Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-пирролин-2-онов

На правах рукописи

Платонов Виктор Сергеевич

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1,5-ДИАРИЛ- И 5-АРИЛ-1Н-4-ГЕТЕРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-З-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пермь - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель : доктор химических наук,

профессор Гейн Владимир Леонидович

Научный консультант : доктор фармацевтических наук,

Михалев Александр Иванович

Официальные оппоненты : доктор фармацевтических наук,

профессор Панцуркин Владимир Иванович

доктор химических наук, Абашев Георгий Георгиевич

Ведущая организация : Башкирский государственный медицинский университет

Защита диссертационной работы состоится 22 июня 2004 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу : 614990, I . Пермь, ул. Ленина, 48 .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан ¿о мая 2004 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат фармацевтических наук, доцент

Метелева Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. С этой точки зрения 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с проти-вомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, антиагрегантной и ноотропной активностью. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, биологической активностью и характером заместителя в положении 1 гетероцикла. Продолжая исследования среди замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с целью синтеза биологически активных веществ, представляло интерес ввести в положение 4 гетеро-цикла тиеноильный и фураноильный остаток и изучить их влияние на химические свойства и биологическую активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ проекты № 02-03-96415, 04-03-96042 .

Цель работы. Целью данного исследования является разработка методов синтеза новых биологически активных соединений ряда 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их свойств и выявление зависимости между биологической активностью полученных соединений и их химическим строением .

Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи :

1. Разработать простые, препаративные методы синтеза 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2. Изучить взаимодействие синтезированных 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и би-нуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоединениями и кислотно катализируемые превращения .

3. Провести анализ данных по биологической активности 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, установить зависимость структура-активность и выявить наиболее перспективные соединения для дальнейшего исследования .

Научная новизна. Установлено, что взаимодействие метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина или ацетата аммония приводит к образованию 1,5-диарил- или 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Для установления пространственного строения и оценки реакционной способности полученных соединений проведены квантово-химические расчёты молекулы 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ■ БИБЛИОТЕКА |

С.Петср0]г|>г,

/ пп .

оэ \

Обнаружено, что при взаимодействии с ароматическими аминами 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)- З-гидрокси-З-пирролин-2-онов атаке нуклеофильного реагента подвергается атом углерода енолизованной карбонильной группы в положении 3 дигидропиррольного цикла с образованием соответствующих ариламинопроизводных.

При взаимодействии с бутиламином 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов на первой стадии образуется соль 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)-или 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она и бутиламина, которая при термолизе превращается соответственно в 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- или 4-(2-фураноил)-3-бутиламино-3-пирролин-2-оны .

Установлено, что при взаимодействии с гидразином 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов образуются соответствующие 3-гидразоны. При кипячении реагентов в ледяной уксусной кислоте происходит образование гетероциклической системы пирро-ло[3,4-с]пиразола.

В реакции 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)- З-дифенилметокси-З-пирролин-2-оны, которые в результате 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионы .

Обнаружено, что под действием серной кислоты 1-фенил-4-(2-тиенил)-3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-3-пирролин-2-он претерпевает внутримолекулярную рециклизацию в 2,5-дигидро-2-(3-нитрофенил)-3-(2-тиеноил)-4-гидрокси-5-оксо-1Н-1 -бензоазепин .

Осуществлён синтез 111 новых соединений. На основе данных ИК, ЯМР 'Н и масс-спектров подтверждена их структура. Фармакологичскому скринингу подвергнуто 69 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активностью. Выявлены некоторые закономерности между структурой и активностью синтезированных соединений.

Практическая значимость . Разработаны препаративные методы синтеза 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов ; солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином ; 1,5-диарил-4-гетероил-3-бутиламино-3-пирролин-2-онов ; 1,5-диарил-4-гетеро-ил-З-ариламино-З-пирролин-2-онов ; 3-гидразоны 1,5-диарил-4-гетероил-пирролидин-2,3-дионов ; 3-(2-гетерил)-4-арил-5Н- и 4,5-диарил-6-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиразолов ; 1,5-диарил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пир-ролин-2-онов ; 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирроли-дин-2,3-дионов ; 2,5-дигидро-2-(3-нитрофенил)-3-(2-тиеноил)-4-гидрокси-5-оксо-1Н-1 -бензоазепина.

В процессе работы получено 111 ранее неизвестных соединений, из них 69 подвергнуты испытаниям на наличие противомикробной, анальгетиче-ской, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активности. Для ряда соединений установлена зависимость между структурой и

фармакологической активностью, что может быть в дальнейшем использовано в целенаправленном поиске новых биологически активных соединений . Среди синтезированных соединений выявлены вещества :

- 1-фенил-3-бутиламино-4-(2-тиеноил)-5-(4-бромфенил)-3-пирролин-2-он, показавший противовоспалительную и противосудорожную активность;

- 1-фенил-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-5-(4-метоксифенил)-3-пирролин-2-он, проявляющий диуретическую активность;

- 1-фенил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-5-(4-третбутилфенил)-3-пирролин-2-он, обладающий противомикробной активностью .

