Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Система гемостаза и дисфункция эндотелия в различные периоды инфаркта миокарда
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Система гемостаза и дисфункция эндотелия в различные периоды инфаркта миокарда
Сюльжина Елена Николаевна
СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ИНФАРКТА МИОКАРДА
14.01.21 - гематология и переливание крови 14.01.05 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
- 3 НОЯ 2011
Барнаул-2011
4858464
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Елена Федоровна Котовщикова
доктор медицинских наук, профессор Анна Александровна Ефремушкина
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Валерий Анатольевич Елыкомов
доктор медицинских наук Игорь Викторович Тихонов
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании
совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).
Автореферат разослан «_»_2011г.
Ученый секретарь совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций, ур
доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич
с/
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. В настоящее время в России основной причиной смертности и инвалидизации населения являются сердечнососудистые заболевания (ССЗ), от которых ежегодно в мире умирает 17 млн. человек [Сторожаков Г.И., Горбаченков A.A., 2008]. Большинство случаев ССЗ обусловленны атеросклерозом, при этом около 70% приходится на долю инфаркта миокарда (ИМ) [Шилов A.M., Осия А.О., и со-авт., 2009]. У больных, перенесших ИМ, сохраняется высокий риск повторной сосудистой катастрофы - 18% мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет переносят второй ИМ [Джаиани H.A., Терещенко С.Н., 2006]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) является независимым предиктором прогрессирования атеросклероза и риска развития сердечнососудистых событий у больных, страдающих ССЗ (Suwaidi J., et al. 2000).
Как правило, в клинической практике могут сочетаться несколько вариантов нарушения функциональной активности эндотелия. Особое внимание в развитии ЭД отводится влиянию факторов роста (VEGF, FGF), а также молекул межклеточной адгезии и селектинов (sICAM-1, sVCAM-1, sP-селектин, sE-селектин) (Закирова А.Н., Абдюкова Э.Р., 2010). В тоже время в литературе имеется мало публикаций, в которых исследовалось функциональное состояние эндотелия у больных в различные периоды инфаркта миокарда, роль молекул адгезии и факторов роста в развитии и прогнозе сердечно-сосудистой патологии, а результаты их нередко противоречивы.
ЭД и активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений и ,в частности, инфаркта миокарда, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей [Мазаев А.А, и др., 2007]. При этом вопрос о взаимосвязи ЭД
и гиперагрегацией тромбоцитов в различные периоды ИМ остается неизученным.
Среди причин эндотелиальной дисфункции большое значение придают атерогенным липидам (Ьи е1 а1., 2003) и гипергомоцистеине-мии (Та\¥асо1 А. й а1., 1997), однако, их роль в нарушении функции эндотелия изучена недостаточно. В литературе нет четкого представления о взаимосвязи факторов роста, молекул адгезии и селектинов с системой гемостаза в подострый и постинфаркный периоды инфаркта миокарда.
Актуальным представляется дальнейшее исследование эндотелиальной дисфункции, системы гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда, влияние на них ассоциированных факторов, а также поиск новых прогностически ценных маркеров для течения и развития повторных сосудистых событий.
Цель исследования: установить особенности нарушения функции эндотелия и системы гемостаза, а также ассоциированные с ними факторы (гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия) в различные периоды инфаркта миокарда.
Задачи исследования:
1. Изучить функциональное состояние эндотелия в зависимости от периода инфаркта миокарда и объема его поражения путем определения в крови маркеров эндотелиальной дисфункции.
2. Изучить состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда.
3. Уточнить влияние гиперлипидемии и гипергомоцистеинемии на функциональное состояние эндотелия и систему гемостаза.
Научная новизна:
В работе получены новые данные о функциональном состоянии эндотелия у больных в зависимости от периода инфаркта миокарда и объема его поражения. Показано, что у больных инфарктом миокарда сохраняются высокие показатели маркеров эндотелиальной дисфункции в по-дострьш и постинфарктный периоды, уровень которых зависит от объема поражения. При этом установлено, что наиболее диагностически значимым показателем является уровень растворимой сосудистой молекулы адгезии 1 типа бУСАМ-1, которая отражает склонность к повторным ИМ. Изучено состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда. Выявлено, что у больных в подострый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда независимо от уровня маркеров эндотелиальной дисфункции сохраняется гиперагрегационный синдром и тромбинемия. Определено значение ги-перлипидемии и гипергомоцистеинемии в развитии нарушения функции эндотелия и влияние на параметры системы гемостаза. В частности установлено, что гиперлипидемия способствует эксспресии молекул адгезии зУСАМ-1, з1САМ-1 и вЕ-селетина, а гипергомоцистеинемия - бУСАМ-1, з1САМ-1 и БЕ-селетина, зР-селектина, что свидетельствует об их роли в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции.
Практическая значимость работы: Полученные в исследовании данные расширяют современные представления о функциональном состоянии эндотелия и системы гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда. Результаты работы показывают, что наиболее значимая роль в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции принадлежит гиперлипидемии и гипергомоцистеинемии. Получена возможность количественного определения уровня сосудистой молекулы адгезии 1 типа бУСАМ-1 для формирования группы риска раз-
вития повторного инфаркта миокарда у больных в различные периоды инфаркта миокарда. Комплексное определение молекул адгезии, гомоци-стеина, липидного профиля крови позволит сформировать группы очень высокого сердечно-сосудистого риска.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных в под острый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда имеется выраженная эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся высоким уровнем молекул адгезии (з1САМ-1, зУСАМ-1), селекти-нов (вР, вЕ-селектин) и факторов роста (УЕСБ, РвР), степень которой зависит от объема поражения.
2. У больных в подострый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда независимо от уровня маркеров эндотелиальной дисфункции имеются нарушения системы гемостаза, в частности гиперагрегационный синдром (77,4% и 32,7%) и тромбинемия (83,9% и 31%).
3. Наиболее важная роль в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции принадлежит гиперлипидемии, выявленной у 49,6% больных, и гипергомоцистеинемии,. выявленной у 33,3% больных, что может являться значимым фактором прогрессирования заболевания.
Апробация и внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации представлены на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), областном дне специалиста-кардиолога «Организационные технологии оптимизации помощи больным с острыми сосудистыми катастрофами» (Новокузнецк, 2009; Кемерово, 2009), конференции, посвященной Дню Науки в АГМУ (2010; 2011), ежегодной конференции «Молодежь-Барнаулу» (2010). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. З.С. Баркагана ГБОУ ВПО «Алтайский государственный ме-
дицинский университет» Минздравсоцразвития России. Результаты исследования внедрены в работу отделения неотложной кардиологии КГУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер», в практику иммунологической лаборатории МУЗ ГБ №11.
Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. З.С. Баркагана (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Е.И. Буевич) ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» (ректор университета - д.м.н., профессор В.М. Брюханов). Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 работы в изданиях и 1 в приложении журнала, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, остальные в научно-практических журналах, материалах конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, результатов собственных наблюдений, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 247 источников, из них 127 отечественных и 120 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 7 рисунками и содержит 29 таблиц.
Содержание работы Материал и методы исследования
В основу работы положены результаты лабораторных исследований 117 больных ИМ. Клинические данные были получены на базе КГУЗ Алтайского краевого кардиологического диспансера в отделении неотложной кардиологии, а также в поликлинике КГУЗ АККД. Критериями
включения в исследование больных были возраст от 19 до 60 лет; установленный диагноз инфаркта миокарда: давность ИМ (подострый период на 25±1,6 день и постинфарктный (период постинфарктного кардиосклероза), давность ИМ от 6±1,6). В исследование не включали больных в возрасте <19 и >60 лет, с тяжелыми нарушениями ритма, с наличием острых воспалительных и хронических процессов в стадии обострения, сердечной недостаточностью II-III стадии, с сахарным диабетом, ожирением II-III степени, системными заболеваниями.
Рис. 1. Дизайн исследования
Все больные были разделены на две группы: первую группу составили 62 больных подострого периода (на 25±1,6 день от начала ИМ), средний возраст 41,9±1,1 лет; из них 45 мужчин и 17 женщин. Вторая группа - 55 больных в постинфарктном периоде (период постинфарктного кардиосклероза - давность ИМ от 6±1,6 месяцев), средний возраст 42,6±1,3 лет; из них 40 мужчин и 15 женщин.
Первичный инфаркт миокарда в подостром периоде (I группа) был диагностирован у 46 (74,2%) больных, повторный - у 12 (19,4%), третий - у 3 (4,8%), четвертый - у 1 (1,6%) пациента.
Среди больных в постинфарктном периоде первичный инфаркт миокарда (II группа) был диагностирован у 44 (80%) больного, повторный - у 10 (18,2%), третий - у 1 (1,8%) пациента.
У наибольшего числа обследованных пациентов (80,6% -1 группа, 72,7% - II группа) ИМ наблюдался в возрасте от 30 до 49 лет, что свидетельствовало о раннем развитии ИБС.
Из числа больных первой группы: 44 (71%) больных перенесли инфаркт миокарда с формированием зубца среди них было 36 (81,8%) мужчин, остальные - женщины (18,2%). У 18 (29%) пациентов - без формирования зубца С, из них - 9 (50%) мужчин и 9 (50%) женщин.
Среди больных второй группы: у 31 (56,4%) пациента зарегистрирован ИМ с зубцом у 24 (43,6%>) - без зубца р. С (^-образующим ИМ - 23 (74,2%) мужчины и 8 (25,8%) женщин; без образования зубца 0-17 (70,8%) мужчин и 7 (29,1%)-женщин.
Таким образом, наибольшая часть больных обеих групп перенесла инфаркт миокарда. Всем больным на 1,2±0,7 день было проведено стентирование разных коронарных артерий.
