Автореферат и диссертация по медицине (14.00.51) на тему:Систематизация физических (природных и префомированных) курортных факторов российского Причерноморья как приоритетных составляющих процесса восстановления репродуктивного здоровья женщин с привычным н

Актуальность темы настоящей научной работы органично связана с данными ведущих отечественных гинекологов и организаторов здравоохранения (В.И. Кулаков, 2001; В.А. Голубев, 2002; Г.М. Савельева, 2003; В.Н. Серов, 2004; А.Н. Стрижаков, 2005; В.И. Стародубов, 2006), указывающих, что за последние 5 лет частота бесплодных браков на территории России колеблется от 8,2 до 17,8% населения в отдельных субъектах РФ. При этом экспертами Всемирной Организации Здравоохранения L. Keith (США), A. Gennazani (Италия), U. Ulmsten (Швеция) установлен критический уровень этого показателя - 15%, при котором бесплодие начинает рассматриваться как фактор, значительно влияющий на демографические показатели в стране и представляющий собой государственную проблему. По сведениям М.В. Федоровой (2003), одной из главных причин роста патологии репродуктивной системы женщин в России на рубеже XX и XXI веков является вредное влияние условий труда, напряженности трудового процесса, а также стрессов на фоне снижения уровня жизни, что сопровождается гиподинамией, распространением пьянства (включая потребление несертифицированных спиртосодержащих веществ и суррогатного алкоголя) и ухудшением качества питания женщин. По сведениям Ю.П. Лисицына, в России число предприятий с неудовлетворительными условиями труда достигло 45%, а с крайне неудовлетворительными - 42,5%. По выборочным данным Госкомстата России продолжается рост удельного веса женщин, занятых в условиях труда, не отвечающих санитарно-гигиеническим нормам. Суммарно в промышленности, в строительстве, на транспорте и на предприятиях связи в 1999г. в условиях, не удовлетворяющих санитарно-гигиеническим нормам, работало 12,1% женщин, в 2000г.- 12,5%, в 2005 году - 13,4%. Всего к 2006 году в условиях, не удовлетворяющих санитарно-гигиеническим нормам, работало 853,2 тыс. женщин. Из них в условиях воздействия повышенных уровней шума, ультра- и инфразвука 400,7 тыс., повышенной загазованности воздуха рабочей зоны -221,3 тыс., повышенного уровня вибрации - 43,3 тыс. Тяжелым трудом в этот же период было занято 75,9 тыс. россиянок. На предприятиях частной формы собственности в таких условиях (Э.К. Айламазян, 2002; Б.И. Медведев, 2004) работает почти в 2 раза больше женщин, чем на государственных предприятиях. По мнению В.Е. Радзинского и соавг. (2005) наиболее частые и серьезные осложнения репродуктивного здоровья у женщин (бесплодие, спонтанные аборты, патологическое течение беременности и родов, рождение ослабленных детей) вызваны воздействием химических веществ. Например, у работниц лакокрасочного производства нарушения менструальной функции, которая является интегральным показателем репродуктивного здоровья, отмечались в 35,7% случаев, в нефтехимическом производстве - в 92% случаев, причем отмечалось ранее наступление климакса. Распространенность этих нарушений при окрасочных работах при воздействии органических растворителей в концентрациях выше ПДК четко увеличивалась со стажем'работы с 8,7% при стаже 3-4 года до 25% при стаже более 10 лет. При производстве и переработке фенолформальдегидных смол частота менструальных нарушения была 29,3% и 12% соответственно, а частота раннего климакса встречалась в 22 и 12 раз чаще. Следует отметить, что в производстве синтетического каучука при воздействии большого количества химических веществ, концентрации которых для каждого не превышали ПДК, менструальные нарушения встречались в 32% случаев. Между тем анализ публикаций по затронутой теме позволяет утверждать, что повторное самопроизвольное прерывание беременности остается одной из самых серьёзных проблем гинекологии и акушерской практики (В.М.Сидельникова, А.В. Ледина, 2003; A.JI. Тихомиров, 2004; Н.Ю. Владимирова, Е.Б. Наговицына, A.JI. Сятковская, 2005), хотя по мнению ведущих гинекологов российских НИИ курортологии и восстановительной медицины (О.В. Ярустовская и соавт., 2000; Т.В. Мельникова, 2002, 2003; К.В. Гордон, 2004, 2005) отсутствие в действующих методических рекомендациях единого параграфа о показаниях и противопоказаниях направления на курорты названного контингента женщин, существенно затрудняет реализацию лечебно-профилактических мероприятий (в формате преемственной деятельное™ женских консультаций и здравниц) при санаторном оздоровлении женщин с привычным невынашиванием беременности.