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на межвузовской научно-практической конференции ПГФА, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001), межвузовской научно-практической конференции ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2002), молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2003), молодежной научной школе «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано: 1 статья, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, направлена заявка на патент.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц, иллюстрирована 12 рисунками .

На защиту выносятся :

1. Синтез 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов; их взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами; реакция с дифенилдиазометаном, перегруппировка полученных соединений .

2. Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК- ,ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии .

3. Результаты биологических испытаний новых соединений, и найденные при этом закономерности взаимосвязи фармакологического действия в зависимости от структуры .

Основное содержание работы 1. Синтез 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-

Для получения исходных соединений нами реакцией Кляйзена были получены метиловые эфиры 2-фураноил- и 2-тиеноилпировиноградных кислот. Установлено, что метиловый эфир 2-фураноилпировиноградной кислоты по данным спектра ЯМР *Н существует на 93 % в енольной форме, а на 7 % в ке-тонной форме. Для подтверждения структуры эфиров было изучено их взаимодействие с гидроксиламином, которое приводит к образованию соответствующих 2-оксимов метилового эфира 2-гетероилпировиноградной кислоты, существующих в гидроксииминной форме (II а, б, схема 1) . Строение соединений подтверждено данными ИК- иЯМР 'Н - спектров.

С целью поиска новых биологически активных веществ среди 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-3-пирролин-2-онов нами была изучена реакция метилового эфира тиофеноилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина, которая протекает при нагревании эквимолекулярных количеств исходных реагентов в уксусной кислоте с хорошим выходом соединений III а-у. Синтез осуществлён по схеме 1 .

Схема 1

3-пиридил (у);

П2= С6Н5 (а-м, р, у), 4-СН3СбН4 (н), 3-СН3СбН4 (о), 2-тиазолил (п, т),

2-пиридил (с)

IV а-р: Я'=С6Н5(а, м-о), 4-С1СбН4(6), 4-СН3С6Н4(в), 4-СН3ОС6Н4 (г),

4-Ш2С6Н4(д), 4-ВгС6Н4(е), 4-(СН3)2СНС6Н4 (ж), 4-(СН3)3СС6Н4 (з),

4-РС6Н4(и), 3-Ж)2С6Н4 (к), 2-С1С6Н4(л), 2-тиенил (п), 3-пиридил (р);

Я2=С6Н5(а-л,п-р), 4-СН3С6Н4(м), 3-СН3С6Н4(н), 2-тиазолил (о).

Механизм данной реакции, по-видимому, включает стадии образования основания Шиффа и эфира 4-амино-2-оксобутановой кислоты, который цикли-зуется с образованием конечного продукта.

Строение соединений III подтверждено данными ИК-, ЯМР *Н- и масс-спектров. В спектрах ЯМР 'Н соединений III а-у наблюдается характерный сигнал метинового протона в положении 5 гетероцикла при 6,18-6,77 м.д. и уширенный сигнал протона енольной гидроксильной группы при 11,83-12,29 м.д.

С целью поиска новых биологически активных веществ среди 1,5-диарил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами была изучена реакция метилового эфира фураноилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина. Проведённые исследования показали, что при кратковременном нагревании эквимолекулярных количеств исходных реагентов в уксусной кислоте с хорошим выходом образуются гидроксипирролиноны IV а-р, схема 1 .

Соединения III и IV дают интенсивное вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), что наряду со спектральными данными свидетельствует о существовании их в енольной форме .

В соответствие с поставленной целью нами был осуществлен синтез ранее неизвестных потенциально биологически активных 5-арил-1Н-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов . Для этого нами была изучена реакция метиловых эфиров 2-тиеноил- и 2-фураноилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония. Проведённые исследования показали, что при кратковременном нагревании эквимолекулярных количеств исходных реагентов в этиловом спирте с выходом 30,3-79,7 % образуются соответствующие гидроксипирролиноны (V а-х , схема 2).

Полученные соединения V а - х в отличие от соединений III и IV в своей структуре не содержат ароматическое или гетероциклическое кольцо у Ы| атома азота гидроксипирролинона . Это бесцветные кристаллические вещества структура которых подтверждена данными ИК, ЯМР *Н и масс-спектроскопии.

В спектрах ЯМР 'н гидроксипирролинонов V а-х наблюдается характерные сигналы метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,01-5,90 м.д. и синглет NH протона при 8,25 - 9,53 м.д.

