Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Курбатов, Евгений Раисович :: 2006 :: Пермь
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ Ы-АЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНЙЛОВЫХ КИСЛОТ, ХИНАЗОЛИН-4-ОНОВ И 3,1-БЕНЗОКС АЗИН-4(ЗН)-ОНОВ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ
АКТИВНОСТЬ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ
СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы)
1.1. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства
1.2. Получение И-замещенных антраниловых кислот
1.3. Синтез 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов
1.4. Получение И-замещенных антраниламидов
1.5. Синтез производных хиназолин-4-нов
1.6. Биологическая активность производных антраниловых кислот и полученных на их основе гетероциклических соединений
1.7. Количественные соотношения «структура - активность»
Глава 2. СИНТЕЗ Ы-АЦИЛ-5-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ
ШСЛОТ, ИХ АМИДОВ, ХИНАЗОЛИН-4(ЗН)-ОНОВ, 3,1
БЕНЗОКСАЗИН-4(ЗН)-ОНОВ
2.1. получение М-ацил-5-гапоген(Н)антраниловых кислот и их натриевых солей
2.2. Синтез 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов
2.3. Получение и свойства гидразидов М-ацилантраниловых кислот и 1,3,4-бензотриазепин-5-онов
2.4. Синтез и свойства хиназолин—4(ЗН)-онов
2.5. Получение 1,2,3,4-тетрагидрохиназолонов
2.6. Синтез эфиров, алкил(алкенил, бензил)амидов Ы-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот
2.7. Получение аллиламидов Ы-ацил-5-бром(Н)антранилових кислот
2.8. Поиск веществ с противовоспалительным действием, полученных на основе N-аллиламида 6-бром(Н)-ЗД-бензоксазин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты с гидразином
Экспериментальная часть
Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ
3.1. Гемостатическая активность
3.2. Противовоспалительная активность
3.3. Гипогликемическая активность
3.4. Противомикробное действие
3.5. Результаты биологических испытаний
Глава 4. РАСЧЕТ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ МОЛЕКУЛ И УСТАНОВЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ С
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
4.1. Квантово-химические параметры
4.2. Исследование связи квантово-химическихО параметров молекул с 103 противовоспалительной активностью:
4.2.1. ЗД-бензоксазин-4(ЗН)-оны
4.2.2. амиды М-аллилоксамоил-5-бромантраниловой кислоты
4.2.3. эфиры К-адил-5-бром(йод)антраниловых кислот
4.2.4. аллиламидыК-ацил-5-бром(Н)антраниловых кислот Ц
4.2.5. амиды Ы-ацил-5-йодантраниловой кислоты
4.2.6. амиды (эфир) М-2-фуроил-5-иод(Вг)антраниловых кислот 127 ВЫВОДЫ 132 РЕКОМЕНДАЦИИ 133 БИБЛИОГРАФИЯ
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Курбатов, Евгений Раисович, автореферат
Актуальность проблемы. Поиск биологически активных веществ среди производных антраниловой кислоты, хиназолинонов и 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов является одной из задач фармацевтической химии. Из рассматриваемых нами рядов некоторые соединения нашли применение в медицинской практике: мефенамовая кислота и её натриевая соль применяются как противовоспалительные средства, фуросемид -диуретическое и т.д.
Актуальным является и установление количественной зависимости биологического действия от структуры, так как использование расчетных методов позволяет снизить материальные издержки на целенаправленный синтез биологически активных веществ.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол №4 от 26 декабря 2002 г.
Цель и задачи исследования. Целью исследования является синтез и поиск новых эффективных соединений с противовоспалительной, противомикробной, гемостатической, гипогликемической активностями, а также изучение физико-химических свойств и взаимосвязи структура — противовоспалительная активность полученных соединений.
Для реализации намеченной цели были поставлены следующие задачи:
1. осуществить синтез производных галоген(Н)антраниловых кислот, хиназолинонов, 3,1-бензоксазин -4(ЗН)-онов;
2. изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза;
3. выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных соединений;
4. провести обоснованный выбор некоторых рассчитанных квантово-химических параметров для получения уравнений регрессии;
5. получить корреляционные уравнения, количественно описывающие зависимость противовоспалительного эффекта от выбранных квантово-химических параметров и позволяющие прогнозировать противовоспалительное действие гипотетической молекулы. Научная новизна исследования. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных амидов, эфиров Ы-ацил-5-бром(1,Н)антраниловых кислот, Э,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов и 1,3,4-бензотриазепин-7-бром-5-онов.
