Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.04.02
Автореферат диссертации по медицине на тему Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
На правах рукописи
005054491
Федорова Наталья Леонидовна
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1-АЛКОКСИАРИЛ-5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-З-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ
14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
- 8 НОЯ 2012
Пермь-2012
005054491
Дй1.хртационнея работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Псрмская гс'.'ударстсонная фармацсптическая академия» Министерства тгшвоохранення и социального развития Российской Федерации
?Л"![іШІ рукгподителі.:
я Влали№ф :в(>ННДОВИЧ
И :учшли консул яант: Сырог'чтов Борис Яковлевич
Официальные оппоненты: Михайловский Александр Георгиевич
доктор химических наук, профессор ГЬОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцраз-гития Розсии
доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцраз-вития России
доктор фармацевтических наук, доцент ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцраз-т:тия России
Шкляев Юрий Владимирович
доктор химических наук, профессор Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь
Зздущаи оргг-тюзацчя: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «20» ноября 2012 г. в 15:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственна фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития Россия по >:. >:'гсу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по •адресу: ¡114070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.
Дзта размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки РФ http://www.mon.eov.ru « » октября 2012 г. а ¿'.а сайте ПГФА http://www.pfa.ru « /б » октября 2012 г.
Автореферат разослан « » октября 2012 г.
Ученый секретарь ^
"ргационного совета Д 208.068.01 У^у/ кап,тідат фармацевтических наук, доцент г*» С/^2"1"^ и.А. Липатникова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. 1,4,5-Тризамещенпые тетрагидропиррол-2,3-диоиы представляют собой нятичленные азотистые гетероцнклы, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы и являются одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ. Они легко вступают в реакции с нуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы.
В ряду замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов найдено значительное число биологически активных соединений с самыми различными видами биологической активности: противовоспалительной, анальгетической, ноотропной, противомикробной, противовирусной. С целью расширения круга изучаемых объектов имеет большое теоретическое и прикладное значение осуществление синтеза соединений, содержащих в положении I цикла алкоксиарильный заместитель, и оценка его влияния на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.
Цели и задячн исследовании. Синтез, изучение химических свойств и биологической активности соединений ряда 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Осуществить синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;
2. Изучить взаимодействие синтезированных 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;
3. Проанализировать результаты фармакологических исследований с целью выявления наиболее перспективных веществ для дальнейших исследований.
Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующего ароматического амина осуществлен синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Изучено взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Выявлено, что в реакции с гидразингидратом образуется
конденсированная система пирролопиразола, а с о-фенилсндиамтюм был выделен бензопирролодиазспип.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы сшпеза неописанных ранее I -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-алкоксиарил-4-(амино(фенил)метилен)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-днонов, 1 -алкоксиарил-4-( 1 -аминоэтилиден^-арилтетрагидроииррол^.З-дио-H01J, 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-бутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дио-нов, 1-алкоксиарил-5-арил-4-ароил-3-бутил(изобутил)амино-3-пирролин-2-онов, 1 -алкоксиарил-5-арил-3-ариламино-4-бензоил-3-1шрролин-2-онов, 1 -алкокси-арил-5-арил-4-( 1 -ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 4-арил-З-метил(фенил)-5-метоксифенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 1-ал-коксиарил-3-амино-5-арил-4-бензоилпирролин-2-онов, 1-алкоксиарил-4-(1-аминоэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-алкоксиарил-5-арил-4-(I -аминоиминокарботиоамидоэтилидеп)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 1 -алкок-сиарил-5-арил-4-ацетил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-ал-коксиарил-5-арил-4-(1-(2-гидроксифенилкарбонилгидразино)этнлиден)тетра-гидропиррол-2,3-дионов, 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2-дигидробензо[Ь]пирроло[3,4-е][1,4]диазепип-3(9П)-она. Среди полученных соединений обнаружены вещества с анальгетической, жаропонижающей и противомикробной активностью.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических
наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации 01.9.50 007419).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), VI Международной научно-практической
конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2011), Всероссийской научпо-иракгической конференции «Наука. Образование. Медицина» (Самара. 2011), Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузон: оч разработки до коммерциализации», посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2011), Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011).
Конкретное участие amona в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по синтезу и биологической активности производных тетрагидропиррол-2,3-дионов. Разработаны методики синтеза и получено 98 новых соединений, установлены структуры полученных соединений по данным ЯМР 'Н, ИК-спектров и масс-спсктрометрии. По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы тезисы и научные статьи, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура н объем диссертации. Содержание работы изложено на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов. Диссертация содержит 29 таблиц и 1 рисунок. Список литературы включает 106 работ отечественных и зарубежных авторов. На защиту выносятся:
1. Ранее неописанные в литературе 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-оны и способ их синтеза.
2. Результаты изучения реакций 1-алкокснарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-опов с нуклеофильными реагентами.
3. Анализ результатов фармакологических исследований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Синтез, строение, свойства и биологическая активность замещенных тетрагидрошфрол-2,3-дионов (обзор литературы)
Глава содержит обобщенные литературные данные о методиках синтеза, строении, физических и химических свойствах, а также биологической активности тетрагидропиррол-2,3-дионов.
Глава 2. Синтез, строение и свойства 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацнл-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их функциональных производных
В главе представлены результаты собственных научных исследований. Отработан трехкомпонентпый синтез тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 алкоксиарильный заместитель, изучено их взаимодействие с нуклеофильимми реагентами. Рассмотрена возможность получения гетероциклов при взаимодействии тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами.
2.1. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 2.1.1. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-
2-о но в
5-Арил-4-ацил-1-(2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (1а-н) получены взаимодействием метиловых эфиров ацилпировииоградных кислот со смесью ароматического альдегида и 4-метоксианилина в уксуснокислой среде при комнатной температуре.
Я.КЖ (а-в, е, з), СН3 (г, д, ж), 4-РСсН< (л), 3-Н3СОСг,]14 (и, к), 4-П3СОС(-,Н4 (м), 4-Н3СС6Н4 (н); Я2=Н (а, ж, к-н), 3-М02(б, г, и), 4-С1 (в), 4-Вг (з), 4-Н3СО(д, е)
Соединения 1а-н - слабо окрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО, ацетоне и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
В ИК-спектрах соединений 1а-н наблюдаются полосы валентных колебаний карбонильной группы боковой цепи, в области 1608-1668 см"1, лактамной карбонильной группы в области 1672-1710 см"', а также полоса валентных колебаний енольной гидроксильной группы в области 3100-3216 см'1.
