Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и биологическая активность хиназолоновых соединений, полученных на основе N-замещенных антраниловых кислот и их производных

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Башкирский государственный медицинский институт имени 15-летия ВЛКСМ

На правах рукописи.

Для служебного пользования

Г л

Экз. №_I'

БОБРОВСКАЯ Ольга Васильевна

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ХИНАЗОЛОНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ 1^-ЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

15.00 02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации, на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Уфа — 1992

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте.

Научный руководитель — кандидат фармацевтических наук, доцент Н. И. Чернобровин.

Научный консультант — доктор фармацевтических наук, профессор Ю. В. Кожевников.

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Ю. В. Строкин; доктор фармацевтических наук, профессор А. А. Цуркан.

Ведущая организация — Пятигорский фармацевтический институт.

Защита диссертации состоится «......».....................................1992 г.

в ........................часов на заседании специализированного совета

К 084.35.02 при Башкирском государственном медицинском институте имени 15-летия ВЛКСМ (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского института.

Автореферат разослан «............»................................................1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор Э. Г. Давлетов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы, одной из главных задач здравоохранения на современном этапе является создание новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов. Исследования, проводимые в области хиназолоновых производных, показали, что они являются весьма перспективным классом соединений с широким спектром фармакологического действия. К этой группе соединений относятся производные 4(ЗН)-хиназолинона, 4(1Н)-хиназолинона, тетра-гидрохиназолинона-4, тиадиазоло-£2,3-^ -хиназолиноны-5.

Синтез хиназолоновых производных осуществляется на основе антраниловых кислот, сложных эфиров, гидразидов, ярил(амтл) амидов Ы-К-антраниловых кислот. Однако реакции циклизации изучены недостаточно. Неизученными являются реакции взаимодействия гидра-зидов N-К-аитранило еых кислот с альдегидами и ангидридами различных кислот, их способность к циклизации в хиназолоновые производные. Недостаточно выяснены закономерности влияния на биологическую активность различных радикалов при введении юс в I, 2 и 3 положение хинаэолонового цикла. Эти факты диктуют настоятельную необходимость изучения данных процессов, а также биологического действия хиназолоновых производных, как и их исходных продуктов.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермского фармацевтического института по проблеме 10.01 "Изыскание и изучение новых фармакологических средств" (№ государственной регистрации 84008277).

Цель и задачи исследования. 'Целью является синтез и поиск биологически активных соединений в ряду производных 4(ЗН; 1Н)-хи-назолинона, тетрагидрохиназолинона-4, тиадиазоло-[2,3-в]-хинаэо-линона-5 и выявление закономерности "структура-действие".

Для выполнения этой цели поставлены следующее задачи:

1. Разработать методы синтеза М-К-анграниловых кислот, арил-амидов, метиловых эфиров, гидразидов И-замещенных антраниловых кислот; изучить реакционную способность синтезированных соединений с альдегидами, ангидридами и хлорангидридаыи кислот;

2. Осуществить синтез замещенных гидрасидов Н-К-антраниловых кислот как потенциальных биологически активных соединений.

3. На основе Ы-К-ачтрая иловых кислот, арияамидов, метиловых эфиров, гидразидов, арилиденгидраэидов Н-замещенных антранило-

вых кислот получить 4(ЗН; 1Н)-хиназолиноны, бромиды 4(ЗН)-хина-золинония, тетрагидрохиназолиноны-4, тиадиазоло-|^2,3-в^хиназо-линоны-5.

4. Исследовать физико-химические свойства и установить строение полученных соединений.

5. Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений с целью установления зависимости "структура-активность", и.о-'рать наиболее эффективные вещества для углубленного исследования.

Научная новизна рдо.-ги. Ьлервые изучены реакции взаимодействия Н-^-антраниловых киилот и арилиденгидразидов Н-К-антрани-ловых кислот с роданидом калия и аммония, в результате чего синтезированы 4( IH) -хиназолиноны и ти'адиазол^-|и,3-в]-хиназолиноны-5.

Синтезированы гидразиды, ариламиды N-K-антраниловых кислот, исследовано их взаимодействие с электрофильными реагентами. -

Значительно улучшены методики получения 3-амшо-4(ЭН)-хиназо-линонов. Осуществлен синтез 3-амино-4(ЭН)-хиназолинонов через метиловые эфиры N-R-антраниловых кислот и изучены реакции их конденсации, ацилирования, солеобразования.

