Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Система гемостаза и ее коррекция при хирургической реваскуляризации миокарда

На правах рукописи

ЧЕРНЫШЕВА Галина Григорьевна

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА

14 00 16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

00316420Т

Москва 2008

003164207

Работа выполнена в ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН на базе ГУ здравоохранения "ГКБ №15 им ОМ Филатова" Департамента здравоохранения г Москвы

Научные руководители*

доктор биологических наук, профессор доктор медицинских наук

Молчанова Лидия Васильевна Никифоров Юрий Владимирович

Официальные оппоненты*

доктор биологических наук доктор медицинских наук, профессор

Порошенко Геннадий Григорьевич Замятин Михаил Николаевич

Ведущая организация:

Российский Государственный медицинский университет

Защита состоится «_

.2008 года в.

часов

На заседании диссертационного совета Д 001 051 01 при ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН по адресу 107031, Москва, ул Петровка, д 25, строение 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ обшей реаниматологии РАМН по адресу 107031, Москва, ул Петровка, д 25, строение 2

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Решетаяк В И

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВР - активированное время рекальцификации

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АТ-Ш - антитромбин III

ДВС - синдром диссеминированного внугрисосудистого свертывания крови ПК - искусственное кровообращение ИМ - инфаркт миокарда

MHO (INR) - международное нормализованное отношение (протромбиновое время)

МИЧ (131}-международный индекс чувствительности

НГ - нефракционированный гепарин

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НО - нормализованное отношение (протеин С)

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ПВ- протромбиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс

PAI-1- ингибитор активатора плазминогена

РКФМ - растворимые комплексы фибрин - мономеры

ГВ - тромбиновое время

ФГ - фибриноген

ХИБС - хроническая ишемическая болезнь сердца

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Ишемическая болезнь сердца по сведениям ВОЗ, является одной из основных причин смерти в экономически развитых странах По статистике 56% россиян умирают от сердечнососудистых заболеваний

Хирургическая реваскуляризация миокарда, выполняемая на остановленном или работающем сердце, ангиопластика и стенгирование коронарных артерий сегодня являются самыми эффективными интервенционными вмешательствами у больных с острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца (Акчурин Р С, 1992)

Обязательным условием осуществления адекватной терапии больных, находящихся в критическом состоянии, является мониторинг жизненно важных функций организма и систем его жизнеобеспечения (Мороз В В , 2003)

По образному выражению Л А Бокерия и соавт (2002 г ) «В сердечнососудистой (ирургии с проблемой гемостаза врач сталкивается на всех этапах лечения»

Система гемостаза представляет собой сложнейшую цепь биохимических реакций протеолиза, взаимодействия активаторов и ингибиторов, обеспечивает жидкое агрегатное шетояние крови, предупреждение и остановку кровотечения (Долгов В В , Свирин П В , ,!006, Молчанова JIВ , 2007) Протекание этих реакций на фоне воспаления и атерогенеза является сложнейшим, не до конца изученным и решенным вопросом (Лычев В Г, 1993, Баркаган 3 С, 2001)

Особое значение это имеет для больных, подвергаемых реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения (Лобачева Г В, 2000, Мелкумян А Л, 2000, Чухнов С А, 2003, Никифоров Ю В , 2007) В периоперационном периоде (вертывающая и противосвертывающая системы организма многократно подвергаются агрессивному фармакологическому и иному воздействию, а именно - применению дезагрегантов и антикоагулянтов в предоперационном периоде, полную гепаринизацию с

целью осуществления экстракорпорального кровообращения, значительную интраоперационную и послеоперационную кровопотерю, использование компонентов цельной крови, применение апротинина, протамин сульфата (Мнтто N е1 а!, 2001, Оугшп Е «а!, 2003, БЬоге-ЬеБзегеопЬ , 2005, Чарная М А, 2006)

Нарушения в системе гемостаза часто сопровождаются тромбозами или профузпыми кровотечениями, блоком микроциркуляции и, как результат - развитием синдрома полиорганной недостаточности Расстройства микроциркуляции в периферических органах ведут к активации тромбоцитарного звена гемостаза и свертывания крови, что, в свою очередь, приводит к геморрагическим осложнениям и ухудшению результатов лечения больных (Воробьев П А , 1994, Золотокрылина Е С, Гридчик И Е, 2000, Баркаган 3 С, 2003)

В литературе есть данные о положительном влиянии антикоагулянтов на свертывающую систему, но нет четких рекомендаций по их использованию, в частности, применению антикоагулянтов у разных категорий больных после хирургических операций Узко и односторонне освещены осложнения, вызванные использованием антикоагулянтов (А1реП ) С ег а1, 2000, Баркаган 3 С и др , 2001, Вгаип\уа1й е1 а1, 2002) Все вышеизложенное обуславливает актуальность изучаемой темы

Цель исследования

Улучшить результаты хирургической реваскуляризации миокарда путем совершенствования диагностики нарушений в системе гемостаза в периоперационном периоде у больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом

Задачи исследования

1 Исследовать показатели нарушений системы гемостаза на этапах лечения и определить методы их выявления у больных хронической ишемической болезнью сердца, поступивших для плановой реваскуляризации миокарда.

2 Исследовать показатели нарушений системы гемостаза на этапах лечения и определить методы их выявления у больных острым коронарным синдромом, нуждающихся в срочной реваскуляризации миокарда.

3 Провести сравнительный анализ состояния системы гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом, подвергаемых хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения на этапах лечения

4 Изучить и сравнить коррекцию системы гемостаза низкомолекулярным гепарином (фраксипарином) и нефракционированным гепарином у больных острым коронарным синдромом

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ состояния системы гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом при хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения перед операцией, в первые сутки после операции и перед выпиской Прослежена динамика нарушений, выявлены особенности состояния системы гемостаза у больных острым коронарным синдромом

Установлено, что повышенная наклонность крови к свертыванию у больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом отмечается уже на первом этапе исследования - перед операцией и сохраняется на третьем этапе исследования - перед выпиской

Доказано, что на всех этапах исследования у больных хронической ишемической болезнью сердца значения показателей, характеризующих состояние общего, внешнего и

внутреннего путей коагуляции, указывают на активацию свертывания крови, в то время как у больных острым коронарным синдромом они находятся в пределах референтных значений

Показано, что резервные возможности системы гемостаза у больных острым коронарным синдромом ниже, чем у больных хронической ишемической болезнью сердца.

Доказано, что целенаправленная коррекция нарушений в системе гемостаза у больных острым коронарным синдромом низкомолекулярным гепарином -фраксипарином в раннем послеоперационном периоде приводит к увеличению фибринолитического потенциала

Практическая значимость

На основании полученных данных разработаны и внедрены в клиническую практику методы выявления нарушений в системе гемостаза у больных с хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом, опираясь на которые можно определить форму ишемической болезни сердца, проводить терапию и прогнозировать исход заболевания

Установлено, что тестами, позволяющими производить клинически значимые заключения и имеющими высокую прогностическую информативность в диагностике нарушений системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, являются агрегация тромбоцитов, АВР, АЧТВ, МНО, определение активности АТ-Ш и системы протеина С, содержание фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономеров, О-димеров, ХНа-Хагеман-зависимый фибринолиз

Применение низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) в профилактике и лечении нарушений в системе гемостаза в раннем послеоперационном периоде у больных острым коронарным синдромом позволяет увеличить фибринолитический потенциал у данной категории больных

Основные положении, выносимые на защиту

1 У больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом нарушения в системе гемостаза определяются уже на первом этапе исследования и сохраняются перед выпиской

2 Больные хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом различаются по показателям, характеризующим состояние общего, внешнего и внутреннего механизмов свертывания

3 Низкомолекулярный гепарин (фраксипарин) более эффективен в лечении и профилактике нарушений в системе гемостаза у больных острым коронарным синдромом в раннем послеоперационном периоде и обладает профибринолитической активностью

Внедрение результатов работы

Результаты выполненной работы внедрены в практику экспресс-лаборатории ГКБ№15 им ОМ Филатова (Москва) и используются для выявления и коррекции нарушений в системе гемостаза в различных отделениях больницы

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (2007г), научно-практических конференциях ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, ГКБ №15 им ОМ Филатова ДЗ г Москвы, на заседании Ученого совета НИИ общей реаниматологии РАМН (29 мая 2007г)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 126 страницах печатного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 11 рисунками Указатель литературы включает 210 источников, из которых 98 отечественных и 112 иностранных авторов

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положено углубленное динамическое клинико-биохимическое обследование 43 больных, подвергшихся хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения в период с февраля 2005 по февраль 2006 года (табл 1) Для оценки системы гемостаза использовались современные стандартизованные лабораторные тесты На этапе постановки диагноза и оценки степени тяжести у больных проводилось комплексное инструментальное обследование В процессе нахождения в стационаре больным проводился комплекс лечебных мероприятий, направленных на поддержание жизненных функций, а также специфическая коррекция гемостазиологических нарушений под контролем лабораторных показателей, полученных накануне

В качестве контрольной группы использовались данные комплексного гемостазиологического обследования практически здоровых доноров - мужчин в количестве 12 человек.