Артериальная гипертензия 1-3-й степени была выявлена у 51 (82,3%) больного первой группы, из которых АГ 1-й степени у 4 (6,5%) больных, АГ 2-й степени - у 19 (30,6%), АГ 3-й степени - у 28 (45,2%) больных. У 11 (17,7%) больных не зарегистрирована артериальная гипертензия. Среди больных второй группы артериальная гипертензия была диагностирована у 48 (87,3%о) человек, из которых АГ 1-й степени - у 3 (5,5%), АГ 2-й степени - у 20 (36,4%), АГ 3-й степени - у 25 (45,4%). У 7 (12,7%>) больных артериальная гипертензия не зарегистрирована. Оценка артериальной гипертензии проводилась в соответствии с Российскими рекомендациями комитета экспертов ВНОК по АГ (2004). Курили на момент обследования 46 пациентов (74,2%) первой группы и 32 (58,2%) па-
циента второй группы. У 22 (35,5%) пациентов первой группы и у 18 (32,7%) - второй более двух родственников первой степени родства страдали артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца. У 7 (11,3%) больных первой группы выявлено раннее перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), среди больных второй группы - 4 (7,3%) пациента с ОНМК в анамнезе. На момент включения в исследование ß-адреноблокаторы принимали 56 (90,3%) больных первой группы и 48 (87,3%) - второй группы (Р>0,05) ингибиторы АПФ - 42 (67,7%) и 23 (41,8%) больных (Р>0,05), статины - 46 (74,2%) и 22 (40%) больных (Р>0,05) соответственно. Антиагрегантную терапию (аспирин и клопидогрель) в соответствии с Рекомендациями ВНОК (2008 г.) получали все пациенты.
Контрольную группу составили 30 здоровых людей. Для исключения ИМ у всех доноров, вошедших в контрольную группу, были выполнены ЭКГ и эхокардиография.
У всех больных проводилось исследование системы гемостаза с применением следующих методов: АПТВ по Caen et al., (1968); протром-биновое время по Quik (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности; тромбиновое время по Biggs (1962); орто-фенантролиновый тест по В.А. Елыкомову и А.П. Мо-моту (1987); концентрация фибриногена хронометрическим методом по Clauss (1957); определение активности фактора VII по Soulier, barrier (1968); подсчет количества тромбоцитов; определение спонтанной агрегации тромбоцитов в крови по Н.И. Тарасовой (1981); определение функции тромбоцитов на агрегометрах CHRONO-LOG-490, «Биола JIA-230» (Россия) под действием индукторов агрегации: АДФ, адреналина, коллагена, ристомицина. Определяли активность антитромбина III (AT-III) по Abildgaard (1970); скрининг нарушений в системе протеина С. Исследова-
ния выполняли на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG» (Швейцария).
Иммунологические исследования проводили с использованием тест-систем, основанных на методе иммуноферментного анализа, и выполняли на аппарате EL*800 фирмы Bio Тек (Италия). Для проведения иммунологических исследований использованы диагностические наборы: иммуноферментный набор «Human sICAM-1 ELISA», производитель «Bender Medsystems» (Австрия) для количественного определения межклеточной молекулы адгезии в человеческой сыворотке; иммуноферментный набор «Human sVCAM-1 ELISA», производитель «Bender Medsystems» (Австрия) для количественного определения сосудистой молекулы адгезии 1 типа в сыворотке крови; иммуноферментные наборы «Human sE-selectin ELISA» и «Human sP-selectin ELISA», производитель «Bender Medsystems» (Австрия) для количественного определения sE-селектина и sP-селектина; иммуноферментный набор «Human VEGF-A ELISA», производитель «Bender Medsystems» (Австрия) для количественного определения васкулоэндотелиального фактора роста в человеческой сыворотке; иммуноферментный набор «Human FGF-b», производитель «Biosource» (Бельгия) для количественного определения фактора роста фибробластов в сыворотке крови; диагностический набор фирмы «Axis-Shield ELISA» (Великобритания) для количественного определения гомо-цистеина в сыворотке крови.
У всех больных в полном объеме осуществлены клинические и биохимические исследования. Дополнительно определялись липидный спектр крови, уровень гомоцистеина в сыворотке крови, исследовалась толщина интима - медиа брахиоцефальных сосудов посредством дуплекс УЗИ.
Статистическая обработка результатов исследования была проведена на персональном компьютере с помощью стандартного пакета программ Excel 2007 и STATISTICA 7.0. Проверка на нормальность статистической совокупности проводилась методом Шапиро-Уилкса. Определялись стандартные вариационные параметры в исследуемых группах: средняя арифметическая (X), стандартное отклонение (SD), ошибка средней арифметической (т). Если распределение отличалось от нормального, для расчета достоверности различий использовали непараметрические методы статистической обработки. Сравнения характеристик независимых выборок проводили с использованием критерия Манна-Уитни. Результаты представлены, как медиана, 25-75 процентили. Для оценки силы корреляционной связи использовался коэффициент Спирмена. Различия считались достоверными при значении р<0,05.
Результаты и их обсуждение Характеристика параметров системы гемостаза у больных в различные периоды инфаркта миокарда
В течение последних лет появились многочисленные эпидемиологические и экспериментальные данные, подтверждающие наличие ги-перкоагуляционных изменений в системе гемостаза при сердечнососудистых заболеваниях и, в частности, инфаркте миокарда.
У больных ИМ в подостром и постинфарктном периодах наблюдалось достоверное повышение всех видов агрегации. При этом степень повышения агрегационной способности тромбоцитов была одинакова (р<0,05). В подостром периоде выявлено 48 (77,4%) пациентов с гипераг-регационным синдромом, у 43 (69,3%) - наблюдалось повышенное содержание фактора VIII и фактора Вшшебранда, у 52 (83,9%) - повышение РФМК. В постинфарктном периоде выявлено 18 (32,7%) пациентов с по-
вышенной агрегацией тромбоцитов, у 6 (10,9%) - отмечалось повышение активности фактора VIII, у 17 (31%) - РФМК.
Влияние гиперлипидсмии на показатели гемостаза
В нашем исследовании был изучен липидный профиль крови. При изучении липидного спектра крови как в подостром, так и в постинфарктном периодах выявлено повышение общего холестерина крови, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП и снижение ХС ЛПВП. У 38 (61,3%) больных I группы и у 20 (36,4%) - II группы диагностирована гиперлипидемия. Достоверных различий в содержании липидов в группах не было выявлено (р>0,05). Исследуемые больные имеют выраженные изменения в липид-ном спектре крови, которые являются фактором риска развития сердечнососудистых осложнений.
При исследовании обеих групп больных зависимости степени выраженности агрегации от нарушения липидного обмена нами выявлено не было. Гиперагрегационный синдром у больных в нашей работе не был связан с гиперлипидемией, эти два процесса независимы друг от друга и протекали паралелльно (р>0,05).
Влияние гипергомоцистеинемии на показатели гемостаза
Повышение уровня гомоцистеина в крови было выявлено у 26 (41,9%) больных первой группы, в среднем оно составило 23,1±1,6 мкмоль/л, и у 13 (23,6%) - второй группы до 16,6±1,1 мкмоль/л, возможно, это было обусловлено небольшим количеством больных второй группы. Изолированная гипергомоцистеинемия была отмечена у 10 (38,5%) больных I группы и у 5 (38,5%) - во II группе. Сочетание ГГЦ и ГАС отмечались у 16 (61,5%) больных I группы и у 8 (61,5%) - во II группе. У всех больных с ГГЦ и при нормальном уровне ГЦ отмечалось одинаковое
достоверное повышение агрегации тромбоцитов (р<0,05). В нашей работе не было обнаружено влияния гомоцистеина на параметры коагуляцион-ного и тромбоцитарного звеньев гемостаза в изученных группах больных, хотя имеются работы, доказывающие участие гомоцистеина в развитии артериальных тромбозов (Nappo F., et al., 1999), в результате усиленной продукции тромбоксана и гиперагрегации тромбоцитов (Durand Р., 1997). Гипергомоцистеинемия и гиперагрегация тромбоцитов являются самостоятельными и независимыми друг от друга факторами риска тромбооб-разования.
Маркеры эндогелиальной дисфункции в различные периоды ИМ
В исследовании выявлено повышение уровня маркеров ЭД: молекул адгезии (sVCAM-1, sICAM-1, sE-селетин, sP-селектин) и факторов роста (FGF, VEGF) в системном кровотоке больных в подострый и постинфарктный периоды ИМ, за исключением сосудистой молекулы адгезии (sVCAM-1), уровень которой достоверно снижался к 6 месяцу после ОИМ. Уровень маркеров ЭД у больных I и II групп достоверно отличался от контрольной группы: FGF, VEGF, sVCAM-1, sE-селектин (р<0,05), sICAM-1, sP-селектин (р<0,01) (рис. 1, 2, 3).
Рис. 1. Уровень РйР у больных первой, второй групп и в контроле
¿¿и,¿а
139,51
шр
33,99 I
\ZEGF
■ Контрольная группа □ Больные 1 группы & Больные II группы |
Рис. 2. Уровень УЕвЕ у больных первой, второй групп и в контроле
Уровень молекулы вУС АМ-1 во II группе статистически не отличался от контрольной группы, т.е. приближен к норме.
в1САМ-1
вУСАМ-!
вЕ-селектин
зР-селектин
I Контрольная группа □ Больные I группы и Больные II группы
Рис. 3. Уровень молекул адгезии и селектинов у больных первой, второй групп и в контроле
Нами установлено, что у всех больных, имеющих (^-образующий ИМ, эндотелиальная дисфункция наиболее выражена (выявлен повышенный уровень маркеров: н\'САМ-1, 81САМ-1, вЕ-селектин, вР-селектин), что обусловлено степенью выраженности атеросклеротического процесса.
Уровень факторов роста (VEGF, FGF) в зависимости от объема поражения ИМ достоверно не отличался (р>0,05), т.к. они отражают коронарный ангиогенез, а не степень выраженности атеросклероза.
В нашем исследовании выявлен достоверно высокий уровень сосудистой молекулы адгезии (sVCAM-1) у всех больных с повторным инфарктом миокарда, который, по нашему мнению, может являться прогностически ценным маркером тяжести состояния и риска развития повторных сосудистых событий.
