Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ И 3,3-ДИАЛКИЛИЗОХИНОЛИНА

На правах рукописи

Лиманский Евгений Сергеевич

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ И 3,3-ДИАЛКИЛИ30ХИН0ЛИНА

14.04.02-фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

- 8 ПОЯ 2012

Пермь-2012

005054490

005054490

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: Михайловский Александр Георгиевич

доктор фармацевтических наук, доцент ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

Сыропятов Борис Яковлевич Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ

ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Официальные оппоненты: Коркодинова Любовь Михайловна

Гришко Виктория Викторовна

доктор фармацевтических наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой фармацевтической химии факультета очного обучения

кандидат химических наук, доцент «Институт технической химии» УрО РАН, г. Пермь, заведующий лабораторией биологически активных соединений

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «20» ноября 2012 г. в. диссертационного совета Д 208.068.01 при

13:00

часов на заседании ВПО «Пермская

ГБОУ

государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Автореферат разослан «• » октября 2012 г.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки РФ http://www.mon.gov.ru « » октября 2012 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГФА http://www.nfa.ru « » октября 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.068.01,

кандидат фармацевтических наук, доцент Липатникова И.А.

ОБЩАЯ ХЛРА КТИРНСТИКА РА ПОТЫ. Актуальность работы. Одна из основных задач современной фармацевтической науки - создание биологически актипиых веществ, обладающих высокой фармакологической активностью. Важной группой природных и биологически активных соединений являются производные изохинолина.

Производные изохинолина достаточно хорошо изучены, в тоже время новых способов получения соединений этого гетероцикла известно сравнительно немного, что часто делает химию изохинолина довольно однообразной. Создается впечатление, что в ней представлены одни и те же ряды веществ. В настоящее время актуальным становится не расширение уже известных рядов, а поиск методов, дающих возможность создавать новые оригинальные структуры.

В конце 70-х годов прошлого века пермской школой химиков-органиков под руководством B.C. Шкляева было начато повое направление в области изучения синтеза и свойств изохинолинов. Это исследование реакции циклоконденсации нитрилов (реакция Риттера). В процессе работы были найдены методы получения разнообразных 3,3-диалкилизохинолинов, которые оказались биологически активными соединениями. Среди них - соединения, содержащие в положении 1 такие функциональные группы, как сложноэфирная, кетонная, амидная, амидиновая и др. В сочетании с изохинолиновым циклом многие из этих фрагментов проявились в качестве фармакофорных групп.

Исследуемые основания изохинолина обычно дают устойчивые водорастворимые соли, что удобно для фармакологических исследований.

Несмотря на большое число работ в данной области, следует отметить, что исследований с целью широкого биологического скрининга производилось недостаточно.

Цель работы. Синтез новых гидрированных производных 3,4-дигидро-изохинолина, которые могут служить в качестве промежуточных продуктов синтеза и биологически активных соединений.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Синтез новых производных 3,3-диалкилизохинолина и 3-мстил-изохинолина, содержащих в положении 1 фрагменты ацетамида, пропанамида, ацетоуреида, 1-арилоксигруппу.

2. Осуществление скрининга на следующие виды активное™: влияние на артериальное давление, свертываемость крови, инсектицидное, анапьгетическое и антимикробное действие.

3. Анализ связи между биологической активностью и строением синтезированных веществ, выявление наиболее перспективных веществ для углубленных исследований.

Научная новизна работы:

1. Реакцией циклоконденсации нитрилов впервые получены амиды 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты - труднодоступные производные изохинолина, имеющие в своей структуре метальную группу в положении 7.

2. Показано, что енаминоамиды, производные 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, могут быть алкилированы по |3-углеродному атому енаминиой группы с образованием амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты.

3. Показана возможность получения амидов 2-(3-сикро-циклопентил-6,7-диметоксиизохинолил-1) этановой кислоты, проявляющих высокую фармакологическую активность. Впервые получены производные I -арил-окси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина - аналоги 1-бензилизо-хинолинов.

4. Реакцией циклоконденсации цианацетилмочевины с диалкил-бензилкарбинолами получены уреиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолил-1) этановой кислоты.

5. При использовании в циклоконденсации в качестве источника карбокатиона О-алкилированного эвгенола получены производные изохинолина, содержащие разнообразные фрагменты в положении 1 (атом водорода, метил, замещенный бензил, ацетамид).

6. Получено 61 новое соединение, все они прошли биоскрининг. Выявлены некоторые закономерности связи между структурой и биологической активностью.

7. Получены вещества, превышающие активность известных лекарственных препаратов.

Практическая значимость. Предложены пути синтеза гидрированных производных 3,3-диалкилизохинолина, имеющих в своей структуре мети льну ю группу в положении 7, сиыро-фрагменты в положении 3, в положении 1 -амидный фрагмент либо 1-арилоксиметильный остаток, а также остаток

адстоуреида. Изучена связь строения веществ, содержащих в положении I амидныс фрагменты, с влиянием на артериальное давление. Сделаны выводы о связи действия со строением в отношении других видов активности: влияние на свертываемость крови, инсектицидное действие, анальгетичсская и антимикробная активности. Наиболее перспективными являются Л'-изопропил-

амида 2-(б,7-диметокси-3-сп«/?о-циклопонтил-3,4-дигидроизохинолил-1 ) этано-

вой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью и N.N-дибутиламида 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипотензивным эффектом. Данные соединения рекомендованы для углубленных исследований с целью внедрения в медицинскую практику.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и социального развития» (№ государственной регистрации 01.9.50 007418).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии 2006-2009 гг., 6-ой Международной конференции молодых ученых и студентов Самарского государственного технического университа (Самара 2006), Российской научно-практической 14-ой международной выставке «Медицина и здоровье» (Пермь 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2008).

