Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных
![Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных - диссертация, тема по медицине](/covers/dissertaciya-349822.png "Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных - диссертация, тема по медицине")
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.04.02
Оглавление диссертации Мишунин, Владимир Валентинович :: 2011 :: Пермь
Введение.
Глава 1. Синтез, структура и химические свойства 5-аминотетразола (обзор литературы).
1.1. Синтез 5-аминотетразола.
1.2. Физические свойства 5-аминотетразола.
1.2.1. Таутомерия 5-аминотетразола.
1.2.2. Кислотность и основность 5-аминотетразола.
1.3. Химические свойства 5-аминотетразола.
1.3.1. Реакции алкилирования.
1.3.2. Реакции ацилирования.
1.3.3. Реакции диазотирования и нитрования.
1.4. Биологическая активность 5-аминотетразола и его производных.
Глава 2. Синтез, строение и свойства метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я]пиримидин-5-карбоксилатов.
2.1. Синтез и строение метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов.
2.1.1. Синтез и строение метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло [ 1,5 -я]пиримидин-5 -карбоксилатов.
2.1.2. Синтез и строение метил 7-арил(гетерил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов.
2.2. Химические свойства метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов.
2.2.1. Взаимодействие метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с мононуклеофильными реагентами.
2.2.2. Взаимодействие метил 7-арил(гетерил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-(я]пиримидин-5-карбоксилатов с аминами.
2.2.3. Взаимодействие метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с пропиламином.
2.3. Взаимодействие метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с бинуклеофильными реагентами.
2.3.1. Взаимодействие метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов с гидразингидратом.
2.3.2 Взаимодействие метил 7-арил(гетерил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с гидразингидратом и семикарбазида гидрохлоридом.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Глава 4. Биологическая часть.
4.1. Острая токсичность.
4.2. Гипогликемическая активность.
4.3. Противомикробная активность.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Мишунин, Владимир Валентинович, автореферат
Актуальность работы. Одной из первостепенных задач фармацевтической химии является синтез малотоксичных соединений, обладающих различными видами биологической активности. Согласно литературным данным, к настоящему времени среди замещенных тетразолов найдены вещества, проявляющие антиаллергическую, антиастматическую, антимикробную, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую, антигипертензивную и гипогликемическую активность. Известно, что эти соединения практически не вовлекаются в метаболизм человеческого организма, что позволяет создавать на их основе эффективные и безопасные препараты, способные достигать нужный рецептор или ключевой фермент, не претерпевая нежелательных побочных превращений. Поэтому синтез конденсированных гетероциклических систем, содержащих в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл, аннелированный с пиримидиновым кольцом и исследование их на наличие биологической активности является актуальным.
Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что их химические свойства, в особенности способность к формированию конденсированных гетероциклических систем, изучены недостаточно. В литературе имеются сведения о синтезе тетразолопиримидинов на основе реакции эфиров ацетоуксусных и ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола.
Продолжая синтез конденсированных гетероциклических систем производных тетразола с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло научный и практический интерес получить соединения ряда метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов, изучить их свойства и биологическую активность.
Цель работы. Целью данного исследования является синтез нового класса биологически активных и малотоксичных соединений ряда метил 7-арил (гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных, установление строения, изучение их химических свойств, выявление путей практического использования синтезированных соединений и возможной зависимости между строением и биологическим действием.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Осуществить синтез конденсированной гетероциклической системы тетразоло[1,5-я]пиримидина, содержащей в 6 положении 2-гетероильный заместитель реакцией эфиров 2-гетероилпировиноградных кислот со смесью 5-аминотетразола и ароматического (гетерильного) альдегида.
2. Изучить взаимодействие синтезированных соединений с различными азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами.
3. Провести анализ результатов исследований биологической активности, впервые полученных метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и соединений, полученных в результате их химических превращений.