В качестве цели исследования выступало научное обоснование моделирования и реализации инновационных индивидуальных схем немедикаментозного восстановительного лечения (с обязательным включением талассопроцедур и природных минеральных вод российского Причерноморья) для коррекции показателей репродуктивного здоровья женщин с привычным невынашиванием беременности. Поставленная цель обусловила решение следующих задач:

• изучить (на базе контент-анализа отечественных и зарубежных источников) основные направления (дифференциальная этиология и врачебная тактика) задействования физических (природных и преформиро-ванных) лечебных курортных факторов для профилактики случаев повторного самопроизвольного прерывания беременности;

• дать научное обоснование современным формам аэро-, гелио-, ланд-шафтотерапии и морским процедурам как саногенетическому фактору ауто- и аллоиммунных механизмов повторного самопроизвольного прерывания беременности;

• разработать инновационные схемы бальнеолечения природными минеральными водами российского Причерноморья (в сочетании с прогрессивными формами аппаратной физиотерапии, ЛФК и низкодозовой фармакотерапией) как обязательное условие санаторно-курортной коррекции антифосфолипидного синдрома и асинхронной фертилизации у названного контингента пациенток;

• сформировать и реализовать (в условиях эксперимента на базе ЛПУ г. Москвы и здравниц Сочи) оригинальные медицинские технологии преемственности амбулаторного (поликлинического) и санаторного этапов восстановительной коррекции клинико-функциональных характеристик, а также психоэмоционального, биохимического и иммунного статуса женщин с привычным невынашиванием беременности;

• на статистически достоверном уровне наблюдений провести системно-структурный анализ критериев и результатов внедрения авторской модификации алгоритма совместной тактики врачей ЛПУ и здравниц в процессе восстановительной коррекции репродуктивного здоровья женщин, имеющих в анамнезе повторные случаи самопроизвольного прерывания беременности.

Научная новизна представленного исследования определяется тем, что диссертанткой впервые (в течение последних 5 лет в рамках собственных исследований):

1. Научно обоснована оригинальная медицинская технология (кратность, последовательность, продолжительность, взаимосочетание) врачебных назначений талассолечения в виде аэро-, гелио-, ландшафтоте-рапии и морских процедур как саногенетического фактора ауто- и алло-иммунных механизмов повторного самопроизвольного прерывания беременности.

2. Проведено научное моделирование современных форм бальнеолече-ния природными минеральными водами российского Причерноморья (в сочетании с прогрессивными формами аппаратной физиотерапии, ЛФК и низкодозовой фармакотерапией) как обязательного условия санаторно-курортной коррекции антифосфолипидного синдрома и асинхронной фертилизации у названного контингента пациенток.

Теоретическая значимость представленной научной работы для специальности 14.00.51 заключается в научном обосновании диссертанткой новой методики проведения системно-структурного анализа критериев и результатов внедрения предложенной модификации алгоритма совместной тактики врачей ЛПУ и здравниц в процессе восстановительной коррекции репродуктивного здоровья женщин, имеющих в анамнезе повторные случаи самопроизвольного прерывания беременности.

Практическая значимость и соответствие темы, а также результатов работы требованиям паспорта специальностей ВАК (по медицинским наукам).

Практической значимостью для специальности 14.00.51 - Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия является разработанная и внедренная диссертанткой в период 2001-2005 годов оригинальная схема преемственной деятельности лечебно-профилактических учреждений г. Москвы и здравниц Сочи при совместной реализации амбулаторного (поликлинического) и санаторного этапов восстановительной коррекции клинико-функциональных характеристик, а также психоэмоционального, биохимического и иммунного статуса женщин с привычным невынашиванием беременности.

Личный вклад соискателя состоит в том, что ею (как врачом гинекологического отделения городской клинической больницы №67 Департамента здравоохранения города Москвы) осуществлялись: а) отбор на плановое санаторно-курортное лечение женщин с привычным невынашиванием беременности; б) консультативная помощь врачам баз исследования (санаториев федерального курорта Сочи) и направленным в эти же здравницы пациенткам с привычным невынашиванием беременности в определении преемственной тактики восстановительной коррекции показателей репродуктивного здоровья у этих пациенток; в) изучение динамики проявлений асинхронной фертилизации, а'также антифосфо-липидного синдрома у названного контингента пациенток в ходе реализации им авторского комплекса (и режимов назначения) талассопроце-дур, бальнеолечения в сочетании с прогрессивными формами физиотерапии, ЛФК и низкодозовой фармакотерапией; г) статистическая обработка полученных результатов, включая группировку и зонирование данных, построение простых и сложных таблиц, расчет интенсивных и экстенсивных показателей, их средних ошибок; д) проведение катамне-стических опросов пациенток о качестве их жизни и уровне восстановления показателей репродуктивного здоровья после лечения на базах исследования.

Структура и объем работы. Представленная диссертация состоит из введения; главы - обзора литературных и официальных источников по изучаемой проблеме; главы с изложением материалов, методов обследования и лечения наблюдаемых больных; 3-х глав собственных исследований; заключения, выводов, предложений, указателя литературы (118 отечественных и 57 зарубежных источников), приложений, в т.ч. документов, подтверждающих внедрение результатов работы в практику муниципальных учреждений здравоохранения г. Москвы и здравниц курорта Сочи. Текст диссертации изложен на 142 страницах стандартного машинописного текста, включающего 30 иллюстраций (в т.ч. 25 таблиц, диаграммы, схемы, рисунки).

Выводы.