Публикации. Основные результаты научных исследований отражены в 15 публикациях: 8 статей, 5 из которых опубликованы в изданиях перечня ВАК и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, поданы 2 заявки на изобретение.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Автором изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и изучения биологической активности производных изохинолина. Разработаны и предложены методики синтеза. Осуществлен синтез соединений, обладающих гипер-, гипотензивной, аптикоагуляптпой, инсектицидной и антигельминтной активностями в ряду производных 3,4-дигидроизохинолина. На основании анализа результатов данных фармакологического скрининга синтезированных соединений выявлены

некоторые закономерности качественной зависимости биологической активности от структуры веществ.

Объём и структура диссертации. Содержание работы изложено на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, рекомендаций, выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 161 работу отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 26 таблиц, 6 схем и 15 рисунков.

На защиту выносятся:

1. Синтез замещенных амидов и уреидоп (3,3-диалкил-3,4-дигидро-изохинолил-1) этановой и пропановой кислот.

2. Синтез производных 1-арилоксиметнл-3,4-дигидроизохинолина.

3. Исследование реакции циклокондснсации нитрилов на основе эвгенола.

4. Анализ результатов биологического скрининга - влияния веществ на артериальное давление и свертываемость крови, анальгетической активности, антигельминтной и инсектицидной активности, антимикробного действия.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Методы синтеза, свойства и биологическая активность

гидрированных производных изохннолина (обзор литературы).

В главе приводятся обобщенные данные литературы по способам синтеза, строению и химическим превращениям производных изохинолина. Обсуждаются основные направления в изучении биологической активности изохинолинов.

Глава 2. Синтез и свойства 3,4-дигидроизохинолинов и их производных 2.1. Амиды 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинояш1-1) этановой кислоты С целью получения новых производных 3,4-дигидроизохинолина, имеющих в своей структуре амидную группу и метальную группу в положении 7, был проведен следующий синтез (схема 1).

В качестве исходных соединений использованы 2-метил-1-("-толил)-пропан-2-ол (соединение 1) и Л'-замещснные цианацетамиды. В случае амидов II и, л в качестве карбинола было использовано соединение, не имеющее метильной группы в ароматическом цикле, образующиеся при этом изохинолины ранее не описаны. Продуктами циклизации являются енаминоамиды (II а-н).

ЛІ

СП, NCCIKCONR-R

К

32-96% NR2R5 R1--' II (II и, л ), нее остальные СІК-;

морфол1Ш-4-нл- (II д); пирролндин-1-ил- (II е); пиперидин-1-ил- (II ж); азепап-1-ил- (II з); N] llln- (II n);NHBn-(ll к); М1(С112),С6Н3(СИ30)2-3,4- (11л); Nll(CII2)2C()M.1(CM.,0)r3,4- (И м); (п-Ьч-)2- (II п).

В спектрах гидрохлоридов И а-н наблюдается уширенный сип глет мстиленовой группы н положении 1 изохинолинового цикла (4,21-4,64 м.д.) и синглет протона группы N11* (13,15-14,80 м.д.), что соответствует р-протониро-ванной форме енамнна (структуре имина).

В ИК спектрах оснований названных соединений, снятых в 0,01 М растворах в СНС13, присутствуют уширенные полосы поглощения хелатированных групп ОО (1600-1620 см"1) и N11 цикла (3100-3150 см"1). Таким образом, положение сигналов протонов групп NH в слабом поле в спектре ЯМР II1 и длинноволновой сдвиг в ИК-спектре свидетельствуют об Н-хелатировании, которое предполагает существование оснований II а-н в Z-форме енаминоамида. ИК-спектры гидрохлоридов и оснований амидов II а-г и II и-н содержат также полосы поглощения NH амидных групп в области 3250-3350 см'1.

2.2. Амиды 2-(б, 7-диметокси-3-спиро-цикпопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)- и 2-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидрошохинолш1-1) этановой

С целью расширения рядов потенциально биологически активных соединений нами синтезированы соединения IV а-л, содержащие в положениях 6, 7 метокси-группы, а в положении 3 - сли/?о-циклопентильный фрагмент, а также соединения VI а-в с метальными группами в третьем положении (схема

кислоты

s

н,со

і I,со

Н3С<

(VI а, б) неї

42-63% ¿RiR2

NR'Rj= NHPiv- (IV a); NHQiyCH,)^- (IV б); NH(CH2)2C6H3(CH10)2-3>4- (IV в); Nllj- (IV г); NHC6H4CH3-p- (IV д); NHPh- (IV е); NHBn- (IV ж); пирролидин-1-ил- (IV :i); ачепам-1-ил- (IV и); пиперидии-1-ил- (IV к); морфоли»-4-ил- (IV л); Nll(ai2)2Q,H3(CH:>0)r3,4- (VI a); N(Bu)r (VI б).

2.3. Амиды 2-(3,3-диметш1-3,4-дигидроизохшюлш-1) пропановой кислоты

Синтез производных VII я-и осуществлен реакцией йодметилирования соответствующих енаминоамидов II а-и (схема 3).

Исследования показали, что метилирование протекает по р-углеродному атому енаминового фрагмента. Реакция осуществляется кипячением в пропан-2-оле. Аналогичные данные были ранее получены для соответствующих енаминоэфиров

При попытке использования в качестве алкилирующих средств йодистого этила и йодистого пропила в этих же условиях были выделены исходные вещества.

