоверного диагноза на несколько лет длиннее, чем у женщин (Miller М.Н. и соавт., 1983; Ward М.М. и соавт., 1990). Наиболее вероятными причинами диагностических затруднений

признаны традиционное отношение к СКВ как к преимущественно женской патологии и особенности клинической картины заболевания у больных мужского пола (Koh W.H. и соавт., 1994; Molina J.F и соавт., 1996; Isenberg D.A. и соавт., 1997).

Большинство исследователей считают, что поражение центральной нервной системы (ЦНС), серозиты, дискоидные высыпания и тромбоцитопения встречаются у мужчин чаще, а фотосенсибилизация, алопеция, феномен Рейно - реже по сравнению с женщинами (Kaufman L.D. и соавт., 1989; Ward М.М. и соавт., 1990; Santos M.J. и соавт., 1994; Voulgari P.V. и соавт., 2002). К другим отличиям следует отнести высокую частоту артритов нижних конечностей и сакроилиита у мужчин, и сходство поражения суставов при «мужской» СКВ с таковым при серонегативных спондилоартритах (Фоломеев М.Ю., 1984). Мужской пол признан прогностически неблагоприятным фактором риска развития быстропрогрессирующего волчаночного нефрита и выживаемости больных СКВ (Тареева И.Е. и соавт., 1983; Фоломеев М.Ю. и соавт., 1992; Hochberg М. и соавт., 1985; Sato E.L. и соавт., 1995).

Однако литературные данные относительно различий СКВ у мужчин и женщин достаточно противоречивы - как в отношении возраста дебюта, клинических проявлений, степени выраженности лабораторных нарушений, так и в отношении течения заболевания и его исходов. Ряд проблем - антифосфолипидный синдром (АФС), кардиоваскулярная патология, остеопороз - у больных мужского пола изучен недостаточно.

Распространенность антифосфолипидных антител (аФЛ) и основные клинические признаки АФС изучались главным образом у женщин (Alarcon-Segovia D. и соавт., 1992; Cervera R и соавт., 2002; Levine I. и соавт., 2002). Работы по СКВ у мужчин не содержат сведений о частоте и особенностях данного синдрома. В то же время частота отдельных клинико-лабораторных нарушений, которые потенциально могут быть связаны с продукцией аФЛ, при СКВ у мужчин колеблется в широких пределах: тромбозы - у 10-27% , тромбоцитопения - 8-43%, нейропсихические нарушения - 18-67%, Кумбс-положительная гемолитическая анемия - 28-33% больных (Miller М.Н. и соавт., 1983; Koh W.H и соавт., 1994). Отсутствуют данные о влиянии АФС на характер течения и выживаемость мужчин с СКВ.

Последние годы пристальное внимание уделяется изучению взаимоотношений между фундаментальными процессами, составляющими основу сосудистой патологии: воспалением, атеросклерозом и гиперкоагуляцией. Эпидемиологические исследования подтвердили существенный рост сердечно-сосудистой патологии у больных СКВ (Abu-Shakra М. и соавт., 1995; Svenungsson Е. и соавт., 2001). Данные о частоте кардиоЕаскулярных заболеваний у мужчин, страдающих СКВ, немногочисленны. В то же время именно эта группа больных (особенно при наличии признаков вторичного АФС), имеет высокий риск развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.

Несмотря на актуальность изучения проблемы остеопороза, подобные исследования у больных СКВ мужского пола не проводились. Противоречивы сведения о факторах, оказывающих влияние на метаболизм костной ткани у больных СКВ. У мужчин с СКВ, наряду с традиционными механизмами развития остеопороза, возникновению данного осложнения могут способствовать хроническое воспаление, прием глюкокортикоидов, активные формы волчаночного нефрита, гипогонадизм и др. (Harper K.D. и соавт., 1998; Насонов Е.Л., 2003).

При анализе литературе не обнаружено сведений о характере течения и исходах СКВ у больных мужского пола. Практически нет данных об органном повреждении у мужчин вследствие самого заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии. Существует точка зрения, что мужчинам с СКВ свойственно более быстрое развитие по сравнению с женщинами тяжелого необратимого повреждения органов ввиду высокой частоты поражения почек, особенностей образа жизни и низкой приверженности лечению (Andrade R.M. и соавт., 2007).

Неоднозначны данные, касающиеся половых различий в выживаемости больных СКВ; однако в большинстве работ приводятся сведения о более низких показателях выживаемости у мужчин по сравнению с женщинами (Wallace D.J. и соавт., 1981; Reveille J.D. и соавт., 1990). Высказано предположение, что более высокой смертности мужчин с СКВ способствуют в первую очередь сопутствующие заболевания (Hochberg М.С. и соавт., 1997).

С учетом вышеупомянутого закономерно предположить, что тяжелое течение заболевания, высокая частота поражения жизненно

важных органов и сопутствующей патологии обуславливают в целом более неблагоприятный прогноз у мужчин, страдающих СКВ, по сравнению с женщинами. Однако подробные исследования по этому вопросу, выполненные на достаточном клиническом материале и в течение длительного времени, отсутствуют.

Изучение больных мужского пола, страдающих СКВ; уточнение особенностей клинической картины, течения заболевания, частоты сопутствующей патологии, прогностических факторов представляется актуальным в первую очередь с практической точки зрения для определения оптимальных подходов к диагностике, оценки тяжести, прогноза и выбора схем лечения.

Цель работы

Дать характеристику клинической картины, течения и исходов системной красной волчанки у мужчин при длительном наблюдении

Задачи исследования

1. Проанализировать клинико-лабораторные признаки дебюта заболевания

2. Изучить спектр клинических и лабораторных проявлений СКВ у мужчин за период болезни

3. Исследовать частоту и влияние на течение болезни сопутствующей патологии - АФС, кардиоваскулярных заболеваний и остеопороза

4. Провести анализ течения заболевания и исходов СКВ у мужчин

5. Выявить факторы, оказывающие прогностическое влияние на исходы заболевания

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале дана характеристика СКВ у больных мужского пола при длительном наблюдении. Установлено, что у половины больных дебют заболевания приходится на возраст моложе 20 лет. Отмечены затруднения при постановке диагноза СКВ, и показано, что

удлинение сроков установления достоверного диагноза у мужчин связано с высокой частотой первично-хронического варианта течения заболевания.

Дана подробная характеристика спектра клинических и лабораторных проявлений у мужчин в дебюте и в течение заболевания, их эволюция за период наблюдения. Установлено, что для больных обследованной группы характерны высокая частота сосудистой патологии и артритов крупных суставов.

Выявлена высокая частота обнаружения аФЛ и развития АФС у мужчин, страдающих СКВ. При анализе аФЛ-ассоциированных проявлений продемонстрировано, что больные с АФС и без АФС достоверно различаются между собой по частоте хронических язв ног, сетчатого ливедо, легочной гипертензии и поражения клапанного аппарата сердца. Показана возможность дебюта СКВ с симптомов, характерных для АФС.

Представлена характеристика кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ), зарегистрированных у мужчин с СКВ. Доказана ассоциация КВЗ с АФС и атеросклеротическим поражением сосудов. Отмечено, что субклинические проявления атеросклероза развиваются у мужчин с СКВ в более молодом возрасте по сравнению с контролем.

Впервые была исследована минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у мужчин, страдающих СКВ, и выявлена высокая частота снижения этого показателя уже в молодом возрасте. Отмечено, что снижение МПКТ встречается с наибольшей частотой в поясничном отделе позвоночника.

Дана подробная характеристика особенностей клинической картины заболевания у мужчин в зависимости от возраста дебюта и длительности заболевания.

С целью характеристики течения заболевания впервые в отечественной практике использован индекс тяжести, продемонстрировавший себя как достоверный показатель, отражающий «накопленную» активность СКВ, и хорошо сочетающийся как с параметрами активности СКВ на момент обследования, так и с тяжестью течения заболевания. Установлено, что нарастание индекса тяжести может происходить на любых стадиях болезни и зависит от варианта заболевания (особенностей дебюта, течения, времени установления диагноза, сопутствующей патологии).

Проанализирована частота развития необратимого повреждения и его топика в зависимости от длительности заболевания. Выделены факторы, способствующие развитию необратимого поражения внутренних органов у больных СКВ. Получены данные об особенностях клинической картины, ассоциирующихся с «ранним» повреждением и влияющих на динамику этого показателя в течение болезни.

Проведен анализ летальных исходов в зависимости от сроков их наступления, установлена ассоциация смертности с отдельными клиническими и лабораторными проявлениями заболевания. Изучена выживаемость больных и влияние особенностей СКВ на эти показатели.

Практическая значимость

На основании анализа анамнестических данных и результатов проспективного наблюдения дана подробная характеристика СКВ у мужчин, что позволит улучшить диагностику и лечение заболевания. Выделены особенности клинической картины в дебюте заболевания, варианты течения СКВ у мужчин, и обоснована необходимость применения комплекса современных методов диагностики независимо от возраста больных и длительности болезни.

Высокая частота развития АФС требует проведения дополнительных лабораторных и инструментальных методов обследования для его выявления с момента дебюта СКВ. Доказана необходимость мониторинга уровня аФЛ, оценка риска развития и рецидивов тромботических осложнений, и при наличии показаний -коррекция проводимой терапии.

Результаты исследования, свидетельствующие о высокой частоте развития раннего атеросклеротического поражения сосудов у мужчин СКВ и ассоциированных с ним кардиоваскулярных осложнений, демонстрируют необходимость профилактики, контроля и лечения атеросклероза с момента установления диагноза СКВ.

Обоснована целесообразность исходного определения МПКТ, в первую очередь в поясничном отделе позвоночника; динамического мониторинга данного показателя и проведения антиостеопоретической профилактики.

Показано, что индекс тяжести является адекватным параметром, объективно отражающим активность СКВ на протяжении всего периода болезни, в связи с чем его использование целесообразно при проведении клинических и научных исследований.

Выделение факторов, определяющих неблагоприятные исходы заболевания (развитие необратимого повреждения, летальные исходы), позволяет дифференцированно подходить к назначению иммуносупрессивной терапии.

Длительное наблюдение за мужчинами с СКВ показало волнообразность течения заболевания, возможность вовлечения жизненно важных органов на любой стадии болезни, и подтвердило необходимость динамического контроля больных с целью своевременного выявления признаков активации болезни и коморбидных состояний, а также их профилактики и лечения.

Положения, выносимые на защиту

1.Спектр клинических и лабораторных проявлений СКВ у мужчин в целом соответствует таковому у женщин. Заболевание развивается в более молодом возрасте по сравнению с женщинами, и характеризуется высокой частотой сосудистой патологии и артритов крупных суставов.

2. Наличие полиорганной симптоматики или появление волчаночноподобных симптомов у мужчин требуют включения в круг предполагаемых заболеваний СКВ и консультации ревматолога.

3. Больные мужского пола, страдающие СКВ, имеют высокую частоту сопутствующей патологии - АФС, кардиоваскулярных заболеваний и снижения минеральной плотности костной ткани, что является основанием для проведения дополнительных инструментальных и лабораторных методов диагностики с целью выявления данных состояний и коррекции терапии.

4. Симптомы АФС у мужчин могут предшествовать появлению клинической картины СКВ или появляться на фоне достоверного диагноза СКВ, поэтому больных с аФЛ-ассоциированными проявлениями (сетчатое ливедо, поражение клапанного аппарата сердца и пр.) в дебюте заболевания следует рассматривать как группу риска развития СКВ. Все больные СКВ нуждаются в

постоянном мониторинге аФЛ для оценки риска развития в первую очередь тромботических осложнений.

5. СКВ у мужчин характеризуется прогредиентным течением, с нарастанием тяжести и повреждения у большинства больных по мере увеличения длительности заболевания.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Конкретное участие автора заключалось в разработке дизайна исследования: составлении программы, методики проведения работы, выработки методологии оценки полученных результатов. Курация и диспансерное наблюдение больных, заполнение первичного материала, получение научных результатов, статистическая обработка полученных результатов, формулировка научных положений и выводов на основании обследования больных, включенных в исследование, проводились автором самостоятельно.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для обучения ординаторов, аспирантов, специалистов-ревматологов и терапевтов на кафедре ревматологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и Научно-исследовательского института ревматологии РАМН.

Материалы работы использовались в написании главы «Гормональные нарушения при ревматических болезнях» в монографии «Проблема остеопороза в ревматологии» (Е.ЛНасонов, И.А.Скрипникова, В.А.Насонова - М.-СТИН, 1997), главы «Антифосфолипидный синдром» в монографии «Васкулиты и васкулопатии» (Е.ЛНасонов, А.А.Баранов, Н.П.Шилкина. Ярославль «Верхняя Волга», 1999), главы «Системная красная волчанка» в национальном руководстве по ревматологии (М„ ГЭОТАР-Медиа, 2008) и главы «Системная красная волчанка» в руководстве «Ревматология: клинические рекомендации, 2-е

издание» (под ред. акад. РАМН Е.Л.Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 44 печатные работы: 4 главы в монографиях, 32 статьи, 8 тезисов (4 из которых в иностранной печати). 22 статьи опубликованы в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-ом съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани (Москва, 1996); 2-м Российском симпозиуме по остеопорозу (Екатеринбург, 1997); юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН (Москва, 1998); международных конференциях по СКВ (Израиль, 1995; Италия, 1996; Австрия, 1999); ежегодных Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Шотландия, 1999; Вена, 2005; Амстердам, 2006; Франция, 2007); научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004); П-IY съездах ревматологов России (Тула, 1997; Рязань, 2001; Казань, 2005); научно-практической конференции «Роль воспаления в развитии ревматических заболеваний (Москва, 2006); 1П Всероссийской научно-практической конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний (Смоленск, 2007), IY школе ревматологов «Системные заболевания соединительной ткани в практике ревматолога и врача общей практики» (Москва, 2007); пленарных заседаниях Московского общества ревматологов (2006-2008 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета НИИ Ревматологии РАМН 16 июня 2009 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 301 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 38 отечественных и 353 зарубежных источника. Диссертация проиллюстрирована 98 таблицами, 16 рисунками. Приведено 6 клинических примеров.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Общая клиническая характеристика больных

Обследовано 146 больных СКВ мужского пола, наблюдавшихся в НИИР РАМН за период с 1990 по 2006 год. Все пациенты соответствовали диагностическим критериям Американской Коллегии Ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) (Hochberg M.C. и соавт., 1997). Возраст больных варьировал от 15 до 64 лет (средний возраст (Me) - 30,5 лет, интерквартильный размах (ИКР) - 24-42 года). Длительность заболевания составляла от 2 до 504 месяцев (в среднем 84 мес, ИКР 30-160 мес). Основную часть группы составили больные в возрасте от 21 до 50 лет (74,6%). Распределение по длительности заболевания было следующим: до 5 лет - 59 (40,4%), от 5 до 10 лет - 30 (20,5%), более 10 лет - 57 больных (39,1%). Согласно классификации В.А.Насоновой (1967), острое течение СКВ встречалось у 39%, подострый вариант - у 15,8%, и первично-хронический вариант течения - у 45,2% больных.