В исследование были включены больные, у которых регистрировалась стенокардия напряжения U-I1I функционального класса по Канадской классификации стабильной стенокардии, постинфарктный атеросклеротический коронарокардиосклероз, гипертоническая болезнь II-III степени и больные ОКС

Таблица 1

Характеристика больных, подвергшихся хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения

Показатели Значение показателей

(М+ш)

ХИБС ОКС

Количество больных (чел) 20 23

Мужчины 14 22

Женщины 6 1

Возраст (лет) 56,3±2,7 59,7±3,0

Время искусственного кровообращения (мин ) 75±9,9 79,5±10,1

Время ишемии миокарда (мин) 44,8±5,7 50,1±5,9

Объем кровопотери (мл) 716,5*132,8 817,6±244,5

Вес (кг) 79,9±3,2 80,1±2,1

Рост (см) 168,9±1,7 173,3±1,4

Количество койко-дней 28,5±3,1 26,4±4,2

Из исследования исключены больные, имеющие патологию щитовидной железы, надпочечников, диабет 1-11 типа и другие заболевания, оказывающие влияние на сосудистую стенку, а также больные, поступившие на лечение в кардиохирургическое отделение повторно

Число коронарных артерий с гемодинамически значимыми стенозами составляло, го данным коронарографии от ! до 5, а фракция выброса по данным вентрикулографии левого желудочка сердца - 54,5±7,6%

Всем больным выполнена хирургическая реваскуляризация миокарда (чаммарокоронарный анастомоз, аортокоронарное аутовенозное шунтирование) в условиях искусственного кровообращения

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Группу I составили 20 больных хронической ишемической болезнью сердца, поступивших в кардиохирургическое отделение для плановой реваскуляризации миокарда В связи с этим обстоятельством исследование системы гемостаза проводилось в 4 этапа 0 - поступление в стационар, 1 - перед операцией, 2 - первые сутки после операции и 3 - перед выпиской Все больные этой группы получали в раннем послеоперационном периоде нефракционированный гепарин (НГ) 2500 - 5000 ЕД подкожно 4-6 раз в сутки В последние годы появились работы по диагностической ценности О-димеров - маркеров образования фибрина (предиктора коронарного тромбоза), которые образуются вследствие действия плазмина на поперечно-сшитый нерастворимый фибрин и, таким образом, отражают активацию системы гемостаза, состояние активности фибринолиза и степень гемостатического потенциала крови (Напаян ЛП, Князева ЕС, 2002, Angstwuгm МЧА е1 а1, 2004) Это послужило основанием для разделения 18 больных этой группы на 2 подгруппы в зависимости от содержания О-димеров (у 2 больных на 0 этапе отсутствовали данные о содержании количества О-димеров)

Подгруппу I А составили 9 больных, уровень Д-димеров у которых не превышал уровень таковых у здоровых людей (0,3 мг/л) и нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза бы пи менее выражены (агрескрин-тест) 12,9±1,15 сек, против 9,4±0,9 сек в подгруппе 1В (р<0,05) Отмечены были различия по концентрации фибриногена в плазме крови и по активности Хагеман - зависимого фибринолиза

Подгруппу 1 В составили 9 больных, у которых уровень Д-димеров изначально превышал нормальные значения (0,35-2,8 мг/л) и нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза были более выраженными

Группу П составили 23 больных острым коронарным синдромом, нуждающихся в срочной реваскуляризации миокарда, в связи с резкой дестабилизацией течения (ИБС) и высокой вероятностью острого инфаркта миокарда (ИМ) В связи с эгим исследование в этой группе проводилось перед операцией (1 этап), в первые сутки после оперативного вмешательства (2 этап) и перед выпиской (3 этап)

Подгруппу II А составили 15 больных, получавших в раннем послеоперационном периоде нефракционированный гепарин (НГ) 2500 - 5000 ЕД подкожно 4-6 раз в сутки

Подгруппу II В составили 8 больных, получавших в раннем послеоперационном периоде низкомолекулярный гепарин (НМГ) - фраксипарин - в дозе 0,3-0,6 - 2 раза в день, подкожно

Исследованные больные сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, интраоперационной кровопотере, времени искусственного кровообращения и ишемии миокарда (табл 1)

При поступлении в стационар всем больным проводилось комплексное обследование, необходимое для уточнения диагноза, в том числе и показатели системы гемостаза, которые мы сравнивали со значениями показателей коагулограммы у з норовых людей

Для исследования параметров системы гемостаза использовали венозную кровь из периферически сосудов и пи из катетеризированной подключичной вены в силиконированные пробирки, содержащие 3,8% цитрат натрия в объеме 1 к 9 частям крови (при необходимости делалась поправка на гематокрит)

При заборе крови из подключичного катетера, кровь забиралась после тщательного промывания последнего физиологическим раствором Дальнейшая обработка, хранение и исследование крови проводилось согласно требованиям унификации методов исследования системы гемостаза

Плазму крови получали путем центрифугирования образцов крови - богатую тромбоцитами при 1000 об /мин - 5-7 минут, из нее получали бедную тромбоцитами плазму путем центрифугирования последней при 3000 об /мин - 15-20 минут Показатели коагулограммы, использованные для оценки звеньев системы гемостаза у кардиохирургических больных

1 Тромбоцитарный гемостаз - агрегация тромбоцитов (агрескрин-тест)

2 Плазменный гемостаз

2 1 Тесты, характеризующие свертывающую систему - АВР, АЧТВ, ТВ, MHO, ФГ

3 Тесты, характеризующие противосвертывающую систему (ингибиторы плазменных факторов свертывания - физиологические антикоагулянты) - активность АТ-III, активность системы протеина С

4 Фибринолитическая система - ХНа - Хагеман-зависимый фибринолиз

5 Маркеры внутрисосудистого свертывания и фибринолиза -РКФМ, Д-димеры

Клоттинговые тесты - АВР, АЧТВ, MHO, ТВ, активность системы протеина С, фибриноген - определяли с помощью коагулометра «Amelung КС-4» фирмы «Eko-Med-Poll» (Австрия) и реактивов фирмы «Технология стандарт» производства России

Из богатой тромбоцитами плазмы определяли агрегацию тромбоцитов для оценки тромбоцитарного звена гемостаза Использовали модифицированный Алтайским гематологическим центром экспресс-метод визуальной оценки агрегации тромбоцитов (агрескрин-тест) (по методике Шитиковой А С, 1984) При добавлении агрегирующих агентов (АДФ) к богатой тромбоцитами плазме и перемешивании ее развивается агрегация тромбоцитов, которая видна невооруженным глазом в виде беловатых крупинок и заканчивается феноменом «снежной бури» (Баркаган 3 С , 1999) Тест прост в исполнении и дает качественную оценку тромбоцитарного звена гемостаза

При оценке результатов учитывали число тромбоцитов в плазме, анализ можно выполнять при количестве тромбоцитов в крови в диапазоне от 150 до 4009/л В норме время агрегации с АДФ составляет от 14 до 18 секунд Использовали агрескрин-тест планшетный вариант фирмы «Технология стандарт» производства России

АВР - активированное время рекальцификации, характеризующее общую коагуляционную активность плазмы крови, определяли из богатой тромбоцитами плазмы крови

Из бедной тромбоцитами плазмы определяли показатели плазменного звена гемостаза, характеризующие внешний, внутренний и общий пути активации свертывания - АЧТВ, MHO, а также тромбиновое время и фибриноген - тесты, характеризующие конечный этап свертывания

Д-димер - современный диагностический маркер образования фибрина Следует отметить, что из всех маркеров активации гемостаза Д-димер имеет самый длительный период жизни, 6 часов, что позволяет проводить его определение с наибольшей степенью точности (Папаян Л П, 2002) Д-димеры определяли методом иммунометрического анализа сэндвичного типа с использованием реактивов фирмы «Axis-Shield» Метод высокоспецифичен при обследовании больных с предполагаемым тромбозом для исключения или подтверждения диагноза с учетом объективных методов исследования Реакция проходит в реакционной ячейке, в которой молекулы Д-димеров образца связываются со специфичными к ним моноклональными антителами, нанесенными на поверхность мембраны Интенсивность окраски определяли с использованием прибора «Nyco Card Reader И» производства Норвегии Для анализа использовали цитратную,

бгдную тромбоцитами плазму Метод очень прост в исполнении, единственный его недостаток- дороговизна

Статистическая обработка результатов исследования выполнялась на ПЭВМ PC/AT -Pentium, 166 Мгц при помощи программ Statistica 5 1 for Windows Были использованы методы вариационной статистики t- критерий Стьюдента для проверки достоверных р 1зличий по средним величинам и определение коэффициента корреляции Пирсона

Выборочные параметры, приводимые в работе, имеют следующее обозначение М - среднее, m - стандартная ошибка средней, п - объем анализируемой выборки, р -достигнутый уровень значимости

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ПОДГРУППАХ I ГРУППЫ (ХИБС)

Анализ полученных результатов показал, что у больных I группы при однородной клинической картине заболевания, уже на 0 этапе исследования отмечена разница в уровне D-димеров (табл 2, рис 1) Больные, в зависимости от исходного уровня D-димеров на 0 этапе были разделены на 2 подгруппы

Подгруппу IA составили 9 больных с исходным уровнем D-димеров, не превышающим их физиологических значений - 0,Змг/л

Подгруппу IB составили 9 больных с уровнем D - димеров, превышающим физиологические значения - 0,35-2,8 мг/л

При поступлении в стационар (0 этап) у больных обеих подгрупп выявлена повышенная наклонность крови к свертыванию (табл 2), Об этом свидетельствуют ускоренная агрегация тромбоцитов, активация общего, внешнего и внутреннего путей коагуляции, высокий уровень РКФМ и D-димеров Повышенный уровень РКФМ, D-димеров, на фоне сохранения в пределах референтных значений Хагеман-зависимого флбринолиза и противосвертывающей системы, свидетельствуют о том, что состояние гиперкоагуляции в этой группе больных было компенсированным, за счет компенсаторного изменения противосвертывающей и фибринолитической систем О состоятельности фибринолиза свидетельствуют время фибринолиза и высокое количество D-димеров Больные из группы ХИБС, в предоперационном периоде получали лечение, но проведенное медикаментозное лечение не привело к изменению исследуемых показателей, поэтому перед операцией у больных по-прежнему наблюдалась повышенная наклонность крови к свертыванию