В спектрах гидройодидов (VII а-и) • HI присутствует дублет метальной группы в области 1,57-1,81 м.д., что свидетельствует об алкилировании по р-енаминовому атому углерода. Наименьший химический сдвиг (4,95-5,28 м.д.) наблюдается в спектрах Д'.А'-диалкилированых амидов (VII а, в, и), что отражает донорное влияние алкильных групп. Синглет протона при солеобразующем

атоме азота находится в области 10,82-12,75 м.д. Спектры оснований VII а-н, полученных обработкой йодидов 25 % раствором аммиака, соответствуют структуре енамина. Н них присутствуют синлеты метилыюй группы в области около 2,5 м.д. и синглет хелатированного протона группы N11 цикла в области 10,5-11,2 м.д., что свидетельствует о /.-конфигурации епаминоамида, вовлеченного во внутримолекулярную водородную связь.

Схема J

CI 1,1

СМ.,

•си.

ОН"

NR'R2

nÍI

Н'СІТ

1 NR'R2 VII (a-n)• III

43-93%

NR'R2= Пирролилин-1-ил- (VII a); NlIC6II4CIl3-4- (Vil 6);

Морфолин-4-ил- (VII в); NHCH3- (VII r);

NHC6H3(CIIj)2-2,4- (Vil Д); NH(CH2)2C61l3(CH30)2-3,4- (VII e);

Nll2- (VII ж); NHC6II3(CH3)3-2,4,6- (VII з); Лзснан-1-ил- (VII и).

R3= СИ, (VII и), II (все остальные)

2.4. Производные 1-арилоксиметил-3,4-дигидроизохинолш1а Синтез новых соединений осуществлен по известным методикам. I -Арил-оксиметилизохинолины VIII а-ж образуются в реакции соединения IX в условиях межфазного катализа (схема 4). Исследования показали, что наилучшие выходы достигаются в системе 18-краун-6/КОН в среде бензола.

Схема 4

R'oh

VIII

R'= Ph- (IX a); С6И4-С11гт- (IX б); С,,Н4-СН3 ^- (IX в), С() І4-СІ [3О-/Н- (IX г); Cf,H4-CH30-/7- (IX д); Cf,H4-C(0)CH3-p- (IX е); нафтил-1- (IX ж).

Структура синтезированных соединений доказана данными спектров ЯМ1' Н1. Протоны метальных групп в положении 3 изохинолинового цикла проявляются в виде синглета п спектрах оснований в области 1,3 м.д., и спектрах солей - в области 1,5-1,7 м.д. Имеются синглеты мстиленовых групп в положении 4 (2,7-3,1 м.д.) и 1 (5,7-6,1 м.д.), а также сигналы протонов заместителей бензольного кольца. В спектрах солей имеются синглеты протонов ЫН+ (13,0-13,4 м.д.).

В ИК-спектрах оснований соединений IX а-ж, полученных обработкой солей избытком 1МН4ОН, имеется полоса группы С=К: (1625 см"1).

2.5. Уреиды 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолш-1) этаповой кислоты Ранее были получены амиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-1-иден) этановой кислоты и изучены их фармакологические свойства. С целью дальнейших исследований связи действия со строением представляет интерес модификация кислотного фрагмента молекулы, в частности, замена аминогруппы в амидном фрагменте на остаток мочевины, являющейся естественным продуктом метаболизма.

Схема 5

75%

R' = Н (XI а-в); CH30 (XI г-е); RJ+R'= (СН3)2 (XI a); CH,+C21I5 (XI б); (CII2)3 (XI в); (СН,)2 (XI г); (С2Н5)2 (XI д); (СН,)„ (XI е).

Синтез уреидов XI а-е осуществлен циклоконденсацией диалкил-бензилкарбинолов X я-е и XII с циацацетилмочевиной (схема 5). Реакция

проводится в среде бензол-серная кислота. В случае карбинолов X а-с, имеющих в своей структуре метокси-груниы, в реакционную смесь добавляли ледяную уксусную кислоту.

В спектрах оснований соединений XI a-e, Х1И наблюдаются синглет группы НС= в положении 1 (4) изохинолинового цикла (5,37 -5,54 м.д.) и синглет группы NH цикла (7,92-8,14 м.д.), что соответствует Н-хелатной форме енамипоуреида.

Кроме того, спектры содержат синглет двух протонов группы СН2 в положении 4 (1) и сигналы протонов заместителей R2R\ СН3О и ароматических протонов. Сигналы протонов групп NH фрагмента мочевины проявляются в области 6,78-6,87 м.д. (CONH) и 9,20-9,73 м.д. (CONH2).

Спектр гидрохлорида, образующегося при обработке соответствующего основания хлористым водородом, отличается от спектра основания: исчезает синглет винильного протона и появляются синглет двух протонов в области 4,34,5 м.д. (группа СН2 в положении 1) и синглет протона группы N11* цикла в области 12-13 м.д., что соответствует имино-форме гидрохлоридов (XI а-с)-НС1 и XIH-HCI.

ИК спектры оснований синтезированных соединений содержат характеристические полосы поглощения карбонильных групп C(0)N1I2 в области 1700-1720 см"1 (полоса амид-1) и 1670-1680 см"' (амид-11), а также уширенную полосу поглощения сопряженной двойной связи в области 16101620 см'1. Группы NH поглощают в областях 3380-3440 см"1 (CONH2), 33003310 см"1 (CONUCO) и 3150-3200 см"1 (хелатированная группа NH цикла).