1. Критический контент-анализ официальных и литературных источников по теме исследования позволил установить, что за последние 5 лет статистическая интенсивность задействования физических природных и преформированных лечебных факторов курортов российского Причерноморья в существующей системе профилактики случаев повторного самопроизвольного прерывания беременности составляла (по достоверным результатам архивной обработки автором 560 историй болезни подобных пациенток) не более 1% от числа наблюдений на фоне постоянного наращивания объемов использования врачами ЛПУ новых (не всегда эффективных) форм медикаментозной терапии названной патологии репродуктивного здоровья.

2. Осуществленный в рамках исследования авторский вариант преемственного мониторинга врачами ЛПУ и здравниц показателей репродуктивной функции женщин позволил на статистически достоверном уровне наблюдений (п=280, р<0,05) классифицировать предложенные оригинальные схемы назначения (продолжительность, последовательность, кратность, совместимость, сезонность) теплых (ЭЭТ от 23° и выше), индифферентных (ЭЭТ=21-22°), прохладных (ЭЭТ= 17-20°) средне-или слабодинамичных воздушных ванн, дозированных морских купаний, а также назначаемых последовательно по режимам слабого, умеренно-интенсивного или интенсивного воздействия гелиоироцедур в качестве эффективного саногенетического фактора ауто- и аллоиммунных механизмов повторного самопроизвольного прерывания беременности.

3. Природная сероводородная минеральная вода Мацестинского месторождения, применяемая в виде общих ванн (t°=36°C, 50-100-150 мг/л, 68-10-12-15 мин., ч/день, N 8-10) в сочетании с H2S гинекологическими орошениями (150 мг/л, 39-40°С, 10-12-15 мин., ч/день, N 8-10) выступала одним из магистральных ингредиентов авторской схемы комплексной восстановительной коррекции клинических проявлений антифосфолипидного синдрома и асинхронной фертилизации у женщин с привычным невынашиванием беременности, что в ходе представленного научного исследования объективизировалось существенным (по завершению санаторного этапа) уровнем снижения изначально высокого (в 1,5-1,9 раза превышающего предел нормы) титра антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта.

4. Титр указанной гетерогенной популяции антител, реагирующих, преимущественно, с отрицательно заряженными или нейтральными (фос-фатидилэтиноламин) фосфолипидами, а также с фосфолипидсвязываю-щими сывороточными белками ({3-2-гликопротеин 1 или протромбин) нормализовался более эффективно в случае комбинирования названных сероводородных бальнеопроцедур с пелоидотерапией в виде ректальных тампонов с адлерской иловой грязью Имеретинского месторождения курорта Сочи.

5. Сопряженное с вышеуказанными климатобальнеопроцедурами использование аппаратно-программных физиотерапевтических комплексов нового поколения, органично сочетающих в себе возможности одномоментного лечебного мультифакторного воздействия, например, инфракрасным и красным спектром лазерного излучения с двух специальных насадок, предназначенных (кроме того) для магнитной (накожной или внутриполостной) индукции вкупе с электростимуляцией и цветовыми (красными, желтыми, зелеными, синими, оранжевыми) модуляциями, последовательно задействующимися для отпуска дозированных процедур цветоритмотерапии. Подобные новейшие электронные физиотерапевтические комплексы целиком соответствуют задачам предгравидарной подготовки (дополняя и потенцируя саногенетический эффект талассолечения и бальнеопроцедур) женщин, имеющих в анамнезе повторные случаи самопроизвольного прерывания беременности.

6. Под влиянием авторских схем восстановительной коррекции показателей репродуктивности женщин с привычным невынашиванием беременности у пациенток основной группы наблюдения отмечалась существенная позитивная динамика показателей иммунного статуса, когда уровень естественных киллеров (CD 16+), практически, нормализовался к концу лечения на базах исследования (11,0±0,09% при N=11,1%), а в контрольной группе пациенток, проходивших восстановительную терапию по стандартным схемам, аналогичный показатель продолжал оставаться после лечения на достаточно высоком уровне (17,25±0,25%).

7. Одновременно в контрольной группе наблюдения не удалось стандартными методами компенсировать изначально избыточное количество противовоспалительных цитокинов крови, тогда как авторские схемы восстановительной коррекции репродуктивной функции женщин с привычным невынашиванием беременности позволили снизить первоначально повышенный (33,41±1,25 при N=25-28 пг/мл) уровень у-интерферона (ИФН- у) до 29,05±0,82 пг/мл и нормализовать гиперсинтез интерлейкина-4 (ИЛ-4) до 20,64±0,43 при N=19-20 пг/мл, являющегося продуцентом CD4+ лимфоцитов крови, что выступало в качестве меры профилактики потенциальных тромбозов и инфарктов трофобласта, предупреждая его возможную отслойку в случае наступления беременности.

8. Успешное задействование на этапе предгравидарной подготовки научно обоснованных авторских модификаций талассолечения, бальнео-процедур (в сочетании с прогрессивными формами аппаратной физиотерапии, ЛФК и низкодозовой фармакотерапией) способствовало не только физиологическому течению беременности у 95,0% (п=266, р<0,05) пациенток основной группы наблюдения, но и рождению (п=249, т.е. 88,92% от числа наблюдений в этой группе) доношенных детей. Одновременно стандартные методики коррекции репродуктивного здоровья (контрольная группа наблюдения) не смогли профилактиро-вать наступление повторного самопроизвольного прерывания беременности в 18,57% случаев (п=52), а количество рождений доношенных детей (43,57% или п=122 от числа наблюдений) в указанной группе пациенток было, практически, в 2 раза ниже, чем среди тех женщин, что про, I ходили восстановительное лечение по поводу привычного невынашива-! ния беременности по авторским схемам коррекции их показателей репродуктивного здоровья.