Разработан новый способ синтеза 1М-аллиламида 6-бром-З-аминохиназолин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты на основе реакции изомеризации при нагревании до температуры плавления 1,3,4-бензотриазепин-7-бром-5-она.
Установлено, что в среде абсолютного этанола реакция аллиламида 6-бром-ЗД-бензоксазин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты с гидразином протекает с образованием Ы-аллиламида 7-бром-1Н-4,5-дигидро-1,3,4-бензотриазепин-5-он-2-карбоновой кислоты, а в среде 95%-ного этанола - с получением гидразида ]М-аллилоксамоил-5-бромантраниловой кислоты.
Проведен анализ результатов изучения биологической активности вновь синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами и установлены закономерности взаимодействия структура - активность в зависимости от характера заместителей и структурных особенностей молекул.
Впервые установлены количественные соотношения структура — противовоспалительная активность (ПВА) с параметрами квантовомеханических расчетов, таких как: заряды на атомах кислорода и углерода карбонильной группы и атомах азота и водорода антраноильного фрагмента, дипольный момент, полная тепловая энергия молекулы.
Выбраны многопараметровые уравнения с высоким коэффициентом корреляции, позволяющие прогнозировать по структуре биологически активные вещества.
Практическая значимость работы. В процессе работы синтезировано 74 соединения неописанных ранее в литературе.
Проведен скрининг на противовоспалительную активность 30 веществ, антимикробную -39, гемостатическую - 11 и гипогликемическую -13.
Выявлены вещества с высокой ПВА, представляющие интерес для дальнейшего их изучения: бензиламид 1Ч-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламид 1Ч-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты.
Установлена зависимость ПВА от структуры соединений и отдельных фрагментов молекул, а также с квантовохимическими параметрами. Количественное соотношение структура-ПВА позволило обосновать пути направленного синтеза высокоэффективных соединений с противовоспалительным действием.
Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на научных конференциях профессорско-преподавательского состава ПГФА 2002 - 2005 гг.; на областных конференциях «Молодежная наука Прикамья» в 2004, 2005 гг., на юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых в Курске 2005 года.
Публикации. Материалы диссертации отражены в 2 статьях и 6 тезисах.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы (140 наименований). Объем диссертации составляет 150 страниц машинописного текста.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность"
ВЫВОДЫ
1. Разработаны методики синтеза 74 новых соединений из рядов Ы-ацил-5-галоген(Н)антраниловых кислот, Э,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов, 1,3,4-бензотриазепин-7-бром-5-онов.
2. Осуществлен новый способ синтеза ТМ-аллиламида 6-бром-З-амино-хиназолин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты на основе 1,3,4-бензотриазепин-5-она.
3. Исследование противовоспалительного эффекта у 30 синтезированных соединений из рядов К-ацил-5-галоген(Н)антраниловых кислот и 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов показало, что выраженной активностью обладают 20 веществ (67%). Изучено противомикробное действие 39 соединений. У 11 веществ изучено гемостатическое действие, активными оказались 2 соединения (18,2%) и у 13 — гипогликемическое, активно только одно вещество (7,7%).
4. Проведены квантовомеханические расчеты 40 соединений, параметры которых отражают физико-химические и биологические свойства каждой молекулы вещества и выявлено, что такие параметры, как дипольный момент (Р), полная энергия молекулы или энергия Хартри-Фока (ЕНР), заряды на атомах азота (яТ<Г) и водорода (яН) в аминогруппе Ы-ацильного фрагмента, заряды на атомах углерода (яС) и кислорода (яО) в амидной группе, наиболее существенно влияют на противовоспалительную активность.
5. Установлены количественные соотношения между квантово-механическими параметрами и противовоспалительной активностью для производных М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов.