2.6. Производные З-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохиполина

Описанные выше синтезы изохинолинового цикла представляют собой циклоконденсацию нитрилов с диалкилбензилкарбинолами (реакция Риттера). Известно, что в качестве источника карбкатиона в этой реакции может быть использован не только третичный спирт, но и активированный аллибензол. В ранних работах была показана возможность циклоконденсации такого рода с участием вместо карбинола 3,4-диметокси- и 3,4-метилендиоксиаллилбензолов. В настоящее время это направление продолжает развиваться.

Целью этой части исследования является аналогичный синтез с использованием производных эвгенола и нитрилов, которые были взяты нами ранее в реакциях с карбинолами (схема б).

11,00

СИ

Н

НО'

I Х-краун-6/К0Н

XIV

ЫССН2С(0)МН2

]^СС11;,С(0)Ш2

XVI в-д

52-82%

Н3СО

но

54% НН, ^7_т7о/„ N11,

37-52%

С2Н5 (XVI а, XVII б), СИ, (XVI б-д, XVII а); Н (XVIII);

II2, 113= Н (XVI а), СН3 (XVI б); 3,4-(СН30)гВп- (XVI в); С112С1 (XVI г);

3-кумаринил- (XVI д), пиперидин-1-ил- (XX а); морфолин-1-ил- (XX б);

ЫН(СН2)2С6Н3(СН30)гЗ,4- (XX в); ЫПВп- (XX г).

Эвгенол, алкилированный в условиях межфазного катализа (18-краун-б/КОН), использован далее в реакции циклоконденсации с нитрилами (реакция Риттера), продуктами которой япляются производные изохинолина. Среди полученных соединений имеются вещества, родственные по структуре диоксилину, папаверину, корипаллину и другим алкалоидам, а также соединение, сочетающее в своей структуре одновременно изохинолиновый и кумариновый циклы.

Первоначально были осуществлены синтезы с защитой фенольного гидроксила. Исследования показали, что фенольный гидроксил в молекуле эвгенола может быть практически количественно проалкилирован в условиях межфазного катализа в системе 18-краун-6/КОН.

Циклизация оказалась возможной и без защиты фенольного гидроксила. Реакция эвгенола с цианацетамидом приводит к енаминоамиду XVIII. Как показал эксперимент, реакция также протекает и с незамещенным аллилбензолом. В результате образуются соединения XX а-г.

При алкилировании эвгенола XIV йодметаном или йодэтаном образуются

соответствующие эфиры Х\' я, б, которые без очистки были использованы для следующей стадии циклокоиденсации по Риттеру. Применение в качестве иитрилыюй составляющей циановодорода, ацетонитрила, нитрила гомовератровой кислоты, хлорацетонитрила и 3-цианокумарина приводит к образованию соответствующих 3,4-дигидроизохинолипов XVI а-д. Аналогично при взаимодействии аллилбензолов XV а, б с амидом циануксусной кислоты получены амиды XVII а, б и XX а-г.

Глава 3. Биологическая активность синтезированных производных изохинолина

Фармакологическому скринингу было подвергнуто 61 соединение на наличие различных видов биологической активности, таких как влияния на артериальное давление и свертываемость крови, анальгетичсской активности, антигельминтной и инсектицидной активности. Изучено антимикробное действие.

Исследование сердечно-сосудистой, антигельминтной, инсектицидной активностей, влияние на систему гемостаза проведены на кафедре физиологии с основами анатомии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия министерства здравоохранения и социального развития» под руководством доктора медицинских наук, профессора Сыропятова Б. Я.

Анальгетическая активность изучена в лаборатории биологически активных веществ ЕНИ при ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» под руководством кандидата фармацевтических наук, доцента Махмудова Р. Р.

Антимикробная активность исследована в научно-исследовательской лаборатории «Бактерицид» при ЕНИ ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» под руководством старшего научного сотрудника Александровой Г. А.

.?. /. Влияние на системное артериальное давление

Опыты проводили на наркотизированных кошках массой 2,5-3,5 кг. В качестве средства для наркоза использовали барбитал-натрий (мединал), который вводили внутрибрюшинно в дозе 400 мг/кг массы животного.

Производные 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты обладают как гипотензивным, так и гипертензивным действием. Из 11 исследованных производных наиболее активными оказались соединения Н д • НС1 и И ж • НС1, у которых в амидном остатке содержатся морфолин и

пиперидин, проявляющие выраженный гинертензивный эффект. Величина эффекта и продолжительность действия у соединения II д • НО составляют +70,2*1,28 мм рт. ст. и 30 мин, а у соединения II ж • НО - +68,0+3,65 мм рт. ст. и 90 мин, что превышает действие препарата сравнения мидодрина.

Вещества II м • I1CI и II н • НО обладают выраженным гипотензивным эффектом. Эти соединения в амидном остатке содержат 2-(3,4-диметокси-фенил)этиламин и /7-дибутиламин, соответственно. Величина эффекта и продолжительность действия у соединения II м • НО составляют -46,4+2,21 мм рт. ст. и 90 мин, а у соединения II н • НО - -48,5+1,75 мм рт. ст. и 180 мин, что превышает действие препарата сравнения папаверина.

Амиды 2-(6,7-диметокси-3-слиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты оказывают гипертензивное действие. Соединения IV а • НО и IV л • ПО, в амидном остатке которых содержатся изопропиламин и морфолин, проявляют более выраженный эффект как по величине, так и длительности действия. У соединения IV а • НО величина эффекта составляет +46,0+2,83 мм рт. ст. при длительности 300 мин, у соединения IV л • IIC1 - +46,8+4,80 мм рт. ст. при длительности 120 мин, что превосходит действие препарата сравнения мидодрина.