Рекомендации.

Методологическим обоснованием рекомендаций расширенного внедрения предложенных автором инновационных схем индивидуальной восстановительной коррекции показателей репродуктивной функции женщин с привычным невынашиванием беременности является: а) достигнутая в эксперименте достоверная эффективность купирования (в 6070% наблюдаемых случаев) клинических проявлений и лабораторных показателей антифосфолипидного синдрома и асинхронной фертилиза-ции у названного контингента пациенток; б) высоким уровнем (88,9% от общего числа наблюдений) завершения наступившей (физиологически протекавшей) беременности родоразрешением доношенными детьми, из которых лишь у 12,4% (по сравнению с 31,9% детей, родившихся у пациенток контрольной группы наблюдения) отмечались случаи нарушения психомоторного и неврологического развития в первые 18 мес. жизни.

Заключение.

Актуальность темы настоящей научной работы органично связана с данными ведущих отечественных гинекологов, указывающих, что за последние 5 лет частота бесплодных браков на территории России колеблется от 8 до 17% населения в отдельных субъектах РФ. При этом экспертами Всемирной Организации Здравоохранения установлен критический уровень этого показателя - 15%, при котором бесплодие начинает рассматриваться как фактор, значительно влияющий на демографические показатели в стране и представляющий собой государственную проблему. Между тем анализ публикаций по затронутой теме позволяет утверждать, что повторное самопроизвольное прерывание беременности остается одной из самых серьёзных проблем российской акушерской практики, хотя по мнению ведущих гинекологов отечественных НИИ курортологии и восстановительной медицины, отсутствие в действующих методических рекомендациях единого параграфа о показаниях и противопоказаниях направления на курорты названного контингента женщин, существенно затрудняет реализацию лечебно-профилактических мероприятий (в формате преемственной деятельности женских консультаций и здравниц) при санаторном оздоровлении женщин с привычным невынашиванием беременности.

В качестве цели исследования выступало научное обоснование моделирования и реализации инновационных индивидуальных схем немедикаментозного восстановительного лечения (с обязательным включением талассопроцедур и природных минеральных вод российского Причерноморья) для коррекции показателей репродуктивного здоровья женщин с привычным невынашиванием беременности. Поставленная цель обусловила решение следующих основных задач:

• дать научное обоснование современным формам аэро-, гелио-, ланд-шафтотерапии и морским процедурам как саногенетическому фактору ауто- и аллоиммунных механизмов повторного самопроизвольного прерывания беременности;

• разработать инновационные схемы бальнеолечения природными минеральными водами российского Причерноморья (в сочетании с прогрессивными формами аппаратной физиотерапии, ЛФК и низкодозовой фармакотерапией) как обязательное условие санаторно-курортной коррекции антифосфолипидного синдрома и асинхронной фертилизации у названного контингента пациенток;

• на статистически достоверном уровне наблюдений провести системно-структурный анализ критериев и результатов внедрения авторской модификации алгоритма совместной тактики врачей ЛПУ и здравниц в процессе восстановительной коррекции репродуктивного здоровья женщин, имеющих в анамнезе повторные случаи самопроизвольного прерывания беременности.