В спектрах ЯМР 'Н соединений 1а-н присутствуют мультиплет ароматических протонов в области 6,58-8,02 м.д., синглет трех протонов метоксигруппы в области 3,68-3,78 м.д., уширенный синглет протона ОН
Схема 1
о
1а-н (38-90 %)
группы в области 11,50-11,79 м.д., а также синглет протона СН группы в положении 5 цикла в области 5,61~6,15м.д.
В масс-спектрах соединений 1а-д присутствуют пики молекулярных ионов и пики фрагментных ионов, подтверждающие структуру.
2.1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-
2-онов
Реакция протекает при выдерживании исходных компонентов при комнатной температуре в среде уксусной кислоты с образованием 5-арил-4-ацил-1-(3-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (Па-е).
Схема 2
К,=СЛ5 (а, в), СН3 (б, г), 4-РС6Н4 (д, е); 1*г=Н (а, е), 3-Ы02 (б), 4-Н3СО (в, г), 4-011 (д)
Соединения 11а-с - слабо окрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО, ацетоне, при нагревании - в этиловом, изопропиловом спиртах, ацетонитриле и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии.
2.1.3. Синтез 5-арил-4-ацил-1 -(4-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-
2-онов
Продолжая изучение реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина, нами в качестве амина был выбран 4-метоксианилин. Установлено, что реакция протекает в аналогичных условиях с образованием 5-арил-4-ацил-1-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (Ша-с).
Схема З
О
КгЧ /<)Н
ОСІІЗ
Ша-с (40-90 %)
а,=С,Н5 (а, в, г, е, ж, к, л, п), СН3 (б, д), 4-РС6Н4 (р), 4-113СОСг,114 (з. и), 4-Н,СС,-,Н4 (о), 2-тиенил (м, н), 2,4-СЬСЛ (с); Я2=Н (а, б, и, м, о), 3-М02 (г, д), 4-N02 (р), 4-С1 (е, н), 2,4-С1 (л), 4-Вг (ж), 4-1ЬСО (в), 2,4-Н3СО (п), 4-011 (з, к, с)
Полученные соединения Ша-с представляют собой бесцветные или желтоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, ацетоне и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
2.1.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифеннл)-3-гидрокси-3-пирролин-
В продолжение исследований в качестве ароматического амина был взяг 4-этоксианилин. Реакция протекает при комнатной температуре в уксусной кислоте и ведет к образованию 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (1\7а-л).
lVa-.ii (30-93 %)
К,=Сг,Н5 (а-е), 4-1'Сг,Н-1 (з), 4-Н3СОС(,Н4 (ж), 2,4-С1СсН_, (и), 2-тиенил (к, л); К2=И (а, к), 3-N02 (б, л), 4-С1 (г), 2,4-СІ (е), 4-Н3С0 (д, з, и), 4-011 (в, ж)
2-01Ю1)
Схема 4
,0
Соединения П'а-.ч представляют собой желтые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, эфире, хлороформе и растворимые в органических растворителях, таких как ДМФА, ДМСО. При нагревании вещества растворяются в этиловом и изопропиловом спиртах.
Структура полученных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии, масс-спектромстрии.
На основании данных спектров и качественной реакции со спиртовым раствором хлорида железа (III) можно сделать вывод о том, что соединения (1-1V) существуют преимущественно в снольной форме.
2.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидроксн-3-пирролин-2-онов с мононуклеофильными реагентами 2.2.1. Взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония
При взаимодействии 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирро-
лин-2-онов с ацетатом аммония в отсутствии растворителя образуются 4-(амино(фенил)метилен)- и 4-(1 -аминоэтилиден)-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы (Уа-з).
Уа-з (47-74 %)
Г<,=РЬ (а-д), СН3 (е-з); (а, в, д-ж), Н (б), 4-С1 (г), 4-ОСН3 (з); К3=4-ОСН3
(а, е), 3-ОСНз (б, з), 2-ОСНз (в, ж), 4-ОС2Н5 (г, д)
Образование соединений Уа-з, по-видимому, объясняется разложением ацетата аммония до аммиака, который затем реагирует с З-гидрокси-З-пирролин-2-оном.
Соединения Уа-з представляют собой зеленоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, ацетоне и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
Схема 5
В ИК-спсктрах соединений Va-з наблюдаются интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями лактамного и кстонного карбонилав областях 1692-1704 и 1632—1668см"1 соответственно, а также полоса валентных колебаний аминогруппы в области 3192-3224 см"1.
В ЯМР 'll спектрах соединений Va-з присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6,50-8,15 м.д., синглет трех протонов ОСН3 группы в области 3,60-3,68 м.д., сигнал метанового протона в положении 5 цикла в области 5,84-6,33 м.д., два дублета протонов NH2 группы в областях 8,77-8,98 м.д. и 9,93-10,20 м.д.
В масс-спектрах соединений \'а,в,е,ж присутствуют пики молекулярных ионов, и фрагментных ионов, подтверждающие указанную структуру.
2.2.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами
Направление нуклеофильной атаки зависит от характера заместителя в положении 4 гетероцикла: при наличии у исходных соединений в положении 4 ацетильной группы взаимодействие с алкиламином протекает по карбонильной группе боковой цепи с образованием 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-бутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов (Via,б), а в случае 4-бен-зоилзамещенного пирролинона образуются соответствующие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ароил-3-бутил(изобутил)амино-3-пирролин-2-оны (Vila,б, VIIIa-в).
Схема 6
VI: R2=M (а), 4-ОСНз (б); R3=4-OCII3 (а), 2-ОСН3 (б); VII: R2=4-Ci (а), Н (б); R3=2-OCH3 (а), 4-ОСН, (б);
VIII: R|=H (а, б), 4-ОСН3(в); R2=H (а), 4-ОН (б, в), R3=4-OCH3 (а), 4-ОС2Н5 (б, в)
І'сакция протекает при кипячении реакционной смеси и уксусной кислоіе в течение 2-х часов (метод А) или при сплавлении в отсутствие растворителя (метод Б). При проведении реакции но методу Л выход продукта составляет 25-50 %, а в случае метода Б выход достигает 60 %.