Для количественного выражения активности СКВ использовались классификация В.А.Насоновой (1972), шкалы SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (Gladman D. и соавт, 2000) и SLAM (System Lupus Activity Measurement) (Liang M. и соавт., 1988).

Методы исследования

Всем больным проводилось общепринятое в НИИР РАМН клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов.

Для уточнения характера органного поражения применялись инструментальные методы: рентгенологическое исследование органов грудной клетки и суставов (рентгенологическое отделение НИИР РАМН, зав. отделением - д.м.н. Смирнов A.B.); ЭКГ; УЗДГ периферических сосудов, УЗИ внутренних органов и суставов (отделение функциональной диагностики НИИР РАМН, руководитель - д.м.н., профессор Мач Э.С.). При помощи Эхо-КГ оценивались состояние клапанного аппарата, размеры камер сердца и сократимость миокарда по стандартной методике, в двумерном и одномерном режимах. Утолщение створок клапанов или выраженная регургитация (+2+3) расценивалось как поражение клапанного аппарата сердца. Диагноз легочной гипертензии подтверждался измерением давления в легочной артерии.

Исследование клинических и биохимических показателей крови и мочи проводилось унифицированными методами в биохимической лаборатории НИИР РАМН (зав. лабораторией - к.б.н. Кашникова Л.Н.).

Общее иммунологическое обследование больных, включавшее определение антинуклеарного фактора методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием срезов печени крыс и НЕр-2 клеток человека; иммуноглобулинов классов G, М, А методом радиальной иммунодиффузии; определение антител к ДНК иммуноферментным методом, общей гемолитической активности комплемента СН50 по 50% гемолизу (метод Кэбот и Мейер), выполнялось в лаборатории клинической иммунологии НИИР (руководитель - д.м.н., профессор Сперанский А.И.).

Характеристика сопутствующей патологии

Диагноз АФС устанавливался в соответствии с международными диагностическими критериями (Wilson W.A. и соавт., 1999, Miyakis S. и соавт., 2006). Тромботические эпизоды считались достоверными только при инструментальном

подтверждении. Тромбозы нижних конечностей диагностировались с помощью УЗ-дуплексной допплерографии (исследование проводилось руководителем лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН, профессором Мач Э.С.). Артериальные тромбозы конечностей подтверждались артериографией; тромбоэмболия легочных сосудов - сцинтиграфией легких. Тромбозы церебральных сосудов подтверждались с помощью компьютерной или ядерно-магнитной томографии. Также оценивалось наличие аФЛ-ассоциированных проявлений, не включенных в критерии АФС (хронические язвы ног, асептические некрозы, сетчатое ливедо, легочная гипертензия, поражение клапанного аппарата сердца, мигрень, эпилепсия, хорея, поперечный миелит, тромбоцитопения).

Количественное определение IgG/IgM антител к кардиолипинам (аКЛ) в сыворотке крови в единицах GPL/MPL проводилось стандартным методом ИФА (Gharavi А.Е, и соавт., 1987) в модификации (исследование проводилось в лаборатории клинических исследований НИИР РАМН, зав. лабораторией - д.м.н. Александрова E.H.). Средний уровень IgG и IgM-aKJI в сыворотках здоровых доноров составил 4,5 ± 4,1 GPL (п=178) и 7,2 ± 3,5 MPL (п=87) соответственно. В качестве верхней границы нормы была принята концентрация аКЛ, превышающая средние значения данного показателя у доноров на 5 SD, т.е. 25,0 GPL и 24,7 MPL. Сыворотки с более высокой концентрацией IgG/IgM аКЛ рассматривали как позитивные. Выделены высоко (IgG-АКЛ >65 GPL, IgM-аКЛ >45 MPL), умеренно- (IgG-аКЛ 36-45 GPL, IgM-aKJI 35-15 MPL), низко позитивные (25-35 GPL, MPL) и негативные (< 25 GPL, MPL) уровни аКЛ.

Волчаночный антикоагулянт (ВА) определяли по удлинению времени свертывания крови в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах при использовании свежей цитратной плазмы, бедной тромбоцитами (Brandt J.Т. и соавт., 1995). Тестирование ВА осуществлялось ручным методом в дубликатах с помощью наборов реагентов «Ренам» (Россия) в биохимической лаборатории НИИР РАМН (заведующая лабораторией - к.б.н. Л.Н.Кашникова), а также на автоматическом коагулометре CA 560 («Sysmax», Япония) при использовании наборов реагентов LAI (Screening Reagent) и LA2 (Confirmation Reagent) фирмы («Dade

Behring», Германия) в лаборатории клинических исследований НИИР РАМН (зав. лабораторией - д.м.н. Александрова E.H.).

Обследование больных с целью диагностики атеросклеротического поражения сосудов включало выявление клинических проявлений (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и пр.) и субклинических (бессимтопных) форм (увеличение толщины комплекса интим-медиа (КИМ) и атеросклеротическая бляшка (АТБ).

Наличие проявлений сердечно-сосудистой патологии оценивали по данным ЭКГ, Эхо-КГ, суточного ЭКГ-мониторирования, дуплексного сканирования (УЗДГ) периферических сосудов, проб с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест), которые проводились в лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Э.С.Мач). Клинические проявления атеросклеротического поражения сосудов (стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, периферическая артериальная гангрена) диагностировались с помощью соответствующих клинико-инструментальных и лабораторных критериев ВОЗ 1999 года.Всем больным при наличии признаков кардисваскулярной патологии проводилась консультация кардиолога, невролога, сосудистого хирурга.

Субклинические проявления атеросклеротического поражения сосудов выявлялись с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий. УЗИ сонных артерий выполнялось в режиме реального времени; использовался линейный датчик с частотой излучения 7,5 MHz (аппарат «Voluson 730 Expert», Австрия), (исследование проводилось в лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН, руководитель - д.м.н., профессор Э.С.Мач). Определялась толщина КИМ сонных артерий (мм) в трех точках (общая сонная артерия, 1 см краниальнее от начала луковицы, и внутренняя сонная артерия), рассчитывались среднее и максимальное значения толщины интима-медиа (ТИМ). Наличие атеросклеротического поражения подтверждалось при утолщении КИМ (от 0,9 до 1,2 мм) и обнаружении атеросклеротических бляшек (локальное увеличение интима-медиа более 1,2 мм).

Контрольная группа состояла из 38 соответствующих по возрасту мужчин, не страдающих ревматическими заболеваниями, и прошедших обследование в НИИР РАМИ.

У всех больных и лиц контрольной группы определяли наличие традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): семейный анамнез (раннее начало ИБС у ближайших родственников, ИМ или внезапная сердечная смерть у мужчин моложе 55 лет и у женщин старше 65 лет); увеличение индекса массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2; дислипидемия (ДЛП) (повышение уровня общего холестерина > 5 ммоль/л, триглицеридов > 1,8 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности > 3 ммоль/л и снижение уровня липопротеидов высокой плотности < 1,0 ммоль/л), артериальная гипертония (АГ) (повышение АД > 140/90 мм рт.ст. или прием гипотензивных препаратов); курение, сахарный диабет (СД) (критерии экспертов Национального здоровья США, 2002).

МПКТ определяли в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости количественно, методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (БХА) на денситометрическом аппарате 4500 (Нок^с, США). Определение МПКТ проведено в поясничном отделе позвоночника у 77 больных СКВ, в шейке бедра -у 73 больных (у 4 больных ввиду наличия двусторонних асептических некрозов бедренных костей данный отдел не исследовался). Оценка МПКТ проводилась в рентгенологическом отделении НИИР РАМН (зав. отделением - д.м.н. Смирнов А.В.). МПКТ больных сопоставлялась с МПКТ в контроле. Средний показатель МПКТ контроля вычислялся из случайной популяционной выборки, состоящей из 154 мужчин в возрасте от 15 до 70 лет (данные представлены отделом эпидемиологии и генетики ревматических заболеваний, руководитель - профессор, д.м.н. Беневоленская Л.И.). Определение МПКТ в поясничном отделе позвоночника проводилось у 154 мужчин, в шейке бедра - у 122. Как в контрольной группе, так и в группе больных СКВ не зарегистрировано спонтанных переломов или переломов, полученных при падении с высоты собственного роста.

Интерпретация результатов денситометрии у мужчин проводилась по 2-критерию в соответствии с рекомендациями Международного общества по клинической денситометрии (2007 г). При значении 2-критерия ниже -2,0 ББ больные и контроль расценивались как пациенты со снижением МПКТ.

Оценка исходов заболевания

Для оценки исходов заболевания использовались индекс тяжести (Katz J.D и соавт., 1993) и индекс повреждения SLICC/ACR Damage Index (Gladman D. и соавт., 1997). Индекс тяжести и повреждения на 1, 5, 10, 15, 20 и 25 год заболевания определялись у 133, 91 , 63, 35, 13 и 3 больных соответственно. У 18 больных давность заболевания составляла от 2 до 12 месяцев; у 5 из них давность составила ровно год, поэтому они были включены в анализ на первой точке. Использованы градации индекса тяжести (низкие показатели - 0-2 балла; умеренные показатели - 3-5 баллов, высокие показатели - более 6 баллов) и индекса повреждения (ИП) (отсутствие повреждения - 0 баллов, низкий ИП - 1 балл, средние показатели ИП - от 2 до 4 баллов, высокий ИП - 5 и более баллов). Под «ранним» ИП подразумевалось развитие необратимого поражения органов (1 и более баллов) в течение первых 6-12 месяцев заболевания.

Анализ летальных исходов проводился по следующим параметрам: причина смерти, длительность с момента появления первого симптома заболевания до развития летального исхода, оценивалась возможная связь с активностью заболевания. Выделены две категории летальности: ранняя (при давности болезни до 5 лет) и поздняя (давность заболевания более 5 лет).

Выживаемость больных оценивалась по методу Каплана-Мейера. Для определения кумулятивной доли выживших проанализировано 135 больных, о которых имелись данные на 1 декабря 2006 года. К этому сроку 11 больных выбыли из-под наблюдения. Интервалом до наступления исхода считалась продолжительность с момента появления первого симптома до летального исхода (завершенные наблюдения) или до 1 декабря 2006 года (цензурированные наблюдения).

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США). Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы определения статистической значимости

различий (критерии Фишера, «х-квадрат», Манна-Уитни, Крускала-Уоллеса, Уилкоксона), метод ранговой корреляции Спирмена. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (ИКР) (25%-75% процентиль). Анализ выживания осуществлялся методом Каплана-Мейера. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05.

Результаты исследования Характеристика дебюта заболевания

Дебют СКВ в возрасте до 20 лет встречался у 78 больных (53,4%), в возрасте от 21 до 40 лет - у 48 больных (32,9%), в возрасте старше 40 лет - у 20 больных (13,7%).

Инициирующие факторы выявлены у 89 (56,9%) больных: инсоляция - 26%, инфекционные заболевания (в том числе вирусные) - 15,1%, переохлаждение - 7,5%, стресс - 4,1%, вакцинация - 1,4%, аллергические реакции на лекарственные препараты - 2,1%, физиотерапевтические процедуры - 0,7% случаев. У остальных больных (43,1%) четких пусковых механизмов СКВ не установлено.

Спектр начальных симптомов (относящихся к диагностическим критериям АС Я) представлен в табл. 1.

Таблица 1

Частота критериев АС 1 в дебюте заболевания, п (%)

Симптом п(%) Симптом п(%)

Фотосенсибилизация 26 (17,8%) Серозиты 23 (15,7%)

Дискоидные высыпания 13 (8,9%) Нефрит 24 (16,4%)

Эритема в форме «бабочки» 44 (30,1%) Поражение центральной нервной системы (ЦНС)* 7 (4,8%)

Поражение слизистых оболочек (энантема, язвенный стоматит) 7 (4,8%) Гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) 32 (21,9%)

Артриты 72 (49,3%) Иммунологические нарушения** 28 (19,2%)

Примечание: * - мигрень, эпилепсия, психоз, хорея; ** - ЬЕ-клетки, антитела к двуспиральной ДНК, ложноположителъная реакция Вассермана, аКЛ, АНФ

Длительность от момента появления первого симптома до установления достоверного диагноза СКВ варьировала от 1 до 336 месяцев (Ме - 12 мес, ИКР 3-60 мес). Распределение по интервалам, соответствующим длительности до установления диагноза, было следующим: до года - 77 (52,7%), от 1 до 2 лет - 16 (11%), от 2 до 3 лет - 10 (6,8%), от 3 до 5 лет - 9 (6,2%), и более 5 лет - 34 (23,3%) больных. Выявлена обратная связь между длительностью до установления диагноза и количеством критериев АСЯ в дебюте (г= -0,61, р<0,001) и в течение времени до установления диагноза (г= -0,29, р<0,001)

Диагноз достоверной СКВ при первом обращении к врачу был установлен только у 32 (21,9%) больных. У каждого шестого больного диагноз оставался неуточкенным. Критерии АСЛ, имеющие значение для ранней диагностики заболевания, представлены в табл.2.