Схема 2

О

О ОН

+ H3CCOONH4

R N Ч) I

н

.он

Va-x

R = 4-С1СбН4 (а, т), 4-FC6H4 (б, х), 2-С1СбН4 (в, ф), 4-СН3ОСОС6Н4 (г, л),

3-NO2QH4 (д), 2-СН3ОС6Н4 (е), 3-СН30-4-0НС6Н3 (ж), 3-С2Н50-4-0НС6Н3 (з). 2,5-(СН30)2С6Н3 (и), 4-С2Н50СбН4 (к), 4-СН3СбН4 (м), С6Н5 (н, у),

4-СН3ОСбИ| (о), 3-FC6H4(n), 4-НОС6Н4(р), 2,4-(СН30)2С6Н3 (с); X = S (а-к, н-с); X = О (л-м, т-х).

Все полученные соединения V а-х дают интенсивное вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), что наряду со спектральными данными свидетельствует о существовании их в енольной форме .

По аналогии с ранее изученными пирролдионами у полученных соединений III, IV и V можно предположить преобладание межмолекулярных водородных связей в кристаллах и концентрированном растворе и внутримолекулярного взаимодействия между протоном енольной гидроксильной группы и атомом кислорода гетероильной группы в разбавленном растворе.

Квантово-химических расчёты молекул 1,5-дифенил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов неэмпирическим методом RHF/6-31 G(d) выполнены на кафедре физики и математики ПГФА с помощью программ Gaussian 94 доцентом Вахриным М.И., доцентом Даниловым Ю.Л. и профессором Фешиным В.П. Это дало возможность установить, что при взаимодействии с нуклеофильными реагентами в случае зарядового контроля будут атакованы атом углерода карбонильной группы боковой цепи либо лактамный карбонил, так как на них сосредоточен наибольший положительный заряд. В случае орбитально-контролируемого взаимодействия объектом нуклеофильной атаки должен стать атом углерода в положении 3 гетероцикла, имеющий наибольший коэффициент атомной орбитали в низшей свободной молекулярной орбитали.

2. Реакции 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-

2-онов с нуклеофильными реагентами

С целью изучения химических свойств 4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и синтеза на их основе новых биологически активных веществ представляло интерес изучить взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с мононуклеофильными реагентами и прежде всего

с алкиламинами. Для этого в реакциях были использованы нуклеофилы с различными значениями их констант основности .

Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином (рКа = 10,0) протекает в диоксане при комнатной температуре, в результате чего образуются соли соответствующих гидроксипирролинонов и бутиламина (VI а-и , схема 3).

Строение, солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и бутиламина (VI а-и) подтверждено с помощью данных ИК и ЯМР 'н спектров .

Все полученные соединения VI дают характерное вишнёвое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), что наряду с данными спектров свидетельствует об образовании соединений VI за счёт кислотно-основных взаимодействий между енольной гидроксильной группой и аминогруппой бу-тиламина .

Нами было установлено, что при нагревании соответствующих солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и бутиламина при температуре 170 - 200 °С в течение 5-10 мин. происходит образование 1,5-диарил-4-гетероил-З-бутиламино-З-пирролин-2-онов (VII а-ж, схема 3).

Схема 3

VIII а-о VI а-ж

VI а-и: Я1 = 4-(СН3)2СНС6Н4(а), С6Н5 (б-в, е-ж), 4-С1С6Н4(г), 3-Ы02С6Н4 (д),

4-РС6Н4(з), 4-ВгСбН4 (и);

Я2 = С6Н5(а, г, д, з-и), 4-СНзС6Н4(б), 2-тиазолил (в, е), 3-СН3С6Н4(ж); X = О (а-д); X = Б (е-и).

VII а-ж: И'=С6Н5(а, г, ж), 4-С1С6Н4(б), 3-Ы02С6И, (в), 4-РС6Н4(д), 4-ВгС6Н4 (е);

Я2 = (б, в, д-ж), 2-тиазолил (а, г); X = О (а-в); X = Б (г-ж).

Ar = C6Hj (а, з), 4-СН3С6Н4(б, о), 4-ВгС6Н4(д), 4-CIC6H4 (м), 4-СНзОС6Н4 (в, н), 2-СН3ОС6Н4 (г, и), 2-СН3С6Н4 (е, к), 3-СН3С6Н4 (ж,л);

Полученные соединения VII в отличие от исходных солей VI не дают вишнёвое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III). На основании данных ИК-,ЯМР 'Н- и масс-спектров можно сделать вывод о существовании их в енаминной форме .

Было изучено взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с такими ариламинами, как анилин, пара-, орто-анизидин, пара-, орто-, мета-толуидин, , пара-хлоранилин, пара-броманилин (рКа = 4,6 -5,08). В результате было обнаружено, что реакция протекает при длительном кипячении реагентов в уксусной кислоте с образованием 1,5-диарил-4-гетероил-3-ариламино-3-пирролин-2-онов ( VIII а - о , схема 3 ).