АВР на 0, 1, 2, 3 этапах исследования находилось в пределах референтных значений, на 2 этапе незначительно удлинено в обеих подгруппах Этот тест хграктеризует общую коагуляционную активность плазмы крови и частично тромбоцитарный гемостаз

АЧТВ на всех этапах исследования было укорочено в обеих подгруппах, что свидетельствует об активации общего и внутреннего путей свертывания и повышении активности плазменных факторов MHO было ниже нормы на всех этапах исследования в обеих подгруппах, что свидетельствует об активации общего и внешнего механизмов свертывания

При поступлении активность AT-III в подгруппе IB была ниже, чем в подгруппе IA, а после проведенного лечения (перед операцией) значительно возросла, что говорит о положительном влиянии проведенного лечения, большем потенциале противосвертывающей системы в подгруппе IB и играет не последнюю роль в снижении сроков госпитализации и, следовательно, скорейшем выздоровлении Кроме того, наблюдались различия в активности этого показателя между 0 и 1 этапами в подгруппе IB, что связано, также с проведенным лечением Активность AT-III после операции в обеих подгруппах значитечьно снизилась по сравнению с 1 этапом исследования

На 2 этапе (после операции) в подгруппах сохранялась гиперкоагуляция и нарушения в различных звеньях гемостаза, а ТВ и уровень О-димеров находились в пределах нормы, что связано, с профилактикой ДВС-синдрома после окончания оперативного вмешательства - дозированной антикоагулянтной терапией, вызывающей падение О-димеров

Таблица 2

Показатели системы гемостаза у больных I группы (ХИБС) на этапах исследования

Значения показателей на этапах исследования

группа

0 1 2 3

л М±ш п М±т п М±т п М±т

Агрескрнн- IA 9 12,9+1,1 8 12,0±1,5 6 11,2±1,5 8 11,0±0,7

тест IB 9 9,4+0,9 6 11,0±2,6 8 11,4±1,7 9 9,2±0,9

(14-18 сек)

АВР IA 9 59,5±5,3 8 59,6±4,8 6 77,1±5,4А S 50,4±4,9

(50-70 сек) IB 9 54,9±7,2 6 62,8±6,2 8 75,0±3,9Л 9 65,8±6,4

АЧТВ IA 9 30,¡±2,1 8 32,6±1,5 6 33,3±2,2 8 30,1±1,3

(35-45 сек) IB 9 30,0±1,9 6 33,7±1,9 8 29,8±0,9 9 30,9±1,2

Тромб IA 9 29,8±U 8 30,7±1,1 6 34,6±3,5 8 27,3±2,03

Время IB 9 30,5±0,9 6 28,2±0,9 8 30,3±1,8 9 29,0+0,89

(30-40 сек)

MHO IA 9 0,93±0,03 8 0,91+0,02 6 0,94±0,03 8 0,93±0,02

(10) IB 9 0,94±0,03 6 0,96±0,04 8 0,91±0,02 9 0,92+0,03

Фибриноген IA 9 3,5±0,2" 8 3,б±0,3# 6 3,7±0,3ш 8 5,8±0,51А

(2-4 г/л) IB 9 2,3±0,3 6 2,7±0,3* 8 4,3±0,6Л 9 5,8±0,53л

РКФМ IA 9 7 1±12 8 6 0±0 9х 6 11 8±1,9*,ш 8 20 8±2,5А

(3-4x10 -*г\л) IB 9 7,1±1,6 6 7,5±1,3* 8 19,0±2,1л 9 20,5±3,5Л

D -димеры IA 9 0,18±0,03*« 8 0,51 ±0,2 6 0,15±0,02 8 0,75±0,13»,л

( <0,3 мг/л) IB 9 0,54±0,06 6 1,3±1,1 8 0,20±0,06л 9 1,6±0,3Л

Хаг - зав IA 9 12,0±2,5# 8 14,0+1,6* 6 21,0±0,9**,л,ш 8 37,6±5,2Л

фибрин олиз IB 9 6,4±1,7 6 7,б±2,3 8 10,2±1,8. 9 2б,0±б,5л

(5-15 мня)

Протеин С IA 9 0,77±0,03 8 0,8Э±0,07 6 1,03±0,2 8 0,93±0,06л

(НО, 0,7-1,5) IB 9 0,79±0,09 6 0,73±0,06 8 0,98±0,1 9 1,03±0,13

AT III IA 9 91,0±6,3 8 87±5,5««,х 6 65,0±7,4/ч,и 8 99,6±9,5

80-120% IB 9 80,8±4,2 6 119±11,7л,х 8 74,6±9,0я 9 123±10,5Л

**- р<0,02, * - р<0,05 - достигнутый уровень значимости между подгруппами 1А, 1В на этапе, л - р<0,05—достигнутый уровень значимости относительно 0 этапа в подгруппе,

# - 0,05<р<0,1 - достигнутый уровень значимости между подгруппами 1А, 1В на этапе исследования,

* - р<0,05 — достигнутый уровень значимости между 1 и 2 этапами в подгруппе, ■ - р<0,05 — достигнутый уровень значимости меаду 2 и 3 этапами в подгруппе

В связи с проведенным лечением в подгруппе ТВ на 1 этапе время лизиса было более коротким, чем в подгруппе ГА, а у некоторых больных подгруппы 1В, наблюдался гиперфибринолиз Эти факты - более короткое время лизиса сгустка и повышенный уровень О- димеров, также свидетельствуют об активации свертывания и фибринолиза и более высоком фибринолитическом потенциале в подгруппе 1В (рис 1,2) На 2 этапе исследования время Хагеман - зависимого фибринолиза в подгруппе 1А было удлинено,

а в подгруппе 1В находилось в пределах референтных значений, уровень Г)-димерое в обеих подгруппах находился в пределах нормы, что также определяется профилактикой ДВС-синдрома после оперативного вмешательства. Эти данные свидетельствуют и о более высоком фибринолитическом потенциале в подгруппе 1В.

700 600 500 400 300 200 100 0

Контроль ХИБС (1А> ХИБСПВ)

| ■ 0 этап □ 1 этап 02 этап а 3 этап |

* - р < 0,05 - различия между подгруппами на этапе;

# — р<0,05 — достигнутый уровень значимости относительно 0 этапа в подгруппе.

Рисунок 1. Динамика времени лизиса сгустка в подгруппах I группы.

Перед выпиской активность АТ-Ш в обеих подгруппах выросла по сравнению с предыдущим этапом и находилась в пределах референтных значений. При этом активность этого показателя у больных подгруппы 1В, в отличие от сравниваемой подгруппы, была значительно больше, чем при поступлении.

Уровень фибриногена на 0, 1 этапах исследования в подгруппе 1А был выше, чем в пэдгруппе 1В. Фибриноген является белком острой фазы воспаления, повышение его концентрации у больных в критических состояниях следует рассматривать как проявление защитной реакции организма. Содержание фибриногена в крови к моменту выписки в обеих подгруппах существенно превышало значения этого показателя при поступлении, перед операцией и было значительно выше верхних границ нормы.

Перед выпиской (3 этап) время лизиса в обеих подгруппах существенно возросло по сравнению с предыдущим этапом исследования, что было связано с накоплением ингибиторов фибринолиза. Уровень О-димсров, на заключительном этапе, сиидетельствует о гиперкоагуляции и состоятельности фибринолиза. Несмотря на разный начальный коагуляционный потенциал и проведенное лечение, у всех больных перед выпиской сохранялась гиперкоагуляция и увеличение времени лизиса сгустка, но фибринолитический потенциал в подгруппе 1В был выше, так как быстрее время лизиса и выше уровень О- димеров, при одинаковом уровне фибриногена и РКФМ. Сроки госпитализации больных 1В подгруппы составили 23,9±3,3 дня против 29,6±4,3 дней у бэльных ¡А группы. Проанализировав полученные данные, можно сделать вывод о том, что повышение уровня О-димеров у больных ХИБС отражает более высокий уровень

ц

гемостатического потенциала в подгруппе 1В. С этим видимо и связано более короткое время пребывания в стационаре больных 1В подгруппы. Эти данные подтверждают мнение авторов о том, что, несмотря, на широкую вариабельность уровня О-димсров, этот параметр весьма полезен и для оценки степени повышения свертываемости крови.

2000

# ЯП

Контроль

ХИБС (1В)

Ш 0 этап И 1 этап 0 2 этап в 3 этап

* - р<0,05 - различия между подгруппами на этапе;

# - р < 0,05 - достигнутый уровень значимости относительно 0 этапа в подгруппе.

Рисунок 2. Динамика содержания Б-димеров в подгруппах I группы.

На основании полученных данных можно полагать, что у больных 1В группы раньше включилась сложная цепь компенсаторно-приспособительных механизмов специфических и неспецифических, направленных на восстановление организма (в связи с меньшей степенью истощения функционального состояния системы гемостаза), которые носят, прежде всего, защитный характер и направлены на приспособление организма к новым условиям и скорейшее выздоровление. Эти данные подтверждает и более короткое время лизиса у больных 1В подгруппы. Различия в подгруппах свидетельствуют о том, что различный начальный гемостатический потенциал оказывает влияние на течение послеоперационного процесса. По данным литературы эти результаты совпадают с другой точкой зрения о том, что увеличение уровня В-димеров определяет лизис микроваскулярных фибриновых отложений, наблюдаемых при циркуляторных нарушениях и, таким образом, отражает степень ликвидации микроциркуляторной недостаточности. Таким образом, повышение уровня О-димеров является показателем не только внутрисосудистого тромбообразования, но и состоятельности фибринолиза.

Очевидно, что необходимо пересмотреть стандартные подходы к диагностике нарушений в системе гемостаза, коррекции этих нарушений и уделить особое внимание пациентам с высоким коагуляционным потенциалом и низкой фибринолитической активностью.