Соединения Via,б, VIFa,6, Vllla-u -• желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии.
2.2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами
Взаимодействие соединений I-IV с ароматическими аминами, такими как анилин, «-толуидин, 4-метоксианилин, протекает по двум направлениям.
IX: 1*2=14 (а, г-е, з-к, м), 3-Ы02 (б, л) 4-С1 (в, ж); Я3=4-Н3СО (а, д, ж, з, к), 2-Н3СО (б-г, и), 3-НзСО (е), 4-Н5С20 (л, м); 1^=4-П3СОС6Н4 (а-г), С6Н5 (д-з), 4-Н3СС6Н4 (и-м)
X: К2=3-Ы02 (а, г), Н (б, в); К3=2-Н3СО (а), 4-П3СО (б, в), 3-Н3СО (г); Г^-4-1{3СОС6Н4 (а), С0Н, (б), 4-Н3СС6Н4(в, г)
При кипячении соединений 1-1У, имеющих в положении 4 бензоильный заместитель, с указанными ариламинами в уксусной кислоте в течение 2-4 часов
Схема 7
Я 1<4
'3
образуются 1-алкоксиарил-5-арил-3-ариламино-4-бензоил-3-пирролин-2-оны (ІХа-м), а при наличии в положении 4 ацетильной группы образуются I-алкоксиарил-5-арил-4-( I -ариламиноэтилидеи)тетрагидропиррол-2,3-дионы (Ха-
г).
Соединения IXa-м и Ха-г - желтые кристаллические вещества, растворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
Отсутствие вишневого окрашивания с хлоридом железа (III), а также спектральные данные свидетельствуют о существовании соединений (IXa-м) в енамшшой форме, а соединений (Ха-г) в кетонной форме.
2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-
2-онов с бинуклеофильными реагентами
2.3.1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-
3-пнрролин-2-оііов с гидразингидратом
Реакция 5-арил-4-ацил-)-метоксифенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (I-I1I) с 10 % избытком гидразингидрата при кипячении в течение 1-2 часов в уксусной кислоте или 1,4-диоксане приводит к образованию 4-арил-З-метил(фенил)-5-метоксифенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов (Х1а-
Продукты реакции (Х1а-д) представляют собой бесцветные или желтоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, ацетоне, нерастворимые в воде.
Д).
Схема 8
О
Х1а-д (62-73 %)
R,=Cf,H5 (а, б), СНз (в-д); Я2=Н (а, в), 4-С1 (б), 3-N02 (г), 4-ОСН3 (д); R3=4-OCH3 (а, в), 2-ОСН3 (б, г, д)
Б ПК-спектрах соединений Х1я-д присутствуют полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями N11 связи в области 3236-3400 см'1 и лактамного карбонила в области 1076-1708 см"'.
В ЯМР 'Н спектрах пирролопиразолов, помимо сигналов ароматических протонов и протонов метоксифснильного заместителя, присутствуют синглет метанового протона при С4 при 5,68-6,64 м.д., синглет протона группы N11 при 13,11~14,06м.д., а также синглет трех протонов метальной группы в положении 3 конденсированной системы при 2,00-2,08 м.д. (Х1а-д).
2.3.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидроксн-З-пирролин-2-онов с феиилгидразином
Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с феиилгидразином протекает при кипячении в диоксане в течение 3-4 часов с образованием 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-фениламиноимино-тетрагидропиррол-2,3-дионов (XI Па,б).
Схема 9
ХШа,П (32-58 %)
Я1=4-ОСН3 (а), 2-ОСНз (б)
Соединения ХШа,б - оранжевые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, нерастворимые в воде.
В ИК-спектрах соединений ХШа,б наблюдаются полосы валентных колебаний карбонильной группы боковой цепи в области 1600 см'1, лакгамной карбонильной группы в области 1692 см"', а также полоса валентных колебаний N11 группы в области 3280-3320 см'1.
В ЯМР 'н спектрах соединений ХШа,б, помимо линий ароматических протонов, наблюдаются синглет трех протонов СН3 группы в области 2,03-2,08 м.д., синглет протонов ОСН3 группы в области 3,61-3,69 м.д., сигналы метановых протонов в положениях 4 и 5 гетероцикла в областях 5,02-5,18 м.д. и
5,04-5,22 м.д., соответственно, а также синглет протона NH группы в области 11,20-11,59 м.д.
ДаннЦе спектров, реакция с хлоридом железа (111) свидетельствуют о существовании полученных соединений (ХШа,б) в гидразопной форме.
2.3.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролнн-2-онов с мочевиной
При сплавлении 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-
онов с мочевиной в отсутствие растворителя при температуре 200-230 °С образуются 1-алкоксиарил-3-амино-5-арил-4-бензоилпирролин-2-оны (XLVa-д) и 1-алкоксиарил-4-(1-аминоэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионы (XVa,6) в зависимости от заместителя в 4 положении цикла.
Схема 10
XIV: К,=3-1М02 (а, в, д), 4-С1 (б, г); Я2=4-ОСН3 (а, б), 2-ОСН3 (в), 4-ОС2Н, (г, д); XV: К1=3-К02(а),Н(б), Я2=4-ОСН3 (а), 2-ОСН3 (б)
Соединения XLVa-д, ХУа,б - кристаллические вещества желто-коричневого цвета, хорошо растворимые в ДМФА, ДМСО, нерастворимые в воде, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
2.3.4. Взаимодействие 1-алко1ссиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пнрролин-2-онов с тиосемикарбазидом
Реакция 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом протекает при кипячении п уксусной кислоте в течение 3 часов с образованием 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-аминоиминокарботиоамидо-этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов (ХУ1а-в).
Схема 11
я
>-мн2 у-ын2
ХУ1а-в (38-71 %) И,=11 (а), 3-1Ч02 (б), 4-ОСНз (в); Г12=2-ОСНэ (а, в), 4-ОСН3 (б)
Соединения (ХУ1а-в) - бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, частично растворимые при нагревании в этиловом спирте.