Строение 1,5-диарил-4-гетероил-3-ариламино-3-пирролин-2-онов (VIII а-о) подтверждено данными ИК,ЯМР 'Н и масс-спектров.

Все полученные соединения VIII, в отличие от исходных соединений III, IV не дают характерного вишнёвого окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III), что наряду с данными спектров также свидетельствует о существовании соединений VIII в енаминной форме .

На основании полученных экспериментальных данных можно сделать вывод о том, что электронодонорные заместители в ариламине облегчают протекание реакции последних с 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онами, в то время как введение в молекулу ариламина таких заместителей, как атом галогена или нитрогруппа препятствует протеканию реакции, что, по-видимому, объясняется снижением нуклеофильности реагентов за счёт введения электроноакцепторной группировки.

Ранее среди 3-гидразонов замещённых пирролидин-2,3-дионов и продуктов их циклизации - пирроло[3,4-с]пиразолов были обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью. Продолжая поиск биологически активных соединений на основе 1-замещённых (III, IV) и 4-гетероил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (V), представляло интерес изучить их взаимодействие с гидразином (рКа = 8,07), в зависимости от условий проведения реакции.

Проведённые исследования позволили установить, что при кипячении указанных исходных веществ (III,IV,V) с гидразин гидратом в ледяной уксусной кислоте образуются замещённые 3-(2-тиенил)- и 3-(2-фурил)пирроло[3,4-с]пиразолы (IX а-ж , схема 4) . Выходы целевых продуктов составляют 41,780,6 %.

В ИК-спектрах соединений IX а-ж наблюдаются полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями лактамной. карбонильной группы при 1670-1715 см'1, NH связи пиразольного цикла при 3100-3180 см"' и полоса поглощения NH связи пиррольного цикла при 3240-3360 см"1.

В спектрах ЯМР *Н соединений IX а-ж присутствуют мультиплеты ароматических и гетероциклических протонов при 7,08-7,58 м.д., синглет метинового протона в положении 4 при 6,03-6,65 м.д., сигнал NH протона в положении 1 при 14,08-14,28 м.д.

Все полученные соединения IX не дают характерного вишнёвого окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III), что наряду с данными спектров подтверждает указанную для них структуру.

Схема 4

IX а-ж X а, б

IX а-ж: R|= С6Н5 (а-б, д-е), 2,4-С]2СбН3 (г), 3-N02C6H4 (в, ж);

R2=C6H3(a-6, ж), Н (в-е); Х= О (а, г, е-ж); Х= S (б-в, д).

X а,б: R'= 4-(СН,)2СНС6Н4 (а), С6Н5 (б);

R2= C6H5;X=0(6);X=S(a).

XI a-e: R'= C6H3 (а, г), 4-СН3СбН4 (б, д), 4-BrC6H4 (в), 4-N02CeH4 (e);

R2= C6Hs; X= О (а-в); X= S (r-e).

XII а-д: Rl= C6H5 (а, г), 4-CH3C6H4 (б, д), 4-BrC6H4 (в);

R2= C6H5; X= О (а-в); X= S (г, д).

При обработке исходных соединений (III, IV) гидразингидратом в диоксане при комнатной температуре нами были получены 3-гидразоны 1,5-диарил-4-гетероилпирролидин-2,3-дионов (X а, б, схема 4).

Полученные соединения X не дают характерного вишнёвого окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектрах соединений X а, б наблюдаются полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями лактамной карбонильной группы при

1695-1730 см"', кетонной карбонильной группы при 1600-1660 см"1 и полоса поглощения первичной аминогруппы при 3240-3320 см'1.

В спектрах ЯМР 'Н соединений X а, б присутствуют мультиплеты ароматических и гетероциклических протонов при 6,72-7,04 м.д., дублет метинового протона в положении 5 при 3,59-4,35 м.д., дублет метинового протона в положении 4 при 5,23-5,96 м.д., а также 2 синглета протонов NH2 группы при 7,70-8,87 м.д.

Данные спектров свидетельствует о существовании соединений X преимущественно в гидразонной форме. По-видимому, последняя стабилизируется за счёт возникновения внутримолекулярной водородной связи между протонами NH2 группы гидразонного фрагмента и атомом кислорода лактамной карбонильной группы.

3. Реакция 1.5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с

дифенилдиазометаном

Продолжая исследования в ряду 4-гетероилгидроксипирролинонов нами было установлено, что при выдерживании 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в диоксане с дифенилдиазометаном при комнатной температуре в течение 24 часов с хорошими выходами образуются 1,5-диарил-4-гетероил-З-дифенилметокси-З-пирролин-2-оны (XI а-е, схема 4).

В ИК спектрах пирролинонов XI а-е содержатся интенсивные полосы поглощения: 1689-1707 (лактамный карбонил), 1609-1623 см (кетонный карбо-нил, сопряжённый с двойной связью).