Предметом исследования являлись современные научные представления о формах и методах пропорционального задействования медикаментозных и немедикаментозных схем восстановительной коррекции объективных показателей репродуктивного здоровья женщин с привычным невынашиванием беременности. Объект исследования был представлен в виде лечебно-профилактических мероприятий общей тактики врачей ЛПУ и здравниц по преемственному медицинскому мониторингу (как на поликлиническом, так и на санаторном этапах восстановительного лечения) женщин, имеющих в анамнезе повторные случаи самопроизвольного прерывания беременности. При этом базами исследования являлись сочинский санаторий «Ставрополье», профильные отделения НИЦ курортологии и реабилитации (г. Сочи) ЧЗУСС Росздрава и Сочинского муниципального института здоровья семьи, а также гинекологическое отделение городской клинической больницы №67 Департамента здравоохранения г. Москвы. Единицы наблюдения представлены в таблице 12. Для объективизации динамики показателей здоровья пациенток в обеих (основной и контрольной) группах наблюдения проводилось обследование по следующим схемам: измерение базальной температуры в течение 3-х менструальных циклов, бактериологический посев из цервикального канала, анализ крови на содержание гормонов (пролактин, ЛГ, ФСГ, тестостерон, прогестерон, эстрадиол и т.д.) при использовании тест-наборов СП «Белорис» (Минск)с учетом фаз менструального цикла. Исследование системы гомеостаза включало: а) определение концентрации фибриногена по Рудбергу; б) анализ показателей тромбоэластограммы крови, включая агрегацию тромбоцитов с адреналином и АДФ по методике G.Bom-J. O'Brien и исчисление фибриноли-тической активности крови по методике Е. Bidwell. Кроме того угроза прерывания беременности идентифицировалась (уже в ходе её наступления и течения) определением концентрации в сыворотке крови пациенток трофобластического бета-1-гликопротеина по методике Р.Н. Богданович и соавт. (2001) с помощью отечественного набора реагентов «ТБГ-ИФА-Бест-стрип». Антифосфолипидные антитела определяли в сыворотке периферической крови методом иммуноферментного анализа, используя тест-системы "lgG anti-cardiolipin ELISA KIT" производства GENESIS Diagnostics (British medlab Technology) и "IgG anti-phosphatidil Serin with human b-2 Glycoprotein I as cofactor" производства ORGenTec Diagnostika GmbH (Germany). При этом проводилось определение уровня волчаночного антикоагулянта, относящегося к иммуноглобулинам класса lgG и представляющего собой гетерогенную группу антител против отрицательно заряженных фосфолипидов (норма в плазме крови 0,8-1,2 усл.ед.), а также определение антикардиолипино-вых и антифосфатидилсериновых антител классов lgG и lgM. Иммунологическое обследование пациенток проводили путем определения внутриклеточного синтеза цитокинов. Оценивали процентное содержание С04+-лимфоцитов в крови, синтезирующих интерлейкин-4 (ИЛ-4) и у-интерферон (ИФН-у), после чего определяли соотношение Т-хелперов I и II типов (Thl/Th2). В слизи цервикального канала определяли концентрации ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 (по методике В.Е. Радзинского и соавт.). Интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли методом индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ) на отечественном биохемолюминометре (БХЛ-06). Показатели общей антиокислительной активности крови (ОАОА) определяли методом спектрофо-тометрии на аппарате СФЭК-486. УЗИ органов малого таза производилось на аппарате Aloka-900 с помощью вагинального датчика в 3,5 МГц. Мультипраймерная полимеразная цепная реакция (ПЦР-диагностика) осуществлялась на праймерах фирмы «Хоффман ля Рош» для изучения генетических факторов предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков. Методом полимеразной цепной реакции исследована частота нулевого аллеля генов GSTT1, GSTM1 и частоты полиморфных аллелей гена GSTP1.Смесь для амплификации, объемом 25 мкл, включала 15 нМ каждого праймера, 67 мМ трис-HCl, рН 8,8, 16,6 мМ сульфата аммония, 6,7 мМ MgC12, 6,7 мкМ ЭДТА, 10 мМ меркаптоэтанола, 170 мкг BSA, 1,0 мМ каждого dNTP и 1U Taq-ДНК-полимеразы (производства «Бион», Москва). Для амплификации фрагментов генов GSTM1, GSTT 1, GSTP 1 использовали следующие условия ПЦР: после денатурации (94°С, 7 мин) проводили 32 цикла амплификации в режиме 94°С - 1 мин; 53°С - 1 мин; 72°С т 1 мин 20 сек. После амплификации продукты ПЦР подвергались расщеплению с помощью специфических эндонуклеаз Bso MAI (праймеры GST р IF и GST р 2R) и BstFNl (праймеры GST р 3F и GST р 4R) по прописям, рекомендованы фирмой-изготовителем рестриктаз в буфере, прилагаемом к ферменту. Продукты реакции анализировали в 7,0% полиакриламидном геле с последующей окраской этидиумбромидом и визуализацией в проходящем УФ свете. Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel-2000», раздел программы «Анализ данных» на персональном компьютере. Достоверность различий между сравниваемыми группами оценивали по критериям Стыодента. Различия сравниваемых величин признавали статистически достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Приоритетность задействования различных форм талассотерапии и бальнеопроцедур в авторской модификации схемы восстановительного лечения женщин, имеющих в анамнезе повторное самопроизвольное прерывание беременности, представлена на схеме 1. Обсуждая схему 1 следует подчеркнуть, что пациенткам как основной, так и контрольной группы наблюдения в ходе предгравидарной подготовки по результатам бактериологического посева из цервикального канала назначалась антимикробная противовоспалительная терапия (с учётом чувствительности микрофлоры к антибиотикам и последующим использованием эубиоти-ков до нормализации микрофлоры влагалища). При снижении фертиль-ности применяли низкодозовое (25 мл через 1-2 дня N 5 на курс лечения) внутривенное капельное введение высокоочищенного человеческого иммуноглобулина с предварительным (за 20-30 мин. до капельницы) приёмом антигистаминных препаратов в стандартных дозировках. Одновременно при наступлении беременности и угрозе её прерывания курс иммуноглобулина повышали из расчёта 400 мг/кг через 1-2 дня суммарно до 2000 мг/кг ежемесячно (3 курса лечения). Пациенткам контрольной группы наблюдения (кроме названной медикаментозной терапии) назначали гепарин-электрофорез на отечественном аппарате «Поток-1» по стандартной методике. В свою очередь для коррекции реологического, гормонального, иммунного и биохимического статуса пациенткам основной группы наблюдения (в рамках предгравидариой подготовки) назначались бальнеопроцедуры в виде общих ванн из природной минеральной воды Мацестинского месторождения (t°=36°C, 50-100-150 мг/л, 6-8-10-12-15 мин., ч/день, N 8-10) в сочетании с H2S гинекологическими орошениями (150 мг/л, 39-40°С, 10-12-15 мин., ч/день, N 8-10) ИЛИ пелоидотерапией в виде ректальных тампонов с Адлерской иловой грязью Имеретинского месторождения курорта Сочи. При этом имелась возможность использования (в любых регионах РФ) стандартизированных пакетов «Голпелоид» (общероссийский классификатор продукции ОК-005-93) расфасованной в БФО «Мацеста» названной лечебной грязи. Эти бальнеопродукты сочетались (в рамках комплексной восстановительной терапии) с талассолечением. Авторская модификация предгравидарных назначений аэро-, гелио- и морских процедур представлена в таблице 13. Названные талассопроцедуры комбинировались у пациенток основной группы наблюдения с мультифакторным одномоментным воздействием на органы малого таза инфракрасным (длина волны 0,89 мкв, плотность мощности на выходе световода 4,5 мВт, экспозиция 2 мин., частота следования импульсов 80Гц и 1500 Гц последовательно), и красным (длина волны 0,632 мкм, плотность мощности на выходе световода 1,5 мВт, непрерывная экспозиция до 20 мин.) спектром лазерного излучения через кожные покровы (первый излучатель: терапевтический лазерный с электростимулятором при амплитуде тока в импульсе от 0 до 100 мА на нагр. 640 Ом, а также магнитной накожной индукции не менее 40 мТл) и через влагалище (второй излучатель: внутриполостной магнито-лазерный с электростимулятором при чередовании импульсов и пауз с 1 до 10 секунд с интервалом 1 сек. при частотной модуляции импульсов от 10 Гц до 120Гц и магнитной индукции не менее 15 мТл) с помощью аппаратно-программного физиотерапевтического комплекса нового поколения КАП-ЭЛМ-01 «Андро-Гин» (производитель: ЗАО «Янивест», Россия). Этот же лечебный аппарат задействовался для оптимизации показателей психоэмоционального статуса изучаемых пациенток при отпуске на нем процедур цветоритмотерапии при последовательном использовании цветовых модуляций (красных, желтых, зеленых, синих, оранжевых) с частотой излучения на светодиодах от 10 до 32 Гц и экспозицией от 10 до 15 мин.