Производные 2-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты, напротив, проявляют гипотензивный эффект. Наиболее активным является соединение VI а • НО, в амидном остатке которого содержится 2-(3,4-диметоксифенил)этиламин. Величина эффекта составляет -34,6+1,54 мм рт. ст. при длительности 180 мин, что превышает действие препарата сравнения папаверина.

Гидройодиды амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты обладают как гипотензивным, так и гипертензивным действием. Из 9 исследованных производных наиболее активными оказались соединения VII в • HI и VII и • III, содержащие в амидном остатке морфолин и азепан, проявляющие выраженный гипертензивный эффект. Величина эффекта и продолжительность действия у соединения VII в • HI составляют +51,4+2,60 мм рт. ст. и 90 мин, у соединения VII и • HI - +47,3+1,62 мм рт. ст. и 180 мин, что превышает действие препарата сравнения мидодрина.

Соединение VII е ■ III обладает выраженным гипотензивным эффектом. В своей структуре в амидном остатке оно содержит 2-(3,4-диметокси-фенил)этиламин. Величина эффекта и продолжительность действия у

соединения VII с • III составляют -42,5± 1,31 мм рт. ст. и 180 мин, что превышает действие препарата сравнения папаверина.

Производные 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолнна обладают как гипер-, так и гипотензивным эффектом. ГипсртснзипныИ эффект выражен незначительно по отношению к препарату сравнения мидодрииу.

Гипотензивный эффект находится на уровне, близком к препарату сравнения папаверину, превосходя его лишь по длительности действия.

3.2. Влияние на свертываемость крови

Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследований исиользовали цитратную (3,8%) кровь собаки (0:1). Влияние соединений на свертывание крови изучали в концентрации I мг/мл, в качестве эталона сравнения гемостатической активности использовали этамзилат, который испытывали в той же концентрации - I мг/мл, в качестве эталона антикоагулянтной активности - раствор гепарина в концентрации I ЕД/мл крови.

Практически все амиды повышают свертываемость крови. Наиболее активен в отношении свертываемости крови морфолида 2-(3,3,7-тримстил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты йодид, повышающий свертываемость крови на 16,1%. В тоже время соединение 11в • ПО, обладающее выраженной антикоагулянтной активностью (-34%) имеет в своей структуре остаток 2-(3,4-диметоксифенил)этиламипа и 3 -спиро-циклопентильный фрагмент.

В отношении 1-арилокси-3,4-дигидроизохинолинов можно сказать, что на свертываемость крови они практически не влияют.

3.3. Анальгетическая активность

Лнальгетическую активность исследовали на беспородных белых мышах массой 18-22 г методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах.

Данные фармакологических исследований показали, что все семь соединений в дозе 50 мг/кг проявляют анальгетическую активность, сопоставимую с метамизолом натрия в дозе, равной ED50. Наиболее активным оказалось соединение XI г • IICI, имеющее в своей структуре метокси-группы в положении б, 7 и две метальные группы в положении 3, у которого время оборонительного рефлекса составило 20,7 секунд.

3.4. Антиге.чьмшптиш активность Антигельминтная активность изучалась на земляных червях (I.umbricinci) по методике М.П. Николаева. В 0,5% раствор исследуемых соединений помещали земляных червей и фиксировали время наступления смерти.

Все исследуемые соединения обладают антигельминтной активностью. Наиболее активными оказались соединения II 6-HCI, II и • IICI, которые относятся к ряду амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) эгановой кислоты. Антигельминтный эффект этих соединений сопоставим с препаратом сравнения левамизолом и в значительной степени превосходит другой препарат сравнения пирантел.

3.5. Инсектицидная активность

Инсектицидная активность изучалась на личинках комаров Chironomidae. В 0,1% раствор исследуемых соединений помещали личинки комаров (мотыль) и фиксировали время наступления смерти.

В результате исследований амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидро-изохинолил-1) этановой кислоты на инсектицидную активность, выявлены соединения II д, е, з • HCl, которые близки по величине эффекта к препаратам сравнения. Названные вещества в своей структуре в амидном остатке содержат морфопин, пирролидин, азепан, соответственно.

Среди амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты обнаружены соединения с инсектицидной активностью VII си VII и. Гидройодид амида VII е вызывает гибель личинок комара в течение 28,8±2,12 мин, что сопоставимо с препаратом сравнения пиримифосом. В своей структуре в амидном остатке оно содержит 2-(3,4-диметоксифенил)этиламин. Гидройодид амида VII и вызывает гибель личинок комара в течение 11,3±0,87 мин, превосходя препараты сравнения.

3.6. Антимикробная активность Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) в отношении Е. coli и

С. albicans у исследуемых соединений оказалась более 1000 мкг/мл. Выраженная бактериостатическая активность наблюдалась лишь в отношении S. aureus, наиболее активными оказались уреиды XI а, б без метокси-групп в положениях 6 и 7, соединение XI е, структура которого включает спиро-циклопентильный радикал в положении 3 и бензо[/]изохинолин XIIHICI. У всех 4 названных соединений величина МИК составила 31,2 мкг/мл.

3.7. Зависимость активности соединений от их структуры На основании анализа результатов проведенного фармакологического скрининга синтезированных соединений и взаимосвязи активности веществ от их структуры выявлены следующие закономерности:

1. Гнпертснзишюе действие характерно для соединений, имеющих в амидном фрагменте циклический амин (пирролидин, пиперидин, морфолин, азепан). Амиды, содержанию в своей структуре другие аминогруппы, проявляют гипотензивное действие.