Таблица 2

Частота диагностических критериев АС11 в дебюте заболевания в

зависимости от сроков установления диагноза, п (%)

Критерий 1 группа-До года (п=77) 2 группа— От 1 до 5 лет (п=35) 3 группа -Более 5 лет (п=34)

Фотосенсибилизация 17(22,1%) 4 (11,4%) 5 (14,7%)

Дискоидные высыпания 3 (3,9%) 3 (8,6%) 7 (20,6%)**

Эритема в форме «бабочки» 37 (48,1%) 2 (5,7%)* 5 (14,7%)**

Поражение слизистых (энантема, язвенный стоматит) 6 (7,8%) 0 1 (2,9%)

Артриты 42 (54,5%) 19 (54,3%) 11 (32,4%)**

Серозиты 17 (22,1%) 5 (14,3%) 1 (2,9%)**

Нефрит 19 (24,7%) 3 (8,6%) 2 (5,9%)**

Поражение ЦНС 2 (2,6%) 3 (8,6%) 2 (5,9%)

Гематологические нарушения 23 (29,9%) 5 (14,3%) 4(11,8%)**

Иммунологические нарушения 22 (28,6%) 2 (5,7%)* 4(11,8%)

Примечание: * -р<0,05между 1 и 2 группами, **-р<0,05между 1 и 3 группами

Отсрочка в установлении диагноза СКВ отражает диагностические затруднения, обусловленные разнообразием клинической картины и течения заболевания, присущие болезни в целом и больным мужского пола в особенности (Isenberg D.A. и соавт., 1997). Подтверждена точка зрения, что сроки установления достоверного диагноза зависят от числа критериев ACR (Somogyi L. и соавт., 1993, Alarcon G.S. и соавт., 2004). Высокая частота поражения суставов, эритемы в форме «бабочки», фотосенсибилизации, гематологических нарушений в дебюте заболевания соответствуют литературным данным об особенностях начальных проявлений СКВ у мужчин (Voulgari P.V. и соавт., 2002). Нами установлена редкая частота патологии ЦНС (мигрени, эпилепсии, психоза и хореи) в качестве первого симптома заболевания, что отмечалось и другими исследователями (Garcia М.А. и соавт., 2005).

Клинические и лабораторные проявления за период болезни

Частота клинических и лабораторных проявлений за весь период болезни представлена в табл. 3.

Варианты течения СКВ у мужчин были следующими: острое течение встречалось у 57 (39%), подострое - у 23 (15,8%) и первично-хроническое - у 66 (45,2%) больных. Редкость подострого и высокая частота первично-хронического варианта течения СКВ в нашем исследовании соответствует имеющимся литературным данным об особенностях течения заболевания у мужчин (Фоломеев М.Ю. и соавт., 1981, Алехберова З.С. и соавт., 1985).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у мужчин наблюдались все диагностические критерии СКВ, при этом с наибольшей частотой встречалось поражение суставов, кожи, жизненно важных органов (почек и ЦНС), что согласуется с данными большинства исследователей (Sthoeger Z. и соавт., 1987; Dubois E.L и соавт., 1987; Molina J. и соавт., 1996; Keskin G. и соавт., 2000; Voulgari Р. и соавт., 2002; Garcia М. и соавт., 2005). Частота фотосенсибилизации, поражения ЦНС и клапанного аппарата сердца оказалась выше по сравнению с данными других авторов (Miller М. и соавт., 1983; Santos М. и соавт., 1994; Koh W. и соавт., 1994).

Выявлена высокая частота поражения РЭС, крупных суставов, сосудистой патологии.

Таблица 3

Клинические и лабораторные проявления СКВ у мужчин, п (%)

Признак п(%) Признак п(%)

Фотосенсибилизация* 75(51,4%) Нефрит* 79 (54,1%)

Дискоидные высыпания* 19(13,0%) Поражение ЦНС* (психоз, эпилепсия, мигрень, хорея, миелит, инсульт) 74 (50,7%)

Эритема в форме «бабочки»* 82 (56,2%) Капилляриты 47 (32,2%)

Поражение слизистых (энантема, язвенный стоматит)* 40 (27,4%) Язвенно-некротический васкулит/дигитальный артериит 20 (13,7%)/ 8 (5,5%)

Хейлит 32(21,9%) Алопеция 48 (32,9%)

Артриты* • артрит мелких суставов • артрит крупных суставов 105 (71,9%) 35 (24,0%) Поражение РЭС1 • гепатомегалия • спленомегалия • лимфаденопатия 84 (57,5%) 70 (47,9%) 30 (20,6%) 51 (34,9%)

Артралгии 119(81,5%) Ми ал гии 56 (38,4%)

Артериальная гипертензия 82 (56,2%) Феномен Рейно 42 (28,8%)

Миокардит 32 (21,9%) Проксимальная мышечная слабость 12 (8,2%)

Серозиты* • плеврит • перикардит 47 (32,2%) 47 (32,2%) 43 (29,5%) Гематологические нарушения* • анемия • лейкопения • тромбоцитопения 104 (71,2%) 72 (49,3%) 68 (46,6%) 30 (20,5%)

Поражение клапанного аппарата сердца 47 (32,2%) Иммунологические нарушения* (ЛПРВ. аКЛ, анти-ДНК, АНФ, ЬЕ-клетки) 136 (93,2%)

Примечание: * - проявления, относящиеся к диагностическим критериям АСЯ, 1 - ретикулоэндотелиальная система

Антифосфолипидный синдром

Тромбозы встречались у 39 из 146 больных (26,7%). Рецидивы тромботических осложнений развивались у 27 из 39 больных (69,2%) (табл. 4). Количество тромбозов варьировало от 1 до 7 (Ме - 2, ИКР 1-4).

Таблица 4

Частота тромботических осложнений у больных СКВ, п (%)

Локализация Тромбозы (п=39) Рецидивирование тромбозов (п=27)

Венозные 24 (61,5%) 19 (70,4%)

Артериальные 8 (20,6%) 4 (14,8%)

Венозные + 7 (17,9%) 4 (14,8%)

артериальные

Среди венозных тромбозов с наибольшей частотой встречалось поражение глубоких вен нижних конечностей (74,2%), среди артериальных - поражение мозговых артерий (60%). Второе место по частоте среди венозных тромбозов занимали илеофеморальный тромбоз и тромбэмболия легочных артерий (12,9% в обоих случаях); среди артериальных - тромбоз коронарных сосудов (26,7%).

Полученные результаты о преобладании венозных тромбозов, частоте тромботических осложнений и локализации рецидивов совпадают с данными исследований у женщин с СКВ (Harris E.N. и соавт., 1986; Alarcon-Segovia D. и соавт, 1992; Clark С.А. и соавт., 2001; Насонов Е. Л., 2004).

Повышение сывороточного уровня аФЛ выявлялось у 70 из 145 больных (48,3%): увеличение аКЛ (обоих классов IgG+IgM) у 66 из 145 больных (45,5%), положительный ВА - у 22 из 60 (36,7%) обследованных больных. Ложноположительная реакция Вассермана (ЛПРВ) встречалась у 10 из 146 больных (6,8%).

Частота обнаружения аКЛ была следующей: увеличение уровня IgG-аКЛ > 25 GPL встречалось у 57 из 145 (39,3%) больных, увеличение уровня IgM-аКЛ > 25 MPL- у 36 из 145 (24,8%) обследованных больных.

Одновременное увеличение концентрации аКЛ обоих классов (IgG+IgM) выявлено у 27 больных (18,6%). Изолированное повышение уровня IgG аКЛ отмечалось у 30 больных (20,7%),

изолированное повышение концентрации ^М аКЛ - у 9 больных (6,2%). У 79 больных (54,5%) концентрации аКЛ были в пределах нормы. Одновременное обнаружение В А и аКЛ встречалось у 18 больных (30%). У 4 пациентов выявлялся только ВА (6,7%).

Повышение сывороточного уровня аКЛ регистрировалось у 100% больных с тромбозами и у 25,5% без тромбозов, положительный ВА - у 80% и 15% больных соответственно. Частота ЛПРВ оказалась в 2 раза выше у больных с тромбозами, однако различия были статистически недостоверны (рис.1).

10б-аКП ¡оМ-а1Ш ВА ППРВ

[ ОСЮ* тромбоз Ш СКВ

Примечание: *р<0,001 Рис. 1. Частота выявления аФЛ у больных СКВ с тромбозами и без

У больных с венозными тромбозами чаще определялось увеличение сывороточной концентрации аКЛ обоих классов (ЫСт + 1^) (66,7%) по сравнению с изолированным повышением уровня ^в-аКЛ (29,2%) или ^М-аКЛ (4,1%). У больных с артериальными тромбозами чаще встречалось изолированное повышение уровня ^О-аКЛ (50%) по сравнению с изолированным увеличением концентрации только ^М-аКЛ (12,5%). Одновременное

обнаружение в сыворотке повышенных концентраций нескольких видов аФЛ (аКЛ + ВА) сопровождалось нарастанием частоты тромбозов, в первую очередь артериальных.

Рецидивирование тромбозов ассоциировалось с более высокими уровнями 1§С-аКЛ, что подтверждалось при сравнении как

медиан концентраций, так и частоты выявления высоко-позитивных уровней (табл. 5). Различия в уровнях IgM-aK.II между больными с редицивирующими тромбозами и без таковых только приближались к уровню статистической достоверности. Рецидивирование тромбозов достоверно чаще встречалось при обнаружении позитивного ВА.

Таблица 5

Частота (п, %) и уровни аФЛ (Ме, ИКР) у больных с и без

рецидивирования тромбозов

Антифосфолипидные антитела Больные с рецидивом тромбоза (п=27) Больные без рецидива тромбоза (п=12)

IgG-аКЛ, GPL 65 (36-98)* 34,5 (29-54,8)

Частота выявления IgG-аКЛ - низко позитивные уровни -умеренно позитивные уровни - высоко позитивные уровни 24 (88,9) 1 (3,7%) 10(37,1%) 12 (100%)

S (66,7%)**

3 (25,0%) 1 (8,3%)

13 (48,1%)*

IgM-аКЛ, MPL 41,5 (23,4-46,0) 6,85 (2,55-43,55),

Частота выявления IgM-аКЛ - низко позитивные уровни -умеренно позитивные уровни - высоко позитивные уровни 20 (74,1%) 4 (14,8%) 9 (33,4%) 7 (25,9%) 5 (41,7%) 0 4 (33,3%) 1 (8,3%)

IgG+IgM-аКЛ 17 (62,9%) 5 (41,7%)

Только IgG 7 (25,9%) 7 (58,3%)

Только IgM 3(11,1%) 0%

ВА 15/16 (93,75%)* 1А (25%)

Примечание: * -р<0,05, ** -р<0,01

Отмечена прямая корреляция между уровнем IgG-аКЛ и числом тромбозов (г=0,47, р<0,01). Полученные нами результаты полностью соответствуют литературным данным о патогенетической роли аФЛ в тромбообразовании и связи повышенных уровней аФЛ (в первую очередь IgG-аКЛ) с рецидивированием тромбозов (McNeil Н.Р. и соавт., 1991; Neville С. и соавт., 2003; Carreras L.O. и соавт., 2000; Насонов Е.Л., 2004; Александрова E.H., 2008).

Диагнозу достоверного АФС соответствовало 39 из 146 больных (26,7%). Возраст дебюта заболевания у больных с или без АФС не

различался. Сроки установления диагноза СКВ оказались более длительным у больных с АФС. Имелись некоторые отличия в характере течения СКВ: у больных с АФС реже встречалось острое (28,2%) течение заболевания (42,9% в группе больных без АФС), и чаще первично-хроническое (61,5% уб 39.5%, у2=5,1Ъ, р<0,05). Частота подострого варианта течения практически не различалась между больными двух групп (10,3% и 17,8% соответственно).

Статистически значимых различий по частоте основных клинических и лабораторных проявлений, входящих в диагностические критерии СКВ, между мужчинами с или без АФС выявлено не было. Частота аФЛ-ассоциированних проявлений в этих подгруппах представлена в табл. 6.

Таблица 6

Частота аФЛ-ассоципрованных проявлений _у больных с и без АФС (п,%)_

Признак СКВ + АФС (п=39) СКВ (п=107)

« Хронические язвы ног 13 (33,3%)** 3 (2,8%)

• Асептические некрозы 3 (7,7%) 10(9,3%)

• Сетчатое ливедо 13 (33,3%)** 11 (10,3%)

* Легочная гипертензия 8 (20,5%)* 6 (5,6%)

• Поражение клапанного аппарата сердца 18 (46,2%)* 18(16,8%)

• Неврологическая симптоматика# 15(38,5%) 26 (24,3%)

• Тромбоцитопения 9(23,1%) 19(17,8%)

Примечание: * -р<0,01, ** -р<0,001; #- эпилепсия, мигрень,

поперечный миелит

Таким образом, впервые получены данные о частоте АФС и аФЛ-ассоциированных проявлений у мужчин, страдающих СКВ. Результаты подтверждают мнение ряда исследователей о значимости «малых критериев» (сетчатого ливедо, поражения клапанного аппарата сердца и пр.) для выделения групп больных с риском развития тромботических осложнений (Piette J.C., 2008; Weber М. и соавт., 2001; Petri М. и соавт., 2003).

Среди 39 больных с АФС соотношение дебюта АФС и СКВ было следующим: у 28 больных (71,8%) клинические проявления АФС развивались на фоне СКВ (через 2-199 мес, Ме - 38, ИКР 14-

120), У 9 больных (23,1%) болезнь дебютировала симптомами АФС, а признаки СКВ присоединялись через 12 - 264 мес (Ме - 84, ИКР 65-129 мес). Только у 2 больных (5,1%) симптомы СКВ и АФС появились в дебюте заболевания одновременно. В литературе имеются сходные данные о возможности дебюта СКВ с аФЛ-ассоциированных проявлений (Ах'пегеоп Л.А, 1989; /\larcon-.Segovia В. и соавт., 1992; Алекберова З.С. и соавт., 1996; Решетняк Т.М., 1999).

Сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистая патология была выявлена у 25 больных (17,1%). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) установлена у 16 больных (10,9%), инфаркт миокарда - у 4 больных (2,7%), инсульт -у 9 больных (6,2%), периферическая артериальная гангрена - у 3 больных (2,05%). У 4 больных встречалось сочетание ИБС и ИМ, у двух больных - ИБС и периферическая артериальная гангрена, у 1 больного - ИБС + инсульт. Возраст больных с

кардиоваскулярными заболеваниями (КВЗ) варьировал от 26 до 63 лет (Ме - 44 года), что оказалось достоверно выше по сравнению с больными без КВЗ (Ме - 28 лет).

Частота КВЗ возрастала с длительностью СКВ и возрастом на момент обследования (рис.2 и 3).

Рис.2. Частота КВЗ в зависимости Рис.3. Частота КВЗ в зависи-от возраста на момент обследования мости от длительности СКВ

Сравнение больных СКВ с или без КВЗ представлено в табл. 7.