Влияние гиперлипидемии на уровень маркеров ЭД
У больных с гиперлипидемией в подострый и постинфарктный периоды наблюдаются достоверно высокие показатели маркеров эндоте-лиальной дисфункции, таких как: sICAM-1, sVCAM-1, sE-селектин, по сравнению с больными без гиперлипидемии. Достоверных различий в количественном содержании этих маркеров у больных обеих групп с гиперлипидемией не обнаружено (таблица 1). Выявлена положительная достоверная корреляционная связь уровня ОХС крови с маркерами: sICAM-1 (г=0,87; р<0,05), и sE-селектин (г=0,88; р<0,05). Факторы роста достоверно не отличались у представленных групп больных. Клеточные молекулы адгезии играют важную роль в формировании атеросклеротического поражения, с другой стороны, гиперлипидемия, являясь повреждающим фактором эндотелия, способствует экспрессии молекул адгезии, усугубляя исходно имеющуюся дисфункцию эндотелия (Jang Y., 1994). Таким образом, уровень растворимых форм молекул адгезии является чувствительным индикатором степени атеросклеротического повреждения артерий.
Влияние гипергомоцистсинемии па уровень маркеров ЭД
У больных с ГГЦ уровень молекул адгезии (бУСАМИ, з1САМ-1, вЕ-селетин, БР-селектин) был значительно выше и достоверно отличался от больных с нормальным содержанием гомоцистеина. При сравнении количественного содержания молекул адгезии у больных обеих групп с ГГЦ достоверных различий не выявлено (таблица 2). Факторы роста статистически не отличались у представленных групп больных. Обнаружена прямая положительная корреляционная связь уровня гомоцистеина крови с маркерами: ГЦ и 51САМ-1 (г=0,83; р<0,05), ГЦ и яЕ-селектин (г=0,78; р<0,05).
В нашем исследовании, как и в исследовании АШС (где изучались только вУСАМ-1, 51САМ-1, вЕ-селектин), не было обнаружено зависимости между уровнем ТИМ и уровнем молекул адгезии. Отсутствие взаимосвязи между поражением коронарного русла и уровнем факторов роста объясняется тем, что именно ишемия вызывает увеличение их концентрации, т.е. даже у больных с многососудистым поражением коронарного русла в условиях покоя ишемия миокарда может быть незначительной, что подтверждается и в нашей работе.
Таблица 1. Маркеры ЭД у больных ИМ I и II групп в зависимости от наличия или отсутствия гиперлипидемии
Показатели Больные I группы (п=62) Больные II г эуппы (п=55) Р
без гиперлипидемии (п=24; 38,7%) 1 с гиперлипидемией (п=38; 61,3%) 2 без гиперлипиде-мии (п=35; 63,6%) 3 с гиперлипидемией (п=20; 36,4%) 4
РОР, пг/мл 10,19 (8, 64-12,06) 12,67 (10,88-14,25) 10,12 (8,46-11,98) 11,12 (10,02-12,72) Р,.2>0,05 Р,.з > 0,05 Р3.4 >0,05 Р?_4 >0,05
УЕОР, пг/мл 223,51 (200,74-245,13) 238 23 (208,15-276,64) 227,23 (201,58-254,32) 232,44 (198,52-270,88) Р,.2 >0,05 Р|_з>0,05 Рз-, >0,05 Р^>0,05
81САМ-1, нг/мл 445,72 (412,32-482,12) 570,34 (542,45-607,12) 438,46 (415,12-462,86) 562,86 (540,13-588,45) Р 1-2=0,04* Риз >0,05 Р3_4=0,04* Р-м >0,05
яУСАМ-Ц нг/мл 749,08 (698,78-802,64) 963,49 (911,14-1016,69) 731,09 (688,12-776,75) 948,34 (897,55-1004,76) Р,.2=0,02* Риз >0,05 Рз^=0,02* Р2_4 >0,05
вЕ-селектин, нг/мл 57,72 (52,45-63,06) 77,83 (72,04-83,98) 55,12 (51,04-58,32) 75,95 (71,66-80,48) Рь2=0,04* Риз >0,05 Р3^=0,04* Р^ >0,05
вР-селектин, нг/мл 292,75 (278,56-318,42) 320,70 (308,76-332,22) 290,63 (277,81-304,94) 318,22 (309,12-327,25) Ри >0,05 Риз >0,05 Рз^ >0,05 Р->_4 >0,05
Примечание: критерии достоверности - *Мапп-\УЫтеу
Таблица 2. Маркеры ЭД у больных ИМ I и II групп в зависимости от наличия или отсутствия гипергомоцистеи-
немии
Показатели Больные I группы (п=62) Больные 11 группы (п=55) Р
Без ГГЦ (п=36; 58,1%) 1 С ГГЦ (п=26; 41,9%) 2 Без ГГЦ (п=42; 78,2%) 3 С ГГЦ (п=13; 23,6%) 4
FGF, пг/мл 9,20 (8,98-10,40) 12,83 (11,03-14,75) 10,88 (9,84-11,67) 12,14 (11,14-14,28) РЬ2>0,05 Р]-з>0,05 Рз.4 >0,05 Р2-4 >0,05
VEGF, пг/мл 197,15 (170,72-225,42) 243,10 (197,95-296,02) 199,76 (172,87-226,52) 238,33 (192,33-287,21) Р j.7 >0,05 Р 1-з >0,05 Рз-4 >0,05 Р->_4 >0,05
slCAM-1, нг/мл 454,63 (436,13-472,48) 613,36 (579,56-645,12) 461,54 (441,42-480,28) 615,62 (585,92-645,48) IV,=0,03* Р 1-з >0,05 Рз_4=0,03* Р^>0,05
sVCAM-1, нг/мл 768,26 (726,18-809,88) 992,09 (931,26-1053,17) 759,18 (720,02-841,36) 980,04 (934,82-1040,45) Р,_,=0,02* Pi-3>0,05 P3_i=0,02* Р2-4 >0,05
sE-селектин, нг/мл 74,29 (70,84-78,34) 93,49 (87,12-99,62) 73,09 (69,72-77,95) 90,39 (84,92-97,04) Р,. 2=0,04* Рю>0,05 Рзц=0,04* Р^ >0,05
sP-селектин, нг/мл 284,47 (273,85-296,02) 355,6 (343,74-368,17) 276,48 (262,03-290,05) 352,36 (338,15-367,94) Рь2=0,04* Р,.з>0,05 Р3^=0,04* Р^ >0,05
Примечание: критерии достоверности - *Mann-Whitney
выводы
1. У больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда выявляется эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся высоким уровнем факторов роста УЕОР, БОР, молекул адгезии бУСАМ- 1, бГСАМ-
1. вР и зЕ-селектинов, степень повышения которых зависит от объема поражения миокарда.
2. Установленная прямая связь между уровнем 51САМ-1, вЕ-селектина и гомоцистеина, общего холестерина крови, свидетельствует об их роли в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции в подострый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда.
3. У больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда выявлены нарушения в системе гемостаза, не зависящие от уровня маркеров эндотелиальной дисфункции, и характеризующиеся со стороны тромбоцитарного звена повышенной активностью тромбоцитов с формированием гиперагрегационного синдрома у 56,4% больных, со стороны коагуляционного гемостаза - тромбинемией у 58,9%.
4. У больных с повторным инфарктом миокарда как в подостром, так и в постинфарктном периодах сохраняется высокий уровень растворимой сосудистой молекулы адгезии 1 типа бУСАМ-] , которая может являться прогностически ценным фактором риска развития повторных сосудистых событий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение факторов повреждения эндотелия (гиперлипидемия, ги-пергомоцистеинемия) может быть рекомендовано для оценки прогресси-рования эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического процесса у больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда.
2. Рекомендовано количественное определение уровня сосудистой молекулы адгезии 1 типа вУСАМ-! для формирования группы риска развития
повторного инфаркта миокарда у больных в различные периоды инфаркта миокарда.
3. Комплексное определение молекул адгезии, гомоцистеина, липидного профиля крови следует использовать для определения групп очень высокого сердечно-сосудистого риска.
4. У больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда наряду с медикаментозной терапией необходимо корректировать выявленные изменения в системе гемостаза.
Список печатных работ:
1. Сюльжина E.H. Маркер апоптоза при остром инфаркте миокарда / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич // Российская кардиология: материалы всероссийской конференции с международным участием в приложении 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва. - 2009. - №8 (4). - С. 12-13.
2. Сюльжина E.H. СРБ при остром инфаркте миокарда / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич // Материалы всероссийской научно-практической конференции. «Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека». - Ленинск-Кузнецкий. - 2009. - С.240.
3. Котовщикова Е.Ф. Оценка влияния терапии дженериком аторваста-тина-тулипом на показатели липидов крови и провоспалительные цитоки-ны при остром инфаркте миокарда / Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.И. Буевич // Материалы всероссийской научно-практической конференции. «Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека». - Ленинск-Кузнецкий. - 2009. - С.224.
4. Сюльжина E.H. Провоспалительные цитокины и мутации генов системы гемостаза при ишемической болезни сердца / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, E.H. Воробьева, Е.И. Буевич // Сибирский медицинский журнал. - Томск. - 2009. - Т.24. - №1. - С. 137.
5. Котовщикова Е.Ф. Мутации генов системы гемостаза у лиц молодого возраста с острыми формами ишемической болезни сердца // Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.И. Буевич // Тезисы докладов Международного конгресса по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. - 2009. -С.135-136.
6. Сюльжина E.H. Взаимосвязь провоспалительных цитокинов и мутаций генов системы гемостаза у лиц с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом / E.H. Сюльжина, Е.Ф. Котовщикова, E.H. Воробьева, Е.И. Буевич // Тезисы докладов Международного конгресса по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. - 2009. - С.241.
7. Котовщикова Е.Ф. О состоянии эндотелия при остром инфаркте миокарда до и на фоне лечения тромбовазимом / Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.И. Буевич, П.Г. Мадонов, Е.И. Верещагин, JI.A. Попова Н Тромбоз, гемостаз, реология. - Москва. - 2009. - №3(39). - С.33-37.
8. Буевич Е.И. Влияние тромбовазима на фактор роста фибробластов / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.В. Пенькова, JI.A. Попова // IV Национальный конгресс терапевтов. - Москва. - 2009. -С.38-39.
9. Буевич Е.И. Влияние тромбовазима на васкулоэндотелиальный фактор роста / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.В. Пенькова, Л.А. Попова // IV Национальный конгресс терапевтов. -Москва,-2009.-С.38.
10. Буевич Е.И. Влияние тромбовазима на провоспалительные цитокины / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.В. Пенькова, JI.A. Попова, Е.И. Верещагин, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник». - Тверь. - 2009. - С. 132.