6. Получено 120 корреляционных уравнений, из которых для каждого ряда соединений было выбрано по одному уравнению, имеющему наибольший коэффициент корреляции и наименьший доверительный интервал, позволяющих с высокой точностью прогнозировать противовоспалительный эффект соединений, близких по структуре с синтезированными веществами.
РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди амидов 1Ч-ацил-5-йодантраниловых кислот.
2. Соединения бензиламид 1Ч-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламид Ы-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты рекомендуются для проведения углубленных исследований с целью последующего их внедрения в качестве противовоспалительных средств.
3. Использовать для направленного синтеза высокоэффективных соединений с противовоспалительным действием найденные многопараметровые уравнения с высокими коэффициентами корреляции, позволяющие прогнозировать по структуре биологически активные вещества.
134
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2006 года, Курбатов, Евгений Раисович
1. Bauer, К. Common fragrance and flavor materials / K. Bauer, D. Garbe, H. Surburg //Edn. VCH Yerlagsges. - Weinheim, Germany, 1990.
2. Алкалоиды Delphinium cuneatum / Э.Д. Хайритдинова, E.M. Цыринна, Л.В. Спирихин и др. // 2 Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». — Казань, 2002. С. 52.
3. N-Arachidylanthranilic acid, a new derivative from Ononis natrix / S. Al-Khalil, M. Amneh, A. Shtaywy et al. // J. Natur. Prod. 1995. -№.58. - P. 760-763.
4. Secoiridoid glycosides and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica / R.X. Tan, L.D. Kong, H.X. Weit et al. // Phytochemistry. 1998. - Vol. 47, No.7. - P. 1223-1226.
5. NP-101A, antifungal antibiotic from Streptomyces aurantiogriseus NPO-101 / P. Nyunt, Y. Hiroshi, H. Takako et al. // J. Antibiot. 1996. - Vol. 49, No. 7.-P. 703-705.
6. N115501 A, a novel anthranilamide derivative from a marine fungus Penicillium sp. I H. Onuki, H. Miyashige, H. Hasegawa, S. Yamashita // J. Antibiot. 1998. - Vol. 51, №4. - P. 442-444.
7. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : практ. пособие. В 2 т. Т. 2. // М.Д. Машковский. 14 изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2000. - 608с.
8. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура // Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. Москва. - 2000. — С. 311-312.
9. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман // М. Медицина, 1988. -240 с.
10. Регистр лекарственных средств России : Энциклопедия лекарств / ред. Ю.Ф. Крылов. 8-е изд., перераб. и доп. - М.: РЛС, 2001. - 1503 с.
11. Авотинып, Ф.М. 2-(2,2-диметил-3-этилциклобутилметил)-4(ЗН)-хиназолиноны / Ф.М. Авотинып, М.В. Петрова, П.В. Пасторс // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - №6. - С. 811-817.
12. Varvaresou, A. Derivatives of 5-oxy-pyrido-2,3-b.quinoxaline-9-carboxylic acid: tricyclic system usetul for the synthesis of potential intercalators / A. Varvaresou, K. Iakovou // J. Heterocycl. Chem. 2002. -Vol. 39, №6. - P. 1173-1176.
13. Shimizu, K.D. Synthesis, resolution and structure of axially chirol atropisomeric N-arylimides / K.D. Shimizu, H.O. Freyer, R. Adams // Tetrahedron Leff. 2000. - Vol. 41, № 29. - P. - 5431-5434.
14. A simple and efficient synthesis of 2-(N-phenylamino)-benzoic acids / M.H. Chen, V.G. Beylin, E. Jahovleva et al. // Sunth. Commun.-2002. Vol. 32, №3.-P. 441-417.
15. Новые М-ацил-5-бромантраниламиды, проявляющие противовоспалительную активность / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л.М.
16. Коркодинова, O.JI. Визгунова, и др. // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 8. - 2004. - С. 27-28.
17. Ткач, A.A. Синтез, строение, N-ацильных производных 3,5-дихлорантраниловых кислот, изучение их химических и биологических свойств / A.A. Ткач, С.Г. Исаев, E.H. Сальникова // Bîch. фармаци. -1998.-№1.-С. 22-23.
18. Синтез, строение, свойства и биологическая активность солей и металлокомплексов >1-(К-бензоил)-3,5-дихлорантраниловых кислот / A.A. Ткач, С.Г. Исаев, И.А. Зупанец, Л.Н. Минько // Фармаком. 1998. -№5.-С. 58-61.