Таблица 7

Параметры, отражающие течение заболевания и проводимую терапию, у больных с или без КВЗ (Ме, ИКР)

Признак СКВ + КВЗ (п=25) СКВ (п=121)

Возраст на момент обследования, лет 44 (37-48)** 28 (22-39)

Возраст дебюта заболевания, лет 29 (20-39)* 19(15-27)

Длительность заболевания, мес 166 (135-214)** 72 (26-148)

Длительность терапии ГК, мес 105,5 (25-152)* (п=22) 28 (9-74) (п=108)

Возраст начала ГК-терапии, лет 33,5 (24-43)** 22 (17-29)

Кумулятивная доза ГК, граммы 43,75 (15-70,3)** 16,15 (9-30,5)

Примечание: * -р<0,05, ** - р<0,01; ГК- глюкокортикоиды

Традиционные факторы риска развития атеросклероза выявлены у 130 из 146 (89%) больных СКВ и у 33 из 38 (86,8%) мужчин в группе контроля. Артериальная гипертензия регистрировалась у 82 (56,2%), отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям - у 78 (53,4%), избыточная масса тела - у 56 (38,3%) больных. На момент обследования курили 93 пациента (63,7%). Дислипидемия выявлялась у большинства больных (86,9%), в основном за счет повышения общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Диагноз сахарного диабета был подтвержден только у 2 пациентов (1,4%). Статистически значимые различия между больными и контрольной группой были выявлены по частоте артериальной гипертензии (56,2% vs 26,3%) и дислипидемии (86,9% vs 41,7%). Частота встречаемости других факторов риска в сравниваемых группах не различалась.

Частота сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин с СКВ совпадает с данными литературы, согласно которым клинические проявления атеросклеротического поражения сосудов встречаются у 13-33% больных (Badui Е. и соавт., 1985; Petri М. и соавт., 1992; Bruce I.N и соавт. 2000). Молодой возраст больных СКВ с КВЗ также

отмечается исследователями (Мапз1 5. и соавт., 1997; НаПеп^еп С и соавт., 2000; Аьапшпа У. и соавт. 2003),В нашем исследовании выявлена ассоциация риска развития КВЗ у мужчин с возрастом, длительностью глюкокортикоидной терапии и кумулятивной дозой преднизолона, что соответствует полученным ранее данным (Ильина А.Е., 2006).

Субклинические проявления атеросклероза

УЗИ сонных артерий для определения толщины КИМ было проведено у 84 больных СКВ; контрольная группа состояла из 38 мужчин, не страдающих ревматическими заболеваниями. Данные, полученные при сравнении больных СКВ и контроля, представлены в таблице 8.

Атероекдеротическое поражение сосудов было выявлено у 46 (54,8%) обследованных мужчин с СКВ: утолщение КИМ (ТИМ > 0,9 <1,2 мм)-у 2! (25%). АТБ (ТИМ > 1,2 мм ) у - 25 больных (29,8%).

Таблица 8

Сравнительная характеристика мужчин с СКВ и контроля

Показатель (Ме. ИКР) Больные СКВ (п=84) Контроль (п=38)

Возраст на момент обследования, лет 35 (24,5-46) 37,5 (29-47)

ТИМ средняя, мм 0,78* (0,65-0,98) 0,71 (0,64-0,81)

ТИМ макс, мм 0,91 (0,75-1,3), 0,805 (0,75-1,02)

Кардиоваскулярные заболевания (п, %) 22 (26,2%)* 0

Субклинические проявления атеросклероза (п, %) - утолщение КИМ -АТБ 46 (54,8%) 21 (25%) 16(42,1%) 12(31,6%)

25 (29,8%)* 4 ■ (10,5%)

Примечание: * - р<0,05, АТБ - атеросклеротическая бляшка

Атеросклеротическое поражение сосудов развивалось у больных СКВ в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой (рис.4).

Толщина КИМ у больных СКВ

1®Я

i «4»í*n Слс«,®

□ ТИМ а норме ■ Утолщение КИМ с АТВ

Толщина КИМ о контроле

toas 8W s» ■»K-f— 20«-

4

Яо H> 21-ЗС 31-43 41-5« Crspsa» лет n*r п*т ft&r $6 пет

Рис. 4. Толщина КИМ у больных СКВ и в контроле

Характеристика больных СКВ с или без атеросклеротического поражения сосудов представлена в табл. 9.

Частота субкликических форм атеросклероза у мужчин с СКВ оказалась выше по сравнению с результатами, ранее полученными у женщин (Petri M., 2001; Font J. и соавт,, 2002; Doria А. и соавт., 2003). Кроме того, средняя толщина КИМ также превышала аналогичные показатели в некоторых исследованиях (Bots M.L, и соавт., 1997; O'Leary D.H и соавт., 1999; Mansi S. и соавт., 1999; Roman M. и соавт., 2002). Данные факты могут свидетельствовать о более выраженном субклиническом атеросклеротическом поражении у мужчин с СКВ. Сравнительный анализ больных с и без атеросклеротического поражения сосудов подтверждает точку зрения некоторых авторов относительно ведущей роли СКВ-опосредованных факторов в развитии раннего атеросклероза (Esdale J.M . и соавт., 2001, Font M, и соавт., 2002; Roman M.J и соавт., 2003; Насонов Е.Л., 2003). В то же время в нашей группе не выявлена взаимосвязь между наличием нефрита и атеросклеротическим поражением сонных артерий, что не согласуется с мнением некоторых исследователей (Falaschi F. и соавт., 2001; Ordonez J.D. и соавт. 1993; Sarnak M.J и соавт., 2003).

Сравнительная характеристика больных СКВ с и без атеросклероза

Признак (Ме, ИКР) СКВ (п=38) СКВ + атеросклероз (п=46)

Возраст на момент обследования, лет 24 (19-3S) 44 (37-49)***

Длительность заболевания, мес 72 (19-148) 148 (67-216)**

Длительность терапии ГК, мес п=34 19,5 (6-79) п=41 56 (24-132)*

Кумулятивная доза ГК, г 15 (9-35) 27 (15-55)*

ТИМ ср, мм 0,64 (0,60,685) 0,96 (0,85-1,085)***

ТИМ макс, мм 0,71 (0,7-0,8) 1,2 (1-1,6)***

Число критериев АС11 за период болезни 6(5-7) 6(6-7)

Индекс тяжести 3 (2-5) 3(1-4)

Активный нефрит (п, %) 21 (55,2%) 23 (50%)

АФС (п, %) 4 (10,5%) 21 (43,6%)** ~

Кардиоваскулярные заболевания (п, %) 1 (2,6%) 21 (45,6%)***

Частота ТФР (п, %) • Семейный анамнез КВЗ • ИМТ > 25 кг/м2 • Дислипидемия • Артериальная гипертензия • Курение • Сахарный диабет 17 (44,7%) 17 (38,2%)

25(65,8%) 18 (39,1%)*

32 (84,2%) 24 (63,2%) 35 (76,1%) 25(54,3%)

27(71,1%) 18(39,1%)*

1 (2,6%) 0

Примечание: * -р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001

Минеральная плотность костной ткани

Показатели МПКТ у больных СКВ и в контрольной группе приведены в табл. 10.

Таблица 10

Показатели (Ме, ИКР) и частота (п, %) снижения МПКТ у больных

СКВ и в контроле

Показатель Больные СКВ Контроль

МПКТ в поясничном отделе позвоночника, г/см2 (77 больных, 154 - контроль), 0,955* (0,865-1,048) 0,978 (0,915-1,06)

МПКТ в шейке бедренной кости, г/см2 (73 больных, 122 - контроль), 0, 863 (0,772-0,954) 0,871 (0,80-0,934)

Снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника 20/77 (25,9%)* 11/154 (7,14%)

Снижение МПКТ в шейке бедренной кости 5/73 (6,8%)* 1/122 (0,8%)

Примечание: * - р<0,05

Снижение МПКТ чаще встречалось у больных СКВ по сравнению с контролем. Выявлена высокая частота снижения МПКТ у больных СКВ молодого возраста: статистически достоверные различия отмечены для групп в возрасте от 21 до 30 лет, и в возрасте от 41 до 50 лет (рис.5).

36,4

Д«29а«т 2ЬЗОЛ«т 31-10 мг 41-£дл«т Стар«* 50

Я4?Т

О Контроль И Больные СКВ

Рис. 5. Частота снижения МПКТ в зависимости от возраста

Частота основных клинических проявлений СКВ за весь период заболевания у больных с нормальной и сниженной МПКТ не различалась. У больных со снижением МПКТ в 1,5 раза чаще диагностировался вторичный АФС; наблюдалась тенденция к более молодому возрасту дебюта СКВ, большей длительности заболевания, и более высоким показателям индексов тяжести и повреждения на момент обследования. Отсутствовали статистически достоверные различия между группами при анализе терапии за весь период заболевания. Частота применения глюкокортикоидов, цитотоксических препаратов и аминохинолиновых производных оказалась одинаковой в обеих группах больных.

Полученные наш! результаты свидетельствуют о высокой частоте снижения МПКТ у мужчин с СКВ, в противоположность мнению некоторых авторов (Formiga F. и соавт., 1996; Bhattoa Н.Р.И соавт., 2001). Факт обнаружения сниженной МПКТ в молодом возрасте соответствует выводам исследований при ювенильной СКВ, в которых при проведении мультифакторного анализа единственным независимым фактором развития остеопении оказался мужской пол (Lilleby V. и соавт., 2007). В нашем исследовании не наблюдалось ассоциации снижения МПКТ с параметрами, характеризующими течение заболевания и проводимую терапшо, что отражает противоречивость результатов, полученных другими исследователями (Formiga F. и соавт., 1995; Petri М. и соавт., 1995; Kipen Y. и соавт., 1997; Sinigaglia L . и соавт., 1999; Becker А. и соавт., 2001; Lee С. и соавт., 2006).

Особенности течения СКВ у больных с разным возрастом дебюта

Дебют СКВ в возрасте до 20 лет встречался у 78 больных (53,4%), в возрасте от 21 до 40 лет - у 48 больных (32,9%), в возрасте старше 40 лет - у 20 больных (13,7%). Различия между группами больных по частоте диагностических критериев АС11 в дебюте заболевания представлены в табл. 11.

Частота первых симптомов СКВ в зависимости от возраста дебюта заболевания (п, %)

Симптом в дебюте заболевания 1 группа (дебют до 20 лет) (п=78) 2 группа (дебют от 21 до 40 лет) (п=48) 3 группа (дебют в возрасте старше 40 лет (п=20)

Фотосенсибилизация 10(12,8%)* 13 (27,1%)* 3(15%)

Дискоидные высыпания 6 (7,7%) 5 (10,4%) 2(10%)

Эритема в форме «бабочки» 21 (26,9%) 16 (33,3%) 7 (35%)

Поражение слизистых (энантема, язвенный стоматит 3 (3,8%) 2 (4,2%) 2(10%)

Артриты 43 (55.1%) 19 (39,6%) 10 (50%)

Серозит 9(11,5%)** 7 (14,6%) 7(35%)**

Нефрит 15(19,2%) 5 (10,4%) 4 (20%)

Поражение ЦНС 5 (6,4%) 2 (4,2%) 0 (0%)

Гематологические нарушения 20 (25,6%) 8 (16,7%) 4 (20%)

Иммунологические нарушения 17(21,8%) 8 (16,7%) 3(15%)

Примечание: * -р<0,05 между 1 и 2 группой, ** -р<0,05 между 1 и 3 группой

Длительность до установления диагноза СКВ составила 17 мес (ИКР 4-74) у больных с возрастом дебюта до 20 лет, 12 мес (3,5-60) у больных с возрастом дебюта от 21 до 40 лет, и 4 мес (2,5-10,5) у больных с дебютом в возрасте старше 40 лет (р<0,05 между 1 и 3 группами).

Между группами больных с разным возрастом дебюта выявлены статистически значимые различия частоты некоторых клинических проявлений (табл. 12).

Таблица 12

Частота проявлений СКВ за весь период болезни у больных с ___разным возрастом дебюта (п, %)_

Симптом 1 группа (дебют до 20 лет) (п=78) 2 группа (дебют от 21 до 40 лет) (п=48) 3 группа (дебют в возрасте старше 40 лет (п=20)

Эритема в форме «бабочки» 45 (57,7%) 30 (62,5%)*** 7 (35%)***

Калилляриты 27 (34,6%) 17(35,4%) 3 (15%)

Умеренная спленомегалия 22 (28,2%) * 5 (10,4%) * 3 (15%)

Лимфаденопатия 34 (43,6%)** 15(31,2%) 2 (10%)**

Поражение клапанного аппарата сердца 15(32,1%) 11 (22,9%)*** 11 (55%)***

Экссудативный плеврит 20 (25,6%)** 14 (29,2%)*** 13 (65%)***

Поражение почек 43 (55,1%) 15 (31,25%) И (55%)

Поражение ЦНС 47 (60,3%) 18 (37,5%) 9 (45%)

Гематологические нарушения 56(71,8%) 34 (70,8%) 14 (70%)

Иммунологические нарушения 73 (93,6%) 47 (97,9%) 16 (80%)

Примечание: * -р<0,05 между 1 и 2 группой, **-р<0,05между 1 иЗ группой, *** -р<0,05 между 2 и 3 группой

Дебют СКВ у мужчин приходился на более молодой возраст по сравнению с данными литературы, касающимися как женщин, так и мужчин (Dubois E.L и соавт., 1987; Santos MJ. и соавт., 1994; Hochberg М.С. и соавт., 1997; Chang D.-M. и соавт., 1999). Невысокий процент заболевших в возрасте старше 40 лет совпадает с результатами R.Cervera и соавт. (1993), считавших дебюты СКВ в пожилом возрасте редкостью. Выявленные различия картины заболевания в зависимости от возраста появления первого симптома соответствуют литературным данным об особенностях СКВ с дебютом в подростковом, типичном и пожилом возрасте (Фоломеева О.М., 1976; Насонова В.А. и соавт. , 1986; Hashimoto Н. и соавт.,

1987; Ward M.M. и соавт., 1990; Marini R. и соавт., 1999; Иванова М.М., 2001, Bertolli A.M. и соавт., 2006).

Особенности СКВ у мужчин в зависимости от возраста на момент обследования

Характеристика групп больных, различающихся по возрасту на момент обследования, представлена в табл. 13.