Структура полученных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии.
Данные спектров, реакция с хлоридом железа (III) свидетельствуют о существовании полученных соединений (ХУ1а-в) в енгидразинной форме.
2.3.5. Взаимодействие 1 -алкоксиарнл-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-т1ррол1ш-2-оноп с гидразидом салициловой кислоты
Реакцией 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразидом салициловой кислоты при кипячении в уксусной кислоте в течение 3 часов получены 1 -алкоксиарил-5-арил-4-( 1 -(2-гидроксифенилкарбонилгидра-зино)этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XVI 1а,б).
Соединения XVI 1а,б - желтые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, нерастворимые в воде.
Схема 12
ОН
ХУПа.б (33-38 %) Л,= Н (а), 3-Ы02 (б); Я2= 2-ОСН3 (а), 4-ОСН, (б)
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
Данные спектров, а также качественная реакция с хлоридом железа (III) свидетельствуют о существовании полученных соединений (Х\'1а, б) в енольной форме.
2.3.6. Взаимодействие 4-бензоил-5-(3-нитрофенил)-1 -(4-этоксифенил)-З-гидрокси-З-пирролин-2-она с о-феиилендиамином
Установлено, что 4-бепзоил-5-(3-нитрофенил)-1 -(4-этоксифенил)-3-
гидрокси-З-пирролин-2-он взаимодействует с избытком о-фенилендиамина при кипячении в диоксане в течение 3 ч в присутствии 2-3 капель уксусной кислоты с образованием гетероциклической системы 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2-дигидробензо[Ь]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9Н)-она (XVIII).
Схема 13
Н2Ы
с2іт5а
XVIII (55 %)
Соединение XVIII представляет собой кристаллическое вещество коричневого цвета, растворимое в ДМФА, ДМСО, частично при нагревании в этиловом спирте, нерастворимое в воде.
В ИК-спектре соединения XVIII наблюдаются валентные колебания карбонильной группы в области 1704 см"1, N11 группы в области 3360 см"'.
В ЯМР 'Н спектре соединения XVIII присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6,60-7,83 м.д., мультиплсты протонов группы СП, в области 1,25 м.д., мультиплсты протонов группы С112 в области 3,81 м.д., синглет метанового протона C311 в области 5,72 м.д.
В масс-спектре соединения XVIII присутствуют пик молекулярного иона с m/z. 516 I(18,03%) и фрагментных ионов с m/z (/„„,, %): 411 [М -NUCJUNf (4,10), 352 [М-I»liOC2IIsNC=0]+ (9,84), 105 |NIICJI4N]+ (43,85), 77 [Ph]1 (100), подтверждающие указанную структуру.
Глава i. Экспериментальная часть
В третьей главе приведены методы синтеза полученных соединений, приборы, с помощью которых устанавливалась структура синтезированных соединений.
Глава 4. Биологическая активность
Глава включает результаты фармакологических исследований синтезированных соединений и их анализ
4.1. Противомикробной активность у 42 соединений изучалась на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии Пермской государственной фармацевтической академии ассистентом Дубровиной С.С. под руководством заведующего кафедрой профессора Одеговой Т.Ф. Для всех апробируемых веществ были определены МИК в отношении фармакопейных штаммов: Гр «+» S. aureus АТСС 6538-Р, Гр «-» Е, coli АТСС 25922.
Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с эффектом диоксидина, МПК которого составляет 62,5-1000 мкг/мл в отношении указанных штаммов. Противомикробпую активность проявили все испытанные вещества. Наиболее активными из них оказались 8 соединений (la-в, 1с, 1к, IIa, 1116, Illp), МПК которых в отношении St. aureus и Е. coli составляет 250-500 мкг/мл.
4.2. Аиальгетнческап активность изучалась на кафедре физиологии с основами анатомии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством заведующего кафедрой профессора Сыропятова Б.Я.
Анапьгетическую активность изучали на беспородных белых мышах массой 16-22 г по методике «уксусные корчи». Исследуемые соединения и препарат сравнения метамизол натрия вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно (в виде взвеси в 2% крахмальной слизи) за 30 мин до внутрибрюшинного введения 0,75% уксусной кислоты (0,1мл/10 г). Из 32 исследуемых соединений, 13 веществ проявили анапьгетическую активность. Наиболее активными являются 5 соединений (111а,б,п,р, IVa), анальгетическая активность которых сравнима с метамизолом натрия. Вещества с высокой анальгетической активностью обнаружены в рядах 5-арил-4-ацил-1-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и 5-арил-4-ацил-1 -(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
4.3. Жаропонижающая активность изучалась на кафедре физиологии с основами анатомии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством заведующего кафедрой профессора Сыропятова Б.Я,
Жаропонижающее действие изучали на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220-280 г на модели лихорадки, вызываемой внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. Ректальную температуру измеряли до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 ч после введения пирогенала. Исследуемые соединения и препарат сравнения (ацетилсалициловую кислоту - АСК) вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 ч после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии.
Активность проявили 5 соединений (Ir, ІІІа,п,д,е) из 9 исследуемых веществ. Наиболее активным оказалось соединение Ir, при введении которого температура понижалась постепенно и достигла максимально низкого значения через 1 ч, после чего начала возрастать, но температурного пика, характерного для лихорадочного состояния, не достигла даже после 3-го часа. Под влиянием АСК наблюдается незначительное снижение температуры на протяжении 1-го часа и сдерживание повышения температуры в течение 2-го и 3-го часов. Таким образом, можно говорить о жаропонижающем действии вещества Іг в течение всех трех часов, превосходящем ацетилсалициловую кислоту.
Выводы
1. Взаимодействие метиловых эфирон ацетил- и ароилпировиноградных кислот со смесыо ароматического альдегида и алкоксиариламина приводит к образованию 1-апкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оноп.
2. Сплавлением 1 -плко1«жарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
с ацетатом аммония получены 4-(амипо(фенил)метилен)- и 4-(1 -аминоэтилиден)-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-Дионы.
3. Изучены реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами. При использовании в качестве исходных соединений 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оиов в реакциях с аминами образуются 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы, а в случае 4-бензоилзамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов образуются соответствующие 3-аминопроизводные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны.