4. Выработать рекомендации по целенаправленному синтезу биологически активных соединений.
Научная новизна работы. Осуществлен синтез метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов, метил 7-арил(гетерил)-6-(2-фураноил)-4,7дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов. Обнаружено, что при взаимодействии полученных соединений с гидразингидратом образуются 5-оксо-8-тиенил-9-арил(гетерил)-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино
4,5-й?]пиридазин-5-оны и 5-оксо-8-фурил-9-арил(гетерил)-4,9дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-^пиридазин-5-оны.
Обнаружено, что реакции метил 7-фенил-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5-карбоксилата и метил 7-тиенил-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилата с пропиламином проходит с образованием соответствующих 1Ч-пропил-7-фенил-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамида и М-пропил-7-тиенил-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло [1,5-я]пиримидин-5-карбоксамида.
Впервые найдено, что реакция метил 7-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилата с 2-метоксианилином протекает с образованием 7-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-фураноил)-К-(2-метоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамида.
Впервые обнаружено, что при взаимодействии метил 7-(2-хлорфенил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я]пиримидин-5-карбоксилата с семикарбазида гидрохлоридом образуется метил 7-(2-хлорфенил)-6-[(2-карбомоилгидразоно)(2-фураноил)метил]-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат.
Осуществлен синтез 107 соединений. На основании ИК, ЯМР 1Н, масс-спектров и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений. Обнаружены вещества, обладающие сахароснижающей активностью, противомикробным действием. Проведен анализ результатов исследований биологической активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами- и установлены закономерности взаимосвязи «структура - биологическое действие».
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов, метил 76 арил(гетерил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов, 5-оксо-8-тиенил-9-арил(гетерил)-4,9-дигидротетразоло [ Г,5': 1,2]пиримидино[4,5-й?]пиридазин-5-онов, 5-оксо-8-фурил-9-арил гетерил)-4,9-дигидротетразоло [ 1 ',5': 1,2] пиримидино [4,5 -</] пиридазин-5 -онов, К-пропил-7-фенил-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-£г] пиримидин-5-карбоксамида, К-пропил-7-тиенил-6-(2-тиеноил)-4,7дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамида, 7-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-фураноил)-№(2-метоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамида, метил 7-(2-хлорфенил)-6-[(2-карбомоилгидразоно)(2-фураноил)метил]-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилата, которые могут быть использованы в научно-исследовательской работе кафедр физической и коллоидной химии, органической химии и фармацевтической химии при синтезе новых биологически активных соединений.
Среди полученных 45 соединений выявлены вещества с выраженным сахароснижающим действием. Исследованиям на противомикробную активность подвергнуто 102 соединения, практически все из которых проявили антибактериальную активность разной степени.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на
Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д.Зелинского
Москва, 2009), в вестниках Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, №2, 2007, №4, 2008, №5, 2009, №6, 2010), региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов», краевой дистанционной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Молодежная наука Прикамья - 2008» (Пермь, 2008), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА
Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), I Международной конференции «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2008), II Международной 7 конференции «Техническая химия. От теории к практике», посвященной 25-летию со дня основания Института технической химии УрО РАН (Пермь, 2010), на пятой Международной конференции по органической химии молодых ученых (Inter YCOS-9 «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress») (Санкт-Петербург, 2009), конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008, 2010), 1-ой Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск,. 2009), научно-практической конференции «Фармация из века в век». Часть V. Синтез биологически активных: веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования (Санкт-Петербург, 2008), VI Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007).
Конкретное участие автора в получении научных результатов.
Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и биологической активности конденсированных гетероциклов,. содержащих в своём составе фрагмент тетразолопиримидина и гетероциклических систем, полученных на их основе.
Разработаны методики синтеза и полученно 107 ранее неизвестных соединений, исследованы их физико-химические свойства, структура соединений подтверждена данными ИК, ЯМР'Н, масс-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.