Таблица 13

Частота проявлений СКВ у больных, различающихся по возрасту на

момент обследования, п (%)

Симптом 1 группа (возраст от 15 до 20 лет) (п=26) 2 группа (возраст от 21 до 40 лет) (п=78) 3 группа (возраст старше 40 лет) (п=42)

Фотосенсибилизация 14 (53,8%) 33 (42,3%)*** 28 (66.7%)***

Эритема в форме «бабочки» 9 (34,6%)* И (14,1%)** 3 (7,1%)***

Нефрит 6(23,1%) 28 (35,9%) 11 (26,2%)

Поражение ЦНС 7 (26,9%) 37 (47,4%) 20 (47,6%)

Лимфаденопатия 9 (34,6%)** 20 (25,6%) 4 (9,5%)**

Поражение клапанного аппарата сердца 5 (19,2%)** 22 (28,2%) 20 (47,8%)**

Артериальная гипертензия 8 (30,8%)** 46 (58,9%) 28 (66,7%)**

АФС 1 (3,8%)* 19 (24,5%)** 19 (45,2%)***

Субклинические проявления атеросклероза 0/13 (0)* 16/40 (40%)** 30/31 (96.7%)***

Кардиоваскулярные заболевания 0(0)* 8 (10,3%)** 17 (40,5%)***

Примечание: * - р<0,05 между 1 и 2 группой, ** - р<0,05 между 1 и 3 группой, *** -р<0,05 между 2 и 3 группой

Выделение особенностей картины заболевания в зависимости от возраста на момент обследования, по мнению .Ш.КеуеШе и соавт. (1990) и КБШсШе (1999), способствует адекватной диагностике латентных проявлений основного заболевания и сопутствующих состояний, и содействует проведению адекватных лечебных и реабилитационных мероприятий.

Особенности СКВ у мужчин в зависимости от длительности

заболевания

Частота проявлений СКВ в группах больных, различающихся по длительности заболевания, представлено в табл.14.

Таблица 14

Частота проявлений СКВ в группах с разной длительностью болезни,

%

Признак Давность Давность Давность Давность

СКВ до СКВ от 1 СКВ от 5 СКВ более

года до 5 лет до 10 лет 10 лет

(п=18) (п=41) (п=30) (п=57)

Эритема в форме 33,3%* 24,4%* 20%* 1,7%*

«бабочки» ^•/'■'vr ■■/:<■.ГО-.:" Y-VVVVго;'.'--.,

Энантема 33,3%* 21,9%%* 10% 7%*

Язвенный стоматит 22,2%* 9,8% 16,7%* 3,5е'»'

Плеврит . 38,9%* 17,1%* 0%* 1.7%*

Нефрит 33,3% 39,0% 33,3% 22,8%

Поражение ЦНС 27,8% 31,7% 53,3% 52,6%

Алопеция 27,8%* 17,1% 3,3%* 8,8%*

Артериальная 38,9%* 58,5% 36,7%* 70,2%*

гипертензия

АФС 11,1%* 14,6%* 30% 38,6%*

Кардиоваскулярные 5,6%* . 4,9%* 10,0%* 33,3%*

заболевания

Снижение МПКТ 0% 28,6% 35,7% 28,2%

Примечание: * - р<0,05 между группами

Различия спектра клинических проявлений у больных в зависимости от давности заболевания отмечены в ряде исследований (Karlson E.W . и соавт., 1997; Rivest С. и соавт., 2000; Moss К.Е и соавт., 2002). С практической точки зрения наибольший интерес представляют результаты о возможности развития активного волчаночного нефрита на любой стадии болезни, что также отмечали А.Мак и соавт. (2007).

Индекс тяжести

На момент обследования в группе преобладали больные с индексом тяжести (ИТ) 1-4 балла (73,3%). У одного больного ИТ составлял 1 балл, у 1В (12,3%) - 5 баллов, у 12 (8,2%) - 6 баллов. 7 и 8 баллов имели по 4 больных (2,7%). Выявлены достоверные корреляции между ИТ на момент обследования и показателями, отражающими течение и активность СКВ: возрастом дебюта заболевания (г=-0, 24, р<0,01), длительностью болезни (г=0, 19, р<0,05), числом критериев АКР за период болезни (г=0,46, р<0,001), баллами шкал SLAM (r=0,42, р<0,001), SLED AI (r=0,46, р<0,001), SLICC (r=0,43, p<0,001).

К исходу первого года заболевания низкая степень ИТ (0-2 балла) регистрировалась у 84,9% больных, умеренная (3-5 баллов) -у 11,3%, и высокая (6 и более баллов) — у 3,8% больных. Спустя 5 и 10 лет процент больных с низкой степенью ИТ составлял 63,7% и 50,8%, умеренной степенью - 31,9% и 38,1%, высокой степенью -4,4% и 11,1% соответственно (рис.6). Динамика индекса тяжести наблюдалась на любых стадиях заболевания, независимо от проводимого лечения (табл.15). Нарастание индекса тяжести в течение 1-5 года болезни было максимальным у больных с возрастом дебюта до 20 лет; между 5 и 10 годом заболевания - у больных с подострым вариантом течения СКВ, и во всех временных интервалах - у больных с давностью до установления диагноза от 1 до 5 лет. При сочетании СКВ и АФС также отмечалось более быстрое нарастание ИТ по сравнению с больными только с СКВ. 100% 90%

го%

70% 50% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

| о низкая сиямнь В умеренная с »пень № еысоют cieneHbJ

1 год 5 лет 10л*т 15 flit 20 лет

Рис. 6. Распределение больных по степени выраженности ИТ

Динамика индекса тяжести у больных СКВ в разные периоды болезни (в процентах)

Временные ИТ без Увеличения ИТ Увеличение ИТ

интервалы изменения на 1 -2 балла на 3 и более

балла

1-5 лет 43,9% 39,6% 16,5%

5-10 лет 53,9% 30,2% 15,9%

10-15 лет 57,1% 25,7% 17,2%

Полученные нами результаты анализа свидетельствуют о динамике индекса тяжести независимо от давности болезни и проводимой терапии, что хорошо согласуется с данными о волнообразном течении СКВ и возможностью вовлечения новых органов в патологический процесс на любом этапе заболевания (Petri М, 1993; Katz J.D. и соавт., 1993; Barr S.G. и соавт., 1999; Aranow С. и соавт., 2002). Максимальное нарастание ИТ в первые пять лет болезни у больных с дебютом в возрасте моложе 20 лет совпадает с точкой зрения Н. Brunner и соавт. (2008) о наиболее агрессивном течении СКВ у подростков в течение первых лет болезни.

Индекс повреждения

На момент обследования необратимое повреждение было выявлено у 97 больных (66,4%). У 46 больных (31,5%) имелось поражение 1 системы, у 26 больных (17,8%) - необратимое повреждение 2 систем, у 16 больных (10,9%) - трех систем, у 7 (4,8%) - четырех систем, и по одному больному (0,7%) имели поражение 5 и 6 систем одновременно.

Локализация повреждения на момент обследования представлена в табл. 16.

Таблица 16

Локализация повреждения у больных на момент обследования, п (%)

Локализация Кол-во Все Больные с необратимым

повреждения больных больные (п=146) повреждением(п=97)

Органы зрения 32 21,9% 32,9%

Нервно-психическое 40 27,4% 41,2%

поражение

Поражение почек 11 7,5% 11,3%

Поражение легких 5 3,4% 5,1%

Сердечно-сосудистая 26 17,8% 26,8%

система

Периферические 25 17,1% 25,8%

сосуды

Органы пищеварения 5 3,4% 5,1%

Мышечно-скелетная 22 15,1% 22,7%

система

Поражение кожи 14 9,6% 14,4%

Преждевременная 3 2,1% 3,1%

гонадная

недостаточность

Диабет 2 1,4% 2,1%

Малигнизация 0 0% 0%

Выявлены положительные корреляции между индексом повреждения (ИП) и следующими параметрами: возрастом на момент обследования (г=0,44, р<0,001), длительностью заболевания (г=0,51, р<0,001), длительностью промежутка времени до установления диагноза (г=0,25, р<0,05), возрастом начала применения преднизолона (г=0,26, р<0.01), длительностью терапии глюкокортикоидами (г=0,42, р<0,001), и кумулятивной дозой глюкокортикоидов (г-0,42, р<0,001).

По мере увеличения продолжительности заболевания возрастала частота больных с наличием необратимого повреждения и степень его выраженности (рис. 7).

1 год 5 пет Юпйт 15яет

Га в баянов ■ t балл ■ 24 балла В S и бол«ё~валпов1

Рис.7. Динамика ИП по мере увеличения длительности СКВ

Максимальный ИП на 10-й год заболевания и наибольшее нарастание данного показателя между 5-10 и 1-10 годом болезни наблюдалось у больных с дебютом в возрасте старше 40 лет и у больных с наличием АФС. Варианты течения СКВ и степень активности на момент установления диагноза не оказывали влияния на динамику ИП.

«Ранний» ИП (развитие необратимого повреждения в первый год заболевания) обнаружен у 18 (13,5%) больных. Наличие «раннего» индекса повреждения оказалось предиктором более высоких показателей ИП через 5 (Me - 1, ИКР 1-2) и 10 (Me - 2, ИКР 1-3) лет заболевания по сравнению с больными с «ранним» индексом повреждения, равным нулю (0, 0-1 и 1, 0-1 соответственно, р<0,001 в обоих случаях).

По данным литературы развитие органного повреждения и высокие показатели ИП ассоциируются с более старшим возрастом начала СКВ, продолжительностью заболевания, высокой активностью болезни на момент установления диагноза и длительно сохраняющейся активностью (Stoll Т. и соавт., 1997; Zonana-Nacach А. и соавт., 2000). Полученные результаты соответствуют данным отечественных и зарубежных исследователей о нарастании ИП по мере увеличения давности заболевания, и о преимущественной локализации повреждения в зависимости от длительности болезни и проводимой терапии (Petri М. и соавт,, 2002; Тарасова И.А., 2003; Ruiz-Irastorza G И соавт., 2004; Toloza S. и соавт., 2004). Данные о

предикторной роли «раннего» ИП для развитая более высоких показателей в дальнейшем также совпадают с мнением большинства исследователей (Hanly J.G. и соавт., 1997; Rahman Р. и соавт., 2001; Тарасова И.А., 2003).

Выживаемость мужчин с СКВ

Летальные исходы были зарегистрированы за период наблюдения у 25 больных. Суммарный срок наблюдения 146 больных составлял 1320,7 лет, таким образом летальность мужчин обследованной группы составила 1,9/100 пациенто-лет. Медиана возраста на момент смерти составляла 25 лет (от 15 до 58, ИКР- 2128 лет); медиана длительности болезни - 55 мес (от 4 до 242 мес, ИКР 32-120 мес).

Основными причинами летальных исходов у 25 мужчин с СКВ были ХПН как исход люпус-нефрита (24%) и инфекционные осложнения (16%). Ранняя летальность (длительность болезни до 5 лет) наблюдалась у 13 из 25 больных, поздняя летальность (длительность болезнн более 5 лет) - у 12 больных. Ранняя летальность чаще была обусловлена активностью заболевания (активный волчаночный нефрит, геморрагический пкевмонит, ДВС-синдром). В группе больных с давностью заболевания более 5 лет несколько чаще в качестве причин смерти фигурировали сосудистые осложнения. Частота ХПН и сепсиса (в качестве причин гибели больных) была одинаковой в группах с ранней и поздней летальностью.

Летальные исходы чаще развивались у больных, имевших 3 степень активности заболевания на момент установления диагноза (ОШ=4,Об, ДИ 1,4-12,32); при наличии нефрита (0111=3.22, ДИ 1,119, 75), гемолитической анемии (0111=4,06, ДИ 1,4-12,32) и тромбоцитопении (0111=2,68, ДИ 0,94-7,56). Была выявлена тенденция к более высокой частоте фотосенсибилизации, ДКВ и феномена Рейно в группе выживших больных. Различий в частоте АФС и позитивности по аФЛ между группами больных выявлено не было. Статистический анализ не показал значимых различий между умершими и выжившими больными в отношении вариантов течения СКВ. Частота острого (52% и 36,4%), подострого (12% и 16,5%) и

первично-хронического течения (36% и 47,1%) была практически одинаковой.

Анализ выживания проводился у 135 мужчин, страдающих СКВ. Кумулятивная доля выживших составила через 1 год 98%, через 5 лет - 89%, через 10 лет - 84%, через 15 лет - 79%, через 20 лет - 72% (рис.8).

Гсем

Рис.8. Выживаемость мужчин с СКВ

Анализ влияния факторов, связанных с СКВ, на выживаемость больных показан в табл. 17.

По мнению большинства авторов, мужской пол считается неблагоприятным прогностическим фактором при СКВ (Wallace D. и соавт., 1981; Kaufman L. и соавт., 1989; Reveille J. и соавт., 1990; Manger К. и соавт., 2002; Bujan S. и соавт., 2003). Летальность мужчин в нашей груше приближалась к аналогичным показателям у больных СКВ обоего пола в 70-80-х годах прошлого столетия (Abu-Shakra M. и соавт., 1995). Причины летальных исходов и сроки их развития у мужчин совпадали с данными других исследователей (Helve Т. и соавт., 1985; Лучихина Е.Л., 1998; Moss К. и соавт., 2002). Установленные в результате анализа наиболее значимые предикторы неблагоприятного исхода не отличаются от таковых, выявленных в предшествующих работах (Folomeev M. и соавт., 1990; Alarcon-Segovia D. и соавт., 2000; Ruiz-Irastorza G. И соавт., 2004; Fernandez M. и соавт., 2007).

Таблица 17

Показатели выживаемости мужчин с СКВ в зависимости от __вариантов СКВ____

Параметры 1 год | 5 лет 10 лет 15 лет 20 лет

Зозраст дебюта заболевания

До 20 лет 97% 88% 80% 76% 69%

21-40 лет 97% 95% 90% 83% 83%

Старше 40 лет 95% 83% 83% 62% 62%

Вариант течения СКВ (} '2=7,65, р<0,05)

Острое течение 96% 79% 74% 68% 68%

Подострое течение 95% 89% 78% 78% 78%

Первично- хроническое течение 98% 96% 92% 85% 77%

Степень активности на момент установления диагноза ('/2=8,1, р<0,05)

1 степень 94% 94% 94% 94% 94%

2 степень 98% 93% 90% 86% 85%

3 степень 97% 86% 75% 64% 54%

Поражение почек (активный нефрит) за период болезни (р<0,05)

Нефрит(+) 98% 87% 80% 71% 65%

Нефрит (-) 97% 93% 90% 90% 84%

Наличие АФС

АФС (+) 97% | 94% 81% 81% 81%

АФС (-) 97% 87% 85% 78% 67%

Показатели выживаемости оказались хуже у больных с дебютом заболевания в молодом возрасте, острым течением СКВ и высокой активностью на момент установления диагноза, что согласуется с литературными данными (Иванова М.М., 1985; Jacobsen S. и соавт., 1999; Swaak А. и соавт., 1999; Moss К. и соавт., 2002).