4. Формирование гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола возможно на основе реакции взаимодействия 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом.
5. В результате реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с фенилгидразином образуются гидразоны 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-дионы.
6. Установлено, что 4-бснзоил-5-(3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-он взаимодействует с избытком о-фенилен-диамина с образованием гетероцикла 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2-дигидробензо[Ь]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9Ы)-она.
7. При изучении биологической активности синтезированных соединений обнаружены вещества со слабым противомикробным действием, высокой анальгетической активностью и жаропонижающим действием, превосходящим активность ацетилсалициловой кислоты.
Список публикаций
1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами / В.Л. Гейн, ИЛ. Федорова,
Е.Б. Лсвандонская, М.И. Вахрим // Журн. оргапич. химии. - 2011. Т.47, вып. 1.- С. 97-100.
2. Синтез и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-мирролии-2-01юв / B.JI. Гейн, II.JI. Федорова, Е.Б. Левандовская |и др.] // Хим.-фармац. журн. 2011. - № 6. - С. 38 41.
3. Жаропонижающая активность 1-алкоксиарилзамещенпых 3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их аминопроизводных / Е.Б. Левандовская, IJ.JI. Федорова, В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов, М.Ю. Ковалева // Вопросы биол., мед. и фармац. химии. - 2011. - № 8. - С. 12-15.
4. Федорова, Н.Л. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с метоксианилином и гидразингидратом / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская // пауч.-практ. журн. «Вестник Пермской гос. фарм. академии». - Пермь, 2009. - № 5. -С. 121-122.
5. Синтез 4-ацил-5-арил-1-алкоксиарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // UniversiliesConlribulioninllicOrganicCliemistry Progress: материалы V междунар. конф., посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в С.-Петербургском государственном университете. - С.-Петербург, 2009. -С. 123.
6. Исследование связи «Структура - анальгстическая активность» в ряду 1 -алкоксиарилпроизводных-З-пирролин-2-онов и их производных / Е.Б. Левандовская, Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн [и др.] // Актуальные проблемы современной науки и образования. Биологические науки: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Уфа, 2010. -Т. 2.-С. 457-461.
7. Шадрина, В.А. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с и-толуидином и гидразингидратом / В.А. Шадрина, Н.Л. Федорова II науч.-практ. жури. «Вестник Пермской гос. фарм. академии. - Пермь, 2010. - № 6. - С. 131-133.
8. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-тиеноил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с анилином / Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн, Е.Б. Левандовская // Современные проблемы гуманитарных и
естественных паук: материалы шестой международной науч.-практ. копф. -М., 2011.-С. 229-230.
9. Реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-нирролин-2-онов с ацетатом аммония / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн // Международный год химии: материалы молодеж. конф.-Казань, 2011. -С. 142-143.
10. Взаимодействие 1-алкокеиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами / НЛ. Федорова, В.Л. Гейн, Е.Б. Левандовская // Наука. Образование. Медицина: материалы ежегодной Всерос. науч.-практ. конф. - Самара, 2011. - С. 479-481.
11. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с мочевиной / Н.П. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн // Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии. - Пермь, 2011. - С. 167170.
Автор выражает благодарность зав. кафедрой микробиологии с курсом гигиены и экологии, д.ф.н., профессору Одеговой Т.Ф., ассистенту Дубровиной С.С. за проведение исследований по противомикробной активности; зав. кафедрой физики и математики, доценту Вахрину М.И. за содействие в записи спектров ЯМР 'М; научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Бабушкиной Е.Б. за содействие в записи ИК-спектров.
Федорова Натальи Леонидовна (России)
Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-ярил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-опов
Реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесыо ароматического альдегида и алкоксиариламина приводит к образованию 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролии-2-оиов. Сплавлением 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония получены 4-(амино(фенил)метилеп)- и 4-(1-аминоэтапиден)-1,5-диарил-тетрагидропиррол-2,3-дионы. Реакции 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с аминами приводят к 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-ариламино-этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионам и 1 -алкоксиарил-5-арил-3-ариламино-4-бензоил-З-пирролин-2-онам. Система пирроло[3,4-с]пиразола образуется при взаимодействии I -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом. Реакцией 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с фенилгидразином получены 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-дионы. 4-Бензоил-5-(3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-он взаимодействует с о-фенилен-диамином с образованием гетероцикла пирролодиазепина. Среди полученных соединений обнаружены вещества с противомикробной, анальгетической, жаропонижающей активностью и выявлена зависимость «структура-активность».
NataiiaFcdorova (Russia)
Synthesis, properties anil biological activity of l-alkoxyaril-5-aryl-4-acyl-3-iiydroxy-3-pyrroIinc-2-ones
l-Alkoxyaryl-5-aryl-4-acy!-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones were obtained by interaction of methyl esters of acylpyruvic acids with a mixture of aromatic aldehyde and alkoxyarylamine. 4-(Amino(phcnyl)methylene)-, and 4-(1-ainino-ethylidene)-l,5-diaryltetrahydropyrrole-2,3-diones were obtained by fusion of l-alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones with ammonium acetate. The interaction of l-alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones with amines leads to 1 -alkoxyaryl-5-aryl-4-(l-arylaminocthylidene) tetrahydropyrrolc-2,3-ones and l-alkoxyaryI-5-aryl-3-arylamino-4-benzoyl-3-pyrroline-2-ones. The system of pyrrolo[3,4-c]pyrazole is formed by reaction of l-alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3-liydroxy-3-pyrroline-2-ones with hydrazine hydrate. l-Alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3-phenylaminoiminotetrahydropyrrole-2,3-diones were obtained by interaction of 1 -alkoxyary l-5-aryl-4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones with Phenylhydrazine. Heterocycle of pyrrolodiazepine is formed by interaction 4-benzoyl-5-(3-nitrophenyl)-l-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2-on with o-phenylenediamine. The substances with antimicrobial, analgesic, antipyretic activity were detected among the synthesized compounds and the dependence of "structure-activity" was revealed.
Подписано в печать 15.10.2012 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л 1,38 Заказ № 157/2012.