11. Буевич Е.И. Влияние тромбовазима на остеопротегерин у пациентов с острым инфарктом миокарда / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.В. Пенькова, Л.А. Попова, Е.И. Верещагин, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник». - Тверь. - 2009. - С. 154-155.
12. Котовщикова Е.Ф. Роль Р и Е-селектина как маркеров эндотелиоза у больных ИБС, с эндоваскулярными вмешательствами, ретромбозами / Е.Ф. Котовщикова, Е.А. Акимцева, И.Г. Перегудова, E.H. Сюльжина, И.Н. Тарасова // Материалы III всероссийской научно-практической конференции. «Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека». - Ленинск-Кузнецкий. - 2010. -С.308.
13. Буевич Е.И. Роль VC AM как маркера эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС, эндоваскулярными вмешательствами, ретромбозами
Сюльжина E.H. / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, Е.А. Акимцева, E.H. Сюльжина // Профилактическая и клиническая медицина. Материалы Российской научно-практической конференции. «Терапевтические проблемы пожилого человека». - Санкт-Петербург. - 2010. - С.339-340.
14. Котовщикова Е.Ф. Эндотелиальная дисфункция и гемостаз при остром инфаркте миокарда до и на фоне лечения тромбовазимом / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, E.H. Сюльжина, И.Н. Тарасова, Е.И. Верещагин, JI.A. Попова //Бюллетень Сибирской Медицины. -Томск. - 2011. - Т. 10. - № 1. - С. 150-156.
15. Котовщикова Е.Ф. Маркеры дисфункции эндотелия при остром инфаркте миокарда / Е.Ф. Котовщикова, E.H. Сюльжина, Е.И. Буевич, JI.C. Веретенникова // Сибирский медицинский журнал. - Иркутск. -2011.-№1. - С. 56-62.
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
ГАС - гиперагрегационный синдром
ГЦ - гомоцистеин
ГГЦ - гипергомоцистеинемия
ИМ - инфаркт миокарда
ОХС - общий холестерин
ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения
РФМК - растворимый фибрин мономерный комплекс
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ССО - сердечно-сосудистые осложнения
ТИМ - толщина интима-медиа
ЭД - эндотелиальная дисфункция
VEGF - васкулоэндотелиальный фактор роста
FGF - фактор роста фибробластов
sVCAM-1 - клеточно-сосудистая молекула адгезии 1 типа
sICAM-1 — межклеточная молекула адгезии
Подписано в печать 18.10.2011. Формат 60x84 1/16. Печать - цифровая. Усл.п.л. 1,38. Тираж 100 экз. Заказ 2011 - 635
Отпечатано в типографии АлГТУ, 656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 46 тел.: (8-3852) 29-09-48
Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД №28-35 от 15.07.97 г.
Оглавление диссертации Сюльжина, Елена Николаевна :: 2011 :: Барнаул
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления об эндотелиальной дисфункции и ее роль в патогенезе ишемической болезни сердца
1.2. Роль тромбоцитов и гомоцистеина в развитии артериальных 17 тромбозов
1.3. Современные методы исследования функции эндотелия
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика исследованных групп больных
2.2. Исследование системы гемостаза
2.2.1. Методы исследования коагуляционного гемостаза
2.2.2. Методы исследования тромбоцитарного гемостаза
2.2.3. Методы диагностики тромбофилий
2.3. Методы исследования маркеров дисфункции эндотелия
2.4. Показатели системы гемостаза в контрольной группе
2.5. Показатели маркеров дисфункции эндотелия в контрольной группе
2.6. Другие методы исследования
2.7. Способы обработки и статистического анализа данных
Глава 3. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ИНФАРКТА МИОКАРДА
3.1. Исследование системы гемостаза у больных в различные периоды инфаркта миокарда
3.2. Влияние гиперлипидемии на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза
3.3. Влияние гипергомоцистеинемии на показатели коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза
Глава 4. УРОВЕНЬ МАРКЕРОВ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ИНФАРКТА МИОКАРДА
4.1. Показатели маркеров дисфункции эндотелия у больных в различные периоды инфаркта миокарда
4.2. Влияние гиперлипидемии на уровень маркеров эндотелиальной дисфункции
4.3. Влияние гипергомоцистеинемии на уровень маркеров эндотелиальной дисфункции 70 4.4 Уровень маркеров эндотелиальной дисфункции при исследование толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий 73 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 80 ВЫВОДЫ 89 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Введение диссертации по теме "Кардиология", Сюльжина, Елена Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы:
В настоящее время в большинстве стран Европы и США, а также в России основной причиной смертности и инвалидизации населения являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000; Arya S.C., 2000; Аронов Д.М., 2001; Омельяненко М.Г., 2008).
По данным ВОЗ, от ССЗ ежегодно в мире умирает 17 млн. человек, что составляет не менее 1/3 всех смертей (Чазов Е.И., 2004; Grundy S.M., et al. 2004; Сторожаков Г.И., Горбаченков A.A., 2008). В России смертность от ССЗ составляет 903 случая на 100 000 населения (56% граждан) (Мычка В.Б., Чазова И.Е., Оганов Р.Г., 2009; Ахмеджанов Н.М., Бутрова С.А., 2010).
Социальную значимость проблемы усиливает наблюдающаяся в последние годы тенденция к увеличению смертности от ССЗ у лиц молодого возраста (Демографический ежегодник России, 2006; 2007; Государственный доклад РФ, 2007; Герасименко Н.Ф., 2009; Зволинская Е.Ю., Александров A.A., 2010).
Самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием во всех странах мира является ишемическая болезнь сердца (ИБС) (Оганов Р.Г., 2004; Куприна A.A., Белоусов Ю.Б., 2007; Шилов A.M., Осия А.О., и соавт., 2009).
Именно ИБС является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире (Лупанов В.П., 2003; 2004; 2005; 2009; Аронов Д.М., 2004; 2005; Сидоров П.И., и соавт. 2007; Морозов Ю.С., 2009; Маколкин В.И., 2010). Значительная распространенность, высокие показатели смертности и инвалидности ассоциируются с самым грозным проявлением ИБС - инфарктом миокарда (ИМ). Распространенность ИМ в среднем составляет около 500 на 100 тыс. мужчин и 100 на 100 тыс. женщин (Омельяненко М.Г., 2008).
Госпитальная летальность при ОИМ в российских клиниках достигает 16
- 18% (Секриеру Е.М, Моравская C.B., и др., 2009; Семакина C.B., Сайгитов Р.Т., и др., 2010). У остальных сохраняется высокий риск повторной сосудистой катастрофы - 18% мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет переносят второй инфаркт миокарда (Джаиани H.A., Терещенко С.Н., 2006). Пятилетняя выживаемость при медикаментозном лечении колеблется от 65 до 80%, десятилетняя выживаемость у больных до 40 лет, перенесших ИМ, составляет 66% (Борисов И., Березовец И., 2004; Kaplan R.J., Talavera F., et al., 2006; Карпов Ю.А., 2006).
Из всех больных, перенесших ИМ, больше 10% составляют лица молодого возраста, в основном мужчины (75%) (Choudhury L., Marsh J.D., 1999; Люсов В.А., 1999; Peeters A, Mamun AAF, et al. 2002; Agnelli G, Cimminiello С., et al. 2006).
Одним из универсальных механизмов, через который реализуется действие всех факторов риска развития ИБС, признана эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая в настоящее время рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза (Taddei S., et al. 1999; Scbiffrin E.L., 2001; Небиеридзе Д.В., 2006; Руда М.М., Карпов Ю.А., и соавт., 2008).
Перспективным является изучение новых маркеров ЭД: факторов роста (васкулоэндотелиальный фактор роста - VEGF и фактор роста фибробластов -FGF), молекул межклеточной адгезии и селектинов (sICAM-1, sVCAM-1, sP-селектин, sE-селектин) (Hoffmeister Н.М., et al. 2000; Brevetti G., et al. 2001, Закирова А.Н., Абдюкова Э.Р., 2010) у больных ИМ для определения прогноза заболевания и формирования группы риска развития повторной сосудистой катастрофы. В тоже время в литературе имеется мало публикаций, в которых исследовалось функциональное состояние эндотелия у больных в различные периоды инфаркта миокарда, преимущественно в ранние сроки, роль молекул адгезии и факторов роста в развитии и прогнозе сердечно-сосудистой патологии, а результаты их нередко противоречивы.
ЭД и активация тромбоцитов — ключевой момент в патогенезе сердечнососудистых осложнений, и в частности инфаркта миокарда, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (Мазаев А.А, и др., 2007). При этом вопрос о взаимосвязи ЭД и гиперагрегации тромбоцитов в различные периоды ИМ остается неизученным.
Среди причин эндотелиальной дисфункции большое значение придают атерогенным липидам (Ьи е1 а1., 2003) и гипергомоцистеинемии (Та\уасо1 А. е1 а1., 1997), однако, их роль в нарушении функции эндотелия изучена недостаточно. В литературе нет четкого представления о взаимосвязи факторов роста, молекул адгезии и селектинов с системой гемостаза в подострый и постинфаркный периоды инфаркта миокарда.
Актуальным представляется дальнейшее исследование эндотелиальной дисфункции, системы гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда, влияние на них ассоциированных факторов, а также поиск новых прогностически ценных маркеров для течения и развития повторных сосудистых событий.
Цель исследования: Установить особенности нарушения функции эндотелия и системы гемостаза, а также ассоциированные с ними факторы (гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия) в различные периоды инфаркта миокарда.
Задачи исследования:
1. Изучить функциональное состояние эндотелия в зависимости от периода инфаркта миокарда и объема его поражения путем определения в крови маркеров эндотелиальной дисфункции.
2. Изучить состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда.
3. Уточнить влияние гиперлипидемии и гипергомоцистеинемии на функциональное состояние эндотелия и систему гемостаза.