19. A.c. 1467052. Способ получения этилового эфира N-(2-карбоксифенил) амида малоновой кислоты / П.О. Безуглый, В.И. Трескач, И.В. Украинец; №4255743/31-04 ; заявл. 02.08.87. (СССР) ; опубл. 23.03.87. Бюл. № 11. РЖ Химия 1Н 34П.
20. Pat. US 5189210 (1993). Wright T. L., Orvik J. A. Process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids // №92-876651 ; appl. 30.04.92 ; publ. 23.02.93. Chem. Abstr. 119 : 27831.
21. Авотиньш, Ф.М. Ди-6-R, 7К1-4(ЗН)-оксохиназолин-2-ил-замещенные циклобутаны на основе пиновой и сим-гомопиновой кислот / Ф.М. Авотиньш, М.В. Петрова, А.Я. Страков // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - №7. - С. 926-930.
22. Pat. HU 47078 (1989). Toth G., Szabo S. I., Moricz В. M. et al.
23. Preparation of N-(3,4-dimethoxycirmamoyl)anthranilic acid as allergyinhibitor // № 3076 ; appl. 08.06.87 ; prior. 30.01.89. Chem. Absrt. Ill : 96857u.
24. Sharig, S. Synthesis, analgesie and antibacterial studies of 2-chlormetil,3-(subst-arylidene)-4(3H)-quinazolinones / Syed Sharig, S.A. Khan // Oriental J. Chem. 2000. - Vol. 16, № 1. - P. 1433-1438.
25. Novel spécifié puromycin sensitive aminopeptidase inhibitors 3-(2,6-diethilphenil)-2-amino -4H-3,l-benzoxazin-4-one / Kakuta Hiroki, Koiso Yukiko, Takohashi Hiroyasu et al. // Heterocycles. - 2001. - 56. - №8. - P. 63-65.
26. Шахидолтов, Х.М. Окислительная циклоконденсация тио(селено)-амидов и мочевины / Х.М. Шахидолтов, Б.А. Ураков, Н.И. Мукаррамов // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 6. - С. 845-849.
27. The syntheses and diuretic properties of some N-alkylaminocarbonyl-and N-pyrrolylcarbonylanthranilic acid derivatives / A.M. Felix, L.B. Cryzewski, D.P. Winter, R.I. Fryer // J. Med. Chem. 1969. - Vol. 12, No.3. -P. 384-387.
28. Hayao, S. Hypotensive, antiadrenergic and antihistaminic 3-substituted 2-methyl- (or 2-phenyl-) 4(3H)-quinazolones / S. Hayao, H.J. Havera, W.G. Strycker // J. Med. Chem. 1969. - No.5. - P. 236-238.
29. Дроздов, Н.С. О мезодеритивах акридина IX. О хлорангидридах дифенилкарбоновых кислот и их превращениях в акридоны / Н.С. Дроздов // Журн. орг. химии. 1938. - №8. - С. 940.
30. Петюнин, П.А. Реакции магнезиламинов. I. Синтез и свойства арил(алкил)амидов антраниловой кислоты / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников //Журн. общ. химии. 1960. - №6. - С. 2028-2030.
31. Петюнин, П.А. Реакции магнезиламинов. Ш. Синтез и свойства ариламидов 1Ч-арил(алкил)- и N-ацил- замещенных антраниловых кислот / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников // Журн. общ. хим. — 1960. №8. — С. -2453-2457.
32. Piccirilli, R.M. The reaction of isatin with cycloalkylaminanes / R.M. Piccirilli, F.D. Popp // J. Heteroc. Chem. 1973. - Vol. 10, No. 4. - P. 671673.
33. Staiger, R.P., Wagner E.C. Isatoic anhydride. III. Reactions with primaiy and secondaiy aminés / R.P. Staiger, E.C. Wagner // J. Org. Chem. — 1953. — Vol.18. No.10. -P.1427-1439.
34. Ткач, А.О. Препаративний синтез, будова та бюлопчна активнють гщразщцв 2- К-^-бензош)-3,5-дихлорантраншово'1 кислоти / А.О. Ткач, С.Г. 1саев, JI.M. Минько // Фармацевт, журн. 1999. - №5. - С. 53-55.