Отпечатано на ризографе в типографии ГБОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел. (342) 282-57-92
Оглавление диссертации Федорова, Наталья Леонидовна :: 2012 :: Пермь
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (Обзор литературы).
1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.
1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа.
1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном.
1.1.3. Конденсация эфиров Ы-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами.
1.1.4. Взаимодействие 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с азометинами.
1.2. Строение и физические свойства тетрагидро-пиррол-2,3-дионов.
1.3. Химические свойства замещенных тетрагидро-пиррол-2,3-дионов.
1.3.1. Реакции алкилирования и ацилирования.
1.3.2 Реакции окисления и восстановления.
1.3.3. Реакции термолиза и циклизации.
1.3.4. Реакции с мононуклеофильными реагентами.
1.3.5. Реакции с бинуклеофильными реагентами.
1.3.6. Реакции по 4-метиленовой группе.
1.4. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов.
1.4.1. Противомикробная активность.
1.4.2. Анальгетическая и противовоспалительная активность.
1.4.3. Противовирусная активность.
1.4.4. Антиагрегационная активность.
1.4.5. Ноотроппая активность.
1.4.6. Острая токсичность.
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 1 -АЛКОКСИАРИЛ-5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ.
2.1. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
2.1.1. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-метоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
2.1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-метоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
2.1.3. Синтез 5-арил-4-ацил-1 -(4-метоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
2.1.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
2.2. Взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с мононуклеофильными реагентами.
2.2.1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония.
2.2.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами.
2.2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами.
2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами.
2.3.1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразин гидратом.
2.3.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с фенилгидразином.
2.3.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с мочевиной.
2.3.4. Взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацетшт-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом.
2.3.5. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразидом салициловой кислоты.
2.3.6. Взаимодействие 4-бензоил-5-(3-нитрофеншт)-1-(4-этоксифенил)-З-гидрокси-З-пирролин-2-она с о-фенштендиамином.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.
ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.
4.1 Противомикробная активность.
4.2. Анальгетическая активность.
4.3. Жаропонижающая активность.
ВЫВОДЫ.
РЕКОМЕНДАЦИИ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Федорова, Наталья Леонидовна, автореферат
Актуальность темы
1,4,5-Тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы, и являются одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ. Они легко вступают в реакции с нуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, гак и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы.
В ряду замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов найдено значительное число биологически активных соединений с самыми различными видами биологической активности: противовоспалительной, анальгетической, ноотроп-ной, противомикробной, противовирусной. С целью расширения круга изучаемых объектов имеет большое теоретическое и прикладное значение осуществление синтеза соединений, содержащих в положении 1 цикла алкокси-арильный заместитель, и оценка его влияния на химические свойства и биологическую активность полученных соединений. Цели и задачи исследования
Целью данного исследования является синтез, изучение химических свойств и биологической активности соединений 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Осуществить синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;
2. Изучить взаимодействие синтезированных 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;
3. Проанализировать результаты фармакологических исследований с целью выявления наиболее перспективных веществ для дальнейших исследований. Научная новизна исследования
На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпирови-ноградных кислот со смесыо ароматического альдегида и соответствующего ароматического амина осуществлен синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
Изучено взаимодействие 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Выявлено, что в реакции с гид-разингидратом образуется конденсированная система пирролопиразола, а с о-фенилендиамином был выделен бензопирролодиазепин.
На основании данных ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии доказана химическая структура полученных соединений. Практическая ценность
Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1 -алкоксиарил-4-(амино(фенил)метилен)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-ДИОнов, 1-алкокси-арил-4-(1-аминоэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-алкокси-арил-5-арил-4-( 1 -бутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-Дионов, 1 -ал кок-сиарил-5-арил-4-ароил-3-бутил(изобутил)амино-3-пирролин-2-онов, 1-алкок-сиарил-5-арил-3-ариламино-4-бензоил-3-пирролин-2-онов, 1-алкокси-арил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 4-арил-З-метил (фенил)-5-метоксифенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 1-алкок-сиарил-3-амино-5-арил-4-бензоилпирролин-2-онов, 1-алкоксиарил-4-(1-ами-ноэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов, 1 -алкоксиарил-5-арил-4-( 1 -аминоиминокарботиоамидоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-алкок-сиарил-5-арил-4-ацетил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-Дионов, 1 -алкоксиарил-5-арил-4-( 1 -(2-гидроксифенил карбонил гидразино)этилиден) тетрагидропиррол-2,3-дионов, 1 -(З-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2-дигидробензо[Ь]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9Н)-она.
Среди полученных соединений обнаружены вещества с анальгетичес-кой, жаропонижающей и противомикробной активностью. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации 01.9.50 007419). Публикации
По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК и 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня. Апробация работы
Материалы диссертации доложены на V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), VI Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных паук» (Москва, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Наука. Образование. Медицина» (Самара, 2011), Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы пауки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации», посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2011), Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011).
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по синтезу и биологической активности производных тетрагидропиррол-2,3-дионов.
Разработаны методики синтеза и получено 98 новых соединений, установлены структуры полученных соединений по данным ЯМР 'Н, ИК-спектров и масс-спектрометрии.
По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы тезисы и научные статьи, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Содержание работы изложено на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов. Диссертация содержит 29 таблиц и 1 рисунок. Список литературы включает в себя 106 работ отечественных и зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов"
104 ВЫВОДЫ
1. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и ароилпи-ровиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкоксиа-риламина приводит к образованию 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
2. Сплавлением 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония получены 4-(амино(фенил)метилен)- и 4-(1-аминоэтилидеп)-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы.
3. Изучены реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами. При использовании в качестве исходных соединений 1 -алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в реакциях с аминами образуются 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилидеп)тетрагидропиррол-2,3-дионы, а в случае 4-бензоилзамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов атака нуклеофила переносится в положение 3 гетероцикла и образуются соответствующие 3-аминопроизводные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны.
4. Формирование гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола возможно на основе реакции взаимодействия 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом.
5. В результате реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с фенилгидразином образуются гидразоны - 1-алкокси-арил-5-арил-4-ацил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-дионы.
6. Установлено, что 4-бензоил-5-(3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-он взаимодействует с избытком о-фениленди-амина с образованием гетероцикла 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2-дигидробензо[Ь]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9Н)-она.