На основании трехкомпонентной реакции метиловых эфиров гетероилпировиноградных кислот со смесью ароматического гетероциклического) альдегида и 5-аминотетразола разработан синтез метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов, метил 7-арил(гетерил)-6-(2-фураноил)-4,7дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов. Обнаружено, что при взаимодействии полученных соединений с гидразингидратом образуются* 58 оксо-8-тиенил-9-арил(гетерил)-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино [4,5-</]пиридазин-5-оны и 5-оксо-8-фурил-9-арил(гетерил)-4,9дигидротетразоло [ 1 ',5': 1,2]пиримидино [4,5-d] пиридазин-5 -оны.
Спектры ЯМР*Н синтезированных соединений выполнены зав. кафедрой физики и математики ПГФА, доцентом, к.физ.-мат.н. Вахриным М.И., ИК-спектры - в РИЦ «Фарматест» провизором-аналитиком Бабушкиной Е.Б., рентгеноструктурный анализ выполнен в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, к.х.н., руководителем группы рентгеноструктурного анализа Слепухиным П.А.
Исследования гипогликемической активности и острой токсичности веществ выполнены на кафедре фармакологии ПГФА аспирантами Булатовым И.Б. и Пестовым Г.Н. под руководством д.м.н., профессора Котегова В.П. Противомикробная активность веществ исследована на кафедре микробиологии ПГФА ст. преподавателем, к.х.н. Винокуровой О.В. под руководством зав. кафедрой, д.ф.н., профессора Одеговой Т.Ф.
На основании данных биологических испытаний полученных соединений для более углубленного изучения рекомендуются: метил 7-(4-хлорф енил)-6-(2-тиенои л)-4,7-дигидротетразоло [1,5 -а] пиримидин-5 -карбоксилат; метил 7-(4-гидрокси-3-этоксифенил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат; 5-оксо-8-тиенил-9-(4-гидрокси-3-этоксифенил)-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-б(] пиридазин-5-он, обладающие выраженным гипогликемическим действием, повышающие устойчивость к нагрузке глюкозой и усиливающие сахароснижающие свойства экзогенного инсулина.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в издании, рекомендованном ВАК РФ, 6 статей в сборниках, 8 тезисов на научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на
150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, 9 экспериментальной части, биологической части, выводов, списка литературы из 105 наименований, 15 таблиц, приложения, иллюстрирована 6 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных"
выводы
1.На основании трехкомпонентной реакции метиловых эфиров гетероилпировиноградных кислот со смесью ароматического (гетероциклического) альдегида и 5-аминотетразола разработан синтез метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я] пиримидин-5-карбоксилатов, метил 7-арил(гетерил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразол о [1,5-я] пиримидин-5 -карбоксил атов.
2. Обнаружено, что при взаимодействии полученных соединений с гидразингидратом образуются 5-оксо-8-тиенил-9-арил(гетерил)-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2] пиримидино[4,5-й?]пиридазин-5-оны и 5-оксо-8-фурил-9-арил(гетерил)-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-йГ] пиридазин-5-оны.
3. Найдено, что реакция метил 7-фенил-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилата с алифатическим амином (пропиламином) проходит с образованием >Т-пропил-7-фенил-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамида.
4. Установлено, что реакция метил 7-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-д]пиримидин-5-карбоксилата с 2-метоксианилином протекает с образованием, 7-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-фураноил)-М-(2-метоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-д]пиримидин-5-карбоксамида.
5. Впервые показано, что при взаимодействии метил 7-(2-хлорфенил)-6-(2-фураноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилата с семикарбазида гидрохлоридом образуется метил 7-(2-хлорфенил)-6-[(2-карбомоилгидразоно)(2-фураноил)метил]-4,7-дигидротетразоло[1,5-йг] пиримидин-5-карбоксилаты.
