Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Система гемостаза и сосудистая реактивность у больных хроническим алкоголизмом

На правах рукописи

ДАДЫКА ИННА ВАЛЕНТИНОВНА

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И СОСУДИСТАЯ РЕАКТИВНОСТЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ АЛКОГОЛИЗМОМ

14.00.29 - гематология и переливание крови 14.00.45 - наркология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003160039

Барнаул - 2007

003160039

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Кандидат медицинских наук

Ян Алексеевич Горбатовскнй Виктор Аркадьевич Кубасов

Неймарк Михаил Израилевич Нейфельд Елена Арсланалиевна

Ведущие организации: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 31 октября 2007 г в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208 002.01 при ГОУ ВПО Алтайском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (656038, г Барнаул, пр Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета.

Адрес библиотеки 656017, г Барнаул, ул Папанинцев, 126

Автореферат разослан 28 сентября 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Е.И. Буевич

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы проблема алкоголизма выдвинулась в число наиболее актуальных

Злоупотребление алкоголем является причиной разнообразных висцеральных поражений (заболеваний печени, сердца, почек, поджелудочной железы), что подтверждается положительной клинической динамикой при стойком отказе от приема алкоголя (Моисеев И С, 2004, Мухин H А, 2006) Поражение сосудов сердца и головного мозга у лиц, злоупотребляющих алкоголем, встречается в 4-5 раз чаще, чем у непьющих (Божко Г X, Волошин П В , 1990) Алкоголь повышает риск развития инфаркта миокарда, способствует развитию электрической нестабильности миокарда, провоцируя возникновение фибрилляции желудочков сердца (Ганелина И С , 2004, Djousse L, 2004) Хроническое и острое потребление алкоголя вызывает 5-25% всех гипертензивных состояний (Моисеев В С , Огурцов П П, Кабалава Ж Д и др 2005, Lee K.W, 2006, Tohne W J, 2007) Риск развития внутримозгового и субарахноидально-го кровоизлияния пропорционален количеству ежедневно употребляемого алкоголя (Дамулин И В , Шмидт Т Е, 2004, Djousse L , 2003) Дадвани С А и соавт (2001) рассматривает хронический алкоголизм как независимый фактор риска атеросклероза нижних конечностей Злоупотребление алкоголем является в 20% причиной госпитализации в больницы общего профиля, нередкой причиной различных травм, при которых компрометация системы гемостаза может способствовать неблагоприятному их исходу (Огурцов П П, Плавунов H Ф., Моисеев В С, 2003, Gerke Р, Hapke L , Rumpf H, 1997)

При злоупотреблении алкоголем сокращается продолжительность жизни на 10-20 лет (Божко Г X, Волошин П.В ,1990, Вихерт A M, Лаун Б, 1982)

Многие исследователи указывают на отсутствие или слабую выраженность атеросклероза коронарных артерий у больных хроническим алкоголизмом (Стрельчук И В , 1973, Трюфанов В Ф и соавт, 1981, Павлова JIИ, 1998, Rimm Е В, Klatsky А, Grobbe D et al, 1996, Femia R, 2006) В связи с этим возникает предположение об изменении системы гемостаза как одной из причин тромбоза коронарных артерий и внезапной смерти при хроническом алкоголизме Однако, в опубликованных работах, посвященных изменению системы гемостаза при хроническом алкоголизме, проводилось исследование лишь отдельных звеньев гемостаза (Марков ХМ, 1989, Митерев ЮП, Гусейнов Т H, 1988, Bell H, Odegard O R, Andersson T et al, 1992, Dumontier I, Alhenc-Gelas M, Chatellier G, 1992) Не нашло отражения состояние эндотелия и системы микроциркуляции В этих условиях представляет интерес комплексного исследования системы гемостаза, функции эндотелия сосудов и микроцирку-ляторного русла у больных хроническим алкоголизмом П стадии

Цель исследования: Изучить особенности сосудисто-тромбоцитар-ного, свертывающего и противосвертывающего звеньев системы гемостаза, а так же эндотелия сосудов и их микроциркуляторного русла у больных хроническим алкоголизмом

Задачи исследования.

1 Изучить особенности сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у лиц с хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации

2 Оценить сосудисто-тромбоцитарный и плазменный гемостаз у больных хроническим алкоголизмом

3 Определить состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у лиц с острой алкогольной интоксикацией с нарушением функции печени и без таковой

4 Уточнить влияние возраста и стажа злоупотребления алкоголем на показатели гемостаза

5 Оценить состояние функции эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией у пациентов с острой алкогольной интоксикацией

6 Изучить влияние алкоголя на микроциркуляторное русло сосудов у больных хроническим алкоголизмом методом конъюнкгавальной биомикроскопии

Научная новизна:

1 Впервые проведена комплексная оценка и дана сравнительная характеристика параметров гемостаза у больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации и без таковой Выявлена однонаправленность изменений в системе гемостаза, в большей степени выраженная у больных с острой алкогольной интоксикацией

2 Установлено, что у пациентов хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации определяются высокие показатели спонтанной агрегации тромбоцитов и их дисфункция в ответ на индуцированную агрегацию

3 Увеличение уровня фактора Виллебранда обусловлено повреждением сосудистого эндотелия, что подтверждается нарушением поток-зависимой вазодилатации и изменениями в микроциркуляторном русле, выявляемыми конъюнктивальной биомикроскопией

4 Изменения свертывающей, противосвертывающей и фибринолитиче-ской систем крови у больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации являются первичными и не обусловлены острым алкогольным гепатитом

5 Установлено, что у пациентов в состоянии острой алкогольной интоксикации развивается эндотелиальная дисфункция, которая выявляется как методом Celermajer D S , так и конъюнктивальной биомикроскопией

Практическая значимость-

1 В результате проведенного исследования установлено, что острая алкогольная интоксикация ведет к активации внутрисосудистого свертывания и эндотелиальной дисфункции и может быть самостоятельным звеном патогенеза в развитии соматической патологии

2 У больных в состоянии острой алкогольной интоксикации развиваются выраженные нарушения гемостаза, характеризующиеся увеличением CAT, ускорением начала АДФ и ристомициновой агрегации и снижением ак-

тивности АТ-Ш, что позволяет объяснить механизм сосудистых нарушений у лиц, злоупотребляющих алкоголем

3 Исследование бульбарной конъюнктивы щелевой лампой является наиболее доступным и экономичным методом выявления ранних сосудистых изменений у больных хроническим алкоголизмом

Результаты проведенного исследования используются в диагностике прстромботических сдвигов и поражения сосудов у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, с ишемической болезнью сердца (ИБС), поступивших в состоянии острой алкогольной интоксикации Они внедрены в преподавание на кафедрах кардиологии, терапии, лабораторной и клинической диагностики Новокузнецкого ГИУВа

Положения, выносимые на защиту:

1 У больных хроническим алкоголизмом выявляется активация внут-рисосудистого свертывания, обусловленная активацией сосудисто-тромбо-цитарного звена гемостаза, более выраженная при острой алкогольной интоксикации, и в меньшей степени - изменениями плазменного звена гемостаза, обусловленными активацией контактных факторов свертывания и снижением антитромбиновой активности, не связанными с нарушением функционального состояния печени

2 Активация фибринолитической системы является компенсаторным ответом на развивающуюся гиперкоагуляцию

3 Выраженные нарушения функции эндотелия сосудов, выявляемые поток-зависимой вазодилатацией и коньюнктивальной биомикроскопией, могут способствовать развитию тромбоза

4 Выявленные нарушения в системе сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза могут способствовать развитию сосудистой патологии и неблагоприятному течению ИБС и АГ