7. При изучении биологической активности синтезированных соединений обнаружены вещества со слабым противомикробным действием, высокой анальгетической активностью и жаропонижающим действием, превышающим активность ацетилсалициловой кислоты.
РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Синтез соединений с анальгетической активностью рекомендуется вести в ряду 5-арил-4-ацил-1 -(4-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
2. Синтез соединений с жаропонижающим действием рекомендуется вести в ряду 5-арил-4-ацил-1 -(2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. осн,
3. Соединение 1г, которое проявило высокую жаропонижающую активность, по силе действия превосходящую ацетилсалициловую кислоту, рекомендуется для углубленных исследований в качестве потенциального лекарственного средства
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Федорова, Наталья Леонидовна
1. Гейн, B.JI. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-Дионы : монография / B.JL Гейн. Пермь, 2004. - 130 с.
2. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R. M. Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353-358.
3. Becket, А.Н. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Sygden // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. -Vol. 17. - № 8.-P. 498-503.
4. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, НЛО. Порсева и др. // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 9. - С. 23-25.
5. Синтез и биологическая активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Тезисы докладов научной сессии. Перм. гос. мед. акад. -Пермь, 1996.-С. 60.
6. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 5. - С. 33-36.
7. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство: материалы IV Рос.нац.конгр.: тез.докл.. М., 1998. - С. 556.
8. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-2-(диэтиламино)этил.-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова, Н.С. Ракшина, М.В. Губанова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. -2006.-Т. 40, №5.-С. 14-15.
9. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролии-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова, Н.С. Шуклина, М.Ю. Васильева, М.В. Губанова // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т. 39, № 9. - С. 33-34.
10. Гейн, В.Л. Простой трёхкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, H.H. Касимова, К.Д. Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. - Т. 72, вып. 7. - С. 1115-1117.
11. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // Журн. общ. химии. -2000. Т. 70, вып. 10. - С. 1692-1698.
12. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и З-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн и др. // Хим.-фармац. жури. 2003. - Т. 37, № 11. - С. 20-22.
13. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, H.A. Пулина, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн//Химия гетероцикл. соединений. 1998.-№ 6.-С. 844-845.
14. Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность тетрагидропир-рол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов / Т.А. Силина, Э.В. Воронина, Э.Н. Безматерных // Сб. науч. тр. Перм. ин-та Моск. ин-та коммерции. Пермь, 1998.-С. 54.
15. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 6. - С. 31-32.
16. Платонов, B.C. Синтез 5-арил-3-гидрокси-4-гетероил-3-пирролип-2-онов и взаимодействие с гидразингидратом / B.C. Платонов, B.J1. Гейн // Вузы и регион, материалы межвуз. науч.-практ. конф., проф.-преп. состава : тез. докл.. Пермь, 2003. - С. 60.
17. Гейн, B.J1. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. 1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675-1677.
18. Гейн, В.Л. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. 1992. - Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.
19. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметил-тетрагидропиррол-2,3-онов / В.Л. Гейн, A.B. Попов, В.Э. Колла и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 5. - С. 42-45.
20. Гейн, Л.Ф. Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. . д-ра фарм. наук / Гейн Людмила Федоровна. Пермь, 2009. - 51 с.
21. Sano, Y. A novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by Tetra-n-butilammonium fluoride induced oxy-vinyl 1,3-schift / Y. Sano, I. Toda, Y. Tsu-da, T.A. Oshima // Heterocycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49-52.
22. Андрейчиков, Ю.С. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, О.И. Иваненко // Журн. органич. химии. 1986.-Т. 22, вып. 8.-С. 1790-1791.
23. Андрейчиков, Ю.С. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С.Андрейчиков, B.JI. Гейн, В.В. Залесов. Пермь : Изд-во Перм. ун-та, 1994.-С. 210.
24. Barrett, G.C. Studies Related to Cephalosporin С. 3-Hydroxy and 3-Amino-furan-2(5H)-ones / G.C. Barrett, V.V. Kane, G. Lowe // J. Chem. Soc. -1964,-№2.-P. 783-787.
25. Green, D.M. a-Tetronic acids and the 3,6-Dihydro-2H-l ,3-thiazine ring / D.M. Green, A.G. Long, P.G. May, A.F. Turner // J. Chem. Soc. 1964. - Vol. 2, №19.-P. 766-783.
26. Domschke, G. 3-Pyrrolin-2-one und 5H-Furan-2-one aus Ami-nofumarsaureestern und Carbonyl Verbindungen // Z. Chem. 1980. - Bd. 20, Heft l.-S. 16-17.
27. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко // Журн. органич. химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2208-2213.
28. Reaktionen mit cyclischen Oxalylverbindungen. XXI/ Cyclisierung von N-Acyl-3-hydroxyacrylsaureamiden mit Oxalylchlorid / G. Kollenz, G. Kriwetz, W. Ott, E. Ziegler // Ann. 1977. - S. 1964-1968.
29. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of 2,3-pyrrolidindione derivates / J.R. Merchant, R.I. Shah, R.M. Bhandarkar // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol. 81,№2.-P. 131-143.
30. Southwick, P.L. The Nitro Enol Ether 4-Nitro-l-cyclohexyl-3-ethoxy-2-oxo-3-pyrroline. Synthesis and Use as a Reagent for Amino Group Protection / P.L. Southwick, R.F. Dufresne, J.J. Lindseu // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, №23.-P. 3351-3354.
31. Soutwick, P.L. A new synthesis of D, L-vasicine and methoxyanalog / P.L. Soul wick, J.R. Casanova // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 5. - P. 1168-1173.
32. Eistert, B. Umsetzungen von Polymethylen-l-phenylpyrrolin-2,3-dionen mit Diazoalkanen / B. Eistert, Muller, T.J. Arackal // Ann. 1976. - Bd. 8. - S. 1031-1039.
33. Joannic, M. Acides diaril-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4 carboxyliques / M. Joan-nic, D. Humbert, M. Pesson // C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. - Vol. 275, №11. - p. 45-48.
34. Berder, D.R. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of ß-lactame / D.R. Berder, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp // J. Org. Chem. 1975. -Vol. 40, №. 9.-P. 1264-1269.