На этапе предгравидарной подготовки больным как основной, так и контрольной группы наблюдения (побщ=560) по результатам бактерио

I, логического посева из цервикального канала (таблица 19) проводилось лечение макролидами (кларитромицин-СР 500 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней), а также одним из препаратов с анаэробной активностью (орнидазол, метронидазол) на фоне эубиотиков (ацилакт) в виде вагинальных свечей >107 микр. ЕД (производство фирмы «Ланафарм», Россия).

Комментируя данные таблицы 19 следует подчеркнуть, что после того, как всем наблюдаемым пациенткам (вместе с партнерами) был проведен вышеуказанный курс антибактериальной терапии (начиная с 1-ого дня менструации), стерильные посевы при ПЦР-диагностике отделяемого цервикального канала обнаружились у 92,46% (п=518, р<0,05) 1 от общего числа наблюдаемых женщин, тогда как до лечения аналогичный показатель встречался только у 4,29% (п=24, р<0,05) этих же больных. Последнее открыло возможности для реализации авторских схем восстановительного лечения в ходе предгравидарной подготовки наблюдаемого контингента пациенток, что (в части совершенствования показателей гормонального статуса у женщин из основной группы наблюдения) представлено в таблице 20. Следует акцентировать внимание на тот факт, что изучение гормональной составляющей репродуктивной системы выявило у обследованных женщин, имеющих в анамнезе неоднократное повторное самопроизвольное прерывание беременности, существенные изменения деятельности различных звеньев гормональной системы гипоталамус-гипофиз-яичники-надпочечники, чему свидетельствует, например, увеличение содержания пролактина до лечения на базах исследования. Вместе с тем диагностированная гиперпролактинемия расценивалась как функциональная, поскольку под воздействием указанных на схеме 1 комплексных восстановительных мероприятий отмечалась её коррекция в различных фазах менструального цикла, особенно в сторону нормализации, у женщин из основной группы наблюдения. При этом изменение концентрации половых стероидных гормонов (эст-радиол, прогестерон) наблюдалось преимущественно во II фазу цикла, причём авторские решения при рекомендациях дозировки талассопро-цедур и бальнеолечения способствовали тому, что при выписке из баз исследования уровень тестостерона соответствовал физиологическим значениям, а концентрация ЛГ и ФСГ не превышала в крови показателей нормы для больных основной группы наблюдения, хотя пациентки контрольной группы (даже после завершения полного курса восстановительных мероприятий по действующим стандартам диспансеризации в женских консультациях) не смогли нормализовать свой гормональный статус так эффективно, как это произошло в I рандомизированной группе больных.