2. Гипертензивное действие характерно также для 3-си«ро-циклонентил-б,7-диметоксиизохинолинов. Исключениями являются соединения с заместителямии дибутил и 2-этил-(3,4-диметоксифенил), наличие которых ведет к гипотензивному эффекту.

3. Продолжительность влияния на артериальное давление производных 3,4-дигидроизохинолил-1 пропановой кислоты превышает таковую производных 3,4-дигидроизохинолил-1 этановой кислоты.

4. Соединение, имеющее в своей структуре остаток 2-(3,4-диметокси-фспил)этилам|ша и З-слиро-циклонснтильный фрагмент обладает выраженной антикоагулянтной активностью. Производные 1 -арилокси-3,4-дигидроизохинолина на свертываемость крови практически не влияют.

5. Соединения ряда у рейдов пропановой кислоты проявляют анальгетическую активность, превышающую по уровню действия мстамизол натрия. Вероятно, за данный вид активности отвечает изохинолиновый остаток.

6. Среди испытанных амидов ряда 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты имеются соединения, проявляющие антигельминтную активность. Наибольший эффект наблюдается у веществ, содержащих в своей структуре в амидном фрагменте разветвленный алифатический заместитель (изопропил) и бензильный остаток.

7. Для гидрохлоридов амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой и пропановой кислоты характерна инсектицидная активность. Наибольший эффект наблюдается при введении в амидный остаток циклических аминов (пирролидин, азепан) и 2-этил-(3,4-диметоксифенил).

8. В ряду уреидов 2-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты выявлены соединения с антимикробным действием, которое обуславливается наличием метальных и этильных заместителей в положении 3 изохинолинового цикла.

Глава 4. Экспериментальная химическая часть

В главе описываются методики синтеза полученпых соединений.

выводы

1. Реакцией циклокоиденсации нитрилов впервые получены амиды 2-(3.3,7-тримс™л-3,4-дигидроизохиполил-1) этаиовой кислоты -- труднодоступные производные изохинолина, имеющие в своей структуре метальную группу в положении 7.

2. Енаминоамиды, производные 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, могут быть алкилированы по р-углеродному атому енаминной группы с образованием амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты.

3. Получены амиды 2-(3-сли/?о-циклопентил-6,7-диметоксиизохинолил-1) этановой кислоты, проявляющие высокую фармакологическую активность. Впервые получены производные 1-арилокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина - аналоги 1 -бензилизохинолинов.

4. Реакцией циклокоиденсации цианацетилмочевины с диалкилбензил-карбинолами получены уреиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тстрагидроизохино-лил-1) этановой кислоты.

5. При использовании в циклокоиденсации в качестве источника карбокатиона О-алкилированного эвгенола синтезированы производные изохинолина, содержащие разнообразные заместители в положении I (атом водорода, метил, замещенный бензил, ацетамид).

6. Получено 61 новое соединение, все они прошли фармакологические испытания. Выявлены некоторые закономерности связи между структурой и биологической активностью.

7. Получены вещества, превышающие по уровню активности известные лекарственные препараты.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Синтез производных I -алкил-3,4-дигидрошохиполина и их влияние на артериальное давление / H.H. Полыгалова, А.Г. Михайловский, Е.С. Лиманский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Хим.-фарм. журн. - 2006. -Т. 40, № З.-С. 15-17.

2. Синтез и влияние на свертываемость крови производных 1-ароилметил и 1-арилоксиметил-3,4-дигидроизохинолина / H.H. Полыгалова, Е.С. Лиманский, А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Хим.-фарм. журн. - 2008. -Т. 42, № 2. - С. 18-20.

3. Синтез амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты и их влияние на артериальное давление / Е.С. Лиманский, А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Хим.-фарм. журн. - 2009. -Т. 43, № 1.-С. 5-7.

4. Синтез амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-пропановой кислоты и их влияние на свертываемость крови / Е.С. Лиманский, H.H. Полыгалова, А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Хим.-фарм. журн. - 2009. -Т. 43, № 2. - С. 20-22.

5. Эвгенол в синтезе производных изохинолиновых алкалоидов / А.Г. Михайловский, О.В. Сурикова, Е.С. Лиманский, М.И. Вахрин // Химия природных соединений. - 2012. - № 2. - С. 254-256.

6. Синтез производных 1-алкил-3,4-дигидроизохиполина и их влияние на артериальное давление и свертываемость крови / H.H. Полыгалова, Е.С. Лиманский, Б.Я. Сыропятов, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Актуальные проблемы современной науки : Тр. 1-го Международного форума (6-й Международной конференции молодых ученых и студентов). Медицинские науки. Ч. 30: Фармакология (Самарский государственный технический университет). - Самара, 2006. - С. 23-25.

7. New isoquinolines with cardiovascular activity / N.N. Polygalova, E.V. Vikhareva, N.G Ismailova, E.S. Limanskii, B.Ya. Syropyatov, M.I. Vakhrin // Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice. Materials of the

2-ікІ Russian-Chinese international scicntific conf. on pharmacology. - Perm, 2006,- P. 132.

8. New isoquinolines with cardiovascular activity / N.N. Polygalova, A.G. Mikhailovskii, E.S. Limansfiii, B.Ya. Syropyatov, N.C. Ismailova, M.I. Vakhrin // The Chemistry and Biological Activity of Synthetic and Natural Compounds: Nitrogen-Containing Hcterocycles. - Moscow : ICSPF, 2006. -Vol. 2.-P. 199.