В спектрах ЯМР соединений XI а-е наблюдаются сигналы ароматических и гетероциклических протонов при 7,39-7,61 м.д., синглет метинового протона в положении 5 пирролдионового цикла при 6,29-6,57 м.д., сигнал протона ди-фенилметоксильного фрагмента при 7,14-7,26 м.д.

В масс-спектре соединения XI б присутствует пик молекулярного иона с m/z525 [М}+, а также пики фрагментных ионов с m/z 358 [M-CHPh2] , 167 [CHPh2]+.,95 [фураноил] +,77 [Ph]+, что подтверждает указанную структуРУ' о

При нагревании соединений XI а-д при 170-180 С в течении 5-10 мин.

они количественно перегруппировываются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифе-нилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионы (XII а-д).

В ИК спектрах соединений XII а-д полоса лактамного карбонила смещается по сравнению с исходными пирролинонами XI а-е в высокочастотную область и наблюдается при 1751-1765 см"', что, по-видимому, объясняется следствием повышения напряженности тетрагидропирролдионового цикла в результате образования экзоциклической этиленовой связи. Кроме того, в спектрах продуктов перегруппировки появляются полосы кетонного карбонила и экзоциклической двойной связи в области 1710-1718 и 1640-1650 см"1 соответственно .

В спектрах ЯМР 'Н соединений XII а-д наблюдаются сигналы ароматических и гетероциклических протонов при 6,90-7,38 м.д., синглет метинового

протона в положении 5 пирролдионового цикла при 5,77-5,83 м.д., сигнал метанового протона дифенилметоксильной группы при 7,88-7,91 м.д.

Образование соединений XII а-д, по-видимому, является следствием термической [1,5]-сигматропной перегруппировки дифенилметильной группы. В пользу этого свидетельствует легкость протекания процесса и высокий выход продуктов реакции.

4. Внутримолекулярные превращения 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

В продолжение предыдущих исследований по изучению свойств 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, представляло интерес изучить возможность их внутримолекулярной рециклизации. С этой целью нами было изучено действие концентрированной серной кислоты на 4-гетероилгидроксипирролиноны.

Проведённые опыты позволили установить, что при нагревании 1-фенил-4-(2-тиенил)-3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-3-пирролин-2-она (III к) в концентрированной серной кислоте в течение 15 мин. на водяной бане образуется 2,5-дигидро-2-(3-нитрофенил)-3-(2-тиеноил)-4-гидрокси-5-оксо-1Н-1 -бензоазепин (XIII).

III к XIII

В ИК спектре соединения XIII наблюдаются интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями кетонной карбонильной группы боковой цепи при 1640 см"1, кетонной карбонильной группы азепинового кольца при 1700 см*1, а также уширенная полоса поглощения енольного гидро-ксила и NH связи при 3500 см"1.

В спектре ЯМР 'Н наблюдаются сигналы ароматических и гетероциклических протонов при 7,03-8,13 м.д., синглет метинового протона в положении 2 азепинового цикла при 6,10 м.д., сигнал NH протона при 9,37 м.д.

В масс-спектре присутствуют пики фрагментных ионов с m/z 350 [М-Сг02]+,150 [C6H5N02CHNH]M11 [тиеноил]+. Такая фрагментация подтверждает структуру соединения XIII.

Полученное соединение даёт характерное вишнёвое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), что наряду с данными спектров свидетельствует о существовании соединения XIII в енольной форме.

Биологическая активность полученных соединений

Фармакологические исследования полученных соединений проводились на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и иммунологии ПГФА доцентом Шеленковой С.А., старшим преподавателем Шуклиной Н.С., аспирантом Стрелковой Л.В. и лаборантом Губановой М.В. под руководством профессора Юшкова В.В. и на кафедре микробиологии ПГФА доцентом Ворониной Э.В.

Фармакологическому скринингу на наличие противосудорожной, аналь-гетической, противовоспалительной, диуретической, двигательной активности, ориентировочной реакции, а также острой токсичности и антимикробной активности подвергнуто 69 соединений.

Определение острой токсичности синтезированных соединений показало что их ЛД50 составляет 447 - 1630 при внутрибрюшинном введении и они относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ по классификации Сидорова, ЛД50 при введении через рот составило 1397-5094 по ГОСТ 12.01.007-76 - относятся к классу умеренно опасных или малоопасных.

Противовоспалительная активность изучалась на модели каррагенино-

вого воспаления при введении исследуемых веществ перорально в дозе 50 мг/кг

В результате проведённых исследований установлено, что из 10 апробированных различных по структуре веществ, только соединения Ш л , IV г , VII е обладают противовоспалительной активностью и снижают воспаление вызванное каррагенином на 31,2 - 40,1 через 3 часа и 33,7 - 40,7 % через 5 часов. Остальные соединения проявили слабую противоспалительную активность .