6. В результате исследований 107 полученных соединений, обнаружены малотоксичные вещества, обладающие противомикробной и сахароснижающей видами активности, установлена зависимость между биологической активностью соединений и их структурой. На основании
120
ИК, ЯМР'Н, масс-спектров и рентгеноструктурного анализа установлена их структура.
7. Для более углубленного изучения рекомендуются: метил 7-(4-хлорфенил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат; метил 7-(4-гидрокси-3-этоксифенил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло [1,5-д]пиримидин-5-карбоксилат; 5-оксо-8-тиенил-9-(4-гидрокси-3этоксифенил)-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-йГ]пиридазин-5-он, обладающие гипогликемическим действием, повышающие устойчивость к нагрузке глюкозой и усиливающие сахароснижающие свойства экзогенного инсулина.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Мишунин, Владимир Валентинович
1. Фрумина, Н.С. а,<х-Бис-(4-натрийтетразолилазо-5)-этилацетат / Н.С. Фрумина, Г.С. Петрова, Н.Н. Горюнова // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1967. — вып. 15. - С. 26 - 28.
2. Butler, R.N. Comprehensive Heterocyclic Chemistry // Pergamon Oxford. -1996.-Vol. 4.-P. 621-678
3. Herr, R.J. 5-Substituted-lH-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry of synthetic methods // Bioorg. Med. Chem. 2002. - Vol. 10.-P. 3379.
4. Островский, В.А. Энергоемкие тетразолы // В.А Островсий, Г.И. Колдобский // Рос. хим. журн. 1997. -Т. 41, вып: 2. - С. 84-98.
5. Satzinger, G. 5-Substituierte und 1,5-kondensierte tetrazole // Liebigs Ann. Chem.-1960.-№ 1-3.-P. 159-173.
6. Колдобский, Г.И. Таутомерия и кислотно-основные свойства тетразолов / Г.И. Колдобский, В.А. Островский, Б.В. Гидаспов // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 7. - С. 867 - 879.
7. Колдобский, Г.И. Успехи химии тетразолов / Г.И. Колдобский, В.А. Островский, B.C. Поплавский // Химия гетероцикл. соединений. — 1981. № 10.-С. 1299-1326.
8. Колдобский, Г.И. Тетразолы / Г.И. Колдобский, В.А. Островский // Успехи химии. 1994. - Т. 63, вып. 10. - С. 847 - 865.
9. Колдобский, Г.И. Кислотно-основные свойства пятичленных азотсодержащих гетероциклов / Г.И. Колдобский, В.А. Островский // Химия гетероцикл. соединений. 1988. - № 5. - С. 579 - 592.
10. Ligands for glutamate receptors: design and therapeutic prospects / H. Brauner-Osborn, J. Egebjerg, E.O. Nielsen et al. // J. Med. Chem. 2000. -Vol. 43.-P. 2609-2645.
11. Маянц, А.Г. N-нитрование 3-амино-1,2,4-триазола и его производных тетранитрометаном и тетранитратом пентаэритрита / А.Г. Маянц, К.Г. Пырсеева, С.С. Гордейчук // Журн. органич. химии. 1987. - Т. 23, вып. 12. - С. 2236.
12. Disposition and pharmacokinetics of L-N6-(l-iminoethyl)lysine-5-tetrazole-amide, a selective iNOS inhibitor, in rats / J.Y. Zhang, Y. Wang, M.N. Milton et al. // J. Pharm. Sei. 2004. - Vol. 93. - P. 1229 - 1240.
13. Chen, Z.X. Studies on heats of formation for tetrazole derivatives with density functional theory B3LYP method// Z. X. Chen, J. M. Xiao, H. M. Xiao1 et al. // J. Phys. Chem. A. 1999. - Vol. 103, Iss. 40. - P. 8062 - 8066.