Апробация диссертации: Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Эффективные технологии организации медицинской помощи населению Российские стандарты в здравоохранении» (Новокузнецк, 2004) и «Медицинская стратегия в новом веке» (Новокузнецк, 2004) Представлен стендовый доклад на 1-м съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005) По теме диссертации опубликовано 9 работ

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 113 страницах, иллюстрирована 16 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы (322 источника, из них 140 иностранной)

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованных больных

Исследование системы гемостаза проведено у 92 мужчин, больных хроническим алкоголизмом П стадии (по классификации А А Портнова и И Н Пятницкой) В первую группу вошли 60 человек, находящихся в состоянии острой алкогольной интоксикации в возрасте от 22 до 45 лет Медиана возраста пациентов составила 37,5 лет (интерквартильный размах от 29,5 до 41 года) Стаж алкоголизации составил от 3 до 20 лет, медиана стажа алкоголизации - 9,5 года (интерквартильный размах от 6 до 15 лет) Забор крови проводился в первые часы поступления в отделение токсико-наркологии МЛПУ «ГКБ №2» г Новокузнецка до введения лекарственных средств

Вторую группу составили 32 мужчины в возрасте от 21 до 49 лет в первые 2 дня поступления в наркологическое отделение МЛПУ «ГКБ №29» без признаков острой алкогольной интоксикации Медиана возраста пациентов составила 40,5 лет, интерквартильный размах от 21 до 43,5 лет Медиана стажа алкоголизации составила 15 лет, интерквартильный размах от 7,5 до 20 лет Диагностика стадии алкоголизма осуществлялась врачами наркологами с использованием наркологической анкеты, содержащей тесты, уточняющие стадию алкоголизма

Контрольная группа представлена 20 мужчинами в возрасте от 25 до 44 лет, медиана возраста их 39 лет, интерквартильный размах от 29,5 до 40,5 лет

Клинико-лабораторное обследование проводилось по стандартным схемам с оценкой объективного статуса и общепринятых клинико-биохими-ческих показателей

Сосудистую реактивность исследовали у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом на фоне острой алкогольной интоксикации, не имеющих сопутствующей соматической патологии В исследование было включено 34 мужчины, поступивших с острой алкогольной интоксикацией, в возрасте от 23 до 46 лет Медиана возраста их составила 38 лет, интерквартильный размах от

31 до 41 года Стаж алкоголизации составил от 1 до 20 лет Медиана стажа и интерквартильный размах - 12(10-20) лет Исследование проводилось в первые 12 часов с момента поступления пациентов в стационар

Контрольную группу составили 20 здоровых мужчин, курящих, с целью нивелирования возможной разницы между группами Возраст их от 24 до 48 лет Медиана возраста и интерквартильный размах - 33 (27-40) лет Достигнутый уровень значимости различия между сравниваемыми группами по возрасту - (р=0,075) Критериями исключения больных были артериальная ги-пертензия в анамнезе, сахарный диабет, ИБС

Оценка параметров микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии проведена 53 больным хроническим алкоголизмом, поступившим в отделение наркологии МЛПУ «ГКБ №29» для планового лечения хронического алкоголизма в возрасте от 25 до 42 лет Медиана возраста пациентов составила

32 года, интерквартильный размах 28-37 лет Стаж злоупотребления алкоголем составил от 4 до 19 лет, медиана стажа алкоголизации составила 10 лет, интерквартильный размах от 7 до 13 лет

Контрольную группу представили 25 здоровых мужчин, курящих, для устранения возможных различий между группами Медиана возраста и ин-терквартилышйразмах- 33 (28-38) лет

Методы исследования системы гемостаза

Забор крови осуществлялся с согласия пациентов Кровь для исследования системы гемостаза брали утром натощак из локтевой вены силикониро-ванной иглой с широким (1,5 мм) просветом без шприца (самотёком) в пластиковые (полистироловые) градуированные пробирки с антикоагулянтом (3,8% раствор цитрата натрия) в соотношении 1 9 Стабилизированную кровь от момента забора до центрифугирования хранили при комнатной температуре (+18 +25 °С) не более 40 минут

Подсчет количества тромбоцитов проводился в камере Горяева Спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT, %) и индуцированная АДФ, адреналином и ристомицином регистрировалась на агрегометре «Chronolog»-440 (США) по методу G V Вот Спонтанную агрегацию тромбоцитов регистрировали как амплитуду агрегации (в %) за 2 минуты (без индуктора) с момента начала перемешивания богатой тромбоцитами плазмы в стандартных условиях t - 37°С, постоянная скорость вращения стержня магнитной мешалки Конечная концентрация агрегантов из набора фирмы «Reanal», Венгрия была для АДФ 1,25 мг/мл, адреналина 1,0 мкг/мл, ристомицина 1,2 мг/мл На агрегато-граммах оценивали время начала агрегации от момента внесения ристомицина и АДФ (t, сек), угол наклона первой волны агрегации (Za, град ), максимальную амплитуду агрегации (МА, %) с АДФ, ристомицином и адреналином и наличие или отсутствие 2-й волны агрегации при индукции адреналином

Определение фактора Виллебранда проводили на фотоэлектроколори-метре по ристоцетин-кофакторной активности (фВ, %) (тест-системы фирмы НПО «Ренам», г Москва)

О состоянии плазменного звена свертывания крови судили по уровню фибриногена (Фг, г/л) гравиметрическим методом по Р А. Рутбергу, протром-биновое время определяли по A J Quick с расчетом протромбинового индекса (ПТИ, %), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, сек) — по J Caen et al, коалиновое время свертывания богатой (АВР ТП, сек ) и бедной тромбоцитами плазмой (АВР БТП, сек) - по Р G Hattersley

Противосвертывающее звено оценивали по активности антитромбина Ш (AT Ш, %), протеина С и его кофактора протеина S (тест-набор фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул)

Фибринолитическую систему оценивали по времени лизиса эуглобулинов (ЭГФ, мин ), по Bursell, Kowalsky et al, ХП-калликреин-зависимому фибрино-лизу (ХП-КЗФ, мин) по Г Ф Еремину, А П. Архипову, индексу резерва плаз-миногена (ИРП, %), (тест-набор фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул)

Концентрация в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК, мг %) определялась с помощью орто-фенантролинового теста по А П Момот, В А Елыкомов, 3 С Баркаган

Исследование системы гемостаза проводилось в отделении гемостаза МЛПУ ПСБ №1 сотрудниками кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО Новокузнецкого ГИУВа

Методы исследования сосудистой реактивности

При изучении функции эндотелия использовались пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином по методике DCelermajer (1992г) Измерение диаметра плечевой артерии оценивали с помощью линейного датчика 7МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы «Acusion 128хР10» (США) Дополнительно проводилось математическое вычисление напряжения сдвига на эндотелий (т, дин/см2), чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (К) и скорость сдвига (у (с-1))

Методы исследования сосудов микроциркуляторного русла

Сосуды конъюнктивы глазного яблока исследовали щелевой лампой с 18 кратным увеличением Исследование проводила нейроокулист высшей категории В Ф Барыкина Количественную оценку состояния микроциркуляторного русла проводили визуально по балльной системе Волкова В С с соавт Анализировали периваскулярные, сосудистые и внутрисосудистые изменения микроциркуляции с подсчетом в баллах периваскулярного (КИО, сосудистого (КИ2), внутрисосудистого (КИ3) и суммарного коньюнктивального индексов (КИс)

Дополнительные методы исследования

У всех обследуемых с острой алкогольной интоксикацией определялись маркеры к вирусным гепатитам В и С Исследование маркеров проводили им-муноферментным методом с помощью тестов «Вектор-Бест» (Новосибирск) или методом ПЦР с помощью реактивов «НПФ ДНК-Технология» (Москва)