9. Синтез и биологическая активность амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-пропановой кислоты / Е.С. Лиманский, А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Синтез новых биологически активных соединений. Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств : Материалы Российской научно-практич. конф., поев. 70-летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С. 63-65.

10. Синтез амидов изохинолилэтановой и изохинолилпропановой кислот, их влияние на артериальное давление и свертываемость крови / Е.С. Лиманский, А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : Сборник материалов конгресса (тез. докл.). - М., 2008. - С. 657.

11. Синтез и свойства новых гидрированных производных изохинолина на основе 2-(изохинолил)-пропановой кислоты и их влияние на системное артериальное давление и систему гемостаза / Е.С. Лиманский, А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения : Материалы Российской научно-практич. конф. ПГФА, 14-ая международная выставка «Медицина и здоровье». - Пермь, 2008. - С. 315-316.

12.Синтез гетероциклических систем на основе 2-(изохинолил)-пропановой кислоты и их влияние на артериальное давление и гемостаз / Е.С. Лиманский, А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій : Матеріали Української науково-практичної

конференції, присвяченої ішм'яті доктора хімічних наук, профессора Павла Олексійовича Петюніна. - Харків, 2009. -- С. 73.

ІЗ.Антигельминтная активность новых продуктов органическою синтеза / A.B. Милосердова, Д.Ю. Апушкин, Е.С. Лиманский, Д.В. Калинин // Инновационному развитию АПК - научное обеспечение : Сборник науч. статей Междупар. науч.-практ. конф., посвященной 80-летаю ПГСХА им. акад. Д.Н. Прянишникова. - Пермь, 2010. - Ч. 1. - С. 256-257.

И.Пильникова, A.C. Влияние новых продуктов органического синтеза на личинок комара / A.C. Пильникова, Е.С. Лиманский, Д.В. Калинин II Инновационному развитию АПК - научное обеспечение : Сборник науч. статей междунар. науч.-практ. конф., посвященной 80-летию ПГСХА им. акад. Д.Н. Прянишникова. - Пермь, 2010. - Ч. 1. - С. 274-276.

15.Поиск соединений с антигельминтной активностью среди новых продуктов органического синтеза / К.В. Липатников, Т.С. Игошева, A.B. Милосердова, Д.В. Калинин, Е.С. Лиманский II Вестник ПГФА : Материалы Российской науч.-практ. конф. «Современные проблемы фармацевтической науки» поев. 75-летию ПГФА. - Пермь, 2012. - №9. -С. 95-97.

Автор выражает благодарность зав. кафедрой физики и математики ПГФА, доценту Вахрину М.И. за содействие в записи спектров ЯМР Н1, научному сотруднику РИД «Фарматест» Бабушкиной Е.Б. за содействие в записи ИК-спектров.

Лмманскин Евгений Сергеевич (Россия)

Синтез и биологическая активность гидрированных производных 3-алкил-и 3,3-диалкилизохинолина

Реакцией циклоконденсации нитрилов впервые получены амиды 2-(3,4-дигидроизохинолил-1) этаиовой кислоты. Енаминоамиды, ряда 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина алкилированы по p-углеродному атому енаминной группы с образованием амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидро-изохинолил-1) пропановой кислоты. Реакцией циклоконденсации цианацетил-мочевины с диалкилбензилкарбинолами получены уреиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1) этановой кислоты. Синтезированы производные изохинолина с использованием в циклоконденсации в качестве источника карбокатиона производных эвгенола. Проведены фармакологические исследования на различные виды активности. Выявлены некоторые соотношения между биологической активностью и структурой.

Limanskii Evgenii (Russia)

Synthesis and biological activity for hydrogenated derivatives of 3-alkyl- and 3,3-dialkylisoquinoline

Via reaction of nitrile's cyclocondensation amides of 2-(3,4-dihydroisoquino1yl-l)elhanoic acid for the first time were prepared. Enaminoamides of 3,3-dimethyl-1,2,3,4-isoquinoline scries were alkylated at p-carbon atom of diamine's group forming 2-(3,3-dimelhyI-3,4-dihydroisoquinoly 1-1 propanoic acid's amides. Via reaction of cyclocondensation for cyanoacetylurea the ureides of 2-(3,3-dialkyl-3,4-dihydroisoqumolyl-l)ethanoic acid were prepared. When eugenol's derivatives as a source of carbocation in cyclocondensation were used, the derivatives of isoquinoline were synthesized. Pharmacological researches on different types of activity were carried out. Some relationships between biological activity and structure were revealed.

Подписано в печать 15.10.2012 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХМ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л 1,38 Заказ № 156/2012.

Отпечатано на ризографе в типографии ГБОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел. (342) 282-57-92

Актуальность работы. Одна из основных задач современной фармацевтической науки - создание биологически активных веществ, обладающих высокой фармакологической активностью. Важной группой природных и биологически активных соединений являются производные изохинолина.

Производные изохинолина достаточно хорошо изучены, в тоже время новых способов получения производных этого гетероцикла известно сравнительно немного, что часто делает химию изохинолина довольно однообразной. Создается впечатление, что в ней представлены одни и те же ряды веществ. В настоящее время актуальным становится не расширение уже известных рядов, а поиск методов, дающих возможность создавать новые оригинальные структуры.