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ПОДГРУППАХ II ГРУППЫ (ОКС)

В последние годы появились отдельные работы, демонстрирующие благоприятный эффект НМГ у больных с острым коронарным синдромом. Так, Е.ОшТтке1 и соавторы, ешё в 1995 году, изучали применение НМГ - фраксипарина у больных с НС. Они

подтверди™, что НМГ могут уменьшить общее число случаев развития нефатального ИГЛ и смерти

Задачей данного исследования явтяется изучение и сравнение действия низкомолекулярного гепарина (НМГ) - (фраксипарина) и нефракционированного гепарина (НГ), применяемых с целью профилактики и устранения внутриартериапьного тромбообразования в раннем послеоперационном периоде По данным литературы применение НМГ в умеренных дозах, когда все параметры свертываемости крови (АЧТВ и др) находятся в пределах референтных значений, показано в пред - и послеоперационном периоде в хирургической практике с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, особенно у больных, имеющих факторы риска их развития НМГ являются препаратами выбора в связи с высокой эффективностью, простотой применения, отсутствием необходимости частого лабораторного контроля, низкой частотой кровотечений

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у больных II группы (ОКС) на этапах исследования

Значения показателей на этапах исследования Р < 0,05 между

Показатель, норма группа этапами в группе

1 2 3

п М±т п М±т п М±т

Аг рескрин-тест, сек IIA IIB 11 8 11,9±1,3 12,0±1,3 13 8 9,8±0,7 11,6±1,0 12 8 10,7±1,1 10,8±1,1

14-18

АЕР, сек IIA 10 73,0±7,2 12 69,1±4,9 12 58,6±2,1

50-70 IIB 8 63,7±8,5 8 64,6±2,5 8 610 ±3,3

АЧТВ, сек IIA 11 38,4=Ь2,3 13 39,4±1,7 12 36,3±1,9

35-45 IIB 8 38,1±2,7 8 38,3±1,7 8 37,1±2,3

МНО, IIA 11 1,0±0,03 13 0,99±0,03 12 0,98±0,01

1 0 IIB 8 0,98±0,02 8 1,0±0 07 8 0,97±0,03

Тромб время, сек 30-40 IIA IIB 9 8 30,6±2,1 34,8±4,1 12 6 33,8±4,3 35,5±3,9 11 8 29,2±2,3 31,0±1,4

Фи бриногеи, г\л IIA И 3,5±0,3 13 3,8±0,2 12 5,8±0,4 1-3,2-3

2-4 IIB 8 2,9±0,2 8 3,4±0,2 8 5,7±0,6 1-3,2-3

РКФМ, г Vi IIA И 11,9±2,8 13 15Д±1,9 12 22,0±1,8 1-3,2-3

3-4x10* IIB 8 10,8±2 7 8 18,6±2,8 8 22 6±2,1 1-3

Д-днмеры, мг\л IIA 11 0,59=Щ,26 10 0,53±0,21 9 1,3±0,247** 2-3

<03 IIB 8 0,3±0,08 8 0,27±0,03 8 0,55±0,01 2-3

Хагеман - завис. IIA 10 11,8±2,9 13 18,3±2,6 12 29 3±3,5* 1-3,2-3

фнбринолиэ, мин IIB 8 7,3±U 8 18,9±3,2 8 17,3±1,5 1-2,1-3

5-15 1

Протеин С, IIA 11 0,99±0,09 10 1 2±0,12 9 0,81±0,06

HCl, 0,7-1,5 IIB 8 1,1*0,1 7 1,4±0,12 8 0,92±0,07 2-3

IIA 11 94,0±8 4 9 113,7±6,9 8 117,0±5Д

AT III IIB 8 88 0±7,4 8 86 4±8 2 8 115,0±6 0 1-3,2-3

80-120%

* - Р < 0,05, *♦ — Р < 0,02 - различия между группами на этапе,

ПА — больные, получавшие в раннем послеоперационном периоде нефракционированный гепарин, НВ - больные, получавшие в раннем послеоперационном периоде низкомолекулярный гепарин

У всех больных II группы, (кроме больных, умерших на разных этапах исследования, где выявлена повышенная наклонность крови к кровоточивости) на всех этапах исследования преобладала повышенная наклонность крови к свертыванию (табл.3).

Показатели АЧТВ, MHO свидетельствующие об активации общего, внешнего и внутреннего механизмов свертывания, находились в пределах референтных значений, но у большинства больных содержание в крови маркеров активации свертывания - РКФМ, D-димеров, были выше верхней границы нормы, что свидетельствовало о внутрисосудистом тромбообразовании.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ ПОЛУЧАВШИХ НГ (ПОДГРУППА НА) И НМГ (ПОДГРУППА ПВ)

На 1 этапе исследования, перед операцией, в подгруппах II группы агрегация тромбоцитов была повышена, АЧТВ, MHO, являющиеся специфическими тестами, указывающими на дефицит факторов свертывания и характеризующие общий, внешний и внутренний пути коагуляции, находились в пределах референтных значений. По мнению многих авторов, характерным для дефицита факторов свертывания является увеличение АЧТВ и снижение ПТИ. Но следует помнить о том, что на скрининг этих показателей влияет тромбин, последний в избытке имеется в плазме крови, так как уровень РКФМ в 3-4 раза превышает нормальные значения. Отсутствие активации внешнего и внутреннего путей коагуляции не является отсутствием активации свертывания как таковой, можно предположить, что у этой категории больных происходит снижение активированных факторов общего, внешнего и внутреннего путей свертывания вследствие их потребления, в особенности II, VIII факторов.

В первые сутки после операции показатели системы гемостаза в сравниваемых подгруппах были близки и не отличачись от значений соответствующих показателей на 1 этапе исследования, за исключением увеличения времени лизиса в подгруппе ИВ (рис, 3).

500 450 400 350 300 55 250 200 150 100 50 0

В 1 этап £□ 2 этап о 3 этап

*

■ л Ш

Контроль ОКС (НА) ОКС (ИВ)

* — Р < 0,05 — различия между группами на этапе.

Рисунок 3. Динамика времеин лизиса сгустка в подгруппах II группы.

На 3 этапе исследования (перед выпиской), больные подгруппы IIA, по сравнению с подгруппой IIB, характеризовались более высокой величиной D-димеров, более длительным временем лизиса сгустка и не отличались по остальным исследуемым показателям. Снижение уровня D-димеров у больных IIB подгруппы, при одинаковой концентрации фибриногена, РКФМ и более низком уровне D-димеров на 3 этапе исследования, свидетельствуют о замедлении процессов свертывания у больных, леченных НМГ.

По сравнению с предыдущим этапом исследования у больных обеих подгрупп произошло повышение содержания фибриногена, D-димеров. Так, у больных подгруппы ПА, в отличие от больных подгруппы IIB, наблюдалось повышение уровня РКФМ и увеличение времени лизиса сгустка. При одинаковом значении времени Хагеман-зависимого фибринолиза на 2 этапе исследования, у больных, леченных НГ, к моменту выписки произошло существенное удлинение времени лизиса сгустка. В то время как у больных леченных НМГ, величины этих показателей не изменились. Полученные данные подтверждают мнение авторов об ингибировании плазмина НГ.

У больных подгруппы IIB нарушения в системе гемостаза на 1, 2 и 3 этапах исследования были аналогичны таковым в подгруппе IIA, кроме, более низкого уровня D-димеров 0,55±0,01мг/л, против 1,3±0,24мг/л и ускоренного времени Хагеман-зависимого фибринолиза 17,4±1,7 мин, против 29,3±2,9 мин (рис. 3, 4).

' Р < 0,05 ~ различия между группами на этапе.

Рисунок 4. Динамика содержания й-димеров в подгруппах II группы.

Преимущественными отличиями в системе гемостаза, являющимися результатом применения фраксипарина, по сравнению с показателями системы гемостаза у больных, получавших в раннем послеоперационном периоде гепарин, были:

- более высокий фибринолитический потенциап, по сравнению с больными, получавшими и послеоперационном периоде гепарин, обусловлен профибринолитическим действием фраксипарина. НГ, ингибируя XII фактор, воздействует на Хагеман - зависимый фибринолиз, угнетая его. НМГ такой способностью не обладает и в этом его отличие от НГ. По данным литературы, стимуляция фибринолиза под действием фраксипарина связана со стимуляцией секреции активатора ппазминогена тканевого типа из

эндотелия сосудистой стенки в кровоток, стимуляция выработки эндогенного гепарин-супьфата и связывание ингибитора активатора плазминогена Именно за счет этого, фраксипарин обладает более выраженной антитромботической активностью, чем гепарин, и в отличие от него оказывает сильное профибринолитическое действие,

- более низкий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания и фибриночиза - D-димеров (рис 2),

- замедление процесса свертывания,

- увеличение попифакторности антитромботической активности (АТ-Ш кофакторная активность, профибринолитическая активность, модуляция синтеза эндогенного гепарина),

По данным литературы, активность фибринолиза для артериального русла коррелирует с анти-Ха активностью, а для венозного - с анти- IIa активностью низкомолекулярных гепаринов Следовательно, НМГ активируют фибринолиз преимущественно в артериальных сосудах, а, как указывалось выше, микроэмболы именно артериального русла вызывают прогрессирующую полиорганную недостаточность

Доказательством преимущества действия фраксипарина перед гепарином у больных с острым коронарным синдромом являются результаты лечения Из 15 больных, получавших нефракционированный гепарин, 4 умерли на разных этапах лечения, а у 8 больных, получавших фраксипарин, наблюдали только благоприятный исход Наше исследование подтверждает мнение авторов о том, что при НС и ИМ отсутствуют адекватные изменения со стороны протромбинового комплекса, АЧТВ, тромбинового времени, тогда как уровень D-димеров изменяется неоднозначно