35. Wasserman, H.H. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine, the structure of the Schiff and Giglicompound / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. 1957. - Vol. 70, № 14. - P. 428-429.
36. Wasserman, H.H. Studies of l,5-diphenyl-2,3-pyrrolinedione and Related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № l.-P. 35-39.
37. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoil)-N-derivates of D,L-its transformations into pyrrolidindione and oxazolidinone / Y. Chigira, H. Masaki, M. Ohta // Bull. Chev. Soc. Japan. 1969. - Vol. 42, № 1. - p. 228-232.
38. Soutwick, P.L. Synthesis of a chloro derivative of D,L-vasicine / P.L. Soutwick, S.E. Cremer // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. - P. 753-755.
39. Soutwick, P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Soutwick, E.F. Barnas // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 98-106.
40. Гейн, B.JI. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-он-4-ил)-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / B.JI. Гейн, Л.О.Коньшииа, Ю.С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. -1991.-Т. 61, вып. 6.-С. 1032-1033.
41. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. Observations on synthetic metods and the effect of 4-substituents on chemical properties / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 2197-2201.
42. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of 2,3-pynrolidindione derivates / J.R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 144-155.
43. Гейн, В.Jl. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец // Журн. оргапич. химии. 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 2628-2634.
44. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь.хиноксалинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений,- 1999,-№ 12.-С. 1692-1693.
45. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-аминопириди-ном / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. 1992.-№ 1.-С. 32-36.
46. Безматерных, Э.Н. Синтез 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-2,5-дигидропиррол-2-онов и их циклизация в пирролохинолины / Э.Н. Безматерных, В.Л. Гейн // Материалы молод, науч. школы по органич. химии : Тез. докл.. Екатеринбург, 1999. - С. 57.
47. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-З-пирролин-2-онов в пирроло3,4-Ь.хинолины / В.Л. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 10.-С. 1543-1545.
48. Гейн, В.Л. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Петербургские встречи : симпозиум по органич. химии. СПб. - 1995. - С. 188189.
49. Gerzon, К. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / К. Gerzon, E. Krumkalns // Pat. USA. C.A. 1967. 463266.
50. Sadler, P.W. Hydrogen bonding is some thiosemicarbazones and thioamides/P. W. Sadler//J. Chem. Soc. 1961. - № 3. - P. 957-960.
51. Soutwick, P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy-l-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Soutwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz, J.G. O'Connor//Tetrahedron Lett. 1970. - № 21. - P. 1767-1770.
52. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxylkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // J. Hetero-cycl. Chem. 1980.-Vol. 17, №6.-P. 1231-1235.
53. Катаева, A.B. Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов : дис. . канд. фарм. наук. Пермь, 2000. - 150 с.
54. Швехгеймер, М.-Г.А. Реакция Пфитцингера (обзор) // Химия гетеро-цикл. соединений. 2004. - № 3. - С. 323-365.
55. Soutwick, P.L. A study of some 2,3-dioxypyrrolidnes and dérivât bipyrrol-idines / P.L. Soutwick, E.D. Previc, J.R. Casanova // J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, №9.-P. 1087-1095.
56. Методы определения токсичности химических веществ / под ред. И.В. Саноцкого. М. : Медицина, 1970. - С. 343.
57. Сидоров, К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров. Вып. 13 : Фармакология новых про-мышл. хим. веществ. 1973. - С. 47-51.
58. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина и др. //Хим.-фармац. журн. 1997. -№ 11 - С. 35-36.
59. Синтез и противомикробная активность 1-(4-гидроксифенил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, М.Н. Армишева, H.A. Рассудихина и др. // Хим.-фармац. журн. 2011. - Т. 45, № 3. - С. 33—3'5.
60. Касимова, H.H. Синтез потенциально биологически активных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолинометил-3-пирролин-2-онов / H.H. Касимова,
61. В.Л. Гейн // Рациональное использование лекарств : материалы Рос. науч.-практ. конф. : тез. докл.. Пермь, 2004. - С. 49.
62. Гейн В.Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-Ь.пирролов / В.Л. Гейн, A.B. Попов, В.Э. Колла // Хим.-фармац. журн. 1995. - № 9. - С. 3536.
63. Связь структура анальгетическая активность среди синтезированных производных пирролидона / Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн и др. // Фармация. - 2011. - № 3. - С. 40-42.
64. Поиск веществ, обладающих анальгетическим действием, среди 5-арил-4-ароил-3-ариламино-1 -(2,2-диметоксиэтил)-3-пиррол-2-опов / Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн и др. // Вестн. гос. мед. ун-та. 2011. - № 4. - С. 25-27.
65. Противовоспалительная активность соединений из ряда 4-гетерил-З-пирролин-2-онов / М.В. Губанова, B.C. Платонов, А.И. Михалев и др. // Рациональное использование лекарств : материалы Рос. науч.-практ. конф.: [тез. докл.]. Пермь, 2004. - С. 30.
66. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил-и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / B.J1. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, № 12. - С. 37-40.
67. Гейн, B.JT. Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,Здионов, обладающих анальгетической и ноотропной активностью / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство : материалы II Рос. нац. конгр. Тез. докл..-М., 1995.-С. 14.
68. Кылосова И.А. Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов : дисс. . канд. фарм. наук. Пермь, 2007. - 143 с.
69. Гордон, А. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд ; пер. с англ. Е.Л. Розенберга, С.И. Коп-пель. М. : Мир, 1976. - 541 с.
70. Беллами, Л. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами Дж. ; пер. с англ. под ред. Ю. А. Пентина. М. : Изд-во Иностранной литературы, 1963. - 592 с.
71. Казицына, Л.А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. М. : МГУ, 1979. -237 с.
72. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч. ; пер. с англ. М. : Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.
73. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений // Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл ; под ред. Н. Сергеева ; пер. с англ. Н. Сергеева, Б. Тарасевича. М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. -560 с.
74. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса для химиков / Ю.М. Воловенко и др.. М. : МБФНП ОСЭРБ), 2011. - 704 с.
75. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев и др. ; под ред. Р.У. Хаб-риева М. : Медицина, 2005. - С. 515-531.