Как следует из данных таблицы 21, под влиянием предложенного комплексного восстановительного лечения в основной группе наблюдения отмечалась позитивная динамика ряда показателей интенсивности процессов перекисного окисления липидов и ответных реакций в системе антиоксидантной защиты (МДА, ОЛ, ДК, ЦП и др.). В частности, данные указанной таблицы констатируют достоверную нормализацию концентрации общих липидов (ОЛ, г/л) в основной группе наблюдения с 2,52±0,17 до 2,41 ±0,18 при р<0,05, тогда как в контрольной группе значения данного показателя уменьшились с 2,51 ±0,16 до 2,49±0,11 при р<0,05. Указанные данные корригируют с оптимизацией уровня малонового диальдегида: например, МДА эритроцитов нмоль на литр изменялся в основной группе наблюдения с 47,4± 1,27 до лечения до 44,3± 1,07 после лечения; а в контрольной группе наблюдения с 47,1 ±1,22 до лечения на 46,6 ±1,14 после лечения. Для более углубленной оценки состояния изучаемой категории больных использовался метод определения моноклональных антител для исчисления динамики Т-лимфоцитов с хелперной [Тх] функцией и Т-лимфоцитов с супрессор-ной [Тс] функцией, а также индекс Тх/Тс. У этих же больных производилось исследование динамики концентрации иммуноглобулинов класса А, М, G по Manchini методом радиальной иммунодиффузии в геле, что представлено в таблице 22. Как показывают данные этой таблицы, традиционная схема реабилитации привела по завершению курса лечения к незначительным позитивным изменениям иммунологических показателей у больных контрольной группы. Одновременно у изучаемых больных - из основной подгруппы наблюдения по завершению этапа активной курортной терапии наблюдалась существенная позитивная динамика показателей их иммунологического статуса. В частности, у больных этой основной подгруппы наблюдения на статистически достоверном уровне наблюдений (р<0,05) отмечалась, практически, нормализация уровня естественных киллеров (CD16+), которые в контрольной группе наблюдения продолжали оставаться после завершения этапа восстановительного лечения на достаточно высоком уровне (17,25±0,25%), тогда как в основной группе наблюдения исходно повышенные значения CD16+ (19,22±0,13%) к моменту завершения амбулаторной реабилитации практически нормализовались (11,0±0,09% при N=11,1%). Вместе с тем достоверно сниженное содержание HLA-DR+ -лимфоцитов и маркёров CD25+, CD95+ являлось свидетельством угнетения иммуномодулярной функции у женщин с привычным невынашиванием беременности. При этом усиление экспрессии HLA-DR-антигена периферическими лимфоцитами на фоне экспрессии лимфоцитами С025-молекулы свидетельствовало о позитивном влиянии предложенных автором индивидуальных схем восстановительного лечения пациенток основной группы наблюдения в здравницах курорта Сочи и ЛПУ г. Москвы. Одновременно в контрольной группе наблюдения даже при завершении полного курса восстановительных мероприятий по традиционным схемам реабилитации продолжало отмечаться увеличение количества естественных киллеров на фоне снижения экспрессии С095-молекул периферическими лимфоцитами.

Указанные в таблице 22 показатели находились в прямой корреляционной зависимости с уровнем противовоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала изучаемого контингента пациенток, что представлено в таблице 23.

Обсуждая данные таблицы 23 надлежит констатировать у изучаемого контингента пациенток существенный рост противовоспалительных цитокинов крови, что в свою очередь вызвало активизацию иммунных агентов, а именно, повышение содержания у-интреферона (ИФН-у) и гиперсинтез интерлейкина-4 (ИЛ-4) как продуцента С04+-лимфоцитов крови. При этом изначальное повышение (до лечения на базах исследования) процентного соотношения Т—хелперов I и II типов (Thl/Th2) свидетельствовало о том, что иммунный ответ сдвигался в сторону оптимизации местной иммуносупрессии, которая необходима для нормального течения потенциальной беременности. Вместе с тем, в контрольной группе наблюдения не удалось стандартными методами компенсировать избыточное количество противовоспалительных цитокинов в крови изучаемых пациенток, что спровоцировало тромбозы и инфаркты трофобласта, вызывая его отслойку, завершившуюся у 20,8% забеременевших женщин из этой группы наблюдения самопроизвольным прерыванием беременности уже в I триместре. Что касается пациенток основной группы наблюдения, то изначально повышенный уровень цито-кинов крови удалось нормализовать в ходе авторских мероприятий предгравидарной подготовки. Это позволило завершить наступившую беременность у 88,9% пациенток этой группы наблюдения рождением доношенных детей. Одновременно с этим цитокины слизи цервикального канала являлись диагностически значимыми иммунологическими детерминантами привычного невынашивания беременности, когда почти у 2/3 (62,1% при р<0,05) пациенток контрольной группы наблюдения, закончивших очередную беременность процессом самопроизвольного её прерывания, уровни интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) существенно превышали их нормальную концентрацию в слизи цервикального канала. Последнее, несомненно, является не только значимым маркёром нарушений показателей иммунного статуса изучаемых пациенток, но и свидетельством необходимости осуществления им активной медикаментозной терапии антитромботического действия. Аналогичным прогностическим маркёром диагностики привычного невынашивания беременности у больных обеих групп наблюдения в первом триместре являлась выявленная корреляционная зависимость между повышенным уровнем трофобластического бета-1-гликопротеина (ТБГ) в сыворотке крови забеременевших после предгравидарной подготовки женщин и количеством случаев невынашивания ими беременности в этом же триместре, что представлено в таблице 24.