В конце 70-х годов прошлого века пермской школой химиков-органиков под руководством B.C. Шкляева было начато новое направление в области синтеза и свойств изохинолинов. Это исследование реакции циклоконденса-ции нитрилов (реакция Риттера). В процессе работы были найдены методы получения разнообразных 3,3-диалкилизохиполинов, которые оказались биологически активными веществами. Среди них - соединения, содержащие в положении 1 такие функциональные группы, как сложноэфирная, кетонная, амидная, амидиновая, и др. В сочетании с изохинолиновым циклом многие из этих фрагментов проявились в качестве фармакофорных групп.

Исследуемые основания изохинолина обычно дают устойчивые водорастворимые соли, что удобно для фармакологических исследований.

Несмотря на большое число работ в данной области, следует отметить, что исследований с целью широкого биологического скрининга производилось недостаточно.

Цель работы. Синтез новых гидрированных производных 3,4-дигидро-изохинолина, которые могут служить в качестве промежуточных продуктов синтеза и биологически активных соединений.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Синтез новых производных 3,3-диалкилизохинолина и 3-метил-изохинолина, содержащих в положении 1 фрагменты ацетамида, пропа-намида, ацетоуреида, 1-арилоксигруппу.

2. Осуществление скрининга на следующие виды активности - влияние на артериальное давление, свертываемость крови, инсектицидное, анальге-тическое и антимикробное действие.

3. Анализ связи между биологической активностью и строением синтезированных веществ, выявление наиболее перспективных веществ для углубленных исследований.

Научная новизна работы:

1. Реакцией циклоконденсации нитрилов впервые получены амиды 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты - труднодоступные производные изохинолина, имеющие в своей структуре метальную группу в положении 7.

2. Показано, что енаминоамиды, производные 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, могут быть алкилированы по (3-углеродному атому енаминной группы с образованием амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты.

3. Показана возможность получения амидов 2-(3-сш^/?о-циклопентил-6,7-диметоксиизохинолил-1) этановой кислоты, проявляющих высокую фармакологическую активность. Впервые получены производные 1-арилоксиметил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина - аналоги 1-бепзилизохинолинов.

4. Реакцией циклоконденсации цианацетилмочевины с диалкил-бензилкарбинолами получены уреиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1) этановой кислоты.

5. При использовании в циклоконденсации в качестве источника карбока-тиона О-алкилированного эвгенола получены производные изохинолина, содержащие разнообразные фрагменты в положении 1 (атом водорода, метил, замещенный бензил, ацетамид).

6. Получено 61 новое соединение, все они прошли биоскрининг. Выявлены некоторые закономерности связи между структурой и биологической активностью.

7. Полученые вещества, превышающие по уровню активности известные лекарственные препараты.

Практическая значимость. Предложены пути синтеза гидрированных производных 3,3-Диалкилизохинолина, имеющих в своей структуре метальную группу в положении 7, спиро- фрагменты в положении 3, в положении 1 -амидный фрагмент либо 1-арилоксиметильный остаток, а также остаток аце-тоуреида. Изучена связь строения веществ с влиянием на артериальное давление, содержащих в положении 1 амидный фрагмент. Сделаны выводы о связи действия со строением в отношении других видов активности: влияние на свертываемость крови, инсектицидного действия, анальгетической и антимикробной активности. Наиболее активными являются М-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-ст*/?о-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивпой активностью и ДА/-дибутиламида 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипотензивным эффектом. Данные соединения рекомендованы для углубленных исследований с целью внедрения в медицинскую практику.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства по здравоохранению и социальному развитию» (№ государственной регистрации 01.9.50 007418).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии 2006-2009 гг., 6-ой

Международной конференции молодых ученых и студентов Самарского государственного технического университета (Самара 2006), Российской научно-практической 14-ой международной выставке «Медицина и здоровье» (Пермь 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2008).

Публикации. Основные результаты научных исследований отражены в 15 публикациях: 8 статей, 5 из которых опубликованы в изданиях перечня ВАК и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, поданы 2 заявки на изобретение.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Автором изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и изучения биологической активности производных изохинолина. Разработаны и предложены методики синтеза. Осуществлен синтез соединений, обладающих гипотензивной, антикоагулянтной, инсектицидной и антигельминтной активностями в ряду производных 3,4-дигидроизохинолина. На основании анализа результатов данных фармакологического скрининга синтезированных соединений выявлены некоторые закономерности качественной зависимости биологической активности от структуры веществ.

Объём и структура диссертации. Содержание работы изложено на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, рекомендаций, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 161 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 26 таблиц, 6 схем и 15 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Реакцией циклоконденсации нитрилов впервые получены амиды 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты -труднодоступные производные изохинолина, имеющие в своей структуре метальную группу в положении 7.

2. Енаминоамиды, производные 3,3-диметшт-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, могут быть алкилированы по р-углеродному атому енаминной группы с образованием амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты.

3. Получены амиды 2-(3-ст//?о-циклопентил-6,7-диметоксиизохинолшт-1) этановой кислоты, проявляющие высокую фармакологическую активность. Впервые получены производные 1-арилокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина - аналоги 1-бензилизохинолинов.

4. Реакцией циклоконденсации цианацетилмочевины с диалкил-бензилкарбинолами получены уреиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1) этановой кислоты.

5. При использовании в циклоконденсации в качестве источника карбокатиона О-алкилированного эвгенола синтезированы производные изохинолина, содержащие разнообразные заместители в положении 1 (атом водорода, метил, замещенный бензил, ацетамид).

6. Получено 61 новое соединение, все они прошли фармакологические испытания. Выявлены некоторые закономерности связи между структурой и биологической активностью.

7. Получены вещества, превышающие по уровню активность известные лекарственные препараты.