14. Claramunt, R.M. An experimental (13C and 15N NMR spectroscopy) and theoretical (6-31G) study of the protonation of N-methyl azoles and N-methyl benzazoles. / R.M. Claramunt, D. Sanz, G. Boyer et al. // Magnet. Res. Chem. -1993. Vol. 31. - P. 791 - 800.
15. Habich, D. Synthesis of 3'-(5-amino-l,2,3,4-tetrazol-l-yl)-3'-deoxythymidines // Synthesis. 1992. - Vol. 4. - P. 358 - 360.
16. Зубарев, В.Ю. Методы синтеза моно- и полиядерных NH-тетразолов /В.Ю. Зубарев, В.А. Островский // Химия гетероцикл. соединений. 2000. -№. 7. - С. 867 - 884.
17. Полиядерные разветвленные тетразольные системы. Сообщ. 3. Кислотность а,со-дитетразол-5-илалканов. / В.Ю. Зубарев, Р.Е. Трифонов, В.В. Поборчий и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2006. - № 4. - С. 535-541
18. May, В.С.Н. The synthesis and crystal structure of alpha-keto tetrazol-based dipeptide mimics / B.C.H. May, A.D. Abell // Tetrahedron Lett. 2001. -Vol. 42.-P. 5641-5644.
19. Sirikawa, К. Studies derivated of the pyrimidines // J. Pharmac. Soc. Japan. 1959. - Vol. 79, № 7. - P. 899 - 903.
20. Островский, В.А. Слабые органические основания / В.А. Островский, Г.И. Колдобский. Л.: изд-во Ленингр. гос. ун-та, 1990. 145 с.
21. Взаимодействие 1 -арил-1,3,4,4-тетрахлор-2~аза-1,3-бутадиенов с аминоазолами / Б.А. Демидчук, B.C. Броварец, А.Н. Чернега и др. // Журн. общ. химии. 2007. - Т. 77, вып. 3.-С.510-517.
22. Особенности реакции трифенил-Р-карбоксивинилфосфоний хлорида с азолами / Р.Дж. Хачикян, Н.В. Товмасян, Г.В. Асратян и др. // Журн. общ. химии. 2007. - Т. 77, вып. 4. - С. 607 - 609.
23. Брицун, В.Н. Закономерности взаимодействя N-арил-Зоксобутантиоамидов с 2-аминоазолами (азинами) / В.Н. Брицун, А.Н.124
24. Борисевич, М.О. Лозинский // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 10.-С. 1552-1555.
25. Синтез 2-замещенных 5-трифторметил-1,3,4-оксадиазолов / Л.И. Верещагин, О.Н. Верхозина, Ф.А. Покатилов и др. // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 10. - С. 1577 - 1578.
26. Моисеев, И.К. а-Галогенкетоны в реакциях С-, N-, О- и S-алкилирования / И.К. Моисеев, Н.В. Макарова, М.Н. Земцова // Журн. органич. химии. 2003. — Т. 39, вып. 12. - С. 1759 - 1776.
27. Бармин, М.И. Алкилирование 5-аминотетразола дигалогензамещенными соединениями в М,>1-диметилформамиде / М.И. Бармин, С.А. Громова, В.В. Мельников // Журн. приклад, химии. — 2001. -Т. 74, вып. 7.-С. 1125-1132.
28. Новые производные азолов в качестве фунгицидов / М.И. Бармин, С.А. Громова, О.В. Лебединцева и др. // Журн. приклад, химии. — 1995. -Т. 68, вып. 8.-С. 1333-1338.
29. Кинетика реакции триэтиламмониевых солей 5-арилтетразолов с метилвинилкетоном / B.C. Поплавский, И.Е. Титова, В.А. Островский и др. // Журн. органич. химии. 1989. - Т. 25, вып. 10; - С. 2182-2186.
30. Исследование амино-иминной таутомерии 5-аминотетразола ИК и ПМР спектроскопией / М.И. Бармин, А.И. Шемякин, И.Б. Караулова и др.. Черкассы, 1985. - Деп. в ОНИИТЭХИМ 22.03.85, № 64 - хп-85.