Как свидетельствуют данные таблицы 24, при нарастании концентрации ТБГ в период от 5 до 20 недель беременности, наступившей у 266 пациенток основной группы наблюдения (95,0%) и 174 пациенток контрольной группы наблюдения (62,14%), выкидыши произошли в 69 случаях. При этом 17 выкидышей (6,08%) пришлось на долю пациенток из основной группы наблюдения и 18,57% (т.е. п=52 выкидыша) наблюдались в контрольной группе. Причинами невынашивания являлись гипофункция яичников или фетоплацентарная недостаточность. Одновременно учитывалось негативное влияние на показатели гемостаза наличествующих и изучаемых пациенток: 1) антифосфолипидного синдрома (ассоциированного с волчаночным антикоагулянтом и антикардиолипи-новыми антителами); 2) антифосфолипидных антител (аФЛ), что представлено в таблице 25. При этом учитывалось, что аФЛ относятся к семейству аутоантител, образующихся в процессе взаимодействия фосфо-липидов и фосфолипидсвязывающих белков. Циркуляция в крови антител к фосфолипидам является маркером заболевания, носящего название антифосфолипидный синдром (АФС), который развивается как симпто-мокомплекс, включающий различные формы акушерской патологии (в первую очередь, привычное невынашивание беременности, плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода, развитие гестоза), венозные или артериальные тромбозы, тромбоцитопению, а также ряд других разнообразных сердечно-сосудистых, гематологических, неврологических и кожных нарушений. Одновременно антифосфолипидный синдром (АФС) характеризуется наличием высокого титра антител к фосфолипидам,представляющим собой гетерогенную популяцию, реагирующую с отрицательно заряженными (кардиолипин, фосфа-тидилсерин, фосфатидилинозитол и фосфатидные кислоты), реже нейтральными (фосфатидилэтаноламин) фосфолипидами и/или фосфоли-пидсвязывающими сывороточными белками (Р-2-гликопротеин 1, аннексии V, протромбин). Обсуждая данные таблицы 25, следует учитывать, что характерной особенностью изменений гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом явилось значительное удлинение АПТВ в сочетании с угнетением фибринолиза. Женщины с патологическим уровнем антифосфолипидных антител, но без признаков АФС имели менее выраженное торможение фибринолиза и лишь тенденцию к удлинению АПТВ. Указанное впрямую соотносилось с полученной динамикой УЗИ-показателей кровотока в магистральных сосудах малого таза, что представлено в таблице 26.

Как свидетельствую данные таблицы 26, изучаемые на аппарате «А1ока-900» с помощью вагинального датчика 3,5 МГц показатели гемодинамики в магистральных сосудах малого таза (в нисходящей и восходящей ветвях маточных артерий, а также в сети аркуатных артерий, анастомозирующих между собой и образующих так называемый «арку-атный венок» матки) практически нормализовались среди пациенток основной группы лечения на фоне незначительного позитива аналогичных показателей у пациенток контрольной группы наблюдения, что по нашему мнению, во многом было обусловлено (таблица 27) анатомо-генетическими факторами предрасположенности к привычному невынашиванию беременности на ранних сроках. Для доказательного подтверждения этого постулата на праймерах фирмы «Хоффман ля Рош» методом полимеразной цепной реакции исследована частота нулевого аллеля генов GSTT1, GSTM1 и частоты полиморфных аллелей гена GSTP1 у 56 супружеских пар с привычным невынашиванием (ПН) беременности ранних сроков. Полученные результаты свидетельствуют о высокой доле гомозигот GSTT1 0/0 в группе супружеских пар с ПН беременности ранних сроков. Исследованные гены GSTM1, GSTT1, GSTP1 кодируют ферменты, участвующие во второй фазе системы де-токсикации ксенобиотиков. С учетом того, что белковые продукты этих генов в значительной мере отвечают за эффективность 2-й фазы деток-сикации (нейтрализация поступающих в организм ксенобиотиков путем связывания глутатиона), полученные результаты позволяют предполагать участие этих неблагоприятных факторов в этиологии и генезе ПН беременности ранних сроков.

Анализируя сведения таблицы 27 следует указать, что у обследованных методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции семейных пар (п=56, р<0,05), где женщина страдала привычным невынашиванием беременности на ранних сроках, выявленная частота мутантных гомозигот GSTM 1 и GSTT 1 значительно превышала популяционный уровень (39,2%), зарегистрированный среди населения в регионе постоянного проживания, что составляло соответственно 82,3% и 86,2%. При этом основными носителями мутантных гомозигот выступали женщины (77-78% от общего числа обследованных), тогда как у мужчин уровень подобных гомозиготоносителей ограничивался 40-42%. Уровень гомо-зиготоносителей (А) мутантных аллелей гена GSTP 1 также превышал (63,1%) у обследованных супружеских пар региональный популяционный фон (60,5%), причём подобные гомозиготоносители превалировали не только среди женщин (85,6%), но и среди мужчин (70,1%). Вышеуказанное, на наш взгляд, обязывает (при моделировании тактики врачебных назначений восстановительных процедур женщинам с привычным невынашиванием беременности) дополнительно формировать санаци-онный курс терапии для мужчин, являющихся супругами (или постоянными половыми партнерами) пациенток.