Всем обследуемым проводили общий анализ крови с исследованием биохимических показателей билирубина, у-ГТ, AJIT, ACT, сахара, мочевины, а так же этанола для пациентов с острой алкогольной интоксикацией Всем пациентам выполняли общий анализ мочи Для дифференциальной диагностики цирротического поражения печени больных хроническим алкоголизмом с целью исключения их из исследования использовали рентгенологический, ультразвуковой методы и эзофагогастродуоденоскопию

Статистические методы:

На основании полученных в результате обследования сведений составлена компьютерная база данных При статистической обработке полученных данных проводили проверку нормальности их распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка и проверку однородности распределения - с использованием критерия Левена В виду ненормальности распределения описательные статистики представлены медианой и верхним и нижним квартилями В оценке статистической значимости различий между группами использовали непараметрический метод Манна-Уитни, а в оценке корреляционных связей - метод ранговой корреляции по Спирману. Статистический анализ материала выполнялся с использованием пакета программы STATISTICA 6 0 (Stat Soft Inc , USA) Для всех статистических процедур оп-

ределяли достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости в данном исследовании принимался равным 0,05 При р<0,05 различия и корреляции считались статистически значимыми

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Оценка параметров системы гемостаза проведена 60 пациентам хроническим алкоголизмом с острой алкогольной интоксикацией, поступившим в отделение токсикологии без сопутствующей соматической патологии и 32 больным вне острой интоксикации, поступившим в отделение наркологии на плановое лечение хронического алкоголизма

При оценке тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза (табл 1) в обеих группах обнаружены его активация, снижение тромборезистеитности сосудистой стенки

У больных с острой алкогольной интоксикацией и вне интоксикации определяется статистически значимое снижение количества тромбоцитов по сравнению с контролем, что, вероятно, связано с токсическим действием на костный мозг алкоголя и его метаболитов, а так же укорочением продолжительности их жизни, но остается в пределах физиологической нормы (табл 1)

При этом определяется повышенная амплитуда CAT, которая наибольших значений достигав! у больных с острой алкогольной интоксикацией, что можно объяснить дополнительным влиянием этанола и его метаболитов на функцию тромбоцитов

У всех больных проводилось исследование агрег ации тромбоцитов, индуцированной АДФ и адреналином Выявлена статистически значимая готовность тромбоцитов к агрегации в обеих группах по сравнению с контролем, но в то же время, нарушены начальные и конечные этапы агрегации, особенно у больных с острой алкогольной интоксикацией Можно предположить, что в крови этих пациентов циркулирует пул дегранулированных тромбоцитов или нарушены процессы высвобождения биологически активных веществ из гранул тромбоцитов

Процесс агглютинации тромбоцитов под влиянием ристомицина идет только при наличии в плазме фВ, а в фомбоцитах — рецептора к нему В нашем исследовании выявлено укорочение времени начала ристомициновой агрегации, снижение МА и увеличение Za агрегатораммы, что отражает нарушение как начальных, так и конечных этапов агрегации тромбоцитов, а также повреждение сосудистого эндотелия с выбросом прокоагулянга - фактора Виллебранда

Представляется интересным то, что повышение фВ при острой алкогольной интоксикации сопровождается и коррелирует с укорочением времени начала агрегации на ристомицин В условиях тромбоцитарной дисфункции только показатель рист t отражает повышение уровня фВ в крови, а не МА и Za (см табл 1) У больных с острой алкогольной интоксикацией в ристомициновой агрегации значительно укорочено время начала агрегации (р<0,001) и увеличен Za (р<0,001), снижена МА (р<0,001) Уровень фВ в этой группе больных варьировал от 87% до 160%, причем в 26,5% случаев его уровень составил 125-160% по отношению к норме, что может быть расценено как состояние угрозы внутрисосудистого свертывания крови

Сравнительный анализ показателей системы гемостаза у больных хроническим алкоголизмом II стадии с острой алкогольной интоксикацией и без таковой

Показатель Контрольная группа Острые больные Хронические больные Р* рА* р***

п* Me(LQ-UQ)** п Me(LQ-UQ)** п Me(LQ-UQ)**

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Тромбоциты, х 10 9/л 20 235 (209,5-256,5) 21 180(145-214,2) 8 197,6(182,25-200,15) <0,001 <0,001 0,374

CAT, % 20 0(0-0,1) 56 1,25 (0-2,5) 28 1,25 (0-1,88) <0,001 <0,001 0,906

АДФ, t, сек. 16 9,6 (8,4-9,8) 50 7,2 (4,8-9,6) 32 7,2 (4,8-7,2) <0,001 <0,001 0,356

АДФ, Za, град ¡3 26(22-31) 56 59 (50,5-70,5) 31 56 (50-67) <0,001 <0,001 0,506

АДФ, МА, % 18 66 (61-76) 48 50,5 (40,5-61) 31 49(31-63) <0,001 <0,001 0,111

Адреналин, МА, % 20 56 (52,5-59,5) 44 25 (16,5-40) 32 39,5 (17-60) <0,001 0,030 0,094

Адреналин, ВВА 20 1(1-1) 44 0 (0-1) 32 0,5 (0-1) <0,001 0,006 0,094

Рист, t, сек 13 9,6 (7,2-15,6) 25 2,4 (2,4-4,8) 21 6,2 (4,8-7,2) <0,001 <0,001 0,002

Рист, Za, град 18 31 (24-44) 25 50 (42-55) 21 32 (28-40) <0,001 0,646 <0,001

Рист, МА, % 17 78,7 (70-87) 23 60 (41-80) 21 68 (61-73) <0,001 <0,001 0,339

Ф Виллебранда, % 20 98(95,5-103,5) 49 114(104-130) 32 110,5(94,5-120) <0,001 0,021 0,080

АЧТВ, сек 19 41 (40-44) 59 41 (39-44) 32 40 (39-42) 0,557 0,127 0,303

АВР ТП, сек 19 74 (65-80) 58 79 (71-85) 31 75 (70-80) 0,321 0,439 0,171

Продолжение табл I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

АВР БТП, сек 20 100(83-109) 57 100 (90-110) 32 95 (86-102,5) 0,118 0,661 0,047

пти, % 18 100 (96-100) 53 100 (100-107) 29 100(100-107) 0,107 0,034 0,946

Фибриноген, г/л 17 3,1 (2,7-3,5) 58 3,1 (2,7-3,5) 28 4(3,1-4,9) 0,815 0,019 <0,001

AT III, % 13 100 (90-114) 51 86 (76-100) 26 89 (72-100) 0,014 0,025 0,987

Протеин С 16 0,88 (0,83-1,11) 55 0,8 (0,87-0,86) 29 0,79 (0,7-0,87) 0,002 0,001 0,556

ЭГФ, мин 20 170(157,5-195) 49 140(110-150) 28 140(115-180) 0,005 0,025 0,211

ХИ-КЗФ, мин. 18 8(6-10) 51 11 (9-13) 26 14,5 (10-22) 0,004 <0,001 0,035

ИРП, % 20 98(91-104) 49 103 (97-116) 26 100(100-103) 0,018 0,290 0,062

РФМК, мг% 20 0 (0-0) 58 7,3 (0-15) 32 5,25 (0-7,75) <0,001 <0,001 0,142

Ме(ЬО-иО) ** - медиана (нижний квартиль - верхний квартиль), п*~количество обследуемых,

р* - достигнутый уровень статистической значимости различий между группой контроля и пациентами в состоянии острой алкогольной интоксикации,

р** - достигнутый уровень статистической значимости различий между группой контроля и пациентами с хроническим алкоголизмом вне состояния острой алкогольной интоксикации,

р***_ достигнутый уровень статистической значимости различий между сравниваемыми группами

В ристомициновой агрегации у больных вне острой интоксикациии значительно укорочено время начала агрегации (р<0,001) и снижена МА (р<0,001), однако, ¿.а не отличается от контроля Уровень фВ варьирует от 91 до 140%, причем в 31,3% случаев уровень составил 120-140% по отношению к норме, что может быть расценено как состояние угрозы тромбообразования