31. Ацилирование 5-аминотетразола в среде Ы^-диметилацетамида / М.И. Бармин, А.И. Шемякин, И.Б. Караулова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1985. - вып. 12. - С. 1690 - 1691.
32. Амино-иминная таутомерия 5-аминотетразола в среде органических растворителей / Бармин М.И., Громова С.А., Касатикова E.JI. и др. // Журн. органич. химии. 1992. - Т. 28, вып. 8. - С. 1767-1768.
33. Синтез и свойства перхлората тетраамминбис(1-метил-5-аминотетразол-N3, .М4)кобальта (III) / А.Ю. Жилин, М.А. Илюшин, И.В. Целинский и др.] // Журн. приклад, химии. 2002. - Т. 75, вып. 11. - С. 1885- 1888.
34. Смирнов, A.B. Синтез взрывчатых веществ для безопасных средств инициирования в ряду амминатных комплексов кобальта(Ш) / A.B. Смирнов, М.А. Илюшин, И.В. Целинский // Журн. приклад, химии. 2004. -Т. 77, вып. 5. - С. 798 - 800.
35. Синтез энергоемкого соединения перхлората тетрааммин-цис-бис(5-нитро-2Н-тетразолато-Ы )кобальта (III) / А.Ю. Жилин, М.А. Илюшин, И.В. Целинский и др. // Журн. приклад, химии. - 2001. - Т. 74, вып. 1. - С. 96 -99.
36. Трифторметилзамещенные ди- и тетрагидроазолопиримидины / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, В.Г. Ненайденко и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - №1. - С. 71 - 76.
37. Орлов, В. Д. Синтез и таутомерия 5,7-диарил-4,7(6,7)-дигидротетразоло1,5-а.пиримидинов / В.Д. Орлов, С.М. Десенко, Н.С. Пивненко // Химия гетероцикл. соединений. 1988. - № 11- С. 1489 - 1493.
38. N-нитрование 1(2)-замещенных 5-аминотетразолов тетранитрометаном / А.Г. Маянц, B.C. Клименко, В.В. Ерина и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1991. - № 8. - С. 1067 - 1071.
39. Остапкович, A.M. 1,2,4-триазолы и тетразолы в реакции аминометилирования / A.M. Остапкович, В.П. Шевцов. // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - №4. - С. 549 - 551.
40. Синтез новых функционально замещенных l-R-тетразолов и их 5аминопроизводных / C.B. Войтехович, А.Н. Воробьев, П.Н. Гапоник и др.
41. Химия гетероцикл. соединений. 2005. -№8.-С. 1174-1179126
42. Изучение взаимодействия (1-адамантил)бромметилкетона с азолами / A.A. Данилин, П.П. Пурыгин, Н.В. Макарова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 6. - С. 760 - 762.
43. Сков, Х.Р. Синтез 2-(3-оксиацетонил)малонового альдегида и его производных. Взаимодействие их с 5-аминотетразолом / Х.Р. Сков, O.JL Елисеев, М.М. Вартанян // Химия гетероцикл. соединений 1997. - № 6. -С. 807-810.
44. Частично гидрированные ароматические замещенные тетразоло1,5-а. пиримидина / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, A.C. Комыхов [и др.] // Химия гетероцикл. соединений.-2001. № 6.- С. 811-818.
45. Ketene S,S-acetals in the synthesis of some new fused pyrimidine derivatives / M.A. Metwally, E.I. Desoky, R. Fawzy et al. // Химия гетероцикл. соединений. 2007. - №3. - С. 469 - 474.
46. Новый подход к синтезу азаурацилов и изоазацитозинов / Т.С. Шестакова, C.JI. Деев, E.H. Уломский и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая.-2006.-М 11.-С. 1993-2001.