Научная новизна:
В работе получены новые данные о функциональном состоянии эндотелия у больных в зависимости от периода инфаркта миокарда и объема его поражения. Показано, что у больных инфарктом миокарда сохраняются высокие показатели маркеров эндотелиальной дисфункции в подострый и постинфарктный периоды, уровень которых зависит от объема поражения. При этом установлено, что наиболее диагностически значимым показателем является уровень растворимой сосудистой молекулы адгезии 1 типа 8УСАМ-1, которая отражает склонность к повторным ИМ. Изучено состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда. Выявлено, что у больных в подострый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда независимо от уровня маркеров эндотелиальной дисфункции сохраняется гиперагрегационный синдром и тромбинемия. Показано значение гиперлипидемии и гипергомоцистеинемии в развитии нарушения функции эндотелия и влияние на параметры системы гемостаза. В частности установлено, что гиперлипидемия способствует эксспресии молекул адгезии 8 УС АМ-1, я1САМ-1 и БЕ-селетина, а гипергомоцистеинемия - 8УСАМ-1, з1САМ-1 и бЕ- и зР-селектинов, что свидетельствует об их роли в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции.
Практическая значимость работы:
Полученные в исследовании данные расширяют современные представления о функциональном состоянии эндотелия и системы гемостаза в различные периоды инфаркта миокарда. Результаты работы показывают, что наиболее значимая роль в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции принадлежит гиперлипидемии и гипергомоцистеинемии. Получена возможность количественного определения уровня сосудистой молекулы адгезии 1 типа бУСАМ- 1 для формирования группы риска развития повторного инфаркта миокарда у больных в различные периоды инфаркта миокарда.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных в подострый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда имеется выраженная эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся высоким уровнем молекул адгезии (з1САМ-1, бУСАМ-1), селектинов (зР, зЕ-селектин) и факторов роста (УЕвЕ, ЕОЕ), степень которой зависит от объема поражения.
2. У больных в подострый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда независимо от уровня маркеров эндотелиальной дисфункции имеются нарушения системы гемостаза, в частности гиперагрегационный синдром (77,4% и 32,7%) и тромбинемия (83,9% и 31%).
3. Наиболее важная роль в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции принадлежит гиперлипидемии, выявленной у 49,6% больных, и гипергомоцистеинемии, выявленной у 33,3% больных, что может являться значимым фактором прогрессирования заболевания.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), на областном дне специалиста-кардиолога «Организационные технологии оптимизации помощи больным с острыми сосудистыми катастрофами» (Новокузнецк, 2009; Кемерово, 2009), на конференции, посвященной Дню Науки в АГМУ (2010, 2011), на ежегодной конференции «Молодежь-Барнаулу» (2010). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. З.С. Баркагана ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения неотложной кардиологии краевого государственного учреждения здравоохранения «Алтайский краевой кардиологический диспансер», в практику работы иммунологической лаборатории муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница №11».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, остальные в научно-практических журналах, материалах конгрессов, симпозиумов, конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, характеристики групп обследованных больных и здоровых людей, результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 247 источников, из них 127 отечественных и 120 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 7 рисунками и содержит 29 таблиц.
Заключение диссертационного исследования на тему "Система гемостаза и дисфункция эндотелия в различные периоды инфаркта миокарда"
выводы
1. У больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда выявляется эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся высоким уровнем факторов роста УЕОЕ, БОБ, молекул адгезии 8УСАМ-1, б1САМ-1, бР и бЕ-селектинов, степень повышения которых зависит от объема поражения миокарда.
2. Установленная прямая связь между уровнем з1САМ-1, .чЕ-селектина и гомоцистеина, общего холестерина крови, свидетельствует об их роли в развитии адгезионной формы эндотелиальной дисфункции в подострый и постинфарктный периоды инфаркта миокарда.
3. У больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда выявлены нарушения в системе гемостаза, независящие от уровня маркеров эндотелиальной дисфункции, и характеризующиеся со стороны тромбоцитарного звена повышенной активностью тромбоцитов с формированием гиперагрегационного синдрома у 56,4% больных, со стороны коагуляционного гемостаза - тромбинемией у 58,9%.
4. У больных с повторным инфарктом миокарда как в подостром, так и в постинфарктном периодах сохраняется высокий уровень растворимой сосудистой молекулы адгезии 1 типа бУСАМ-1, которая может являться прогностически ценным фактором риска развития повторных сосудистых событий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение факторов повреждения эндотелия (гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия) может быть рекомендовано для оценки прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического процесса у больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда.
2. Рекомендовано количественное определение уровня сосудистой молекулы адгезии 1 типа 8УСАМ-1 для формирования группы риска развития повторного инфаркта миокарда у больных в различные периоды инфаркта миокарда.
3. Комплексное определение молекул адгезии, гомоцистеина, липидного профиля • крови следует использовать для определения групп очень высокого сердечно-сосудистого риска.
4. У больных в подостром и постинфарктном периодах инфаркта миокарда наряду с медикаментозной терапией необходимо корректировать выявленные изменения в системе гемостаза.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сюльжина, Елена Николаевна
1. Аронов Д.М. Лечение хронической ишемической болезни сердца / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Лечащий врач. 2004. - №5. - С. 62-67.
2. Аронов Д.М. Лечение больных стабильной стенокардией / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов И Consilium Medicum. 2005. - Т.7. - №7. - С. 368-375.
3. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9. - №13-14. - С. 578-582.
4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов // Москва. 2000;Триада-Х». - 411с.
5. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Кардиология. -2008.-№8. -С. 60-68.
6. Аронов Д.М. Реабилитация больных ИБС на диспансерно-поликлиническом. этапе / Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Г.В. Погосова, Н.К. Новикова // Кардиология. 2006. - №2. - С. 86-99.
7. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Российский кардиологический журнал. 2002. - №4(36). - С. 80-86.
8. Астанина И.А. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией / И.А. Астанина, В.А. Дудко, И.Н. Ворожцова // Терапевтический архив. 2004. - №12. - С. 3639.
9. Ахмедярова Л.Б. Коронарное стентирование у больных ИБС и нарушение чувствительности к антиагрегантным препаратам: принципы диагностики и возможности медикаментозной коррекции / Л.Б. Ахмедярова // Автореф. кандид. диссертации. Москва. - 2011. - 24 С.
10. Балуда В.П. Профилактика тромбозов / В.П. Балуда, Н.И. Деянов, М.В. Балуда и соавт // Саратов. 1992. - 176с.
11. Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбообразования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И.
12. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - №1. - С. 65-71.
13. Баркаган З.С. Гематогенные тромбофилии / З.С. Баркаган // Терапевтический архив. 1983. - Т.55. - №8. - С. 88-95.
14. Баркаган З.С. Клиническая характеристика, осложнения и проблемы терапии дефицита протеина / З.С. Баркаган, Белых С.И. и соавт. // Терапевтический архив. 1993. - №7. - Т.65. - С. 58-61.
15. Бахтияров Р.З. Современные методы исследования функции эндотелия / Р.З. Бахтияров // Российский кардиологический журнал. 2004. - №2(46). - С. 7679.
16. Беленков Ю.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // М. Инсайт. Полиграфик. 2002.
17. Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. 2001. - №5. - С. 100-104.
18. Березенко В.С. та ін. Функціональний стан ендотелію та системи Ь-аргінін N0 у дітей з хронічними гепатитами / В.С. Березенко // Перинатология и педиатрия. 2006. - № 3. - х Т.27. - С. 102-105.
19. Борисов И. Хирургическое лечение молодых больных ишемической болезнью сердца / И. Борисов, И. Березовец // Врач. 2004. - №1. - С. 26-28.
20. Бувальцев В.И. Фармакологическая модуляция синтеза N0 у пациентов с артериальной гипертензией и эндотелиальной дисфункцией / В.И. Бувальцев, М.Б. Спасская, Д.В. Небиеридзе и соавт // Клиническая медицина. 2003. -Т.81(7).-С. 51-55.
21. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев //
22. Международный медицинский журнал. 2001. - №3. - С. 202-209.
23. Волков A.M. / A.M. Волков, Г.М. Казанская, Т.М. Дьяконица и соавт. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. — №3. - С. 51-56.
24. Волков В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца / В.И. Волков, С.А. Серик С.А. // Кардиология. 2002. - №9. - С. 12-16.26. ВОЗ. Monica. 1998.
25. Галявич A.C. Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертензии: возможности небиволола / A.C. Галявич // Consilium medicum. 2007. - Т.9. -№5. - С. 33-36.
26. Герасименко Н.Ф. Сверхсмертность населения — главная демографическая проблема России в контексте европейских тенденций здоровья / Н.Ф. Герасименко // Здравоохранение Российской Федерации. 2009. - №3. - С. 1013.
27. Гогин Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин // Клиническая медицина. 1998. -№76. - С. 10-14.
28. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии / O.A. Гомазков // М.: Материк альфа. 2000.
29. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии / O.A. Гомазков // Кардиология. -2001.-№2.-С. 50-58.
30. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2005 году // Здравоохранение Российской Федерации. 2007. -№5.-С. 10-14.
31. Готто A.M. Развитие концепции дислипидемии, атеросклероза и сердечнососудистых заболеваний / A.M. Готто // РМЖ. 2006. - №3. - С. 14-18.
32. Джаиани H.A. Фармакотерапевтические аспекты вторичной профилактики инфаркта миокарда / H.A. Джаиани, С.Н. Терещенко // Consilium Medicum. — 2006. Т.8. -№5. - С. 66-71.
33. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработанные Комитетом экспертов ВНОК (под рук. акад. Е.И.Чазова). М. -2004.
34. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н.Н.Петрищева // СПб.: Изд-во СПбГМУ. 2003. - 184с.
35. Дупляков Д.В. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения / Д.В. Дупляков, В.М. Емельяненко // Терапевтический архив. -2001.-№8.-С. 13-16.
36. Жлоба A.A. Ассиметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции / A.A. Жлоба // Артериальная гипертензия. 2007. - Т.13. -№2. - С. 119-127.
37. Загидуллин Н.Ш. Значение плейотропных эффектов игибиторов ангиотензинпревращающего фермента / Н.Ш. Загидуллин, К.Ф. Валеева, Ф. Гасанов, Ш.З. Загидуллин // Кардиология. 2010. - №11. - С. 55-60.
38. Задионченко B.C. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Российский кардиологический журнал. 2002. - №2(34). - С. 63-66.
39. Закирова Н.Э. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова, P.P. Оганов // Рациональная фармакология и кардиология. -2008. №4. - С. 23-27.