ВЫВОДЫ

Результаты анализа клинико-лабораторных показателей 146 больных системной красной волчанкой мужского пола за 15-летний период наблюдения позволили придти к следующим выводам:

1. Клинические и лабораторные признаки СКВ у мужчин не отличаются от проявлений болезни у женщин. В половине случаев СКВ у мужчин развивалась в возрасте до 20 лет, и только в 14% болезнь дебютировала в возрасте старше 40 лет. Наиболее частыми симптомами в дебюте заболевания у мужчин были артриты, поражение кожи, гематологические и иммунологические нарушения. Поражение жизненно важных органов (почек и центральной нервной системы) в течение болезни развивалось у половины больных. В большинстве случаев (84%) отмечалось острое или первично-хронические течение болезни; подострый вариант наблюдался только у 16% больных.

2. Достоверный диагноз СКВ у мужчин в среднем устанавливался через 12 месяцев после появления первых признаков болезни, при этом наибольшие трудности в диагностике представляли больные с первично-хроническим вариантом течения и малосимптомным дебютом.

3. Особенностями картины заболевания у мужчин были высокий процент артрита крупных суставов (24%), поражения ретикулоэндотелиальной системы (57,5%) и феномена Рейно (28,8% больных) в течение болезни, и редкость поражения ЦНС в качестве первого симптома СКВ.

4. Тромботические осложнения развивались у четверти больных СКВ мужчин, при этом венозные тромбозы наблюдались в 2 раза чаще артериальных; в 2/3 случаев тромбозы рецидивировали. Риск повторных тромбозов возрастал у больных с высокими уровнями ^в-аКЛ и положительным волчаночным антикоагулянтом.

5. Достоверный АФС выявлялся у каждого четвертого больного и ассоциировался с большой частотой хронических язв ног, сетчатого ливедо, легочной гипертензии и поражения клапанного аппарата сердца. В большинстве случаев АФС развивался на фоне СКВ. У четверти больных симптомы АФС предшествовали развитию

основного заболевания, при этом дебют с аФЛ-ассоциированных проявлений встречался в молодом возрасте и обуславливал позднюю диагностику СКВ.

6. Кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) имелись у 25 больных (17,1%). Развитие сердечно-сосудистой патологии ассоциировалось с возрастом, длительностью болезни и терапии глюкокортикоидами (ГК), а также кумулятивной дозой преднизолона. Субклинические проявления атеросклеротического поражения сосудов регистрировались у половины больных мужского пола, в более молодом возрасте по сравнению с контролем. Длительность терапии и кумулятивные дозы ГК оказывали негативное влияние на развитие атеросклеротического поражения сосудов. Наличие вторичного АФС ассоциировалось с более высокой частотой КВЗ и субклинического атеросклероза по сравнению с больными без АФС.

7. У 25% мужчин, страдающих СКВ, отмечено снижение МПКТ по сравнению со здоровыми мужчинами соответствующего возраста.

8. Выявлена достоверная корреляция между индексом тяжести и индексами активности и повреждения при СКВ. Самые высокие показатели индекса тяжести наблюдались у больных с дебютом в молодом возрасте и острым течением заболевания. Нарастание индекса тяжести в первые пять лет болезни было максимальным у больных с возрастом дебюта до 20 лет; между 5 и 10 годом заболевания - у больных с подострым вариантом течения СКВ. При сочетании СКВ и АФС отмечено более быстрое нарастание индекса тяжести по сравнению с больными только СКВ.

9. Необратимое органное повреждение на разных сроках болезни выявлялось в 2/3 случаев, преимущественно в виде повреждения нервно-психической сферы, органов зрения и сердечно-сосудистой системы. Индекс повреждения был выше среди больных старшей возрастной группы, с большей длительностью болезни и давностью глюкокортикоидной терапии. Динамика индекса повреждения за период болезни зависела от возраста дебюта заболевания и сопутствующей патологии. Раннее повреждение (к исходу первого года заболевания) являлось предиктором более высоких показателей через 5 и 10 лет болезни.

10. Летальность среди мужчин составила 1,9/100 пациенто-лет, и была обусловлена активностью СКВ (ранняя летальность) или сосудистой патологией (поздняя летальность). Хроническая почечная

недостаточность и сепсис как причина летальных исходов встречались при разной давности СКВ с одинаковой частотой 11. Кумулятивная доля выживших мужчин с СКВ составила через 1 год 98%, через 5 лет - 89%, через 10 лет' - 84%, через 15 лет - 79%, через 20 лет - 72%. Высокая активность в дебюте заболевания, поражение почек, гемолитическая анемия и тромбоцитопения оказались предикторами высокого риска летальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При развитии у мужчин полиорганной симптоматики или волчаночноподобных проявлений в круг дифференциального диагноза необходимо включение системной красной волчанки.

2. У мужчин, страдающих СКВ, ввиду возможности присоединения новых симптомов (в том числе и поражения жизненно важных органов) ка любой стадии заболевания, необходимо динамическое наблюдение и проведение комплексного обследования в течение всего периода болезни.

3. Наличие у мужчин с СКВ аФЛ-ассоциированных проявлений и повышенных уровней аФЛ требует наблюдения ввиду возможности развития вторичного АФС. Мужчин с диагнозом первичного ПАФС следует расценивать как группу риска развития СКВ.

4. Больным СКВ мужского пола необходима профилактика, контроль и лечение атеросклеротического поражения сосудов с момента установления диагноза основного заболевания.

5. Больные СКВ мужского пола независимо от возраста нуждаются в исходном определении МПКТ, в первую очередь в поясничном отделе позвоночника, динамическом мониторинге данного показателя и проведении антиостеопоретической профилактики или терапии.

6. Комплексная оценка прогноза больных СКВ должна включать определение индексов тяжести и повреждения с момента дебюта заболевания.

7. Высокая активность на момент установления диагноза, появление нефрита, гемолитической анемии и тромбоцитопении является показанием к раннему проведению современных интенсивных методов лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности сердечной патологии у мужчин, больных системной красной волчанкой и вторичным антифосфолипидным синдромом (Эхо-кардиографическое исследование) / Г.П. Котельникова, Н.Г. Клюквина, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов // II съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: Тезисы докладов. - М., 1995. - С.55.

2. Артериальная гипертония и антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов, Ю.А. Карпов, З.С. Алекберова, М.Ю. Вильчинская, O.A. Фомичева, E.H. Александрова, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, А.Я. Андреев // Терапевтический архив. - 1996. -№ 2. - С. 37-47.

3. Антиэндотелиальные антитела при системной красной волчанке у мужчин: связь с поражением почек и антифосфолипидным синдромом / Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова, К.В. Саложин, Н.Г. Клюквина, E.H. Александрова, A.A. Баранов, М.Ле Тонкез, П.Юну Н Терапевтический архив. ~ 1996. - № 6.- С. 46-49.

4. Кардиальная патология у мужчин, больных системной красной волчанкой и вторичным антифосфолипидным синдромом / Г.П. Котельникова, Н.Г. Клюквина, Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова //' Клиническая ревматология. - 1996. - №3. - С. 47-50.

5. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке у мужчин / Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова, Н.Г. Клюквина, E.H. Александрова, К.В. Саложин, М. Ле Тонкез, П. Юну // Клиническая медицина. - 1996. - №4. - С. 18-22.

6. Антиэндотелиальные антитела и поражение клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме: анализ патогенетических механизмов / Е.Л. Насонов, К.В. Саложин, O.A. Фомичева, Н.Г. Клюквина, Ю.А. Карпов, М.Ю. Вильчинская, E.H. Александрова, З.С. Алекберова, A.A. Баранов, Л.М.Сергакова// Клиническая медицина. - 1997. -№2.-С. 17-22.

7. С-реактивный белок при системной красной волчанке у мужчин: связь с тромботическими осложнениями / Н.Г. Клюквина, A.A. Баранов, E.H. Александрова, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 1997.-№ 8.-С. 24-27.

8. Пролактин при ревматических заболеваниях / Н.Г. Клюквина,

E.JI. Насонов, В.П. Масенко, З.С. Алекберова // Клиническая ревматология. - 1997. - № 3. - С. 16-25.

9. Остеопороз при системной красной волчанке (по данным количественной компьютерной томографии) / Н.Г. Клюквина, И.С. Власова, E.JI. Насонов, С.К. Терновой // П Российский симпозиум по остеопорозу: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 1997. - С. 68.

10. Гормональные нарушения при ревматических болезнях / E.JI. Насонов, З.С. Алекберова, Н.Г. Клюквина, М.Ю. Фоломеев // Проблема остеопороза в ревматологии / E.JI. Насонов, И.А. Скрипникова. В.А. Насонова. - СТИН-Москва, 1997. - С. - 251-292.

11. Липопротеин (а) при системной красной волчанке / Т.В. Попкова, С.Н. Покровский, З.С. Алекберова, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина,

0.A. Фомичева, E.H. Александрова, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 1998. - № 1. - С. 21-24.

12. Данные денситометрического исследования у мужчин с системной красной волчанкой / Н.Г. Клюквина, A.B. Смирнов, C.B. Шекшина, Е.Л. Насонов // Юбилейная конференция, посвященная 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института Ревматологии РАМН: Тезисы докладов. - М., 1998. - С. 29.

13. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes) / Е.Л Насонов, З.С. Алекберова, Л.А. Калашникова, Н.Г. Клюквина // Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов, A.A. Баранов, Н.П. Шилкина. -Ярославль.: Верхняя Волга.- 1999. - С. 540-573.

14. Фармакотерапия ревматических заболеваний: итоги и перспективы / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюквина, Д.В. Решетняк, C.B. Шекшина // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - № 11 (1). - С. 65-70.

15. Современный взгляд на лечение системной красной волчанки / Н.Г. Клюквина, C.B. Шекшина, Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 6 (150). - С. 307-312.

16. Длительное лечение циклоспорином А больных системной красной волчанкой / C.B. Шекшина, Н.Г. Клюквина // Научно-практическая ревматология. - 2002. - № 2. - С. 22-25.

17. Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Часть

1. Клапанные поражения сердца при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке / Т.М. Решетняк, Г.П. Котельникова, O.A. Фомичева, Н.Г. Клюквина, Ю.А.

Карпов, E.H. Александрова, З.С. Алекберова, JI.M. Сергакова, В.А. Насонова, Е.Л. Насонов // Кардиология. - 2002. - № 8. - С. 38-43.

18. Растворимые молекулы адгезии при антифосфолипидном синдроме, связанном с системной красной волчанкой, и первичном антифосфолипидном синдроме / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, Д.В. Решетняк, М.Ю. Самсонов, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2002. - № 5. - С. 23-27.

19. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли-альфа при системной красной волчанке / А.Г. Бородин, A.A. Баранов, Н.Г. Клюквина, Н.Е. Абайтова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2002.-№ 5. - С. 32-35.

20. Интерлейкин-8 у больных системной красной волчанкой / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюквина, C.B. Шекшина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 9. - С. 46.

21. Новые направления фармакотерапии системной красной волчанки (опыт применения микофенолата мофетила) / C.B. Шекшина, Н.Г. Клюквина, Е.Л. Насонов, В.А. Насонова // Клиническая медицина. -2002.- №4. -С. 26-30.

22. Антитела к 32-гликопротеину I и антитела к кардиолипину при антифосфолипидном синдроме: анализ чувствительности и специфичности / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, Д.В. Решетняк, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 2003. - № 9. - С. 25-31.

23. Антиген фактора Виллебранда при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме i A.A. Новиков, E.H. Александрова, Т.В. Попкова, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, Д.С. Новикова, И.Б. Штивельбанд, A.A. Баранов // Научно-практическая ревматология. -2004.-№4.-С. 35-38.

24. Уровень нитратов в сыворотке крови пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом / Д.В. Решетняк, Т.В. Кузнецова, А.Г. Кобылянкский, Н.Г. Клюквина, Т.М. Решетняк, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2004. -№5.-С. 19-22.

25. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли а у больных системной красной волчанкой / O.A. Кричевская, Н.Г. Клюквина, E.H. Александрова, М.Ю. Самсонов, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 2004. - № 10. - С. 51-55.

26. Системная красная волчанка у мужчин / Н.Г. Клюквина, А.Е. Ильина//Русский медицинский журнал. - 2005. - № 8. - С. 513-518.

27. Связь между концентрацией С-реактивного белка (СРБ) и толщиной комплекса интима-медиа при системной красной волчанке у мужчин / Н.Г. Клюквина, А.Е. Ильина, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / IY съезд ревматологов России: Тезисы докладов. - Казань, 2005. - Научно-практическая ревматология. - № 3. - С. 231.

28. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение / Н.Г. Клюквина // Лечащий врач. - 2005. - № 4. - С. 26-30.

29. Soluble CD40L in systemic lupus erythematosus / E.N. Alexandrova, A.A. Novikov., T.V. Popkova, D.S. Novikova, N.G. Klukvina, E.L. Nassonov // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. -Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64. - Suppl. III. - P. 134.

30. Association between inflammatory markers and carotid intima media thickness in male patients with systemic lupus erythematosus / A.E Ilina., N.G. Klioukvina, E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, E.S. Mach, E.L. Nassonov // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. -Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64. - Suppl. III. - P. 559.

31. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке у мужчин: связь с концентрацией С-реактивного белка / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Т.В. Попкова, А.А. Новиков, Э.С. Мач, О.В. Булгакова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2005. -№ 6. - С. 61-65.

32. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме у мужчин / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Т.В. Попкова, А.А. Новиков, Э.С. Мач, О.В. Булгакова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 5. - С. 4-10.

33. Фактор некроза опухоли а и его растворимые рецепторы при ревматических заболеваниях: клиническое и патогенетическое значение // О.А. Кричевская, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Р.Т. Алекперов, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. -2005. -№ 2. -С. 43-46.

34. Ремиссия без лекарств при системной красной волчанке - миф или реальность? / Н.Г. Клюквина, А.Е. Ильина, С.В. Шекшина // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 5. - С. 84-87.