47. Новый подход к синтезу «ламотриджина» и других производных 3,5-диамино-1,2,4-триазинов / E.H. Уломский, Т.С. Шестакова, C.JI. Деев и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2005. - № 3. - С. 713 - 720.
48. Циклические соединения четырехкоординированного бора из 5-аминотетразола и нитрилов / В.А. Дорохов, А.Р. Амамчян, З.А. Старикова и др. // Изв. Акад. наук. Сер. Химическая. 1987. - № 9. - С. 2049.
49. Синтез 1^-(тетразол-5-ил)амидинов из 5-аминотетразола и нитрилов с использованием органоборанов / В.А. Дорохов, А.Р. Амамчян, B.C.
50. Богданов и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая — 1987. — № 11. — С. 2622.
51. Поведение аминотетразолов в реакции Манниха / С.С. Новиков, З.Я. Лапшина, В.А. Руденко и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая 1960. — №7.-С. 1302.
52. Взаимодействие 2-арил-4-арилиден-4/7-оксазол-5-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом, 5-аминотетразолом и 2-аминобензимидазолом / В.А. Чебанов, С.М. Десенко. С.А. Кузьменко. и др. // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2004. - № 12. - С. 2730 - 2734.
53. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло1,5-я.пиримидинов/ О.В. Федорова, М.С. Жидовинова, Г.Л. Русинов [и др.] // Изв. Акад. наук. Сер. химическая. -2003.-№8. -С. 1677.
54. Scot, F.L. Preparation and spectra of aminotetrazoles benzyl ate d in the nucleus or in the side-chain // F.L Scot, J.C. Tobin // J. Ghem. Soc. 1971. - № 4. -P. 703-706.
55. Investigation of glycine alpha-ketoamide HCV NS3" protease inhibitors: effect of carboxylic acid isosteres / W. Han, X. Jiang Z. Hu, Z.R. Wasserman et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 3487 - 3490.
56. Studies on gastric antiulcer active agents. III. Synthesis of 1-substituted 4-(5-tetrazolyl)thio-l-butanones and related compounds / M. Uchida, M. Komatsu, S. Morita et al. // Chem. Pharm. Bull. 1989. - Vol. 37. - P. 958 - 961.
57. Синтез азосоединений, содержащих триазольный и тетразольный остаток / И.Л. Шегал, К.В. Становкина, Н.Г. Коваленко, Л.М. Шегал // Химия гетероцикл. соединий. 1974. - № 3. - С.422 - 424.
58. Synthesis and biological characterization of L-N6-(l-iminoethyl)lysine- 5-tetrazole-amide, a prodrug of a selective iNOS inhibitor / E.A. Hallinan, S. Tsymbalov, C.R. Dorn et al. // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45. - P. 1686 -1689.
59. Henry, R.A. Monoalkylation of sodium 5-aminotetrazole in aqueous medium / R.A. Henry, W.G. Finnegan // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76, № 1. - P. 926 - 928.
60. Гетероциклические нитросоединения / JI.И. Багал, М.С. Певзнер, А.Н. Фролов, Н.И. Шелудякова // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 2. -С. 259-264.
61. Kunoh Y., Iguchi A., Gotoh М. et al. Hypoglycemic activity of MTP- 1403 (2-amino-7,8-dihydro-4-piperazinyl-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidine), a new hypoglycemic agent//Arch. Int. Pharmacodyn. 1986. - Vol. 280.-1.-P.302-313.
62. Пат. 4419357 США, МКИ A 61 К 34/41, НКИ 424/251. Peet N.M., Sunder S.; The Dow Chemical Co. № 340577; заявл. 18.01.82; опубл. 6.12.83.
63. Einberg, F. Acylation of 5-aminotetrazole // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32, № 11.-P. 3687-3689.
64. Fujiwara B.T., Sakamoto Y., Fukasawa I. et al. Effects of the new hypoglycemic agent 2- piperazinyl-4-metylamino-5-metylthienol,3-d.pyrimidine dihydrochloride hydrate.-1986.-Vol.36.-l12.-P. 1770-1774.