Анальгетическую активность изучали по методу «горячая пластинка». Исследуемые соединения в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2 % крахмальной слизи . В качестве эталона сравнения использовали анальгин.

Исследования показали, что из 10 апробированных соединений анальге-тической активностью относительно контроля и исходного времени оборонительного рефлекса обладают соединения IV р и УШ н. Пик их действия приходится на 0,5 часа после введения и сохраняется в течение часа. Анальгетическое действие этих соединений соответствует таковой активности анальгина, остальные соединения уступают активности эталона сравнения .

Противосудорожную активность соединений исследовали по степени защиты от судорог, вызванных внутрибрюшинным введенем коразола в дозе 80 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали фенобарбитал. Исследуемые вещества вводили перорально в дозе 50 мг/кг за час до моделирования судорог. В результате проведённых исследований 10 полученных соединений установлено, что некоторые из них оказали противосудорожный эффект.

Наиболее высокую активность при коразоловых судорогах показало соединение VII е, на его фоне увеличивается латентное время наступления

судорог, уменьшается сила судорог, наблюдается полная зашита от тонических судорог, выживаемость мышей составляет 100 %. Антикоразоловая активность соединения близка к фенобарбиталу, уступая ему лишь в отсутствии зашиты от клонических судорог. Соединения Ш г и VIII н являются менее активными, увеличивают латентное время судорог, уменьшают силу судорог, выживаемость составляет 66 % и по активности уступают фенобарбиталу.

Мочегонное действие исследовали на белых беспородных крысах обоего пола массой 220-240 грамм. Крыс в течение суток перед опытом лишали воды и пиши. Водную нагрузку осуществляли перорально непосредственно перед опытом из расчёта 25 мл/кг. Сбор мочи производили через 5 и 24 часа после водной нагрузки. Исследуемое вещество вводили перорально в дозе 50 мг/кг.

Проведённые исследования показали, что соединение Ш г оказывают мочегонное действие которое проявляется возрастанием диуреза до 8,6 мл (контроль 5,7 мл) в первые часы наблюдения .

Общее действие на ЦНС и координацию движений было исследовано по изменению индивидуального поведения мышей в тесте «открытое поле». В результате опытов установлено, что в тесте «открытое поле» выраженный стимулирующий эффект на спонтанную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение мышей оказало соединение Ш л.

Противомикробная активность была определена у 59 вновь синтезированных соединений в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки Использовали метод последовательных разведений в мясопептонном бульоне. В качестве эталона сравнения использовали диоксидин и сульгин . Результаты определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) изученных соединений среди рядов химических соединений изменяются в широких пределах .

Анализ данных по противомикробной активности 3-бутиламино-, З-ариламино-З-пирролин-2-онов, а также пирролопиразолов показал, что соединения обладают слабой противомикробной активностью - их МИК составляет 250-1000 мкг/мл.

В целом, противомикробная активность производных 4-тиеноил- (III а, в, ж, з, е, н) и 4-фураноил- (IV ж, з, е) 1,5-диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов несколько выше чем у соединений других химических рядов, что, вероятно, следует объяснить наличием соответствующих гетероциклов в положении 4 пирролин-2-она. В результате опытов установлено, что соединения Ш ж (4-тиеноил-) , IV з (4-фураноил-) оказывают противомикробной действие в равной степени и их МИК составляет соответственно для S. aureus и Е. coli равно 7,8 мкг/мл . Наиболее сильное антимикробное действие в отношении указанных штаммов проявляет соединение III з , МИК составляет 3,9 мкг/мл, и в своей структуре содержит : 4-тиеноил- ; 4-трет-бутильную группу в ароматическом кольце при Cj ; фенильный радикал при N| кольца 3-гидрокси-3-пирролин-2-она.

При наличии в положении 5 гетероцикла 4-бромфенильной (IIIe, IVe), 4-хлорфенильной (IIIa), 4-метилфенильной (IIIb) групп противомикробная активность остаётся на достаточно высоком уровне и составляет 15,6-31 мкг/мл .

Таким образом, в результате исследований осуществлен синтез ранее неизвестных соединений, которые обладают разнообразной биологической активностью в зависимости от характера радикалов (групп) в положениях 3,4 и 5 пирролин-2-она. Некоторые из апробированных соединений (III г, IV г, VIII н) обладают несколькими видами биологической активности, что несомненно, является важным качеством апробированных соединений . Дальнейший поиск биологически активных соединений среди производных 4-гетероил-гидроксипирролинона является перспективным.

Выводы

1. Установлено, что взаимодействие метилового эфира гетероилпирови-ноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина приводит к образованию 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, а при использовании ацетата аммония в качестве амина образуются 5-арил-1Н-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны.