35. Растворимый лиганд CD40 при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.В. Попкова, Т.М. Решетняк, Д.С. Новикова, Н.Г. Клюквина, А.Е. Ильина, Э.С. Мач, А.В. Волков, E.JI. Насонов // Терапевтический архив. - 2006. - № 6. - С. 35-39.

36. Растворимые рецепторы а-фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Т.В. Попкова, А.А. Новиков, Д.С. Новикова, Э.С. Мач, E.JI. Насоков // Терапевтический архив. - 2006. - № 6. -С. 20-24.

37. Association between soluble CD40 ligand and subclinical atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus / E.L. Nassonov, T.V. Popkova, A.E. Ilina, N.G. Klioukvina, T.A. Panafidina, E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, D.S. Novikova, E.S. Mach // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2006. - Vol. 65. - Suppl. II. - P. 462.

38.Дифференциальный диагноз при системной красной волчанке / Н.Г. Клюквина // Русский медицинский журнал. - 2006. - Том 14. -№25.-С. 1829-1836.

39. Клинико-иммунологическая оценка высокочувствительного метода определения С-реактивного белка при антифосфолипидном синдроме / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.М. Решетняк, Т.В. Попкова, З.С. Алекберова, Н.В. Середавкина, Н.Г. Клюквина, Д.С. Новикова, Э.С. Мач, JI.H. Денисов, Е.Л. Насонов У/ Научно-практическая ревматология. - 2007. - № I. - С. 9-15.

40. Elevated serum neopterin levels in antiphospholipid syndrome / E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, T.V. Popkova, T.M. Reshetnyak, N.G. Klioukvina, N.V. Seredavkina, E.L. Nassonov // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2007. - Vol. 66. - Suppl. II. - P. 582.

41. Иммуносупрессивная терапия системной красной волчанки: достоинства, недостатки и возможности совершенствования / Н.Г. Клюквина, Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. -2007 -Том 15. - №8.-С. 635-641.

42. Системная красная волчанка / Н.Г. Клюквина // Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-С. 419-446.

43. Выживаемость мужчин, страдающих системной красной волчанкой / Н.Г.Клюквина, Е.Л.Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2009. - N 6. - С. 46-51.

44. Системная красная волчанка / Н.Г. Клюквина // Ревматология. Клинические рекомендации. 2-е издание, исправленное и дополненное / Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-С. 429481.

Подписано в печать:

05.02.2010

Заказ № 3244 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов [Насонова В.А., 1989].

СКВ является одним из наиболее тяжелых системных заболеваний соединительной ткани. Заболеваемость СКВ колеблется в пределах 4-250 случаев на 100 ООО населения; приблизительно 90% всех больных составляют женщины.

Клинические исследования 30-х и 40-х годов убедительно продемонстрировали преобладание женщин среди больных СКВ, что позднее подтвердилось благодаря разработке специфических серологических методов диагностики [Harvey А. и соавт., 1954]. Удельный вес мужчин среди больных СКВ составляет 4-22% [Walker S.E., 1997].

Соотношение женщин к мужчинам при СКВ в среднем приближается к 6:1, а в постпубертатном периоде достигает 10:1 [Dubois E.L., 1964]. У лиц младше 15 и старше 65 лет половые различия в заболеваемости СКВ существенно меньше [Hochberg М.С., 1997]. Существует точка зрения, что заболевание у мужчин дебютирует в более старшем возрасте. Средний возраст начала СКВ у мужчин, по данным Hochberg М., составлял 40,4 года против 31,8 лет у женщин. Отдельные авторы считают, что пик заболеваемости СКВ у мужчин приходится на возрастную группу 50-59 лет [Cervera R., Grossman С. et al.]. Однако в большинстве работ не выявлено статистически достоверных различий между мужчинами и женщинами по возрасту дебюта заболевания.

Сравнение больных разного пола по частоте клинических и лабораторных проявлений СКВ позволило выделить выделены особенности заболевания у мужчин. N. Debeyre и соавт. [1966] и Z.M. Sthoeger [1987] пришли в выводу, что у мужчин заболевание протекает легче, висцеральные поражения менее выражены, а ремиссии чаще. Ряд авторов считает, что поражение центральной нервной системы и тромбоцитопения более характерны для мужчин [Kaufman L.D. et al., 1989; Ward M.M. et al., 1990]. В некоторых группах зарегистрирован значительный процент серозитов у лиц мужского пола [Santos M.J. et al., 1994]. По данным W.H. Koh [1994] и A. Blum [1991], поражение периферических суставов чаще встречается у женщин, тогда как М.Ю. Фоломеев [1984] выявил высокую частоту артритов нижних конечностей и сакроилиита (30%) у мужчин, и обратил внимание на сходство суставного синдрома при «мужской» СКВ с таковым при серонегативных спондилоартритах.

М.Н. Miller и соавт. [1983] не обнаружили половых различий в частоте поражения почек, в то время как М. Ward [1990] отметил более выраженную тенденцию к развитию почечной недостаточности у мужчин с СКВ. Аналогичная закономерность прослежена и в работе И.Е. Тареевой [1983]: у мужчин с большей частотой развивается быстропрогрессирующий люпус-нефрит со злокачественной гипертензией, и рано появляются признаки почечной недостаточности. По мнению большинства авторов, мужской пол является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении развитии тяжелого нефрита и выживаемости больных СКВ [Hochberg М., 1985; Sato E.L., 1995]. Согласно многолетним наблюдениям Фоломеева М.Ю. [1984, 1992], СКВ у мужчин протекает тяжелее, с меньшим числом ремиссий и быстрой генерализацией процесса. При анализе 173 больных мужского пола с достоверным диагнозом СКВ было установлено, что появление дигитальпого васкулита, синдрома Рейно и поражения почек в первый год заболевания является прогностически неблагоприятным признаком.

Единая точка зрения относительно влияния пола на характер течения, выраженность органной патологии и выживаемость больных СКВ в настоящее время отсутствует. Данный факт можно объяснить редкостью СКВ у мужчин и небольшим количеством работ, прицельно посвященных изучению «мужской» СКВ. Кроме того, литературные сообщения о мужчинах, страдающих СКВ, ограничиваются либо немногочисленными группами пациентов, либо коротким периодом наблюдения, и в основном носят описательный характер.

Исследования СКВ у мужчин в основном содержат характеристику спектра и частоты основных клинических и лабораторных проявлений заболевания, игнорируя анализ сопутствующих состояний, нередко оказывающих значительное влияние на течение и исходы заболевания. Анализ доступных литературных источников показал, что ряд проблем -антифосфолипидного синдрома (АФС), кардиоваскулярной патологии, остеопороза - у больных мужского пола практически не освещен.

Частота антифосфолипидных антитела (аФЛ) и основные клинические признаки АФС изучались главным образом у женщин, несмотря на то, что встречаемость отдельных клинико-лабораторных нарушений, которые потенциально могут быть связаны с продукцией аФЛ, при СКВ у мужчин колеблется в широких пределах: тромбозы - у 10-27% , тромбоцитопения — 843%, нейропсихические нарушения - 18-67%, Кумбс-положительная гемолитическая анемия - 28-33% больных [Miller М.Н., 1983; Koh W.H., 1994]. Описания СКВ у мужчин фокусировались главным образом на клинических и лабораторных проявлениях основного заболевания, а частота и особенности АФС практически не изучались. Отсутствуют данные относительно влияния АФС на характер течения и выживаемость мужчин с системной красной волчанкой.

В последние годы появились неоспоримые доказательства, что изучение АФС имеет существенное значение для расшифровки взаимоотношений между фундаментальными процессами, составляющими основу сосудистой патологии: воспалением, атеросклерозом и гиперкоагуляцией. Причины и механизмы сосудистых осложнений при СКВ многообразны, но наиболее часто обусловлены атеросклеротическим поражением и тромботическими осложнениями. По мере увеличения продолжительности заболевания на одно из первых мест (примерно у трети пациентов) среди причин летальных исходов выходит сердечно-сосудистая патология [Abu-Shakra М. и соавт., 1995]. По данным проспективных исследований, примерно у 10% больных СКВ наблюдаются клинические проявления атеросклероза: стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых или периферических артерий, а при аутотопсии атеросклероз выявляют более чем у половины пациентов. Субклинические формы заболевания (наличие бессимптомных атеросклеротических бляшек) регистрируются у 35-40% больных [Svenungs-son Е. и соавт., 2001]. Эпидемиологические исследования подтвердили существенное возрастание риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных СКВ. Это позволяет предположить, что больные мужского пола, страдающие СКВ (особенно при наличии признаков вторичного АФС), представляют собой группу высокого риска в отношении развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.

Данных о частоте остеопении и остеопороза у мужчин с СКВ нет. Несмотря на отношение к остеопорозу и остеопоретическим переломам как к патологии, характерной для женщин в постменопаузе и пожилом возрасте, остеопороз нередко встречается у мужчин. Частота остеопороза у мужчин достигает 20%; 30% всех случаев остеопоретических переломов бедра в популяции происходят у лиц мужского пола [Cooper С. и соавт., 1992]. У мужчин в возрасте старше 50 лет остеопороз выявляется в 4-6%, а остеопения - значительно чаще - в 33-47% случаев [Bilezikian J.P., 1999]. Кроме того, в возрасте до 50 лет остеопороз у мужчин (как правило, вторичный) развивается значительно чаще, чем у женщин [Amin S., Felson D.T., 2001]. Такие дополнительные факторы, как хроническое воспаление, прием глюкокортикоидов, высокая частота поражения почек, гипогонадизм, могут способствовать развитию остеопороза у мужчин с СКВ [Harper K.D., Weber

T.J., 1998, Насонов E.JI., 2003]. Развитие заболевания у молодых больных, высокая частота органной патологии, прогредиентное течение и необходимость пожизненного приема лекарственных препаратов, оказывающих негативное влияние на минеральную плотность костной ткани, обосновывает потребность пристального изучения проблемы остеопороза у больных СКВ, в том числе и у мужчин.

Увеличение продолжительности жизни больных СКВ ставит перед исследователями еще одну задачу — оценку исходов заболевания и выделения предикторов неблагоприятного прогноза. Ранее исходы СКВ рассматривались только с точки зрения анализа летальных исходов и выживаемости больных. На современном этапе важным компонентом мониторинга больных является подсчет индекса повреждения, отражающего необратимое поражение внутренних органов вследствие самого заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии.

Данных о развитии необратимого повреждения у мужчин, страдающих СКВ, практически нет. Анализ полового диморфизма в развитии повреждения при СКВ представлен в 2007 году по данным когорты LUMINA, включивший 555 женщин и 63 мужчины [Andrade R.M. и соавт., 2007]. Сопоставление не различающихся между собой по возрасту и длительности заболевания больных разного пола показало, что мужчины характеризуются более высокими показателями и более быстрым развитием необратимого повреждения. В качестве возможных причин таких различий отмечалась высокая частота поражения почек, позитивность по волчаночному антикоагулянту, особенности образа жизни (более высокая частота курения и употребления алкоголя) и низкая комплаэнтность больных (несвоевременное обращение за медицинской помощью, неадекватная терапия).

Неоднозначны данные, касающиеся половых различий в выживаемости больных СКВ. Работы по «мужской» СКВ в целом демонстрируют более низкие показатели выживаемости у мужчин по сравнению с женщинами.

Считается, что мужской пол и более старший возраст дебюта обуславливают неблагоприятный прогноз у больных СКВ [Wallace D.J., 1981; Reveille J.D., 1990]. Однако показатели смертности в целом увеличиваются с возрастом и выше у женщин, поэтому при выделении возраста и пола как важных прогностических факторов целесообразно оценивать не общую, а непосредственно СКВ-опосредованную смертность. При изучении исходов СКВ при длительном наблюдении М. Ward и соавт. установили, что выживаемость мужчин по сравнению с женщинами оказалась ниже, однако обусловленная СКВ летальность в зависимости от пола не различалась. Высказано предположение, что более высокой смертности мужчин с СКВ способствуют в первую очередь сопутствующие заболевания [Hochberg М.С, 1997].

С учетом вышеупомянутого закономерно предположить, что тяжелое течение заболевания, высокая частота поражения жизненно важных органов и сопутствующей патологии обуславливают в целом более неблагоприятный прогноз у мужчин, страдающих СКВ, по сравнению с женщинами. Однако подробные исследования по этому вопросу, выполненные на достаточном клиническом материале и в течение длительных промежутков времени, отсутствуют.

Таким образом, целью запланированного исследования больных мужского пола с системной красной волчанкой, с применением современных клинических, лабораторных и инструментальных методов, является уточнение особенностей течения заболевания, характера и частоты сопутствующей патологии в данной группе. Предполагается выявить факторы, оказывающие влияние на исходы СКВ у мужчин.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дать характеристику клинической картины, течения и исходов системной красной волчанки у мужчин при длительном наблюдении

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать клинико-лабораторные признаки дебюта заболевания

2. Изучить спектр клинических и лабораторных проявлений СКВ у мужчин за период болезни

3. Исследовать частоту и влияние на течение болезни сопутствующей патологии - АФС, кардиоваскулярных заболеваний и остеопороза

4. Провести анализ течения заболевания и исходов СКВ у мужчин

5. Выявить факторы, оказывающие прогностическое влияние на исходы заболевания

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале дана характеристика СКВ у больных мужского пола при длительном наблюдении. Показано, что спектр клинических и лабораторных проявлений заболевания не отличается в целом от такового у женщин. Установлено, что у половины больных мужского пола дебют заболевания приходится на возраст моложе 20 лет. Проанализированы факторы, предшествующие развитию заболевания у мужчин с СКВ и ошибки при верификации диагноза. Данные нашего исследования показали, что достоверный диагноз СКВ был установлен в течение первого года заболевания только у половины мужчин; при этом у каждого пятого больного срок с момента появления первого симптома до установления диагноза составлял более пяти лет. Выявлена обратная корреляционная связь между количеством диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (АКР) и длительностью до установления достоверного диагноза СКВ.

Выделены симптомы, встречающиеся с наибольшей частотой в дебюте заболевания и их диагностическая ценность. Проанализированы особенности клинической картины заболевания, объясняющие диагностические трудности. Установлено, что задержка в установлении достоверного диагноза у мужчин с СКВ обуславливалась высоким процентом больных с первично-хроническим вариантом течения.