35. Швехгеймер, М. Г.А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов) / М.-Г.А. Швехгеймер // Химия гетероцикл. соединений. - 2001. - №4. - С. 435-491.
36. N-аминирование 4-пиримидонов мезитиленсульфонил-гидроксиламином / А.Ю. Иванов, В.П. Цыренов, Н.Г. Антонов и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - №6. - С. 807-810.
37. Литвинов, В.П. Нуклеофильное винильное замещение в синтезе гетероциклов / В.П. Литвинов, Я.Ю. Якунин, В.Д Дяченко // Химия гетероцикл. соединений. 2001. - №1. - С. 41-80.
38. Синтез 2-замещенных и 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов, содержащих остаток пространственно затрудненного фенола / В.И.
39. Келарев, М.А. Силин, В.Н. Кошелев, О.А. Борисова // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - №5. - С. 729-735.
40. Рециклизация 2-имино-2Н-1-бензопиранов под действием нуклеофильных реагентов / С.Н. Коваленко, И.Е. Былов, Я.В. Белоконь и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - № 9. - С. 1175-1181.
41. Хиназолин-2-гуанидины в реакциях гетероциклизации / Х.С. Шихалиев, А.В. Фаломеев, Г.И. Ермолова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - №7. - С. 934-936.
42. Luckner М. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals / M. Luckner // Edn. Springer-Verlag, Fisher, Jena, Germany, 1990. -P. 340-342.
43. Рудзит, B.K. Превращение триптофана в кинуренин и его метаболиты //Триптофан. JL, Медицина. - 1979. - С. 15-36.
44. Рудзит, В.К. содержание кинуренина в крови при сахарном диабете. // Биохимическая хирактеристика патологических процессов. Рига, 1980.-С. 74-78.
45. Капланский, С.Я. Адаптивные изменения обмена триптофана в организме животных / С.Я. Капланский, Ж.И. Акопян // Вопр. мед. химии, 1964. Т. 10, вып. 5. - С. 452-460.
46. Лапин, И.П. Влияние кинуренина и его метаболитов на концентрацию П-оксикортикостероидов в плазме крови крыс / И.П. Лапин, И.Б. Прахье, Р.А. Хаунина // Вопр. мед. химии. 1976. - Г. 22, № 4. -С. 600-602.
47. Лапин, И.П. Влияние кинуренина и его метаболитов на сосудистые эффекты серотонина, норадреналина, ацетилхолина / И.П. Лапин, Л. Т. Уманская // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1980. - Т. 89, JN®6. - С. 704-706.
48. Украина МПК7 С 07 С 309/78, А 61 К 31/225.1саев С.Г., Зупанець ЕА., Брунь Л.В. и др. № 2003098515 ;1. У'заявл. 16.09.2003 ; опубл. 15.04.2004. Укр 05.03 190 63П.
49. Anthranylamides: new antimicroalgal active substances from a marine Streptomyces sp / M.A. Biabani, M. Baake, B. Lovisetto et al. // J. Antibiot. (Tokyo). 1998. - Vol. 51, №3. - P. 333-340.
50. Natrium / Wasserstoff Austausch (NHE)-Broker. Германия. МПК С 07 С 307/02, А 61 К 31/63. Weichert Andreas, Jansen Hans — Willi, Klumann Heinz - Werner u.a. ; заявл. 07.12.2000 ; опубл. 20.06.2002. [03.08 -190.47П]
51. Synthesis of potent and selective inhibitors against h proliferation of human coronary artery smooth musche cells / Ogita Haruhisa, Isobe Yoshiaki, Takaru Haruo et al. // Chem. and Pharm. Bull. 2003. - Vol. 51, №2. - P. 117-121.
52. Synthesis, cytotoxicity and inhibitory effects on tubulin polymerization of a new 3-heterocyclo substituted 2-styrylquinazolinones / G. Daidone, B. Maggio, M. Merickeck et al. // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, №.4. -P. 299-304.
53. El — Helby, Abdel Ghany Aly. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activiti / Abdel Ghany Aly El Helby, Mohammed Henuda Abdel Wahab // Acta pharm. - 2003. -Vol. 53, №2. - P. 127-138.