2. С помощью квантово-химических расчетов исследовано пространственное строение и электронная структура 1,5-дифенил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов, что позволяет прогнозировать наиболее вероятную атаку нуклеофильных реагентов и получать новые соединения.

3. Установлено, что при взаимодействии 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с бутиламином вначале образуются соли, которые при термолизе превращаются в 1,5-диарил-4-гетероил-3-бутиламино-3-пирролин-2-оны.

4. Показано, что реакция 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами протекает с образованием 1,5-диарил-4-гетероил-З-ариламино-З-пирролин-2-онов.

5. Установлено, что реакция 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразином при комнатной температуре идёт с образованием 3-гидразонов 4-гетероил-3-гидроксипирролидин-2,3-дионов, а кипячение реагентов в условиях кислотного катализа приводит к гетероциклической системе пирроло[3,4-с]пиразола.

6. Установлено, что при взаимодействии 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются 1,5-диарил-4-гетероил-З-дифенилметокси-З-пирролин-2-оны, которые в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионы.

7. Обнаружено, что под действием серной кислоты 1-фенил-4-(2-тиенил)-3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-3-пирролин-2-он претерпевает рецикли-зацию в 2,5-дигидро-2-(3-нитрофенил)-3-(2-тиеноил)-4-гидрокси-5-оксо- 1Н-1-бензоазепин.

8. Изучена антимикробная, анальгетическая, противовоспалительная, противосудорожная, диуретическая, ориентировочная и двигательная активность 69 соединений, а также их острая токсичность. Обнаружено наличие связи между структурой и биологической активностью изученных соединений.

9. По результатам биологических испытаний выявлены соединения, которые могут быть предложены для дальнейших исследований: 1-фенил-З-бутиламино-4-(2-тиеноил)-5-(4-бромфенил)-3-пирролин-2-он, показавший противовоспалительную и противосудорожную активность; 1-фенил-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-5-(4-метоксифенил)-3-пирролин-2-он, проявляющий диуретическую активность ; 1-фенил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-5-(4-третбутилфенил)-3-пирролин-2-он, обладающий противомикробной активностью.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах

1. Платонов, B.C. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-З-гидрокси-4-(2-гетероил)-3-пирролин-2-онов. / B.C. Платонов, В.Л. Гейн, Э.В. Воронина // Материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образования на Урале. - Пермь, 2001. - С. 53.

2. Платонов, B.C. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-гетероил)-3-пирролин-2-онов с аминами. / B.C. Платонов, В.Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.- практ. конф. «Вузы и регион». - Пермь, 2002. - С. 36 - 37.

3. Платонов, B.C. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-гетероил)-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами. / B.C. Платонов, В.Л. Гейн // Материалы третьей молодежной школы-конф. - Санкт-Петербург,

2002.-С. 152.

4. Платонов, B.C. Синтез 5-арил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролин-2-онов и взаимодействие с гидразин гидратом. / B.C. Платонов, В.Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преп. состава «Вузы и регион». -Пермь, 2003. - С. 60.

5. Платонов, B.C. Синтез и [1,5]-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролин-2-онов. / B.C. Платонов, В.Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преп. состава «Вузы и регион». - Пермь, 2003. - С. 61.

6. Платонов, B.C. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролин-2-онов с алкиламинами. / B.C. Платонов, В.Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. проф.-преп. состава «Вузы и регион». — Пермь,

2003.-С. 61-62.

7. Платонов, B.C. Противовоспалительная активность соединений из ряда 4-гетероил-3-пирролин-2-онов7 М.В.Губанова, В.С.Платонов, В.Л. Гейн и др. // Материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2004. - С. 30 .

8. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов. / В.Л. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Per. № 227/03 в печати .

9. 5-арил-1 -фенил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пиррол ин-2-оны, проявляющие противомикробную активность. / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, В.С.Платонов, Э.В.Воронина. Перм. гос. фарм. акад. - Заявка на патент № 2003132225 от 04 ноября 2003 г.

PIO8 M

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. С этой точки'зрения З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, антиагрегантной и ноотропной активностью. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, биологической активностью и характером заместителя в положении 1 гетероцикла. Продолжая исследования среди замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с целью поиска биологически активных веществ, представляло интерес ввести в положение 4 гетероцикла тиеноильный и фураноильный остаток и изучить их влияние на химические свойства и биологическую активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)- З-гидрокси-З-пирролин-2-онов. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ проекты № 02-0396415, 04-03-96042.

Цель работы. Целью данного исследования является разработка методов синтеза новых биологически активных соединений ряда 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их свойств и выявление зависимости между биологической активностью полученных соединений и их химическим строением.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать простые, препаративные методы синтеза 1,5-диарил- и 5-арил-1 Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2. Изучить взаимодействие синтезированных 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-нирролип-2-онов с моно-и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазо-соединениями и кислотно-катализируемые превращения.