В группе больных с острой алкогольной интоксикацией наблюдается более выраженное укорочение рист I (р<0,001), что отражает большую степень повреждения эндотелия, т.е показано прямое повреждающее действие этанола на эндотелий Таким образом, можно предположить, что при острой алкогольной интоксикации идет процесс повреждения эндотелия Причем в корреляционном анализе определяется связь между временем начала ристомициновой агрегации и диаметром сосуда после манжеточной пробы (г=0,52, р=0,048), т е чем больше степень повреждения эндотелия, тем хуже расслабление артерии Фактор Виллебранда, тесно связанный с функцией эндотелия обратно коррелирует с приростом диаметра в манжеточной пробе (поток-зависимая вазодилатация) (г=-0,36, р=0,046)

При оценке внешнего механизма коагуляции не отмечено снижения ПТИ, его колебания оставались в пределах физиологических значений, что свидетельствует об отсутствии печеночной недостаточности у обследуемых больных и сопровождается тенденцией к повышению фибриногена крови у пациентов без острой интоксикации (см табл 1)

Активация внутрисосудистого свертывания у больных с острой интоксикацией алкоголем и без нее доказывается статистически значимым увеличением РФМК - маркера тромбинемии по сравнению с контролем, причем степень сдвигов активации наиболее выражена у больных с острой алкогольной интоксикацией

В критериях, отражающих внутренний механизм свертывания крови тенденция к удлинению времени АВР ТП у больных с острой алкогольной интоксикацией в тесте, зависящем от функциональной активности тромбоцитов, может отражать блокаду фосфолипидной активности свертывания в этой группе (см табл 1)

У пациентов с острой алкогольной интоксикацией уровень АТ-Ш оказался сниженным (р=0,014) и колебания этого показателя варьировали от 50 до 116%, причем у 10 (19,6%) пациентов он оказался ниже 75% Уровень системы протеина С статистически значимо снижен (р=0,002) и колебался от 0,56 до 0,95 НО, а у 10 пациентов (18,2%) - ниже 0,7 НО

У больных хроническим алкоголизмом вне алкогольной интоксикации активность АТ-Ш зафиксирована ниже контрольных значений, причем р=0,025 Уровень АТ-Ш колебался от 47% до 118%, причем у 26,9% больных хроническим алкоголизмом не превышал 75% Снижение активности системы протеинов С+8 определялось с высокой статистической значимостью, а показатель с НО менее 0,7 наблюдался у 26,9% больных

Таким образом в обеих группах идет одинаковое изменение основных физиологических антикоагулянтов - AT III и протеина С - снижение их активности, но без статистически значимых различий между группами

В обеих группах больных хроническим алкоголизмом выявлено повышение активности фибринолитической системы по внешнему механизму, которая достигает максимальных значений у больных с острой интоксикацией алкоголем Укорочение времени лизиса эуглобулиновой фракции у больных с острой интоксикацией и без нее протекает на фоне нормальных значений ИРП Недостаточность внутреннего звена фибринолиза отражает быстрое потребление промежуточных факторов - прекалликреина и ВМК, характерное для внутрисосудистого свертывания крови, но не исключен механизм повышенной активности ингибиторов внутреннего пути

Из группы 60 пациентов с острой алкогольной интоксикацией выделили две, с повышенными и нормальными трансаминазами в крови Показатель АЧТВ в обеих группах остается нормальным (табл 2) Этот показатель отражает дефицит плазменных факторов свертывания крови - X, IX, VII и протромбина, синтезируемых печенью в присутствии витамина К Таким образом, можно говорить о том, что отсутствие дефицита их как у больных с повышенными трансаминазами в крови, так и без их повышения, указывает на отсутствие выраженного влияния печени на синтез плазменных факторов свертывания крови Отсутствие снижения уровня факторов свертывания, по-видимому, обусловлено хорошей компенсаторной способностью печени, даже в группе лиц с высокими трансаминазами на нужды повышенного потребления их в условиях активации свертывающей системы крови, что подтверждается увеличением РФМК - маркера повышенного внутрисосудистого свертывания крови, без статистически значимого различия между сравниваемыми группами (р=0,09) При оценке внутреннего пути свертывания крови в тестах, зависящих от функциональных свойств тромбоцитов, так же статистически значимых различий между группами не получено Хотя, тенденция к удлинению времени рекальцификации с участием тромбоцитов (АВР ТП) может указывать на дисфункцию фосфолипидных мембран тромбоцитов (нарушение структуры рецепторного аппарата) или их повреждение у пациентов с гипертрансаминаземией

Внешний механизм свёртывания, который отражает контактную активацию (ПТИ) у лиц обеих сравниваемых групп не имеет статистически значимых различий ни между собой, ни с контролем Уровень фибриногена также статистически не различим в трех исследуемых группах и не выходит за рамки физиологических значений

Противосвертывающая система представлена АТ-Ш, синтезируемым в печени Не выявлено статистически значимых различий этого показателя между основной группой и группой сравнения (р=0,32) Однонаправленность изменений в обеих группах больных АТ-Ш обусловлена повышенным потреблением его на нейтрализацию активированных факторов свёртывания крови

Сравнительный анализ показателей плазменного гемостаза у больных с повышенными и нормальными трансаминазами в состоянии острой алкогольной интоксикации

Показатель Контрольная группа Основная группа (трансаминазы — повышены) Группа сравнения (трансаминазы -норма) р* Р** Р***

N* Me(LQ-UQ)** N Me(LQ-UQ) N Me(LQ-UQ)

АЧТВ, сек 19 41(40-44) 35 41(39-43) 22 41(39-44) 0,578 0,999 0,643

АВР ТП, сек 19 74(65-80) 34 80(72-85) 22 77,5(71-83) 0,113 0,248 0,733

АВР БТП, сек. 20 100(83-100) 33 103(90-110) 22 98,5(90-110) 0,218 0,558 0,438

ПТИ, % 18 100(96-100) 29 100(100-109) 22 100(96-102) 0,042 0,492 0,312

Фибриноген, г/л 17 3,1(2,7-3,5) 33 3.1(2,2-3,5) 23 3,1(2,7-4) 0,490 0,766 0,297

AT III, % 13 100(90-114) 28 88,5(78,5-101) 21 83(76-93) 0,051 0,009 0,320

Протеин С 16 0,88(0,83-1,11) 34 0,8(0,75-0,86) 19 0,83(0,75-0,9) 0,002 0,024 0,613

ЭГФ, мин 20 170(157,5-195) 27 135(105-150) 21 140(110-150) <0,001 <0,001 0,564

ХН-КЗФ, мин. 18 8(6-10) 31 11(10-13) 18 10(7-13) 0,001 0,152 0,360

ИРП, % 20 98(91-104) 26 103,5(90-116) 21 103(102-116) 0,014 0,014 0,490

РФМК, мг% 20 0(0-0) 35 8(3-17) 21 4,5(0-10) <0,001 0,008 0,087

N *- количество обследуемых,

Ме(ЬО~иО)** - медиана (нижний квартиль - верхний квартиль),

р* - достигнутый уровень статистической значимости различий между группой контроля и основной группой, р**- достигнутый уровень статистической значимости различий между группой контроля и группой сравнения, р*** - достигнутый уровень статистической значимости различий между основной группой и группой сравнения

Противосвертывающая система протеина С, так же синтезируемая гепа-тоцитами, реагирует снижением активности в обеих группах, но без статистически значимого подтверждения между ними

Фибринолитическая система В обеих группах больных укорочено время лизиса эуглобулинового сгустка (ЭГФ), что указывает на активацию фиб-ринолиза в условиях гиперкоагуляции, но критический уровень статистической значимости различий между группами не достигнут, хотя у больных с повышенными трансаминазами в крови фибринолиз активирован сильнее