Характеристика нарушений в системе гемостаза у больных с летальным исходом

У данной категории больных были отмечены самые тяжелые нарушения в системе гемостаза Все пациенты этой подгруппы в раннем послеоперационном периоде получали нефракционированный гепарин 2500 - 5ООО ЕД подкожно 4-6 раз в сутки и умерли на разных этапах исследования от острого инфаркта миокарда В связи с малочисленностью подгруппы анализ показателей гемостаза носит описательный характер

Перед операцией у больных этой группы отмечались нарушения в плазменном звене гемостаза, а именно гипокоагуляция, хотя, агрегация тромбоцитов была значительно повышена Общая коагуляционная активность (АВР) значительно снижена, показатель I фазы свертывания (АЧТВ) находился в пределах нормы, хотя имелся значительный разброс данных Эти данные говорят о небольшом количестве активированных факторов внешнего пути коагуляции Конечный этап свертывания удлинен более чем в 3 раза Активность AT- III снижена (много субстрата для ингибирования), а активность системы протеина С была в пределах нормы (мало субстрата для ингибирования) Концентрация фибриногена находилась на верхних границах нормы При этом количество РКФМ более чем в 3 раза превышало нормальные значения а уровень D-димеров находился в пределах референтных значений Время Хагеман-зависимого фибринолиза удлинено У больных этой группы, наблюдалась повышенная наклонность крови к кровоточивости По мнению ряда авторов у больных с коагулопатиями и, тем более, после операций на сердце и сосудах использование, даже, совсем малых доз гепарина может привести к тяжелым геморрагическим осложнениям Возможно, гипокоагуляция является следствием передозировки непрямых антикоагулянтов Эти препараты отличаются продолжительным действием и обладают кумулятивным эффектом Можно рассматривать эти данные как риск развития геморрагических осложнений, которые в случае отсутствия своевременной коррекции могут привести к летальному исходу Однако эти предположения требуют дальнейшего изучения и подтверждения

На 2 этапе исследования (после операции) гипокоагуляция усилилась Ранее выявленные нарушения усугубились нарушениями во внутреннем механизме сиертывания, значительно удлинилось время АЧТВ Ещё больше затянулся конечный этап сьертывания (тромбиновое время) Увеличилось количество физиологических антикоагулянгов Уровень фибриногена снизился Уровень РКФМ еще больше повысился, вырос уровень Б-димеров

На 3 этапе исследования у оставшегося в живых больного, (который умер от повторного инфаркта перед выпиской), после проведенного лечения наблюдалась гиперкоагуляция Трудно судить о причинах возникновения данных нарушений Очевидно, что данная категория больных требует дальнейшего тщательного изучения СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ Задачей нашего исследования было изучение и сравнение динамики показателей системы гемостаза у больных острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца, перенесших хирургическую реваскуляризацию миокарда в условиях ИК Согласно данным различных исследователей при анализе нарушений в системе гемостаза у кардиохирургических больных, особое внимание следует уделять лабораторным методам выявления гиперкоагуляции, являющейся предиктором тромбообразования

Таблица 4.

Показатели системы гемостаза в контрольной, I и II группах перед операцией

Показатель, норма Знамения показателей в группах перса операцией

Контрольная группа I группа ХИБС) II группа (ОКС)

п=12, М±ш п Mim п М*ш

Кол-во тр-ов,110' г/л (150-400) 240,5*15,4 13 210,6*27,5 19 217,3*10,2

Агрескрнн, сек (14-18) 15,3*0,3 13 10 5±0 8** 19 11,9*0,9«

АВР, сек (50-70) 56,7*0,9 13 57,7*4,4 18 68,8*5,5 х

АЧТВ, сек (35-45) 35,1*0,3 13 31,2±1,5* 19 39,2±1,7*,л

Тр вр, сек (30-40) 32,8±2,1 13 31,8*1,3 17 32,3*2,3

МНО,огн.(1,0) 0,94*0,07 13 0,92*0,01 19 1,0*0,02А

Фибриноген, г/л (2-4) 2,25±0,04 12 2,99*0,28* 19 3,2*0,17**

РКФМ, х 10 г/л (3-4) 3,1*0,1 13 7,3*0,9* * 19 11,4*1,9**,л

D-димеры, мг/л < 0,3 0,1±0,01 13 0,82*0,28** 19 0,47*0,15*

Хаг-зав ф-з, мин (5-15) 7,4*1,3 13 12,1*1,3»* 18 9,8*1,8

Протеин С, отк. (1,1*0,4) 1,2*0,08 13 0,76*0,05** 19 1,05±0,07л

AT-III, % 80-120 106,0*1,9 13 101,0*6,5 19 91,0*5,6*

* - р<0,05 **- р<0 02 — достигнутый уровень значимости в сравнении с контрольной группой, х - 0,05<р<0,1 - достигнутый уровень значимости в сравнении с контрольной группой, А - р<0,05 — различия между I и II группами перед операцией

В таблице 4 представлены значения показателей системы гемостаза в 1,11 группах перед операцией (1этап) в сравнении с контрольной группой При сравнении показателей системы гемостаза группы больных ХИБС перед операцией (группа I) и контрольной

группы было выявлено ускорение агрегации тромбоцитов В коагуляционном звене гемостаза нарушения были более существенны Отмечалось укорочение АЧТВ, что говорит об активации внутреннего и общего механизмов свертывания и присутствии в кровотоке большого количества активированных факторов Повышение уровня РКФМ, D-димеров, обратная корреляция между значениями РКФМ с АЧТВ (г=~0,7) - расценено нами как проявление внутрИсосудистого свертывания По мнению ряда авторов, высокий уровень D-димеров говорит об образовании фибрина (предиктора коронарного тромбоза) и состоятельности фибринолиза у больных этой группы

Наличие обратной корреляционной связи между показателями РКФМ с АВР (г=-0,7), тромбинового времени с АВР (г=-0,6) и положительной корреляции со временем Хагеман-зависимого фибринолиза (г=+0,6), свидетельствует об активации внешнего и внутреннего путей свертывания и резервных возможностях противосвертывающей и фибринолитической систем, обусловленных функциональной нагрузкой - активацией свертывания

Активность системы протеина С была близка к нижней границе нормы вследствие большого количества активированных факторов внутреннего и общего путей активации -V,VIII- (корреляция АЧТВ и РКФМ, г=-0,7), ингибитором которых он является

Активация общего, внешнего и внутреннего механизмов свертывания, повышение уровня РКФМ, более низкая активность системы протеина С, относительно больных ОКС, свидетельствуют о том, что интенсивность свертывания в группе с ХИБС была более выраженной Следствием этого и явилось снижение активности естественных антикоагулянтов, в частности активности системы протеина С Но резервные возможности системы гемостаза, обусловленные активацией свертывания, в группе больных ХИБС были высокими, вероятно, за счет отсутствия дефицита отдельных факторов свертывания (укорочение АЧТВ говорит о наличии большого количества активированных факторов) и более высоких резервных возможностях активности АТ-Ш и фибринолитической системы (время лизиса в пределах нормы) Следовательно, удлинение времени лизиса (относительно контрольной группы) произошло вследствие увеличения субстрата для плазмина и накопления ингибиторов фибринолиза Повышение активности свертывающей системы крови у данной категории больных можно выявить уоке с помощью скрининговых тестов А ЧТВ и MHO

При сравнении показателей системы гемостаза группы больных ОКС (группа II) и контрольной группы перед операцией, об активации свертывания говорят более короткое, чем в контрольной группе время агрегации тромбоцитов у больных ОКС, (при нормальном содержании тромбоцитов), более высокий уровень фибриногена, большое количество растворимых комплексов фибрин-мономеров, высокий уровень D-димеров Эти тесты не относятся к тестам ориентировочной лабораторной диагностики, таким как АЧТВ, MHO, тромбиновое время, фибриноген (определение этих показателей позволяет определить направленность нарушений в системе гемостаза), поэтому для выявления активации свертывания у пациентов с ОКС необходим более широкий спектр тестов агрегация тромбоцитов, Л ЧТВ, MHO, уровень фибриногена, РКФМ и D-димеров

Вместе с тем, перед операцией, отмечалась тенденция к удлинению АВР, АЧТВ, что может быть следствием недостатка факторов общего и внутреннего путей свертывания, вследствие длительной активации Об этом свидетельствовало также, наличие положительных корреляционных связей между АВР и АЧТВ (г=+0,6) и тромбиновым временем (г=+0,8), между тромбиновым временем и активностью системы протеина С (г=+0,6) Тенденция к снижению общей коагуляционной активности обусловлена дефицитом некоторых факторов общего и внутреннего механизмов свертывания, накоплением ингибиторов свертывания Резервные возможности фибринолитической системы находились в пределах референтных значений, о чем свидетельствует положительная корреляция между уровнем фибриногена и временем Хагеман-зависимого фибринолиза (г=+0,5)

Таблица 5

Показатели системы гемостаза у больных ХИБС и ОКС на этапах исследования

Показатели, норма Группа Значения показателен на этапах исследовании Р < 0,05 межд} этапами в группе

1 2 3

п М±ш п М±т п М±т

Ai рескрин, сек 14-18 I II К 13 19 12 10,5±0,8* 11,9±0,9х 15,3±0,3 13 21 11,4±0,9 10,4±0,б 18 20 11,Ш,5 10,8*0,8

АИР, сек 50-70 I II К 13 18 12 57,4±4,3 68,8±5,5" 56,7±0 9 13 20 79,6±3,5 67,0±3,1" 17 20 59Д±3,9 59,4±1,8 1-2, 2-3

АЧТВ, сек 35-45 I II к 13 19 12 31,2±1,5»",х 39,2±1,7-35,1±0 3 13 21 32,6±1,0* 39,0±1,2 18 20 31,3±1,8*** 37,2*1,5

MHO, 1.0 I II к 13 19 12 0,92±0,01*" 1,0±0,02 0,94±0 07 13 21 0,94±0,01# 1,01±0,03 18 20 0,92±0,01*" 0,98±0,01

Тр. вр, сек 30-40 I II к 13 17 12 31,8±1,3 32,3-t2,3 32,8±2,1 13 20 32,4±2,4 34,4±2,9 16 16 294±1,1 30,0±1,1