54. Structure-Activity relationships of substituted benzothiophene-anthranilamide factor Xa inhibitors / Y.L. Chou, D.D. Davey, K.A. Eagen et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13, №.3. - P. 507-511.
55. N2-Aroylanthranilamide inhibitors of human factor Xa / Y.K. Yee, A.L. Tebbe, J.H. Linebarger et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, No.12. -P. 873-882.
56. Martin, Ernst Alexander und and. ; заявл. 15.05.2001 ; опубл. 21.11.2002. Нем —[03.19-19096П.]
57. Pat. JP 10330254 (1998). Harada H., Isaji M., Miyata H. et al. Acylaminobenzamide derivatives for inhibiting cornea pterygium progress and preventing its relapse // № 19981215; appl. 31.03.98; prior. 15.12.98. -Chem. Absrt. 130 : 105331.
58. Pat. JP 10259129 (1998). Harada H., Isaji M., Kusama H. et al Inhibitors of blood vessel development // № 98-39508; appl. 14.01.98; prior. 29.09.98. -Chem. Absrt. 129:321163.
59. Pat. JP 10306024 (1998). Harada H., Kusama H., Nonaka Y., Kamata K., Fotei Y. Acylaminobenzamide derivatives for prevention and treatment of glomerular diseases // № 98-96567; appl. 05.03.98; prior. 17.11.98. Chem. Absrt. 130 :47477.
60. In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein — mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR 9576 / P. Mistry, A.J. Stewart, W. Dangerfield et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61, No.2. - P. 749-758.
61. Reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by novel anthranilamide derivatives / Roe M., Folkers A., Ashworth P. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - №.9. - P. 595-600.
62. Россия. МПК7 С 07 С 237/40, А 61
63. К 31/16. Подчезерцева A.B., Коркодинова JI.M., Шакирова А.Б. и др. № 200119952/04 ; заявл. 26.07.00 ; опубл. 27.04.02. Рус [02.15 - 190.45П.]
64. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients / C. Hansch, P.P. Maloney, T. Fujita, R.M. Muir // Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 178-180.
65. Hansch, С. Drug research or the luck of the draw / C. Hansch // J. Chem. Educ. 1974. - Vol. 51, №6. - P. 360-365.
66. Тюрина А. А., Кадыров 4. ILL, Симонов В. Д. // Итоги науки и техники ВИНИТИ. 1989. - Т. 18. - С. 1 - 156.
67. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. // J. Am. Chem. Soc. 1988. -No. 110.- P. 5959-5967.
68. Wold, S. 3D QSAR in drug design / S. Wold, E. Johansson, M. Cocci // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. - P. 523-563.
69. Marshall, G.R. In: 3D QSAR in drug design / G.R. Marshall // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. - P. 80-116.
70. Golbraikh, A. Validation of protein-based alignment in 3D quantitative structure-activity relationships with CoMFA models / A. Golbraikh, P. Bernard, J.R. Chretien // Eur. Med. Chem. 2000. - Vol. 35, No.l. - P. 123136.
71. Тестирование компьютерной системы для предсказания биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глориозова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин, В.В. Поройков // Хим. фармац. журн. - 1998. - Т. 32, № 12. - С. 32-39.
72. Anzali, S. Discrimination between drugs and nondrugs by prediction of activity spectra for substances (PASS) / S. Anzali, G. Barnickel, B. Cezanne // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44, №.15. - P. 2432-2437.
73. Филимонов, Д. А. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений / Д.А. Филимонов, Д.В. Акимов, В.В. Подойков // Хим. -фармац. журн. 2004. - №1. - С. 21-24.
74. Макеев, Г.М. Моделирование связи структура — биологическая активность с помощью новых пространственных дескриптов молекул / Г.М. Макеев, М.И. Кумсков, А.В. Подосенин // Хим. фармац. журн. -1998,-№9.-С. 41-45.
75. Марданова, Л.Г. Биологическая активность и взаимосвязь «структура действие» некоторых метаболитов триптофана и их производных : автореф. дис.доктора фармац. наук / Л.Г. Марданова. — Пермь, 2003. - 47 с.