Предшественник плазмина - плазминоген, продуцируется печенью, эо-зинофилами и почками Однонаправленность изменений фибринолиза у больных групп сравнения, позволяет допустить, что в отсутствии резко выраженных нарушений функции печени, его изменения связаны с процессами в самой системе гемостаза

ХИ-Калликреин-зависимый фибринолиз (ХН-КЗФ) удлинен у больных обеих групп, что является результатом большего потребления контактных факторов свертывания и переключения на внутренний путь фибринолиза Это подтверждается статистически значимым повышением РФМК

Таким образом, изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, свертывающем, противосвертывающем и фибринолитическом звеньях системы крови являются первичными и не обусловлены изменениями в печени, сопровождающими гипертрансаминаземию

Из группы больных, находящихся в состоянии острой алкогольной интоксикации, выделили две, по возрастному показателю — до 31 года и старше В первую группу вошел 21 мужчина, вторая группа представлена 39 мужчинами Контрольная группа представлена 20 мужчинами

Не выявлено статистически значимых различий между исследуемыми группами по количеству тромбоцитов, число которых снижено в сравнении с группой контроля (табл 3)

При анализе CAT определяется более высокая тенденция к спонтанной агрегации тромбоцитов у лиц старшей возрастной группы, однако не выявлено статистически значимых различий между пациентами обеих групп

Время начала агрегации, индуцированной АДФ, не отличается в обеих группах, МА агрегации в большей степени снижена у лиц старшей возрастной группы, более высокий показатель Za у пациентов старше 32 лет, по сравнению с молодыми пациентами, но так же без статистической значимости различий Полученные результаты свидетельствуют о нарушении как начальных, так и конечных этапов агрегации Известно, что АДФ после контакта его с рецепторами тромбоцитов, обеспечивает работу механизма «изнутри-наружу», приводящих к доступности рецепторов GPIIb-IIIa и обеспечивает таким способом связь с фибриногеном

Таким образом, можно сделать вывод, что в обеих группах присутствует повреждение цитоскелета тромбоцитов и нарушены начальные и конечные этапы агрегации, и изменения в сравниваемых группах носят однонаправленный характер

Сравнительный анализ показателей системы гемостаза при острой алкогольной интоксикации разных возрастных групп в сравнении со здоровыми

Показатель Контрольная группа Пациенты до 31 года Пациенты старше 32 лет Р* р**

п* Me(LQ-UQ)** п Me(LQ-UQ)** п Me(LQ-UQ)**

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Тромбоциты, х 10 9/л 20 235(209,5-256,5) 11 165,2(139,4- 205) 10 181(167,7-231,5) <0,001 0,022 0,468

CAT, % 20 0(0-0,1) 21 0(0-2,5) 35 1,25(0-2,5) 0,058 <0,001 0,238

АДФ, t, сек 16 9,6(8,4-9,8) 19 7,2(4,8-9,6) 31 7,2(4,8-9,6) <0,001 0,007 0,500

АДФ, Za, град. 13 26(22-31) 20 52(47,5-64) 36 62(52,5-74) <0,001 <0,001 0,032

АДФ, МА, % 18 66(61-76) 19 51(45-65) 29 49(33-60) 0,002 <0,001 0,380

Адреналин, МА, % 20 56(52,5-59,5) 15 27(15-55) 29 25(19-29) 0,009 <0,001 0,826

Адреналин, ВВА 20 1(1-1) 15 0(0-1) 29 0(0-0) 0,001 <0,001 0,624

Рист, t, сек 13 9,6(7,2-15,6) 10 3,6(2,4-7,2) 15 2,4(2,4-4,8) <0,001 <0,001 0,643

Рист, Za, град 18 31(24-44) 9 53(50-55) 16 48(37-56) <0,001 0,001 0,329

Рист, МА, % 17 78,7(70-87) 8 59(45,5-82,5) 15 65(40-80) 0,049 0,009 0,875

Ф Виллебранда, % 20 98(95,5-103,5) 15 107(98-130) 34 114(105-130) 0,02 <0,001 0,361

АЧТВ, сек 19 41(40-44) 21 41(40-46) 38 41(39-42) 0,810 0,317 0,234

Продолжение табл 3

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

АВР БТП, сек 20 100(83-109) 21 105(92-110) 36 100(89-109) 0,142 0,629 0,131

АВР ТП, сек. 19 74(65-80) 21 78(75-85) 37 80(70-84) 0,074 0,256 0,385

ПТИ, % 18 100(96-100) 17 100(96-100) 36 100(100-108) 0,807 0,035 0,152

Фибриноген, г/л 17 3,1(2,7-3,5) 21 2,7(2,2-3,5) 37 3,1(2,9-3,5) 0,399 0,839 0,259

АТ III, % 13 100(90-114) 18 86,75(67-95) 33 85(78-102) 0,012 0,037 0,452

Протеин С 16 0,88(0,83-1,11) 19 0,77(0,7-0,9) 36 0,81(0,78-0,86) 0,003 0,005 0,295

ЭГФ, мин 20 170(157,5-195) 15 135(110-150) 34 140(110-150) 0,001 <0,001 0,789

ХН-КЗФ, мин 18 8(6-10) 17 11(9-12) 34 11(9-14) 0,029 0,004 0,656

ИРП, % 20 98(91-104) 18 109(100-126) 31 103(95-112) 0,015 0,065 0,244

РФМК, мг% 20 0(0-0) 19 0(0-15) 39 7,5(3,5-16) 0,107 <0,001 0,039

п* - количество обследуемых,

Ме(Ь0-1/()) **-медиана (нижний квартиль - верхний квартиль),

р* - достигнутый уровень статистической значимости различий между группой контроля и пациентами до 31 года, р**- достигнутый уровень статистической значимости различий между группой контроля и пациентами старше 32 лет, р *** —достигнутый уровень статистической значимости различий между разными возрастными группами

В адреналиновой агрегации отмечается снижение МА в старшей возрастной группе ВВА отсутствует у 2/3 пациентов младшей возрастной группы и у 3/4 пациентов группы старше 31 года и здесь, очевидно, оказывает влияние стаж злоупотребления алкоголем В ристомициновой агрегации не выявлено статистически значимых различий между группами, но у больных старшей возрастной группы готовность тромбоцитов к агрегации выше

В группе больных старше 31 года более высокий уровень фВ указывает на большую степень повреждения сосудистого эндотелия и возможно здесь имеет значение более длительный стаж алкоголизации

Таким образом, нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза носят однонаправленный характер и в большей степени выражены у пациентов старшей возрастной группы

При оценке коагуляционного звена гемостаза (см табл 3) статистически значимых различий между показателями в исследуемых группах не получено При оценке внешнего и внутреннего механизмов свертывания, выявляются однонаправленные изменения

Уровень фибриногена находится в пределах нормы, и несколько выше регистрируется в старшей возрастной группе, а маркер тромбинемии -РФМК статистически значимо регистрируется более высоким в группе пациентов старше 31 года

Показатели AT III и протеинов системы С в обеих группах снижены в сравнении с группой контроля, но находятся в пределах физиологических значений

В то же время наблюдается активация эуглобулинового фибринолиза у пациентов обеих групп, причем его активность выше в младшей возрастной группе Активность фибринолиза по внутреннему механизму с участием XII-фактора свертывания крови снижена у больных сравниваемых групп, что в условиях отсутствия потребления плазминогена отражает быстрое потребление промежуточных факторов - прекалликреина и ВМК, характерное для внутрисосудистого свертывания, но не исключается механизм повышенной активности ингибиторов внутреннего пути свертывания

Таким образом, при сравнении показателей двух представленных групп острая алкогольная интоксикация приводит к однонаправленным изменениям в системе гемостаза, во-первых, и, во-вторых, более выраженные изменения регистрируются в группе пациентов старше 31 года