Фмбр-гее, i Vt, 2-1 I II к 12 19 12 3,0±0,3х 3,2±0,17х 2,25±0 04 13 21 4,0±0,3 3,6±0,14 18 20 5,6±0,35 5,8±0,31 1-2,1-3, 2-3 1-2,1-3,2-3

РКФМ, г\л 3-lxlO1 II к 13 19 12 7,3iO,9#x U,4±I,9x 3,1=W,1 13 21 16,2±2,0 16,5±1,5 18 20 20,7±1,9 23,3±1,4 1-2, 1-3 1-3,2-3

Д-днмеры, мг\л <0,3 II к 13 19 12 0,82±0,28х 0,47±0,15-0,1±0,1 12 18 0,48±0,21 0,42±0,12 18 17 1,15±0,2 0,93±0,16

Хат - зав ф-з, мин, 5-15 I II к 13 18 12 12,1±1,3х 9,8±1,8 7,4±1,3 13 21 21,4±3,5 18,6±2,0 18 20 33,1±4,5# 24,5±2,6 1-2,1-3, 2-3 1-3

Протеин С, НО, 0, '-1,5 1 II к 13 19 12 0,76±0,05**,х 1,05±0 07 U±0,08 13 17 0,97±0,08"» 1 29±0,09 17 17 0,93*0,05 0,86±0,05 1-2,1-3 2-3

AT-IH, •/. 80-120 I II к 13 19 12 101±6,5 91±5,6Х 106±1,9 11 17 89±5,0 100,8±6,2 15 13 105,±7 8 116,3±4,1 2-3 1-3

♦-- р<0 05, ** -Р<0,02, *** - Р<0,01 - достигнутый уровень значимости между группами I, II на этапе,

# - 0Д>р>0,05 - достигнутый уровень значимости между группами I, II на этапе,

х — Р<0,05 — достигнутый уровень значимости, относительно контрольной группы на 1 этапе (перед операцией),

• - 0,1>р>0,05 — достигнутый уровень значимости относительно контрольной группы на 1 этапе (перед операцией),

I - больные хронической ишемия ее кой болезнью сердца, ] I - больные острым коронарным синдромом, К - контрольная группа

Ускорение агрегации тромбоцитов, высокий уровень РКФМ и Р~димеров свидетельствуют об активации свертывания, наличии большого количества тромбина, не специфических протеолитических ферментов в кровотоке и о потенциальной опасности развития тромбозов, несмотря на близкие к референтным значения АЧТВ, MHO

В первые сутки после операции в группе I, также сохранялась повышенная наклонность крови к свертыванию (табл 5), хотя и произошли некоторые изменения Агрегация тромбоцитов оставалась повышенной, оставались активированными внешний и внутренний пути свертывания Удлинилось время фибринолиза в связи с увеличением количества продуктов коагуляции

Оперативное вмешательство, поступление в кровоток большого количества биологически активных веществ, усилили каскад свертывания Стабилизация фибрином раневой поверхности, накопление продуктов деградации фибриногена/фибрина привели к снижению общей коагуляционной активности В группе с ХИБС, по сравнению с предыдущим этапом исследования, наблюдалось снижение общей коагуляционной активности плазмы крови, о чем свидетельствует удлинение АВР (вследствие накопления большого количества ингибиторов свертывания - продуктов паракоагуляции) Увеличилось содержание в крови фибриногена, РКФМ, удлинилось время лизиса, возросла активность системы протеина С О снижении общей коагуляционной актвности плазмы крови и повышении активности системы протеина С, вследствие недостатка факторов свертывания свидетельствует, также, наличие положительных корреляционных связей между АЧТВ и активностью протеина С (мало субстрата для ингибирования, г=+0,8), протеина С и тромбинового времени (г=+0,82), АЧТВ и тромбинового времени (г=+0,7)

В первые сутки после операции в группе II, по сравнению с предыдущим этапом исследования об активации свертывания свидетельствуют, сохранение на высоком уровне фибриногена, РКФМ, О-димеров, увеличение времени Хагеман-зависимого фибринолиза плазмы крови Повышение уровня РКФМ было вызвано увеличением активности тромбина, о чем свидетельствует прямая корреляционная зависимость между РКФМ и активностью системы протеина С (г=+0,5) - тромбин активирует протеин С

Перед выпиской в обеих группах сохранялась повышенная наклонность крови к внутрисосудистому свертыванию, хотя различия по ряду показателей между группами нивелировались Значения фибриногена изменялись неоднозначно, но к моменту выписки в обеих группах выявлена значительная гиперфибриногенемия, хотя, перед операцией его значения были в пределах нормы

Несмотря на различия и проведенное лечение, в группе больных ОКС и различный гемостатический потенциал (уровень О-димеров) у ХИБС, в обеих группах к моменту выписки наблюдалась, по сравнению с предыдущим этапом исследования, удлинение времени лизиса сгустка Эти изменения обусловлены высоким уровнем фибриногена, РКФМ, о чем свидетельствует положительная корреляция между временем лизиса и уровнем О-димеров (г=+0,83)

О-димеры, как маркеры активности коагуляции, образования фибрина и фибринолитической активности, обладающие чувствительностью 97,1% и специфичностью 91,2%, у больных ХИБС и ОКС значительно превышали нормальные значения и свидетельствовали о сохранении тромбогенности у исследуемых больных

Больные ХИБС, перед выпиской, характеризовались активацией внешнего, общего и внутреннего путей коагуляции, при сохранении резервных возможностей системы гемостаза, об этом свидетельствует укорочение АЧТВ на всех этапах исследования

В группе I (ХИБС) на всех этапах исследования эти нарушения были более выраженными, так как наблюдалась не только повышенная способность крови к агрегации тромбоцитов, но и активация общего, внешнего и внутреннего путей коагуляции Резервные возможности системы гемостаза в этой группе были выше, за счет отсутствия дефицита отдельных факторов свертывания и более высоких резервных возможностей фибринолитической системы - время Хагеман-зависимого фибринолиза удлинено вследствие увеличения субстрата для плазмина и накопления ингибиторов

Таблица 6.

Коэффициент корреляции между одноименными показателями на этапах

исследования

Показатели Значения коэффициента корреляции между одноименными показателями

ХИБС ОКС

ЭТАПЫ

п 1-2 п 2-3 п 1-2 а 2-3

Агрескрин 9 +0,2 12 +0,1 9 +0,7* 12 +0,8*

A BP 9 -0,2 12 -0,1 8 +0,6 11 +0,5

АЧТВ 9 +0,5 12 -0,1 9 -0,1 12 +0,4

MHO 9 +0,3 12 -0,2 9 +0,3 12 +0,1

Тромб время 9 +0,2 12 +0,4 8 +0,2 10 -0,1

Фибриноген 9 -0,1 12 +0,1 9 +0,6 12 +0,1

РКФМ 9 +«,7* 12 -0,1 9 +0,5 12 +0,1

D-димеры 9 +0,7* 12 +0,2 9 +0,9» 9 +0,7*

Я аг - зав ф-з 9 +0,6 12 +0,7* 8 +0,7 12 +0,1

Г[ротеин С 9 +0,9* 12 +0,« 9 +0,6 9 +0,1

AT-III 9 +0,3 12 -0,2 9 +0,6 8 -0,4

* р<0,05 отлично от нуля

О состоятельности фибринолиза свидетельствует адекватный уровень О-димеров и корреляция между временем фибринолиза и уровнем О-димеров (г=+0,83), между уровнем РКФМ и фибриногена (г=+0,6)

В группе И (ОКС) перед выпиской о повышенной наклонности крови к свертыванию свидетельствуют гиперагрегация тромбоцитов, высокий уровень фибриногена, РКФМ, О-димеров, увеличение времени Хагеман-зависимого фибринолиза

Показатели, характеризующие внутренний, внешний и общий пути активации свертывания, оставались в пределах референтных значений Эти изменения произошли, в первую очередь, из-за дефицита факторов общего и внутреннего механизмов свертывания, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, а также, вследствие накопления ингибиторов свертывания и фибринолиза

Активация свертывающей системы крови обусловлена, в первую очередь, нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, а по данным литературы нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза могут быть причиной сгрдечнососудистых заболеваний - ускоренного развития атеросклероза и клинически проявляться нарушениями коронарного, мозгового кровообращения и кровотока в периферических органах Показатели внутреннего механизма коагуляции находились в пределах референтных значений на всех этапах исследования, даже на 3 этапе исследования, когда такие показатели, как уровень РКФМ, фибриногена, О-димеров свидетельствовали о тромбинемии и об активации свертывания крови Поскольку резервные возможности системы гемостаза не безграничны, вероятно, что у больных этой группы развился дефицит факторов свертывания вследствие потребления их для стабилизации функционального состояния системы гемостаза (вследствие инфаркта миокарда \ нестабильной стенокардии) У больных ОКС более низкие, чем у больных

ХИБС, резервы функционального состояния системы гемостаза, которые нормализуются только через значительное время после устранения агентов, вызвавших тромбогенный сдвиг Эти данные могут быть следствием не только увеличения тромбиногенеза, но и свидетельствовать о появлении неспецифических ферментов, оказывающих ингибирующее влияние на разные этапы процессов свертывания (накоплением ингибиторов внутреннего пути свертывания, таких, как Ci- эстеразный ингибитор, иммунных ингибиторов), являющихся специфическими антителами против определенных факторов (VIII, IX), а также белков, ингибирующих II, V, Ха факторы и обладающих антитромбиновым действием