40. Затейщиков Д.А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и соавт // Кардиология. 2000. - №6. - С. 14-17.
41. Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С.68-80.
42. Зволинская Е.Ю. Оценка риска развития ССЗ у лиц молодого возраста / Е.Ю. Зволинская, A.A. Александров // Кардиология. 2010. - №8. - С. 37-47.
43. Зинчук В.В. Дисфункция эндотелия и кислородсвязывающие свойства гемоглобина / В.В. Зинчук // Кардиология. 2009. - №7-8. - С. 81-89.
44. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 1997. - №6. - С. 75-78.
45. Ивашкин В.Т. Азбука кардиолога начинается с аспирина / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Н.П. Мусина // Российский кардиологический журнал. 2010. -№1(81).-С. 85-87.
46. Илюхин О.В. Скорость распространения пульсовой волны в оценкеэндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / О.В. Илюхин и соавт. // Сердечная недостаточность. 2005. - Т. 6. - № 1. - С. 20-23.
47. Карпов Ю.А. Принципы ведения больных после инфаркта миокарда: профилактика осложнений с первых часов заболевания / Ю.А. Карпов // Consilium Medicum. 2006. - Т.8. - №5. - С. 765-774.
48. Костюченко Г.И. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган // Метод, пособие для врачей. М. - 2004.
49. Кулев Б.Д. Влияние различных подходов терапии статинами у пациентов высокого риска с точки зрения сосудистого эндотелия / Б.Д. Кулев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. 2009. - №5. - С. 4-10.
50. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: Руководство для врачей / Под ред. А.И. Крупаткина, В.В. Сидорова. М.: Медицина, 2005. -256 с.
51. Лебедев ILA. Диагностика функции сосудистого эндотелия у больных с сердечно сосудистыми заболеваниями: пособие для врачей. - Самара: СГАУ.- 2004. 19 с.
52. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях / В.П. Лупанов // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.П. - №9. - С. 556-562.
53. Лупанов В.П. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца: место b-блокаторов / В.П. Лупанов // Consilium Medicum. 2009. - T.ll. - №1. - С. 111-116.
54. Лупанов В.П. Комбинированная терапия нарушений липидного обмена и вторичная профилактика атеросклероза / В.П. Лупанов // Consilium medicum. -2008. Т. 10. - №5. - С. 161-164.
55. Лупанов В.П. Как улучшить прогноз жизни у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией? / В.П. Лупанов // Терапевт. -2010,-№6.-С. 6-13.
56. Люсов В.А. Инфаркт миокарда (по материалам актовой речи на заседании Ученого совета Российского государственного медицинского университета, посвященного 100-летнему юбилею П.Е.Лукомского) / В.А. Люсов // Кардиология. 1999. - №9. - С. 8-12.
57. Мазур H.A. Небилет (Небивалол): клиническая фармакология и международный опыт применения / Под ред. Н.А.Мазура // М. 2000. - 52с.
58. Маколкин В.И. Возможно ли улучшение вторичной профилактики ИБС? / В.И. Маколкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. - №9(1).- С. 92-96.
59. Маколкин В.И. Современные возможности применения суперселективногобета-адреноблокатора небивалола / В.И. Маколкин, Д. А. Напалков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. — Т.5(8). — С. 109-116.
60. Маколкин В.И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии: фокус на комбинацию трандолаприла и верапамила / В.И. Маколкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. - Т.9. - №4. - С. 95-100.
61. Малая JI.T. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / JI.T. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая // Харьков: ТОРСИНГ. 2000. - С. 10-20.
62. Мареев В.Ю. Аторвастатин в лечении больных ИБС и дислипидемией ивысоким общим риском (по результатам российского многоцентрового\исследования АТЛАНТИКА): оценка безопасности / В.Ю. Мареев //
63. Кардиология. 2010. - №9. - С. 4-14.
64. Мартынов А.И. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская, Г.А. Романовская // Российский кардиологический журнал. 2005. - №4(54). - С. 94-97.
65. Мартынов А.И. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова и соавт // Кардиология. -2005.-№10.-С. 101-104.
66. Маянская С.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром / С.Д. Маянская, А.Д. Куимов // Российский кардиологический журнал. 2001. -№2(28). - С. 76-84.
67. Метельская В.А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В.А. Метельская и соавт. // Клиническая и лабораторная диагностика. 2005. - №5. - С. 15-18.
68. Микроциркуляция в кардиологии / Под ред. В.И. Маколкина. М.: Визарт.- 2004. 135 с.
69. Мишина Е.А Роль сосудистого эндотелия в развитии терапевтической патологии / Е.А. Мишина, A.A. Симаков, Е.Г. Зарубина // Самара. 2008. -218с.
70. Моисеев B.C. Болезни сердца / B.C. Моисеев, A.B. Сумароков // Руководство для врачей. М. - 2001. — 463с.
71. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот // СПб.: Форма Т. 2006. - 208с.
72. Морозов С.Ю. Применение статинов для лечения и профилактики ишемической болезни сердца / С.Ю. Морозов // Русский медицинский журнал.- 2009. Т.17. - №8. - С. 606-609.
73. Мутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? / М.И. Мутай // Укр. Кардіол. Журн 2002. - №5. - С. 45-49.
74. Мычка В.Б. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова, Р.Г. Оганов // Consilium Medicum. 2009. - T.ll. -№1. - С. 105-110.
75. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum. 2005. -№1Прил. (Системные гипертензии). - С. 31-38.
76. Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия и ее коррекция при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14. -№2(254).-С. 127-131.
77. Небиеридзе Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии / Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Оганов // М.: Универсум Паблишинг. 2005.
78. Недогода C.B. Аспирин как "золотой" стандарт профилактики сердечнососудистых осложнений / C.B. Недогода // Российский кардиологическийжурнал. 2010. - №3(83). - С. 86-89.
79. Нечаева Г.И. Профилактика липидных нарушений / Г.И. Нечаева, Ю.В. Терещенко // Лечащий врач. 2010. - №7. - С. 56-58.
80. Никонов В.В. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме / В.В. Никонов, Е.И. Киношенко, О.Б. Кузьмяк // Медицина неотложных состояний. 2008. - №3(16). - С. 10-14.
81. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины и перспективы / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. 2000. - №6. - С. 4-8.
82. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России / Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - Т.З(З), ч.1. - С. 10-14.
83. Омельяненко М.Г. Эндотелиальная дисфункция и ишемическая болезнь сердца у женщин молодого и среднего возраста / М.Г. Омельяненко // Москва. -2008. С. 8-9.
84. Омельяненко М.Г. Эндотелиальная дисфункция и ишемическая болезнь сердца у женщин молодого и среднего возраста / М.Г. Омельяненко // Москва. -2008.-С. 91-92.
85. Остроумова О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - Т.45. - №2. - С. 59-62.
86. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST / Е.П. Панченко // Consilium Medicum. 2001. -№3(10). - С. 472-475.
87. Петрищев H.H. Типовые формы дисфункции эндотелия / H.H. Петрищев, JI.B. Васина, Т.Д. Власов и соавт. // Клинико-лабораторный консилиум. 2007. -Т.18.-С. 31-35.
88. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под. ред. H.H. Петрищева. СПб: Изд-во СПбГМУ. - 2003. - 184 с.
89. Петрищев H.H. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиоцитов в крови / H.H. Петрищев, O.A. Беркович // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 1. - С. 50-52.
90. Петросян K.P. Структурно-функциональные изменения артерий у курящих мужчин в возрастном аспекте / K.P. Петросян, А.Г. Автандилов // Российский кардиологический журнал. 2008. - №3(71). - С. 35-40.
91. Пушкарева Т.А. Критерии оценки дисфункции эндотелия артерий и пути-ее коррекции (обзор литературы) / Т.А. Пушкарева, Л.Б. Корякина, A.A. Рунович и соавт. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. — №5. - С. 3-7. v
92. Руда М.М. Предшественники эндотелиальных клеток: роль в восстановлении функции эндотелия и перспективы терапевтического применения / М.М. Руда, Е.В. Парфенова, Ю.А. Карпов // Кардиология. 2008. -№1. - С. 66-73.
93. Садовникова И.И. Статины основное направление профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / И.И. Садовникова, A.B.
94. Струтынский I ! Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14. - №2. - С. 118121.
95. Семенова А.Е. Влияние терапии розувастатином и реваскуляризация миокарда на ангиогенез у больных ишемической болезнью сердца / А.Е. Семенова, И.В. Сергиенко, В.П. Масенко // Кардиология. 2007. - №11. - С.4-8.
96. Сергиенко И.В. Влияние реваскуляризации миокарда на динамику факторов ангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца / И.В. Сергиенко, Масенко В.П., Семенова А.Е., и соавт. // Кардиология. 2009. -№12. - С. 4-10.
97. Сивков A.C. Применение статинов в клинической практике / A.C. Сивков, C.B. Пауков, В.Г. Кукес и соавт. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. - Т.9. - №2. - С. 101-107.
98. Сидоров П.И. Алгоритм прогноза риска ИБС и роль психического стресса в возникновении заболевания / П.И. Сидоров, А.Г. Соловьев, И.А. Новикова // Российский кардиологический журнал. 2007. - №5(67). - С. 88-91.
99. Соболева Г.Н. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии / Г.Н.
100. Соболева, А.Н. Рогоза, Ю.А. Карпов и соавт. // Русский медицинский журнал. -2001. Т.9. - №18. - С. 754-757.
101. Соболева Е.В. Гомоцистеинемия как мишень терапевтического воздействия у больных ишемической болезнью сердца. Эффекты симвастатина / Е.В. Соболева // Болезни сердца и сосудов. 2007. - Т.2. - №2. - С. 58-63.
102. Статистический сборник «Демографический ежегодник России». М: Росстат. 2006. - 561с.
103. Статистический сборник «Демографический ежегодник России». М: Росстат.-2007.-551с.
104. Сторожаков Г.И. Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. / Под ред. Г.И.Сторожакова, А.А.Горбаченкова // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. -Т.1. - 672с.
105. Сыркин JI.A. Антиагреганты и антикоагулянты в лечении острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST в свете новых рекомендаций / JI.A. Сыркин // Болезни сердца и сосудов. 2007. - №7. - С. 28-30.