Изучение сосудистой реактивности у пациентов с острой алкогольной интоксикацией

Сосудистую реактивность исследовали у 34 пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом на фоне острой алкогольной интоксикации, не имеющих сопутствующей соматической патологии

Контрольную группу составили 20 здоровых мужчин В результате исследования установлено, что у пациентов с острой алкогольной интоксикацией отсутствовало статистически значимое различие исходного диаметра плечевой артерии в сравнении с контрольной группой В норме поток-зависимая вазодилатация должна превышать 10%

При соразмеримом увеличении скоростей в обеих группах (р=0,281), диаметр плечевой артерии в контрольной группе увеличился на 111,8%, а у пациентов с острой алкогольной интоксикацией диаметр артерии увеличился на 106%, что позволяет говорить об эндотелиальной дисфункции Вызванная нитроглицерином вазодилатация не различалась между группами (р=0,588) (табл 4)

Таблица 4

Показатели изменений поток-зависимой вазодилатации и вазодилатации на нитроглицерин и изменение скорости кровотока у пациентов с острой алкогольной интоксикацией

Показатель Основная группа Контрольная группа

«* Ме(Ь<3-иС>)** (п) Ме(ЬО-иО)

Исходный диаметр плечевой артерии, см 34 0,42(0,38-0,46) 20 0,39(0,36-0,43) 0,081

Потокзависимая вазодилатация, см 34 0,45(0,4-0,49) 20 0,45(0,4-0,48) 0,993

Потокзависимая вазодилатация, % 34 106(100-114) 20 111,8(107-118) 0,012

Дилатация на нитроглицерин, см 34 0,51(0,48-0,56) 20 0,47(0,44-0,51) 0,039

Дилатация на нитроглицерин, % 34 123,0(113 7-132,3) 20 118,9(114,5-128,6) 0,588

Изменение скорости кровотока в ответ на реактивную гиперемию, % 34 126,0(118-149) 20 136,5(129,8-148,7) 0,281

п* — количество обследованных,

Ме(ЬО~иО) ** - медиана (нижний квартиль - верхний квартиль),

р*** _ достигнутый уровень статистической значимости различия между группами

Дополнительными методами исследования сосудистой реактивности был проведен расчет чувствительности плечевой артерии к изменению механического стимула - напряжения сдвига на эндотелии Рассчитанные по приведённым формулам значения показателей для исследованных групп представлены в табл 5

Из представленной таблицы видно, что показатели исходного напряжения сдвига на сосудистую стенку в группе пациентов с острой алкогольной интоксикацией не отличаются от контроля Так же не отмечено статистически значимого увеличения напряжение сдвига при механической стимуляции между группами Эти показатели отражают увеличение скорости кровотока в сосуде и способности к преодолению сил трения между корпускулярными потоками крови

Показатель чувствительности плечевой артерии оказался статистически значимо ниже (р<0,001), чем в контроле, что свидетельствует о нарушении регуляции сосудистого тонуса у пациентов с острой алкогольной интоксикацией, страдающих хроническим алкоголизмом II стадии (см табл 5)

Таблица 5

Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига у пациентов с острой алкогольной интоксикацией

Показатель Основная группа Контрольная группа р^АА

Ме(ЬО-иО)** п*=34 Ме(ЬО-иО) п=20

т0, дин/см2 17,5(14,4-21,9) 16,4(15,1-20,7) 0,716

хи дин/см2 21,9 (18,0-25,7) 21,6(18,5-24,3) 0,472

к 0,13 (-0,12-0,52) 0,64 (0,38-1,04) <0,001

п* — количество обследованных,

МефО-иО)** - медиана (нижний квартиль - верхний квартиль),

р*** — достигнутый уровень статистической значимости различия между группами.

Таким образом, с введением понятия чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии появилась возможность оценивать изменение эндотелий-зависимой вазодилатации, зависящей как от скорости кровотока, так и от изменения диаметра, тем самым было обнаружено нарушение чувствительности к напряжению сдвига у больных с острой алкогольной интоксикацией по сравнению с контролем

Изменение скорости сдвига обратно пропорционально зависит от вязкости крови В нашем исследовании (табл 6) исходная скорость сдвига до и после механического стимула оказались без статистической значимости различий На этом основании можно предположить, что фибринолитическая система работает эффективно

Таблица 6

Изменение скорости сдвига в исходной позиции и после механического стимула

Показатель Основная группа Контрольная группа

Ме(Ь<2-и<2)** п=34 Ме(ЬО-иО) 0=20

То (с1) 344,1(288,9-430,6) 329,0(301,5-414,3) 0,922

Ух (с1) 434,9(360,8-504,4) 431,8(370,5-485,7) 0,797

и * — количество обследованных,

Ме(ЬО,-110** - медиана (нижний квартиль - верхний квартиль), р*** _ достигнутый уровень статистической значимости различия между группами

Отсутствие увеличения вязкости и изменения скорости сдвига, несмотря на активацию сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, компенсаторно способствует обеспечению сосудистой стенке тромборезистентности и текучести

крови за счет образования и высвобождения эндотелиоцитами факторов (простациклина, оксида азота, эндотелина, ТПА, тромбомодулина)

Изменения показателей сосудодвигательной функции демонстрируют эндотелиальную дисфункцию, которая может оказывать дополнительное неблагоприятное влияние на сосудистую стенку Учитывая системный характер действия алкоголя и его метаболитов, можно предполагать, что подобные изменения одинаково протекают во всех типах сосудов с большей выраженностью в микроциркуляторном русле

Изменения микроциркуляторного русла конъюнктивы глазного яблока у больных хроническим алкоголизмом П стадии в сравнении со здоровыми

При анализе в микроциркуляторном русле у пациентов, имеющих хронический алкоголизм, наиболее выраженными оказались сосудистые изменения -КИ2 - (78,7%), статистически значимо отличающиеся от здоровых (р<0,001) (табл 7) Артериолы и венулы были изменены в одинаковой степени Преимущественно преобладали неравномерность калибра, множественные аневризмы, саккуляции, причем последние более выражены в венулах

Таблица 7

Изменение индексов микроциркуляции в бульварной конъюнктиве, у больных хроническим алкоголизмом II стадии в сравнении со здоровыми

Группы обследованных Конъюнктивальный индекс, баллы

К111 КИ2 КИЗ КИс

Ме(Ь<2-иС>)* Ме(ЬО-иО) Ме(Ь<3-иО) Ме(Ь<2-и<2)

Основная группа 0(0-0), п=56 4(2-4), п=56 0(0-1), п=56 4(3-6), п=56

Контрол. группа 0(0-0), п=25 0(0-1), п=25 0(0-0), п=25 0(0-1), п=25

р** 0,496 <0,001 0,047 <0,001

Ме(Ь()-иО) * медиана (нижний квартиль - верхний квартиль), р** - достигнутый уровень статистической значимости различия между группами,

КИ1 - периваскулярные изменения,

КИ 2 - сосудистые изменения,

КИЗ - внутрисосудистые изменения,

КИ с - суммарный конъюнктивальный индекс

Внутрисосудистый индекс представлен у 15,1% пациентов и статистически значимо отличается от КИ 3 лиц контрольной группы (р<0,047) Он обусловлен сладж-феноменом эритроцитов в капиллярах и реже в магистральных венулах и артериолах Кроме этого, в венулах и, в меньшей степени, артериолах, на больших участках отмечается замедление кровотока, прерывистость его вплоть до венозного стаза в единичных случаях

Менее выражены периваскулярные изменения (6,2%) Они проявлялись распространенным отеком периваскулярного пространства, в редких случаях - геморрагиями Различие с контрольной группой статистически не значимо (р=0,496)