3. Провести анализ данных по биологической активности 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, установить зависимость структура-активность и выявить наиболее перспективные соединения для дальнейшего исследования.

Научная новизна. Установлено, что взаимодействие метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесыо ароматического альдегида и ариламина или ацетата аммония приводит к образованию 1,5-диарил- или -5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов. Для установления, пространственного строения и оценки реакционной способности полученных соединений проведены квантово-химические расчёты молекулы 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Обнаружено, что при взаимодействии с ароматическими аминами 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов атаке нуклеофильного реагента подвергается атом углерода енолизованной карбонильной группы в положении 3 2,5-дигидропирролыюго цикла с образованием соответствующих ариламинопроизводных.

При взаимодействии с бутиламином 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов на первой стадии образуется соль 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- или 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она и бутиламина, которая при термолизе превращается соответственно в 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-бутиламино-3-пирролин-2-оны. Установлено, что при взаимодействии с гидразингидратом 1,5диарил- и 5-арил-1Н-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов образуются соответствующие 3-гидразоны. При кипячении реагентов в ледяной уксусной кислоте происходит образование гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола.

В реакции 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны, которые в результате 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-Дионы.

Обнаружено, что под действием серной кислоты 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1 -фенил-З-пирролин-2-он претерпевает внутримолекулярную рециклизацию в 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиеноил)-111-бензоазепин.

Осуществлён синтез 111 новых соединений. На основе данных ИК, ЯМР ХН и масс-спектров подтверждена их структура. Фармакологичскому скринингу подвергнуто 69 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активностью. Выявлены некоторые закономерности между структурой и активностью синтезированных соединений.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 1,5-диарил-, 5-арил-111-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином, 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-3-ариламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов, 3-гидразоны 1,5-диарил-4-гетероилнирролидин-2,3-дионов, 3-(2-гетерил)-4-арил-5Н- и 4,5-диарил-6-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиразолов, 1,5-диарил-4-гетероил-3дифенилметокси-З-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионов, 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3s нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиеноил)-1Н-бензоазепин.

В процессе работы получено 111 ранее неизвестных соединений, из них 69 подвергнуты испытаниям на наличие противомикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активности. Для ряда соединений установлена зависимость между структурой и фармакологической активностью, что может быть в дальнейшем использовано в целенаправленном поиске новых биологически активных соединений .

Среди синтезированных соединений выявлены вещества:

- 5-(4-бромфенил)-3-бутиламино-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, показавший противовоспалительную и противосудорожную активность;

- 3-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий диуретическую активность;

- 5-(4-третбутилфенил)-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, обладающий противомикробной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на межвузовской научно-практической конференции ПГФА, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001), межвузовской научно-практической конференции ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2002), молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2003), молодежной научной школе «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 1 статья, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, направлена заявка на патент.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц, иллюстрирована 13 рисунками.

Выводы

1. Установлено, что взаимодействие метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина приводит к образованию 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, а при использовании ацетата аммония в качестве амина образуются 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-оны.

2. С помощью квантово-химических расчетов исследовано пространственное строение и электронная структура 1,5-дифенил-4-гетероил-з-гидрокси-З-пирролин-2-онов, что позволяет прогнозировать наиболее вероятную атаку нуклеофильных реагентов.

3. Установлено, что при взаимодействии 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с бутиламином вначале образуются соли, которые при термолизе превращаются в 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-З-пирролин-2-оны.

4. Показано, что реакция 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами протекает с образованием 1,5-диарил-3-ариламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов.

5. Установлено, что реакция 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом при комнатной температуре идёт с образованием 3-гидразонов 4-гетероил-3-гидроксипирролидин-2,3-дионов, а кипячение реагентов в условиях кислотного катализа приводит к гетероциклической системе нирроло[3,4-с]пиразола.

6. Установлено, что при взаимодействии 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются 1,5-диарил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны, которые в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионы.

7. Обнаружено, что иод действием серной кислоты 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1 -фенил-З-пирролин-2-он претерпевает рециклизацию в 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиеноил)-1Н-бензоазепин.

8. Изучена антимикробная, анальгетическая, противовоспалительная, противосудорожная, диуретическая, ориентировочная и двигательная активность 69 соединений, а также их острая токсичность. Обнаружено наличие связи между структурой и биологической активностью изученных соединений.

9. По результатам биологических испытаний выявлены соединения, которые могут быть предложены для дальнейших исследований:

5 -(4-бромфенил)-3 -бутиламино-4-(2-тиеноил)-1 -фенил-З-пирролин-2-он, показавший противовоспалительную и противосудорожную активность; 3-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-4-(2-тиеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий диуретическую активность;

5 -(4-третбутилфенил)-3 -гидрокси-4-(2-тиеноил)-1 -фенил-3 -пирролин-2-он, обладающий противомикробной активностью.