106. Тарасюк Б.А. та ін. Сучасні інструментальні методи достідження серцево-судинної та гепатобіліарної систем у дітей з вродженими та набутими захворюваннями сполучної тканини / Б.А. Тарасюк // Метод, рекомендації // НДІ ПАГ АМНУ, Київ. 2007. - 30 с.
107. Тодуа Ф.И. Влияние ряда атерогенных факторов риска на состояние комплекса интима-медия общей сонной артерии / Ф.И. Тодуа, Д.Г. Гачечиладзе, и соавт. // Кардиология. 2003. - №3. - С. 50-53.
108. Цветкова O.A. Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II / O.A. Цветкова, М.Х Мустафина //
109. Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 17(347). - №8. - С. 600-605.
110. Шебеко В.И. Дисфункция эндотелия при гиперхолестеринемии и атеросклерозе / В.И. Шебеко, Ю.Я. Родионов // Мед. Новости. — 1997. — № 11. С. 12—17.
111. Шилов A.M. Патофизиологические аспекты лечения стабильной стенокардии / A.M. Шилов, А.О. Осия, О.Ф. Тарасенко // Лечащий врач. 2009. -№7. - С. 34-39.
112. Шилов A.M. Антиагреганты современное состояние вопроса / A.M. Шилов, И.С. Святов, И.Д. Санодзе // Российский медицинский журнал. - 2003. -№11(9).1. С. 552-556.
113. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз / В.М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №4. - С. 26-29.
114. Чукаева И.И. Аспирин и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо действовать / И.И. Чукаева // Consilium Medicum. 2008. - №11. -Т.10.-С. 72-79.
115. Хаишева Л.А. Возможности медикаментозной коррекции сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией / Л.А. Хаишева, С.В. Шлык, С.Е. Глова и соавт. // Российский кардиологический журнал. 2010. -№5. - Т.85. - С. 35-40.
116. Agnelii G. Low ankle- brachial index predicts an adverse 1-year outcome after acute coronary and celebrovascular events / G. Agnelii, C. Cimminiello, G. Meneghetti, et al // J of Thrombosis and Haemostasis. 2006. - Vol.4. - P. 2599606.
117. Arya S.C. Cardiovascular Disease in Developing Countries / S.C. Arya // Cardiovascular Drugs and Therapy. 2000. - Vol.14. - P. 345.
118. Atalar E. Increased plasma levels of soluble selectins in patients with unstable angina / E. Atalar, et al. // Int. J. Cardiol. 2001. - Vol. 78. - P. 69-73.
119. Biegelsen E.S. Endothelial function and atherosclerosis / E.S. Biegelsen, J. Loscalzo // Coron. Artery. Dis. 1999. - Vol.10. - №4. - P. 241-256.
120. Blann A.D. Endothelial cell damage and homocystein / A.D. Blann // Atherosclerosis. 1992. - Vol.94. - P. 89-95.
121. Blann A.D. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? / A.D. Blann, D.A. Tarberner // Brit. J. Haematol. 1995. - Vol. 90. - P. 244-248.
122. Brevetti G. High Levels of adhesion molecules are associated with impaired endothelium dependent vasodilation in patients with peripheral arterial disease / G. Brevetti, et al. // Thromb Haemost. 2001. - Vol.85. - P. 63-66.
123. Carrol B.A. Carotid sonography / B.A. Carrol II Radiology. 1992. - Vol.178. -P. 303-305.
124. Celemajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celemajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. 1992. - Vol.340. - P. 1111-1115.
125. Celermajer D.S. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, D.J. Spiegelhalter, et al. //J. Amer. Coll. Cardiology. -1994 Vol. 24 - P. 471-476.
126. Choudhury L. Myocardial infarction in young patients / L. Choudhury, J.D. Marsh II Am.J.Med. 1999. - №107. - P. 254-261.
127. Chung N.A. Angiogenesis, thrombogenesis, endothelial dysfunction and angiographic severity of coronary artery disease / N.A. Chung, C. Lydakis, F. Belgore, et al. // Heart. 2003. - Vol. 89. - P. 1411-1415.
128. Cicinelli E. Different plasma levels of nitric oxide in arterial and venous blood / E. Cicinelli, L. Ignaro, L. Schonauer, et al. // Clin. Physiol. 1999. - Vol.19. - P. 440-442.
129. Cybulsky M.I. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis / M.L. Cybulsky, K. Iiyama, H. Li, et al. // J. Clin. Inverst. 2001. -Vol.107.-№10.-P. 1209-1210.
130. Czarnecka D. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and the indices of arterial structure and function in the population-based study / D. Czarnecka, K. Kawecka-Jaszcz, K. Stolarz, et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. -P. 99.
131. Dahlback B. Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as basis for venous thromboembolism / B. Dahlback // J. Intern. Med. -1995. Vol.237. - P. 221-227.
132. Davies M.J. The pathology of coronary atherosclerosis / MJ. Davies, R.C. Schlant, R.W. Alexander // Hurst's the heart; arteries and vies 8th ed. McGraw-Hill. -1994.1. P. 1009-1020.
133. Diaz-Arrastia R. Homocysteine and neurologic disease / R. Diaz-Arrastia // Arch.Neurol. 2000. - Vol.57. - P. 1422-1428.
134. Di Stefano R. Angiogenesis as Risk Factor for Plaque Vulnerability / R. Di Stefano, F. Felice, A. Balbarini // Curr. Pharm. Des. 2009. - Vol. 15(10). - P. 10951106.
135. Durand P. Folic acid deficiency enhanced oral contraceptive-induced plateled hyperactivity / P. Durand, M. Prost, D. Blache // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. -1997. Vol.17. -№10. - P. 1939-1946.
136. Ergul A. Endothelin-1 and endothelin receptor antagonists as potential cardiovascular therapeutic agents / A. Ergul // Pharmacotherapy. 2002. -Vol.21.(1). - P. 54-65.
137. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arteril hypertension / Guidelines Committee // J. Hypertens. -Vol. 21.-P. 1011-1053.
138. Jang Y. Cell adhesion molecules in coronary artery disease / Y. Jang, A.M. Lincoff, E.F. Plow, E.J. Topol // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 7. - P. 15911601.
139. Joshua M. / M Joshua, Hare, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol.40. - P. 1114-1149.
140. Facila L. Early determination of homocysteine levels in acute coronary syndromes, is it an independent prognostic factor? / L. Facila, J.E. Nunez, J. Sanchis, et al. // Int. J. Cardiol. 2005. - Vol. 100(2). - 275-279.
141. Farre A.L. Heart failure, redox alterations, and endothelial dysfunction / A.L. Farre, lS. Casado // Hypertension. 2001. - Vol.38. - P. 1400-1450.
142. Feron O. Hypercholesterlemia decreases nitric oxide production by promoting the interaction of caveolin and endothelial nitric oxide synthase / O. Feron, C. Dessy, S. Moniotte, et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - P.897-905.
143. Fryer R.H. Homocystein, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis induces tissue factor acnivity in endothelial cells / R.H. Fryer, B.D. Wilson, D.B. Gubler, et al. // Atheroscler. Thromb. 1993. - Vol.13. - P. 13271329.
144. Graham I. Европейские рекомендации по профилактике сердечнососудистых заболеваний в клинической практике / I. Graham, P. Atar, К. Borch-Jonsen, et al. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. - №3. - С. 111-128.
145. Grundy S.M. Implication of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines / S.M. Grundy, Cleeman, C.N.B. Merz // Circulation. 2004. - Vol. 110. - P. 227-239.
146. Guray U. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis / U. Guray, A.R. Erbay, Y. Guray // Int. J. Cardiol. -2004. Vol. 96. - P. 235-240.
147. Heitzer T. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn, et al. // Circulation.2001.V.104.P.263-268.
148. Hill J. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk // J. Hill, G. Zalos, J.P.J. Halcox, et al. // N. Engl. Med. 2003. -Vol. 348. - P. 593-600.
149. Hojo Y. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction / Y. Hojo, U. Ikeda, Y. Zhu, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2000.-Vol. 35.-P. 968-973.
150. Hoffmeister H.M. Activation of inflammatory pathways in acute coronary syndromes / H.M. Hoffmeister, E. Buttcher, S. Kozmaier // Eur Heart J. 2000. -Vol. 21.-P. 650-656.
151. Holvoet P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein, and cardiovascular disease / P. Holvoet // Ther. Ather. 1999. - Vol. 3. - P. 287-293.
152. Homocysteine Studies Collaboration. / Homocysteine and risk of ishemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol. 288(16). - P. 2015-2022.
153. Huo Y. Role of vascular cell adhesion molecule-1 and fibronectin connecting segment-1 in monocyte rolling and adhesion on early atherosclerotic lesions / Y. Huo, A. Hafezi-Moghadam, Leyk // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 153-159.
154. Ignarro L.J. Experimental evidences of nitricoxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third generation beta-blocker / L.J. Ignarro // Blood Press Suppl. - 2004. - P. 16.
155. Ireland H. Gene mutations in twenty six families with protein C deficiency / E. Thompson, J. Conard, et al. // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73. - P. 937.
156. Jeremy J.Y. Nitric oxide and proliferation of vascular smooth muscle cells /J.Y. Jeremy, D. Rowc, A.M. Emsley, A.C. Newby // Progr. Cardiovasc. Res. 1999. -Vol. 43.-P. 580-594.
157. Kaplan P.J. Vascular Disease and Rehabilitation / P.J. Kaplan, F. Talavera, R. Salcido, et al. // Vascular Medicine. 2006. - Vol. 1. - P. 3-7.
158. Kawamoto A. Serum levels of VEGF and basic FGF in the subacute phase of myocardial infarction / A. Kawamoto, H. Kawata, Y. Akai, et al. // Int. J. Cardiol.1998. Vol. 67. - P. 47-54.
159. Koster T. Activated protein C resistance in venous thrombosis / T. Kostcr, F.R. Rosendaal // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 541-543.
160. Kothekar M.A. Homocysteine in cardiovascular disease: A culprit or an innocent bystander? / M.A. Kothekar // Indian. J. Med. Sci. 2007. - Vol. 61. - P. 361-371.
161. Kvernmo H.D. Oscillation in the human cutaneous blood perfusion signal modified by endothelium-independent vasodilatators / H.D. Kvernmo // Microvasc. Res. 1999. - Vol. 57. - № 3. - P. 298.