Медиана суммарного конъюнктивального индекса у больных хроническим алкоголизмом II стадии составила - 4 балла и статистически значимо превысила аналогичный показатель у здоровых (р<0,001)

Таким образом, при исследовании микроциркуляторного русла больных хроническим алкоголизмом II стадии выявлены морфологические изменения сосудистой стенки неравномерность калибра, множественные аневризмы, мешковидные расширения артериол и венул Дегенеративные изменения сосудистой стенки приводят к реологическим внутрисосудистым нарушениям, проявляющиеся сладж-феноменом в капиллярах и даже в магистральных сосудах, замедлением скорости кровотока, прерывистости его вплоть до венозного стаза Эти изменения сочетаются с периваскулярным отеком, в редких случаях с геморрагиями в периваскулярную ткань, но в последнем случае без статистически значимого подтверждения

Из 53 обследованных больных хроническим алкоголизмом II стадии у 6 (14,3%) изменений в бульбарной конъюнктиве не выявлено

Выявлено, что

- 58,5% всех изменений сосудов бульбарной конъюнктивы приходится на вены. Наблюдается их расширение, сужение, полнокровие, затруднение венозного оттока с преобладанием расширения вен

- 33,3% составляют поражение артерий расширение, сужение, неравномерность калибра, штопорообразная извитость, уплотнение стенки, неравномерность рефлекса, бледность сосудистого дерева Из всех артериальных изменений преобладает сужение артерий

- 5,9% сосудистых нарушений приходится на периваскулярные изменения преходящий отек сетчатки по ходу сосудов, повышенная проницаемость сосудов

- У 2,2% больных выявлен атеросклероз артерий конъюнктивы

выводы

1 При острой алкогольной интоксикации повышена активность сосу-дисто-тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза на фоне снижения активности антитромбина

2 У больных хроническим алкоголизмом нарушения в системе гемостаза имеют однонаправленный характер с таковыми при остром отравлении этанолом

3 Изменения в свертывающем, противосвертывающем и фибриноли-тическом звеньях системы крови являются первичными у больных алкоголизмом и не связаны с поражением печени.

4 С увеличением стажа злоупотребления алкоголем отмечается тенденция к усугублению нарушений в системе гемостаза

5 У больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации развивается дисфункция эндотелия, что сопровождается нарушением ристомициновой агрегации и повышением уровня фВ

6 Морфологические, вазомоторные и реологические изменения в мик-роциркуляторном русле у больных хроническим алкоголизмом могут способствовать нарушению гемостаза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая развивающуюся активацию тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, у больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации, а также без нее, следует проводить подсчет количества тромбоцитов, исследование CAT, а также агрегации, стимулированной ристомицином и АДФ с целью выявления возможных предтромботических сдвигов с последующей их коррекцией

Исследование конъюнктивы глазного яблока щелевой лампой целесообразно проводить для выявления поражения сосудов у больных хроническим алкоголизмом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Корякин А М, Дадыка И В, Мамушкина А В ,Бедарева М Г, Горбаховский Я А, Епифанцева Н Н, Сытин М Л Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим алкоголизмом при остром алкогольном отравлении Сборник материалов научно-практической конференции «Социально-значимые болезни» - 2004 - Кемерово -С 197-199

2 Корякин А М, Мамушкина А В , Дадыка И В , Епифанцева Н Н, Горбатовский Я А, Никитина Е А , Холодова Л П Сравнительная характеристика агрегации тромбоцитов у больных хронической опийной наркоманией и острой алкогольной интоксикацией Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию МЛПУ ГКБ №1 «Эффективные технологии организации медицинской помощи населению Российские стандарты в здравоохранении» - 2004 - Кемерово, «Кузбасс» -С 148-151

3 Корякин А М , Дадыка И В Мамушкина А В , Епифанцева Н Н , Горбатовский Я А Гиперкоагуляционный синдром у больных хроническим алкоголизмом II стадии с острой алкогольной интоксикацией Материалы Кузбасской научно-практической конференции «Медицинская стратегия в новом веке» - 2004 - Новосибирск - С 416421

4 Корякин А М, Дадыка И В, Мамушкина А В, Бедарева М Г, Епифанцева Н Н, Горбатовский Я А Повреждение сосудистого эндотелия, агрегация тромбоцитов, фибринолиз у больных хроническим алкоголизмом II стадии с острой алкогольной интоксикацией Материалы Кузбасской научно-практической конференции «Медицинская стратегия в новом веке» -2004 -Новосибирск-С421-425

5 Мамушкина А В, Корякин А М, Бедарева М.Г, Дадака И В, Горбатовский Я А Дисфункция эндотелия у больных с хронической опийной наркоманией и при острой алкогольной интоксикации Материалы Кузбасской научно-практической конференции «Медицинская стратегия в новом веке» - 2004 - Новосибирск - С 442-446

6 Корякин А М, Мамушкина А В , Дадыка И В , Горбатовский Я А Печень и плазменный гемостаз у больных хроническим алкоголизмом II стадии при острой алкогольной интоксикации Сборник тезисов докладов на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока -Том1 -2005 -Новосибирск - С 352-353

7 Корякин А М, Дадыка И В , Епифанцева Н Н, Горбатовский Я А, Покатилова М Н Прокоагулянтная и антикоагулянтная активность крови у больных хроническим алкоголизмом II стадии с острой алкогольной интоксикацией Материалы I Национального конгресса терапевтов «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации» В рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» - 2006 -Москва.-С 108

8 Корякин А М, Дадыка И В, Горбатовский Я.А, Трошкина Н А, Епифанцева Н Н Новые данные о влиянии алкоголя на сердце и сосуды Материалы региональной научно-практической конференции «Социальные аспекты охраны здоровья» - 2007 -Новокузнецк - С 79-81

9 Корякин А М, Дадыка И В , Епифанцева Н Н, Горбатовский Я А, Харингсон Л Г, Рудакова Л Н, Ятманова Л М С-реактивный белок и другие белки острой фазы воспаления у больных хроническим алкоголизмом Сибирский медицинский журнал -Томск -2007 -№2 -С38-39

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ХИ-КЗФ - ХН-калликреин-зависимый фибринолиз

АВР БТП - активированное время рекальцификации бедной

тромбоцитами плазмы

АВР ТП - активированное время рекальцификации тромбоцитарной

плазмы

АГ - артериальная гипертензия

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АТ III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВВА - вторая волна агрегации

ВМК - высокомолекулярный кининоген

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИРП — индекс резерва плазминогена

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена 1-го типа

МА - максимальная амплитуда агрегации

пти - протромбиновый индекс

РФМК - растворимые фибрин мономерные комплексы

САТ - спонтанная агрегация тромбоцитов

ТАП - тканевой активатор плазминогена

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фактор Виллебранда

ФГ - фибриноген

ЭГФ - эуглобулиновый фибринолиз

Подписано в печать 24 09 2007 г Гарнитура Тайме Бумага ксероксная Печать на ризографе 1*2-300 ЕР Тираж 100 Заказ №889

Отпечатано в типографии ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 654005, г Новокузнецк, пр Строителей, 5

Актуальность темы. В последние годы проблема алкоголизма выдвинулась в число наиболее актуальных.