По литературным данным, экстренная хирургическая реваскуляризация миокарда у больных с ОКС повышает риск летального исхода в 6-8 раз Так по данным Albes et al (2002 г) на основе анализа 518 медицинских карт было показано, что послеоперационная летальность больных с ОКС составила 15,2-15,4% против 2,1% у больных со стабильной стенокардией

По нашим собственным данным, разработка и внедрение в клиническую практику мониторирования параметров системы гемостаза и коррекции выявленных нарушений низкомолекулярными гепаринами, позволили снизить летальность больных с ОКС с 25% (Никифоров Ю В, 2004) до 17,4% в период после 2006 г Доказательством преимущества действия фраксипарина перед гепарином у больных острым коронарным синдромом являются результаты лечения Из 15 больных, получавших нефракционированный гепарин, умерли на разных этапах лечения 4 (26,6%), а у 8 больных, получавших фраксипарин, наблюдали только благоприятный исход

Результаты исследования, проведенного путем последовательного анализа данных, подтверждает и корреляция между одноименными показателями на этапах исследования Данные таблицы 6 свидетельствуют о том, что тестами, позволяющими производить клинически значимые заключения и имеющими высокую прогностическую информативность в диагностике нарушений системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца являются агрегация тромбоцитов, АВР, АЧТВ, определение активности AT-III и системы протеина С, содержание растворимых комплексов фибрин-мономеров, фибриногена, XIIa-Хагеман-зависимый фибринолиз, D-димеры

Таким образом, проведенное исследование показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца позволило найти рациональный спектр тестов для выявления нарушений в системе гемостаза и проведения адекватной, эффективной и контролируемой терапии, что в целом привело к улучшению лечения больных, подвергаемых реваскуляризации миокарда

ВЫВОДЫ

1 У больных хронической ишемической болезнью сердца перед хирургической реваскуляризацией миокарда, о повышенной наклонности крови к свертыванию свидетельствуют ускорение агрегации тромбоцитов, активация общего, внешнего и внутреннего путей коагуляции, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания - растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров Повышение активации свертывания у данной категории больных можно выявить уже с помощью скрининговых тестов АЧТВ и МНО

После операции у больных данной категории сохраняется активация свертывания, при этом наблюдается снижение общей коагуляционной активности, повышение активности системы протеина С, снижение уровня D-димеров и замедление лизиса сгустка

Перед выпиской из стационара повышенная наклонность крови к внутрисосудистому тромбообразованию сохраняется Об этом свидетельствуют ускоренная агрегация тромбоцитов, активация общего, внешнего и внутреннего путей

коагуляции, высокий уровень фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-дамеров и замедление лизиса сгустка

2 У больных острым коронарным синдромом об активации свертывания свидетельствуют ускорение агрегации тромбоцитов, высокий уровень маркеров внугрисосудистого свертывания - растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров Для выявления активации свертывания у пациентов с ОКС необходим более шррокий спектр тестов агрегация тромбоцитов, АЧТВ, MHO, РКФМ и D-димеров

После операции у больных данной категории отмеченные нарушения сохраняются, и происходит повышение активности естественных антикоагулянтов и замедление лизиса сгустка

Перед выпиской из стационара у оперированных больных сохраняется повышенная наклонность крови к свертыванию Повышается уровень фибриногена, происходит датьнейшее увеличение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров и замедление лизиса сгустка

3 На всех этапах исследования между больными хронической ишемической боиезнью сердца и острым коронарным синдромом сохраняются различия в показателях системы гемостаза. Различия состоят в том, что в группе больных ОКС показатели, свидетельствующие об активации внешнего и внутреннего механизмов свертывания АЧТВ, MHO находятся в пределах референтных значений

4 Для профилактики нарушений в системе гемостаза, повышения фр бринолитического потенциала и замедления процессов свертывания у больных с острым коронарным синдромом введение низкомолекулярного гепарина в раннем послеоперационном периоде предпочтительнее нефракционированного гепарина

5 Тестами, позволяющими производить клинически значимые заключения и имеющими высокую прогностическую информативность в диагностике нарушений системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, являются агрегация трэмбоцитов, АВР, АЧТВ, MHO, определение активности AT-III и системы протеина С, содержание растворимых комплексов фибрин-мономеров, фибриногена, ХНа-Хагеман-занисимый фибринолиз, D-димеры

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С целью профилактики передозировки антикоагулянтов прямого и непрямого действия больным, находящимся на стационарном и амбулаторном лечении необходимо включать определение показателей коагулограммы

2 Для определения формы ишемической болезни сердца и улучшения результатов лечения перед реваскуляризацией миокарда кардиохирургическим больным необходимо включать определение показателей коагулограммы

3 Скрининговые тесты ориентировочной лабораторной диагностики АЧТВ и MHO позволяют выявить наличие активации свертывания у больных хронической ишемической болезнью сердца

4 Для выявления активации свертывания крови у больных острым коронарным синдромом необходим более широкий спектр тестов определение агрегации тромбоцитов, АЧТВ, MHO, уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров и D-димеров

5 При назначении антикоагулянтной терапии перед реваскуляризацией миокарда кардиохирургическим больным необходимо учитывать характер нарушений в системе гемостаза

6 Эффективность проводимой терапии следует оценивать по снижению степени гиперкоагуляции и увеличению степени фибринолитической активности

7 Продолжительность проводимой терапии необходимо определять по уменьшению уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров, стабилизации фибринолитической активности, числа тромбоцитов и их агрегации

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Никифоров Ю В , Чернышева Г Г, Вуколова О В , Молчанова Л В, Евдокимов М Е Роль базисного уровня Б-димера в динамике показателей гемостаза у больных с ИБС, подвергшихся хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения// Актуальные вопросы клинической медицины Сб научных работ, поев 25-летию ГКБ №15 им ОМ Филатова Под ред. ЕМ Евсикова Москва, 2006 257-258

2 Никифоров Ю В , Чернышева Г Г, Вуколова О В , Молчанова Л В , Евдокимов М Е Роль О-димеров плазмы крови в диагностике тромботических состояний V больных с хронической ишемической болезнью сердца// Общая реаниматология - 2006 -Т II -№5-6 -С 66-69

3 Никифоров Ю В , Чернышева Г Г, Молчанова Л В , Евдокимов М Е Особенности системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца в периоперационном периоде// Общая реаниматология -2007 -Т III - №4 - С 15-21

4 Чернышева Г Г, Никифоров Ю В, Молчанова Л В, Евдокимов М Е Особенности системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца// Материалы юбилейной научной конференции посвященной 175-летию СП Боткина 29-31 мая 2007 Под редакцией Б В Гайдара СПб 2007,122

Подписано в печатъЗО 01 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 43 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ni

Актуальность исследования.

ИБС занимает I место в структуре смертности среди всех заболеваний.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала ишемическую болезнь сердца (ИБС) «величайшей эпидемией человечества». По статистике 55% россиян умирают от сердечно - сосудистых заболеваний (Оганов Р.Г., 2006). Для болезней системы кровообращения характерна высокая степень пораженности населения, большая длительность заболевания, сочетанность и множественность патологии, рецидивирующий характер течения, неоднократное и длительное стационарное лечение. Поэтому поиск путей совершенствования диагностики и лечения этого заболевания остается чрезвычайно актуальным.

Хирургическое лечение ИБС на сегодняшний день является приоритетным. Хирургическая реваскуляризация миокарда, выполняемая на остановленном или работающем сердце, ангиопластика и стентирование коронарных артерий сегодня являются самыми эффективными интервенционными вмешательствами у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и хронической ишемической болезнью сердца (ХИБС) (Акчурин Р.С.,1992). Обязательным условием осуществления адекватной терапии больных, находящихся в критическом состоянии, является мониторинг жизненно важных функций организма и систем его жизнеобеспечения (Мороз В.В., 2003). Достижения мировой и отечественной клинической медицины свидетельствуют, что для улучшения результатов лечения больных с ОКС и ХИБС сегодня необходимо учитывать некоторые принципиально важные тенденции в развитии кардиологии, кардиохирургии, анестезиологии - реаниматологии. Одной из таких тенденций являются своевременные диагностика и коррекция нарушений в системе гемостаза на всех этапах интервенционного лечения данной категории больных. Особое значение это имеет для больных, подвергаемых реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения

ИК) (Лобачева Г.В., 2000; Мелкумян А.Л., 2000; Чухнов СЛ., 2003; Никифоров Ю.В., 2007). В периоперационном периоде свертывающая и противосвертывающая системы организма многократно подвергаются агрессивному фармакологическому и иному воздействию, а именно -применение дезагрегантов и антикоагулянтов в предоперационном периоде, полная гепаринизация с целью осуществления экстракорпорального кровообращения, значительная интраоперационная и послеоперационная кровопотеря, использование компонентов цельной крови (донорские или ауто - свежезамороженные плазма и эритроциты), применение апротинина, протамин сульфата (Mirow N. et al., 2001; Ovrum E. et al., 2003; Shore-Lesserson L., 2005; Чарная M.A., 2006).

Система гемостаза представляет собой сложнейшую цепь биохимических реакций протеолиза, взаимодействия активаторов и ингибиторов, обеспечивает жидкое агрегатное состояние ■ крови, предупреждение и остановку кровотечения (Лычев В.Г., 1993; Баркаган З.С., 2001; Ройтман Е.В., 2001). Протекание этих реакций на фоне воспаления и атерогенеза является сложнейшим, не до конца изученным и решенным вопросом. Нарушения в системе гемостаза часто сопровождаются тромбозами или профузными кровотечениями, блоком микроциркуляции и, как результат - развитием синдрома полиорганной недостаточности. Расстройства микроциркуляции в периферических органах ведут к активации тромбоцитарного звена гемостаза и свертывания крови, что в свою очередь приводит к геморрагическим осложнениям и ухудшению результатов лечения больных (Воробьёв П.А., 1994; Баркаган З.С., 2003).