65. Brady, L.E. Tetrazolopyrimidines: they synthesis and structure / L.E. Brady, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, №7. - P: 922 - 926.
66. Yen Terence. MTP-1307, a novel antidiabetic agent, improves the glucose intolerance of viable yellow obese-diabetic mice // Life Sci. 1987. - Vol. 41. - N 21.-P. 2349-2354.
67. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest / M.H. Metwally, M.S. El-Hussiny, F.Z. El-Ablak, A.M. Khalil // Pharmazie. 1989. -Vol. 44, №4.-P. 261 -265.
68. May, B.C.H. a-Methylene tetrazole-based peptidomimetics: synthesis and inhibition of HIV protease / B.C.H. May, A.D. Abell // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2002. - Vol. 1.-P. 172 - 178.
69. Powers, R.A. Structure-based approach for binding site identification on AmpC beta-lactamase / R.A. Powers, B.K. Shoichet // J. Med. Chem. 2002. -Vol. 45.-P. 3222-3224.
70. Clinical features and in vitro antimicrobial susceptibilities of community-acquired Klebsiella pneumoniae meningitis / P.-Y. Lee, W.-N. Chang, C.-H. Lu et al. // J. of Antimicrobial Chemotherapy. 2003 . - Vol. 51. - P. 957 - 962.
71. Antimicobacterial l-aryl-5-benzylsulfanyltetrazoles / K. Waisser, J. Adamec, J. Kunes et al. // Chem. Pap. 2004. - Vol. 58. - P: 214.
72. Reimlinger, H. Reaetionen des 5-aminotetrazole mit a,ß-ungesättigten estern / H. Reimlinger, M.A. Peiren, R. Merenyi,// Chem. Ber. 1972. - Vol. 105, №1.-P. 103-107.
73. Гапоник, П.Н. Взаимодействие 5-аминотетразолов с ненасыщенными алифатическими соединениями / H.H. Гапоник, В.П: Каравай, Н.И. Чернавина // Вести Белорус. Ун-та. 1983. - № 2. - С. 23-25.
74. Scot, F.L. Alkylation of 5-substituted tetrazoles with a-clorocarbonyl compounds // F.L Scot, J.C. Tobin // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, №11. - P. 3978 - 3980.
75. Трифонов, P.E. Протолитические равновесия тетразолов / P.E. Трифонов, В.А. Островский // Журн. органич. химии. 2006. - Т. 42, вып. 11. - С. 1599 -1619.
76. Мызников JI.В. Лекарственные препараты в ряду тетразолов / Л.В. Мызников, А. Грабалек, Г.И. Колдобский // Химия гетероцикл. соединений. 2007. - Вып. 1. - С. 3 - 13.
77. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло1,5-7а.пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова [и др.] // Журн. органич. химии. 2003. - Т 39, вып. 5. - С. 797 - 798.
78. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-1,2,4-три(тетр)азоло1,5-а.пиримидинов / М.В. Прядеина, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин [и др.] // Журн. органич. химии. 2004. - Т 40, вып. 6. - С. 938 -943.
79. Маянц, А.Г. N-нитрование 5-аминотетразола тетранитрометаном, гексанитроэтаном и тетранитратом пентаэритрита / А.Г. Маянц, К.Г. Пырсеева, С.С. Гордейчук // Журн. органич. химии. 1988. - Т. 24, вып. 4. -С. 884.
80. Цыплякова, Е.П. Синтез биологически активных соединений на основе реакции оксалильных производных метилкетонов со смесью ароматического альдегида и аминосодержащего NH гетероцикла: автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.02. Пермь, 2004. — 21с.
81. Панова, О.С. Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло1,5-а.пиримидин-5-карбоксилатов и их производных: автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.02. Пермь, 2009.
82. Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.)