162. Landmesser U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Horning, H. Drexler // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 27-33.
163. Lane D.A. Inherited thrombophilia: Part I / D.A. Lane, P.M. Manucci, K.A. Bauer // Tromb. Hacmost. 1996. - Vol. 76. - P. 651-662.
164. Lentz S.R. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocystein / S.R. Lentz, J.E. Sadler // Clin.Invest. 1991. -Vol. 88.-P. 1906-1911.
165. Lentz S.R. Vascular dysfunction in ' monkeys with diet induced hyperhomocysteinemia / S.R. Lentz, C.G. Sobey, D.J. Piegors, et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 24-29.
166. Lechleitner P. Plasma immunoreactive endothelin-1 in the acute and subacute phases of myocardial infarction in patients undergoing fibrinolysis / P. Lechleitner, et al. // Clinical chemistry. 1993. - Vol. 39. - P. 955-59
167. Ley K. VCAM-1 is critical in atherosclerosis / K. Ley, Y. Huo // J. Clin. Invest. -2001.-Vol. 107. (10).-P. 1209-1210.
168. Lorenz M.W. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis / M.W. Lorenz, H.S. Markus, M.L. Bots, et al // Circulation. 2007. - Vol. 115. - №4. - P. 459-467.
169. Lu Q. Micro- and macrocirculatory effects of apheresis in patients with familial hyperlipidemia / Q. Lu, M. Eriksson, T. Jogestrand, et al. // Ther. Apheresis and Dialysis.-2003.-Vol. 7.-№ 1. P. 115-120.
170. Markis T. Marked alterations in fibrinolytic function preexists in healthy offsprings of hypertensive patients / T. Markis, A. Hatzizacharis, P. Krepi, et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. - P. 160.
171. Minchali R.D. Transport akross the endothelium: regulation of tndothelial permeability / R.D. Minchali, A.B. Malik // Handb. Exp. Pharmacol. 2006. - Vol. 176. - pt 1. - P. 107-44.
172. Moreno P.R. Neovascularization in human atherosclerosis / P.R. Moreno, K.R. Purushothaman, E. Zias, et al. // Curr. Mol. Med. 2006. - Vol. 6. - P.457-477.
173. Nagai Y. Increase carotid intima-media thickness in asymptomatic older subjects with exercise-induced myocardial ischemia / Y. Nagai, RJ. Metter, C.J. Earley, et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1504-1509.
174. Nappo F. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins /F. Nappo, N. De Rosa, R. Marfella, et al. // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 2113-2118.
175. Nygard O. Total homocysteine and cardiovascular disease / O. Nygard, S. Vollset, H. Refsum, et al. // J. Intern. Med. 1999. - Vol. 246. - P. 425^54.
176. Ogawa H. Increased blood vascular endothelial growth factor levels in patients wih acute myocardial infarction / H. Ogawa, H. Suefuji, H. Soejima // Cardiology. -2000.-Vol. 93.-P. 93-99.
177. Oliveira G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk / G.H. Oliveira // Curr. Atheroscler. Rep. 2005. - Vol. 7. - P. 148-154.
178. Peeters A. A cardiovascular life history. A life course analysis of the original Framingham Heart Study cohort / A. Peeters, A.F. Mamun, F. Willekens, et al. // Eur Heart J. 2002. - Vol. 23. - P. 458-66.
179. Pechanova O. Wine polyfenols increase NO synthase expression and its activity in both normotensive and hypertensive rats / O. Pechanova, I. Bernatova, W. Zenebe // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. - suppl.4. - P. 195.
180. Perticone F., Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia, et al. // Circulation. 2001. - V. 104. -P. 191-196.
181. Peters K. Molecular basis of endothelial dysfunction in sepsis / K. Peters, R. Unger, J. Brunner, C.J. Kirkpatrik // Cardiovascular Research. 2003. - Vol. 60. -(l).-P. 49-57.
182. Quinn M.J. Ticlopidine and clopidogrel / M.J. Quinn, D.J. Fitzgerald // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1667-1672.
183. Raitakari O.T. Imaging of subclinical atherosclerosis in children and young adults / O.T. Raitakari // Ann. Med. 1999. - Vol.31. - P. 33-40.
184. Rees D.C. Word distribution of factor V Leiden / D.C. Rees, M. Cox, J.B. Clegg // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1133-1134.
185. Ridker P.M. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risrs of future myocardial infarction in apparently heathy men / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, B. Roitman-Johnson, et al. // Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 88-92.
186. Rodgers G.M. Activation of endogenous factor V by a homocystein induced vascular endothelial cell activator / G.M. Rodgers, W.H. Kane // J.Clin.Invest. -1986. - Vol. 77. - №6. - P. 1909-1916.
187. Roscndaal F.R. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance) / F.R. Rosendaal, T. Koster, J.P. Vandenbroucke, P.H. Reitsma // Blood. 1995. - Vol. 85. - №6. - P. 1504-1508.
188. Rossi J.P. Flavonoid antioxidants and regulation of the human prepro-endothelin (ET)-l: a candidate molecular mechanisms of the french paradox? / J.P. Rossi, E. Pezzato, T.H. Seccia, ct al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. - suppl 4:4.
189. Ruggeri Z.M. Structure and function of von Willebrand factor / Z.M. Ruggeri // Thrombos. Haemost. 1999. Vol. 82. - P. 576-84.
190. Salonen J.T. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease / J.T. Salonen, R. Salonen // Arterioscler. Thromb. 1991. -Vol 11.-P. 1245-1249.
191. Samama M.M. Congenital deficiency in Antithombin III, Protein C and Protein S:Clinical Heterogeneity in 71 families (255 patients) / M.M. Samama, J. Conard, I. Elamy, et al. // Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 69. - №6. - Abstr.l 13. - P. 575.
192. Seghatchan M.G. Hypercoagulable states. Fundamental aspects, asquired disordes and congenital Trombophilia / M.G. Seghatchan, M.M. Samama, S.P. Hecket, et al. // CRC Press, Boca Ration. 1996. - P. 462.
193. Soeki T. Serial changes in serum VEGF ad HGF in patients with acute myocardial infarction / T. Soeki, Y. Tamura, H. Shinohara // Cardiology. 2000. -Vol. 93.-P. 168-174.
194. Sorrentinos. Nonlipid-lowering effects of statins / Sorrentinos, U. Landmesser // Cur Treat Opt Cardiovasc Med. 2005. - Vol. 7. - P. 459 - 66.
195. Stamler J.S. Adverse vascular effects of homocystein are modulated by endothelial derived relaxing factor and related exides of nitrogen / J.S. Stamler, J.A. Osbeme, O. Jaraki, et al. // J.Clin.Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 308-315.
196. Strawn W.B. Inhibition of early atherogenesis by losartan in monkeys with dietinduced hypercholesterolemia / W.B. Strawn, M.C. Chappell, R.H. Dean, et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101.-№13.-P. 1586-1593.
197. Svenson P.J. Resistance to activated protein C as basic for venous thrombosis / P.J. Svenson, B. Dahlback // N.Engl.J.Med. 1994. - Vol. 330. - P. 571.
198. Suwaidi, J. A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction/ Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T., et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 948-954.
199. Tamura K. Elevated circulating levels of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction / K. Tamura, H. Nakajima, H. Rakue, et al. // Jpn. Circ. J. 1999. - Vol. 63. - P. 357-361.
200. Tawacol A. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans / A. Tawacol, M. Forgione, M. Stueblinger, et al. // JACC. 2002. - Vol. 40. - №6.-P. 1051-1058.
201. Tawacol A. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium dependent vasodilation in humans / A. Tawacol, T. Omland, M. Gerhard, et al. //
202. Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1119-1121.
203. The Task Forse on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. 2003. -Vol. 24.-P. 28-66.
204. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO / A. Tiritilli // Presse Med. 1998. - Vol. 27. - №21. -P. 1061-1064.
205. Tolentino M.J. Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate / M.J. Tolentino, J.W. Miller, E.S. Gragoudas, et al. // Ophthalmology. 1996. - №103. - №11. - P. 1820-1828.
206. Trapc J. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in hypercholesterolemic patient / J. Trape, C. Morales, R. Molina // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2006. - Vol. 66. - P. 261-267.
207. Yamamoto H. Plasma soluble adhesion molecule and the progression of coronary atherosclerosis / H. Yamamoto, S. Uemura, Y. Tomoda, et al. // Eur. Heart. J.-1997.-Vol. 18.-P. 48.
208. Yen H.W. Effects of total coronary artery occlusion on vascular endothelial growth factor and transforming growth factor beta / H.W. Yen, H.M. Su, W.T. Chien // J. Med. Sei. 2005. - Vol. 21. - P. 460-465.
209. Yip H.K. Levels and values of inflammatory markers in patients with angina pectoris / H.K. Yip, C.J. Wu, H.W. Hang // Int. Heart. J. 2005. - Vol. 46. - P. 571581.
210. VanCott E.M. Laboratory evaluations of hypercoagulable states / E.M. VanCott, M. Laposata // Hematology/Oncology Clinics of North America. 1998. - Vol. 12. -P. 1141-1166.
211. Versari D. Endothelium-dependent contractions and endothelial dysfunction in human hypertension / D. Versali, E. Daghini, A. Virdis, L. Ghiadoni, S. Taddei // British Journal of Pharmacology. 2009. - Vol.157. - P. 527-536.
212. Virmani R. Atherosclerotic plaque progression and vulnerability to rupture: angiogenesis as a sourse of intraplaque hemorrage / R. Virmani, F.D. Kolodgie, A.P. Burke // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - P.2054-2061.
213. Vita J.A. Shouldering the risk factor burden infection, atherosclerosis, and the vascular endothelium / J.A. Vita, J. Loscalzo // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 164-166.
214. Widlansky M.E. The clinical implications of endothelial dysfunction / M.E. Widlansky, N. Gorce, J.F. Keaney, J.A. Vita // J. Am. Coll. Card. 2003. -Vol. 42.-P. 1149-1160.
215. Zoghbi G.J. The effects of medications on myocardial perfusion / G.J. Zoghbi, T.A. Dorfman, A.M. Iskandrian // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol. 52. - P. 401416.