В литературе есть данные о положительном влиянии антикоагулянтов на свертывающую систему, но нет четких рекомендаций по их использованию, в частности, применения различных антикоагулянтов у разных категорий больных после хирургических операций. Узко и односторонне освещены осложнения, вызванные использованием антикоагулянтов. (Alpert J.C. et al. 2000; Баркаган З.С. и др., 2001; Braunwald et al. 2002). Все вышеизложенное обуславливает актуальность изучаемой темы.

В последнее время разработаны новые методы определения показателей тромбообразования - D-димеры, ингибитор активатора плазминогена и т.д., которые ряд авторов очень категорично выводят в абсолют (Rothenbacher D et al, 2001; Mils J.D. et al, 2002; Mohe I. et al, 2002; Paniccia R. et al, 2002; Angtwurm M.W.A. et al, 2004; Kosinski C.M. et al, 2004; Lowe G.D.O. et al, 2004). Однако, при разных критических состояниях показателями тромбоза, активации свертывания и фибринолиза могут быть и другие показатели. Всё вышеизложенное послужило основой для формулирования цели и задач настоящего исследования. Решению этих задач посвящено настоящее исследование.

Цель исследования

Улучшить результаты хирургической реваскуляризации миокарда путем совершенствования^ диагностики, нарушений в системе1 гемостаза1 у больных хронической ишемической болезнью сердца'и острым коронарным синдромом.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Исследовать показатели нарушений системы гемостаза на этапах лечения и определить методы их выявления у больных хронической ишемической болезнью сердца, поступивших для плановой реваскуляризации миокарда.

2. Исследовать показатели нарушений системы гемостаза* на этапах лечения и определить методы их выявления у больных острым коронарным синдромом, нуждающихся в срочной реваскуляризации миокарда.

3. Провести сравнительный анализ состояния системы гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом, подвергаемых хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения на этапах лечения.

4. Изучить и сравнить коррекцию системы гемостаза низкомолекулярным гепарином (фраксипарином) и нефракционированным гепарином в раннем послеоперационном периоде у больных острым коронарным синдромом.

Научная новизна работы.

Впервые проведен сравнительный анализ состояния системы гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом при хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения перед операцией, в первые сутки после операции и перед выпиской. Прослежена динамика нарушений, выявлены особенности состояния системы гемостаза у больных острым коронарным синдромом.

Установлено, что повышенная наклонность крови к свертыванию у больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом отмечается уже на первом этапе исследования - перед операцией и сохраняется на третьем этапе исследования - перед выпиской.

Доказано, что на всех этапах исследования у больных хронической ишемической болезнью сердца значения показателей, характеризующих состояние общего, внешнего и внутреннего путей коагуляции, указывали на активацию свертывания крови, в то время как у больных острым коронарным синдромом они находились в пределах референтных значений.

Показано, что резервные возможности системы гемостаза у больных острым коронарным синдромом были ниже, чем у больных с хронической ишемической болезнью сердца.

Доказано, что целенаправленная коррекция нарушений в системе гемостаза у больных острым коронарным синдромом низкомолекулярным гепарином - фраксипарином в раннем послеоперационном периоде приводит к увеличению фибринолитического потенциала.

Практическая значимость

На основании полученных данных разработаны и внедрены в клиническую практику методы выявления нарушений в системе гемостаза у больных с хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом, опираясь на которые можно определить форму ишемической болезни сердца, проводить терапию и прогнозировать исход заболевания.

Установлено, что тестами, позволяющими производить клинически значимые заключения и имеющими высокую прогностическую информативность в диагностике нарушений системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца являются: агрегация тромбоцитов, АВР, АЧТВ, MHO, определение активности AT-III и системы протеина С, содержание фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров, ХПа-Хагеман-зависимый фибринолиз.

Применение низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) в профилактике и лечении нарушений в системе гемостаза у больных острым коронарным синдромом в раннем послеоперационном периоде позволяет увеличить фибринолитический потенциал у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом нарушения в системе гемостаза определяются уже на первом этапе исследования и сохраняются перед выпиской.

2. Больные хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом различаются по показателям, характеризующим состояние общего, внешнего и внутреннего механизмов свертывания.

3. Низкомолекулярный гепарин (фраксипарин) в раннем послеоперационном периоде более эффективен в лечении и профилактике нарушений в системе гемостаза у больных острым коронарным синдромом и обладает профибринолитической активностью.

Внедрение результатов работы

Результаты выполненной работы внедрены в практику экспресс-лаборатории ГКБ №15 им. О.М. Филатова (г. Москва) и используются для выявления и коррекции нарушений в системе гемостаза в различных отделениях больницы.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (2007г), научно-практических конференциях ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, ГКБ №15 им. О.М. Филатова ДЗ г. Москвы, на заседании Ученого совета НИИ общей реаниматологии РАМН (29 мая 2007г).

Публикации

1. Никифоров Ю.В., Чернышева Г.Г., Вуколова О.В., Молчанова JI.B., Евдокимов М.Е. Роль базисного уровня D-димера в динамике показателей гемостаза у больных с ИБС, подвергшихся хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения. Актуальные вопросы клинической медицины. Сб. научных работ, поев. 25-летию ГКБ №15 им. О.М.Филатова. Под ред. Е.М. Евсикова. М.: 2006; 257-258.

2. Никифоров Ю.В., Чернышева Г.Г., Вуколова О.В., Молчанова JI.B., Евдокимов М.Е. Роль D-димеров плазмы крови в диагностике тромботических состояний у больных с хронической ишемической болезнью сердца. Общая реаниматология.- 2006. - Т. II. - №5-6. - С. 66-69.

3. Никифоров Ю.В., Чернышева Г.Г., Молчанова JI.B., Евдокимов М.Е. Особенности системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца в периоперационном периоде. Общая реаниматология. — 2007. - Т. III. - № 4. - С. 15-21.

4. Чернышева Г.Г., Никифоров Ю.В., Молчанова JI.B., Евдокимов М.Е. Особенности системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца. Материалы юбилейной научной конференции посвященной 175-летию С.П. Боткина 29-31 мая 2007. Под редакцией Б.В. Гайдара. СПб.: 2007; 122.

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 126 страницах печатного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы включает 210 источников, из которых 98 отечественный и 112 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. У больных хронической ишемической болезнью сердца перед хирургической реваскуляризацией миокарда, о повышенной наклонности крови к свертыванию свидетельствуют: ускорение агрегации тромбоцитов, активация общего, внешнего и внутреннего путей коагуляции, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания - растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров. Повышение активации свертывания у данной категории больных можно выявить уже с помощью скрининговых тестов АЧТВ и MHO.

После операции у больных данной категории сохраняется активация свертывания, при этом наблюдается снижение общей коагуляционной активности, повышение активности системы протеина С, снижение уровня D-димеров и замедление лизиса сгустка.

Перед выпиской из стационара повышенная наклонность крови к внутрисосудистому тромбообразованию сохраняется. Об этом свидетельствуют: ускоренная агрегация тромбоцитов, активация общего, внешнего и внутреннего путей коагуляции, высокий уровень фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров и замедление лизиса сгустка.

2. У больных острым коронарным синдромом об активации свертывания свидетельствуют: ускорение агрегации тромбоцитов, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания — растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров. Для выявления активации свертывания у пациентов с ОКС необходим более широкий спектр тестов: агрегация тромбоцитов, АЧТВ, MHO, РКФМ и D-димеров.

После операции у больных данной категории отмеченные нарушения сохраняются, и происходит повышение активности естественных антикоагулянтов и замедление лизиса сгустка.

Перед выпиской из стационара у оперированных больных сохраняется повышенная наклонность крови к свертыванию. Повышается уровень фибриногена, происходит дальнейшее увеличение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров и замедление лизиса сгустка.

3. На всех этапах исследования между больными хронической ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом сохраняются различия в показателях системы гемостаза. Различия состоят в том, что в группе больных ОКС показатели, свидетельствующие об активации внешнего и внутреннего механизмов свертывания АЧТВ, MHO находятся в пределах референтных значений.

4. Для профилактики нарушений в системе гемостаза, повышения фибринолитического потенциала и замедления процессов свертывания у больных с острым коронарным синдромом введение низкомолекулярного гепарина в раннем послеоперационном периоде предпочтительнее нефракционированного гепарина.

5. Тестами, позволяющими производить клинически значимые заключения и имеющими высокую прогностическую информативность в диагностике нарушений системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, являются: агрегация тромбоцитов, АВР, АЧТВ, MHO, определение активности AT-III и системы протеина С, содержание растворимых комплексов фибрин-мономеров, фибриногена, ХПа-Хагеман-зависимый фибринолиз, D-димеры.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики передозировки антикоагулянтов прямого и непрямого действия больным, находящимся на стационарном и амбулаторном лечении необходимо включать определение показателей коагулограммы.

2. Для определения формы ишемической болезни сердца и улучшения результатов лечения перед реваскуляризацией миокарда кардиохирургическим больным необходимо включать определение показателей коагулограммы.

3. Скрининговые тесты ориентировочной лабораторной диагностики АЧТВ и MHO позволяют выявить наличие активации свертывания у больных хронической ишемической болезнью сердца.

4. Для выявления активации свертывания у больных острым коронарным синдромом необходим более широкий спектр тестов: определение агрегации тромбоцитов, АЧТВ, MHO, уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров и D-димеров.

5. При назначении антикоагулянтной терапии перед реваскуляризацией миокарда кардиохирургическим больным необходимо учитывать характер нарушений в системе гемостаза.

6. Эффективность проводимой терапии следует оценивать по снижению степени гиперкоагуляции и увеличению степени фибринолитической активности.

7. Продолжительность проводимой терапии необходимо определять по уменьшению уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димеров, стабилизации фибринолитической активности, числа тромбоцитов и их агрегации.