76. Гайдукевич, А.Н. Аналггчш можливосп i кшьюсш сшввщношения «структура-бюлопчна активы 1сть» сулфамошьных похщних фешлантраншово1 кислоти / А.Н. Гайдукевич, Т.В. Жукова, E.H. Свечникова//Bích. фармаци. 1996. - № 1-2.- С. 61-65.
77. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот / А.Н. Гайдукевич, E.H. Свечникова, И.А Зупанец и др. // Хим. фармац. журн.- 1996. - Т.ЗО, № 12. - С. 43-45.
78. Гайдукевич, А.Н. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, E.H. Свечникова, Т.А. Костина // Хим. фармац. журн.- 1992. - Т.26, № 1. - С. 87-88.
79. Свечникова, E.H. Исследование липофильных свойств производных 5-нитроантраниловой кислоты и 4-хлор-5-нитрофенилантраниловой кислоты / E.H. Свечникова, А.Н. Гайдукевич, Е.Е. Микитенко // Хим. -фармац. журн. 1994. - Т. 28, № 6. - С. 59-60.
80. Synthesis, biological data and correlation analysis in a set of analgesic drugs / E.Giuliani, S. Lembo, V. Sasso et al. // Farmaco (Ed. Sei). 1983. — Vol. 38, No.ll. - P. 847-864.
81. Dearden, J.C. QSAR study of anti-inflammatory activity of series of N-arylanthranilic acids / J.C. Dearden, J.C. Duffy // J. Pharm. Pharmacol. 1993. - Vol .45, No.2. - P. 1142-1146.
82. Duffy, J.C. QSAR study of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids / J.C. Duffy, J.C. Dearden, C.A. Rostron // J. Pharm. Pharmacol. 1996. - Vol. 48, No.9. - P. 883-886.
83. Structure-activity relationships in a series of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids / J.S. Kaltenbron, R.A. Scherrer, F.W. Short et al. // Arzneim. Forsch. 1983 (4a). - Vol. 33. - P. 621-627.
84. Laszlo, T. QSAR study of a class of N-arylanthranilic acids / T. Laszlo // Rev. Chem. 1999. - No. 12. - P. 864-874.
85. Burkartsmaier, A. Potential analgesics. Part 9. Synthesis and pharmacological test of derivatives of N-(piperidine-4-yl)anthranilic acid / A. Burkartsmaier, E. Mutschler // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 1978. - Vol. 311, №10. - P. 843-848.
86. Klemme, С J. Synthesis of iodohippuric acids. I. 2,5-, 3,5- and 3,4-diiodohippuric acids / C.J. Klemme, J.H. Hunter // J. Org. Chem. — 1940. — Vol. 5, No.l. P. 227-232.
87. Patel, D.R. Studies in bisquinazolinones. Part II. Synthesis of 2,2'-dialkyl-3,3'-arylenebis-4(3H)-quinazolinones / D.R. Patel, P.S. Satpanthi, J.J. Trivedi // J. Institution Chem. (Ind.). 1979. - Vol. 51, №5. - P. 184-185.
88. Wheeler, A.S. Bromination of anthranilic acid / A.S. Wheeler, W.M. Oats //J. Am. Chem. Soc. 1910. -No.32. - P. 770-773.
89. Abdel-Hamide, S.G. Synthesis and chemistry of some novel 3-heteroaiyl-quinazolin-4-one derivatives and their antimicrobial effects / S.G. Abdel-Hamide // J. Indian Chem. Soc. 1997. - Vol. 74, №8. - P. 619-623.
90. Синтез и противовоспалительная активность замещенных моноамидов, диамидов и эфироамидов N-оксалилантраниловой кислоты / А.Б. Шакирова, Л.М. Коркодинова, О.Ю. Смолина, Л.Г. Марданова // Хим. фармац. журн. - 2004. - Т. 38, №10. - С. 24-25.
91. Государственная фармакопея СССР : вып. 1,2. — 11-е изд., репр. — М. : Медицина, 1998. 336 с.
92. Шварц, Г.Л. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических вешеств: методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Л. Шварц, Р.Д. Сюбаев. М., 2000. - С. 234-241.
93. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Бионт, 2000. — 540 с.