Злоупотребление алкоголем является причиной разнообразных висцеральных поражений (заболеваний печени, сердца, почек, поджелудочной железы), что подтверждается положительной клинической динамикой при стойком отказе от приема алкоголя (Моисеев И.С., 2004, Мухин Н.А., 2006). Поражение сосудов сердца и головного мозга у лиц, злоупотребляющих алкоголем, встречается в 4-5 раз чаще, чем у непьющих (Божко Г.Х., Волошин П.В., 1990). Алкоголь повышает риск развития инфаркта миокарда, способствует развитию электрической нестабильности миокарда, провоцируя возникновение фибрилляции желудочков сердца (Ганелина И.С., 2004; Djousse L., 2004). Хроническое и острое потребление алкоголя вызывает 5-25% всех гипертен-зивных состояний (Моисеев B.C., Огурцов П.П., Кабалава Ж.Д. и др. 2005; Lee K.W., 2006; Joline W.J., 2007). Риск развития внутримозгового и субарах-ноидального кровоизлияния пропорционален количеству ежедневно употребляемого алкоголя (Дамулин И.В., Шмидт Т.Е., 2004; Djousse L., 2003). Дадвани С.А. и соавт. (2001) рассматривает хронический алкоголизм как независимый фактор риска атеросклероза нижних конечностей. Злоупотребление алкоголем является в 20% причиной госпитализации в больницы общего профиля, нередкой причиной различных травм, при которых компрометация системы гемостаза может способствовать неблагоприятному их исходу (Огурцов П.П., Плавунов Н.Ф., Моисеев B.C., 2003; Gerke Р., Парке L., Rumpf Н., 1997).

При злоупотреблении алкоголем сокращается продолжительность жизни на 10-20 лет (Божко Г.Х., Волошин П.В.,1990; Вихерт A.M., Лаун Б., 1982).

Многие исследователи указывают на отсутствие или слабую выраженность атеросклероза коронарных артерий у больных хроническим алкоголизмом (Стрельчук И.В., 1973; Трюфанов В.Ф. и соавт., 1981; Павлова Л.И.,

1998; Rimm E.B., Klatsky A., Grobbe D.et al., 1996; Femia R., 2006). В связи с этим возникает предположение об изменении системы гемостаза как одной из причин тромбоза коронарных артерий и внезапной смерти при хроническом алкоголизме. Однако, в опубликованных работах, посвященных изменению системы гемостаза при хроническом алкоголизме, проводилось исследование лишь отдельных звеньев гемостаза (Марков Х.М., 1989; Митерёв Ю.П., Гусейнов Т.Н., 1988; Bell Н., Odegard O.R., Andersson Т. et al, 1992; Dumontier I., Alhenc-Gelas M., Chatellier G., 1992). He нашло отражения состояние эндотелия и системы микроциркуляции. В этих условиях представляет интерес комплексное исследование системы гемостаза, функции эндотелия сосудов и микроциркуляторного русла у больных хроническим алкоголизмом II стадии.

Цель исследования. Изучить особенности сосудисто-тромбоцитарного, свёртывающего и противосвёртывающего звеньев системы гемостаза, а так же эндотелия сосудов и их микроциркуляторного русла у больных хроническим алкоголизмом.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у лиц с хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации.

2. Оценить сосудисто-тромбоцитарный и плазменный гемостаз у больных хроническим алкоголизмом.

3. Определить состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у лиц с острой алкогольной интоксикацией с нарушением функции печени и без таковой.

4. Уточнить влияние возраста и стажа злоупотребления алкоголем на показатели гемостаза.

5. Оценить состояние функции эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией у пациентов с острой алкогольной интоксикацией.

6. Изучить влияние алкоголя на микроциркуляторное русло сосудов у больных хроническим алкоголизмом методом конъюнктивальной биомикроскопии.

Научная значимость

1. Впервые проведена комплексная оценка и дана сравнительная характеристика параметров гемостаза у больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации и без таковой. Выявлена однонаправленность изменений в системе гемостаза, в большей степени выраженная у больных с острой алкогольной интоксикацией.

2. Установлено, что у пациентов хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации определяются высокие показатели спонтанной агрегации тромбоцитов и их дисфункция в ответ на индуцированную агрегацию.

3. Увеличение уровня фактора Виллебранда обусловлено повреждением сосудистого эндотелия, что подтверждается нарушением поток-зависимой вазодилатации и изменениями в микроциркуляторном русле, выявляемыми конъюнктивальной биомикроскопией.

4. Изменения свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитиче-ской систем крови у больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации являются первичными и не обусловлены острым алкогольным гепатитом.

5. Установлено, что у пациентов в состоянии острой алкогольной интоксикации развивается эндотелиальная дисфункция, которая выявляется как методом Celermajer D.S., так и конъюнктивальной биомикроскопией.

Практическая значимость

1. В результате проведенного исследования установлено, что острая алкогольная интоксикация ведёт к активации внутрисосудистого свёртывания и эндотелиальной дисфункции и может быть самостоятельным звеном патогенеза в развитии соматической патологии.

2. У больных в состоянии острой алкогольной интоксикации развиваются выраженные нарушения гемостаза, характеризующиеся увеличением CAT, ускорением начала АДФ и ристомициновой агрегации и снижением активности AT-III, что позволяет объяснить механизм сосудистых нарушений у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

3. Исследование бульбарной конъюнктивы щелевой лампой является наиболее доступным и экономичным методом выявления ранних сосудистых изменений у больных хроническим алкоголизмом.

Результаты проведенного исследования используются в диагностике пре-тромботических сдвигов и поражения сосудов у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, с ишемической болезнью сердца (ИБС), поступивших в состоянии острой алкогольной интоксикации. Они внедрены в преподавание на кафедрах кардиологии, терапии, лабораторной и клинической диагностики Новокузнецкого ГИУВа.

Основные положения диссертации доложены на всероссийской конференции, посвященной 75-летию МЛПУ ГКБ №1 Новокузнецка 28-30 сентябре 2004 г., и на конференции, посвященной 75-летию МЛПУ ГКБ №2, проходившей 14-16 декабря 2004г. в Новокузнецке. Представлен стендовый доклад на 1-м съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока, проходившем 6-9 декабря 2005г. в Новосибирске.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хроническим алкоголизмом выявляется активация внутри-сосудистого свёртывания, обусловленная активацией сосудисто-тромбоцитар-ного звена гемостаза, более выраженная при острой алкогольной интоксикации, и в меньшей степени - изменениями плазменного звена гемостаза, обусловленными активацией контактных факторов свёртывания и снижением ан-титромбиновой активности, не связанными с нарушением функционального состояния печени.

2. Активация фибринолитической системы является компенсаторным ответом на развивающуюся гиперкоагуляцию.

3. Выраженные нарушения функции эндотелия сосудов, выявляемые поток-зависимой вазодилатацией и конъюнктивальной биомикроскопией, могут способствовать развитию тромбоза.

4. Выявленные нарушения в системе сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза могут способствовать развитию сосудистой патологии и неблагоприятному течению ИБС и АГ.

ВЫВОДЫ

1. При острой алкогольной интоксикации повышена активность сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза на фоне снижения активности антитромбина.

2. У больных хроническим алкоголизмом нарушения в системе гемостаза имеют однонаправленный характер с таковыми при остром отравлении этанолом.

3. Изменения в свёртывающем, противосвёртывающем и фибринолити-ческом звеньях системы крови являются первичными у больных алкоголизмом и не связаны с поражением печени.

4. С увеличением стажа злоупотребления алкоголем отмечается тенденция к усугублению нарушений в системе гемостаза.

5. У больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации развивается дисфункция эндотелия, что сопровождается нарушением ристомициновой агрегации и повышением уровня фВ.

6. Морфологические, вазомоторные и реологические изменения в мик-роциркуляторном русле у больных хроническим алкоголизмом могут способствовать нарушению гемостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая закономерно развивающуюся активацию тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, у больных хроническим алкоголизмом в состоянии острой алкогольной интоксикации, а так же без неё следует проводить подсчёт количества тромбоцитов, исследование CAT, а также агрегации, стимулированной ристомицином и АДФ с целью выявления возможных предтромботических сдвигов и последующей их коррекцией.

Исследование конъюнктивы глазного яблока щелевой лампой целесообразно проводить для выявления поражения сосудов у больных хроническим алкоголизмом.