Дана подробная характеристика спектра клинической и лабораторной симптоматики у мужчин в дебюте и в течение заболевания, их эволюция за период наблюдения. Установлено, что для больных обследованной группы характерны высокая частота поражения ретикулоэндотелиальной системы, сосудистой патологии, артритов крупных суставов.

Впервые на большом объеме материала проанализирована частота сопутствующей патологии у мужчин с СКВ, в первую очередь АФС, кардиоваскулярных заболеваний и снижения минеральной плотности костной ткани.

Установлено, что мужчины с СКВ характеризуются высокой частотой обнаружения аФЛ и АФС. Данные проведенного исследования показали, что у трети больных имелось окклюзионное поражение сосудов, при этом венозные тромбозы встречались в 2 раза чаще, чем артериальные. Представлены доказательства этиопатогенетической связи антифосфолипидных антител и тромботических осложнений. Проведен анализ аФЛ-ассоциированных проявлений и продемонстрировано, что больные с АФС и без АФС достоверно различаются между собой по частоте хронических язв ног, сетчатого ливедо, легочной гипертензии и поражения клапанного аппарата сердца. Описана возможность дебюта СКВ с симптоматики АФС.

Дана характеристика кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ), зарегистрированных у мужчин с СКВ. Установлено, что больные СКВ с КВЗ были старше на момент обследования и в дебюте заболевания, имели большую длительность СКВ, более продолжительную глюкокортикоидную терапию и высокую кумулятивную дозу преднизолона. Доказана ассоциация КВЗ с АФС и атеросклеротическим поражением сосудов.

Отмечено, что субклинические проявления атеросклероза развиваются у мужчин с СКВ в более молодом возрасте по сравнению с котролем, и нарастание частоты сосудистого поражения по мере увеличения длительности заболевания. Получены данные о том, что длительность терапии и кумулятивные дозы глюкокортикоидов оказывали негативное влияние на развитие атеросклеротического поражения сосудов.

Впервые в мире проведено определение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у большого количества мужчин, страдающих СКВ, и выявлена высокая частота снижения этого показателя в молодом возрасте. Отмечено, что снижение МПКТ встречается с наибольшей частотой в поясничном отделе позвоночника. Проведен анализ параметров, характеризующих течение и тяжесть заболевания, особенностей клинической картины и проводимой терапии у больных с нормальной и сниженной МПКТ.

Выделены особенности клинической картины в зависимости от возраста начала заболевания, длительности болезни и возраста на момент обследования. Проведен анализ течения и исходов системной красной волчанки у мужчин.

С целью характеристики течения заболевания впервые в отечественной практике использован индекс тяжести, продемонстрировавший себя как достоверный показатель, отражающий «накопленную» активность СКВ, и хорошо сочетающийся как с показателями активности СКВ на момент обследования, так и с тяжестью течения заболевания. Установлено, что индекс тяжести нарастает с увеличением давности заболевания, при этом его динамика может происходить на любых стадиях болезни и зависеть от варианта течения заболевания (особенностей дебюта, течения, времени установления диагноза, сопутствующей патологии).

Проанализирована частота развития необратимого повреждения и его топика в зависимости от длительности заболевания. Выделены факторы, способствующие развитию необратимого поражения внутренних органов у больных СКВ. Получены данные об особенностях клинической картины, ассоциирующихся с «ранним» повреждением и влияющих на динамику этого показателя в течение болезни.

Дана характеристика летальных исходов больных в зависимости от сроков их наступления, установлена ассоциация с отдельными клиническими и лабораторными проявлениями заболевания. Проведен анализ выживаемости. Получена информация о влиянии особенностей СКВ на показатели выживаемости у мужчин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании анализа анамнестических данных и результатов проспективного наблюдения дана подробная характеристика СКВ у мужчин, что позволит улучшить диагностику и лечение заболевания. Выделены особенности клинической картины в дебюте заболевания, варианты течения СКВ у мужчин, и обоснована необходимость применения комплекса современных методов диагностики независимо от возраста больных и длительности болезни.

Высокая частота развития АФС требует проведения дополнительных лабораторных и инструментальных методов обследования для его выявления с момента дебюта СКВ. Доказана необходимость мониторинга уровня аФЛ, оценка риска развития и рецидивов тромботических осложнений, и при наличии показаний - коррекция проводимой терапии.

Результаты исследования, свидетельствующие о высокой частоте развития раннего атеросклеротического поражения сосудов у мужчин СКВ и ассоциированных с ним кардиоваскулярных осложнений, демонстрируют необходимость профилактики, контроля и лечения атеросклероза с момента установления диагноза СКВ.

Обоснована целесообразность исходного определения МПКТ, в первую очередь в поясничном отделе позвоночника; динамического мониторинга данного показателя и проведения антиостеопоретической профилактики.

Показано, что индекс тяжести является адекватным параметром, объективно отражающим активность СКВ на протяжении всего периода болезни, в связи с чем его использование целесообразно при проведении клинических и научных исследований.

Выделение факторов, определяющих неблагоприятные исходы заболевания (развитие необратимого повреждения, летальные исходы), позволяет дифференцированно подходить к назначению иммуносупрессивной терапии.

Длительное наблюдение за мужчинами с СКВ показало волнообразность течения заболевания, возможность вовлечения жизненно важных органов на любой стадии болезни, и подтвердило необходимость динамического контроля больных с целью своевременного выявления признаков активации болезни и коморбидных состояний, а также их профилактики и лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Спектр клинических и лабораторных проявлений СКВ у мужчин в целом соответствует таковому у женщин. Заболевание развивается в более молодом возрасте по сравнению с женщинами, и характеризуется высокой частотой сосудистой патологии и артритов крупных суставов.

2. Наличие полиорганной симптоматики или появление волчаночноподобных симптомов у мужчин требуют включения в круг предполагаемых заболеваний СКВ и консультации ревматолога.

3. Больные мужского пола, страдающие СКВ, имеют высокую частоту сопутствующей патологии - АФС, кардиоваскулярных заболеваний и снижения минеральной плотности костной ткани, что является основанием для проведения дополнительных инструментальных и лабораторных методов диагностики с целью выявления данных состояний и коррекции терапии.

4. Симптомы АФС у мужчин могут предшествовать появлению клинической картины СКВ или появляться на фоне достоверного диагноза СКВ, поэтому больных с аФЛ-ассоциированными проявлениями (сетчатое ливедо, поражение клапанного аппарата сердца и пр.) в дебюте заболевания следует рассматривать как группу риска развития СКВ. Все больные СКВ нуждаются в постоянном мониторинге аФЛ для оценки риска развития в первую очередь тромботических осложнений.

5. СКВ у мужчин характеризуется прогредиентным течением, с нарастанием тяжести и повреждения у большинства больных по мере увеличения длительности заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для обучения ординаторов, аспирантов, специалистов-ревматологов и терапевтов на кафедре ревматологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова и Научно-исследовательского института ревматологии РАМН.

Материалы работы использовались в написании главы «Гормональные нарушения при ревматических болезнях» в монографии «Проблема остеопороза в ревматологии» (Е.Л.Насонов, И.А.Скрипникова, В.А.Насонова

М.-СТИН, 1997), главы «Антифосфолипидный синдром» в монографии «Васкулиты и васкулопатии» (Е.Л.Насонов, А.А.Баранов, Н.П.Шилкина. -Ярославль «Верхняя Волга», 1999), главы «Системная красная волчанка» в национальном руководстве по ревматологии (М„ ГЭОТАР-Медиа, 2008).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 43 печатные работы: 3 главы в монографиях, 32 статьи, 8 тезисов (4 из которых в иностранной печати). 22 статьи опубликованы в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-ом съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани (Москва, 1996); 2-м Российском симпозиуме по остеопорозу (Екатеринбург,

1997); юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН (Москва,

1998); международных конференциях по СКВ (Израиль, 1995; Италия, 1996; Австрия, 1999); ежегодных Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Шотландия, 1999; Вена, 2005; Амстердам, 2006; Франция, 2007); научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва,

2004); II-IY съездах ревматологов России (Тула, 1997; Рязань, 2001; Казань,

2005); научно-практической конференции «Роль воспаления в развитии ревматических заболеваний (Москва, 2006); III Всероссийской научнопрактической конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний (Смоленск, 2007), 1У школе ревматологов «Системные заболевания соединительной ткани в практике ревматолога и врача общей практики» (Москва, 2007); пленарных заседаниях Московского общества ревматологов (2006-2008 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета НИИ Ревматологии РАМН 16 июня 2009 года.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 301 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 38 отечественных и 353 зарубежных источника. Диссертация проиллюстрирована 98 таблицами, 16 рисунками. Приведено 6 клинических примеров.

245 ВЫВОДЫ

Результаты анализа клинико-лабораторных показателей 146 больных системной красной волчанкой мужского пола за 15-летний период наблюдения позволили придти к следующим выводам:

1. Клинические и лабораторные признаки СКВ у мужчин не отличаются от проявлений болезни у женщин. В половине случаев СКВ у мужчин развивалась в возрасте до 20 лет, и только в 14% болезнь дебютировала в возрасте старше 40 лет. Наиболее частыми симптомами в дебюте заболевания у мужчин были артриты, поражение кожи, гематологические и иммунологические нарушения. Поражение жизненно важных органов (почек и центральной нервной системы) в течение болезни развивалось у половины больных. В большинстве случаев (84%) отмечалось острое или первично-хронические течение болезни; подострый вариант наблюдался только у 16% больных.

2. Достоверный диагноз СКВ у мужчин в среднем устанавливался через 12 месяцев после появления первых признаков болезни, при этом наибольшие трудности в диагностике представляли больные с первично-хроническим вариантом течения и малосимптомным дебютом.

3. Особенностями картины заболевания у мужчин были высокий процент артрита крупных суставов (24%), поражения ретикулоэндотелиальной системы (57,5%) и феномена Рейно (28,8% больных) в течение болезни, и редкость поражения ЦНС в качестве первого симптома СКВ.

4. Тромботические осложнения развивались у четверти больных СКВ мужчин, при этом венозные тромбозы наблюдались в 2 раза чаще артериальных; в 2/3 случаев тромбозы рецидивировали. Риск повторных тромбозов возрастал у больных с высокими уровнями 1^0-аКЛ и положительным волчаночным антикоагулянтом.

5. Достоверный АФС выявлялся у каждого четвертого больного и ассоциировался с большой частотой хронических язв ног, сетчатого ливедо, легочной гилертензии и поражения клапанного аппарата сердца. В большинстве случаев АФС развивался на фоне СКВ. У четверти больных симптомы АФС предшествовали развитию основного заболевания, при этом дебют с аФЛ-ассоциированных проявлений встречался в молодом возрасте и обуславливал позднюю диагностику СКВ.

6. Кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) имелись у 25 больных (17,1%). Развитие сердечно-сосудистой патологии ассоциировалось с возрастом, длительностью болезни и терапии глюкокортикоидами (ГК), а также кумулятивной дозой преднизолона. Субклинические проявления атеросклеротического поражения сосудов регистрировались у половины больных мужского пола, в более молодом возрасте по сравнению с контролем. Длительность терапии и кумулятивные дозы ГК оказывали негативное влияние на развитие атеросклеротического поражения сосудов. Наличие вторичного АФС ассоциировалось с более высокой частотой КВЗ и субклинического атеросклероза по сравнению с больными без АФС.

7. У 25% мужчин, страдающих СКВ, отмечено снижение МПКТ по сравнению со здоровыми мужчинами соответствующего возраста.

8. Выявлена достоверная корреляция между индексом тяжести и индексами активности и повреждения при СКВ. Самые высокие показатели индекса тяжести наблюдались у больных с дебютом в молодом возрасте и острым течением заболевания. Нарастание индекса тяжести в первые пять лет болезни было максимальным у больных с возрастом дебюта до 20 лет; между 5 и 10 годом заболевания - у больных с подострым вариантом течения СКВ. При сочетании СКВ и АФС отмечено более быстрое нарастание индекса тяжести по сравнению с больными только СКВ.

9. Необратимое органное повреждение на разных сроках болезни выявлялось в 2/3 случаев, преимущественно в виде повреждения нервно-психической сферы, органов зрения и сердечно-сосудистой системы. Индекс повреждения был выше среди больных старшей возрастной группы, с большей длительностью болезни и давностью глюкокортикоидной терапии. Динамика индекса повреждения за период болезни зависела от возраста дебюта заболевания и сопутствующей патологии. Раннее повреждение (к исходу первого года заболевания) являлось предиктором более высоких показателей через 5 и 10 лет болезни.

10. Летальность среди мужчин составила 1,9/100 пациенто-лет, и была обусловлена активностью СКВ (ранняя летальность) или сосудистой патологией (поздняя летальность). Хроническая почечная недостаточность и сепсис как причина летальных исходов встречались при разной давности СКВ с одинаковой частотой

11. Кумулятивная доля выживших мужчин с СКВ составила через 1 год 98%, через 5 лет - 89%, через 10 лет - 84%, через 15 лет - 79%, через 20 лет - 72%. Высокая активность в дебюте заболевания, поражение почек, гемолитическая анемия и тромбоцитопения оказались предикторами высокого риска летальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При развитии у мужчин полиорганной симптоматики или волчаночноподобных проявлений в круг дифференциального диагноза необходимо включение системной красной волчанки.

2. У мужчин, страдающих СКВ, ввиду возможности присоединения новых симптомов (в том числе и поражения жизненно важных органов) на любой стадии заболевания, необходимо динамическое наблюдение и проведение комплексного обследования в течение всего периода болезни.

3. Наличие у мужчин с СКВ аФЛ-ассоциироваиных проявлений и повышенных уровней аФЛ требует наблюдения ввиду возможности развития вторичного АФС. Мужчин с диагнозом первичного ПАФС следует расценивать как группу риска развития СКВ.

4. Больным СКВ мужского пола необходима профилактика, контроль и лечение атеросклеротического поражения сосудов с момента установления диагноза основного заболевания.

5. Больные СКВ мужского пола независимо от возраста нуждаются в исходном определении МПКТ, в первую очередь в поясничном отделе позвоночника, динамическом мониторинге данного показателя и проведении антиостеопоретической профилактики или терапии.

6. Комплексная оценка прогноза больных СКВ должна включать определение индексов тяжести и повреждения с момента дебюта заболевания.

7. Высокая активность на момент установления диагноза, появление нефрита, гемолитической анемии и тромбоцитопении является показанием к раннему проведению современных интенсивных методов лечения.