Ь процессе экспериментальной работы получено 130 новых соединений. Выявлены вещества с противосудорожньщ,антимикробным, аналь-гетическим, противовоспалительным и антиагрегантным действием. Установлены некоторые закономерности зависимости "структура-действие" .

Практическая значимость работа. Разработаны препаративные методы синтеза ариламидов, метиловых эфиров, гидразидов N-R-антра-ниловых кислот и синтезированных на их основе хиназолоновых производных, а также выявлены закономерности взаимосвязи "структура-активность", которые позволяют вести целенаправленный поиск биологически активных веществ в этом ряду соединений.

Внедрение в практику. Для дальнейших углубленных исследований в план научно-исследовательских работ Пермского фармацевтического института включены:

'- бромистоводородная соль N-адамантилантраниловой кислоты и гидрохлорид бензимидазолилпропионилгидразида антраниловой кислоты, проявляющие' антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови;

- 2-прошл-3-(5*-нитрофурфуридиден)амино-4(ЗН)-хиназолинон, проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность.

Разработанные методы синтеза биологически активных соединений, а также данные изучения фармакологической активности используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах фармацевтической химии и фармакологии Пермского фармацевтического института.

Апробаций работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на научных конференциях профессорско-преподавательского .состава Пермского фармацевтического института (I988-I99I гг.), межвузовской конференции молодых ученых в ИГУ (Пермь, 1990 г.), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек (фйбышев, 1988 г.), на Всесоюзной конференции "Ускорение социально-экономического развития Урала" (Свердловск, 1989 г.), на научно-практической конференции "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РС<КР"и Пленуме Всероссийского научного общества фармацевтов (Владимир, 1991), на Всесоюзном совещании "Кислородсодержащие гетероциклы" (Краснодар, 1990 г.), на Всесоюзной конференции "Вклад молодых ученых в перестройку фармацевтической науки и образования" (Чимкент, 1991 г.), на Первом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1992 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 27 работы, в том числе получено б авторских свидетельств и 2 положительных решения о -выдаче авторских свидетельств СССР.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы (171 наименование). Объем диссертации составляет 212 страниц машинописного текста, содержит 29 таблиц, 24 рисунка.

На защиту выносятся:

1. Синтез и свойства N-R-антраниловых кислот, арилаыидов, метиловых эфиров, гидразидов N-замещенных анграниловых кислот.

2. Разработка способов получения производных 4(ЗН; 1Н)-хина-золинона и их солей, тетрагидрохиназолинона-4, тиадиазоло-[2,3-в] --хиназолинона-5.

3. Результаты биологического скрининга 112 синтезированных соединений на различные виды действия, выявленные закономерности между строением и действием.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Синтез и свойства 2,3-дизамещенных и 1,2,3-три-замещенных 4( ЗН) -хиназолшонов

Для синтеза 2,3-диэамещенных (Ш) и 1,2,3-тризамещенных 4(ЗН)-хинаэолинонов (1У) в качестве исходных веществ исполезова-ли метиловые эфира N-К-антраниловых кислот (I), которые были получены: I) этерификацией кислот метанолом в концентрированной серной кислоте; 2) либо реакцией ацилирования метилового эфира антраниловой кислоты хлорангидридаыи кислот в присутствии три.-этиламина в ледяной уксусной кислоте; 3) либо на основе реакции конденсации метилового эфира антраниловой кислоты с альдегидами.

■ынг.

А,

инй

С-ОСНз N4,

0ЧЧ , [СИ^СООИ]'

«О

ШЯ^-С-Р^СН-Р:)

[ВОН]

о

цмь)

о

(Г

ы-

¿г

Вг

И1 = ш3, (СН2) ^

2,3-(СНЗ)2С5НЗ,

2-СНд, 4"СИ3, Н.

ен5

? Iй = 4-00^5,

[КмнрЧ-С-СН^У

Л(?5-8?) О

И.

2,3-Дизаыещенные 4(ЗН)-хиназолиноны (Ш) были получены при взаимодействии Ы-ацильных производных метиловых эфиров с избытком гидразингидрата в спиртовой среде. При этом происходит гид-разинолиз'с одновременной внутримолекулярной циклизацией в 2-арил(алкил)-3-ацино-4(ЗН)-хиназолиноны (Ш). Попытки получения хиназолоновых производных (Ш) на. основе соединений, содержащих в N -ацильном фрагменте метилового эфира объемный адамантильный ра-

дикал, оказались безуспешными, что объясняется, вероятно, пространственными затруднениями при циклизации.

Для доказательства строения полученных соединений использовались ИК-, ПМР-спектроскопия, встречный синтез, данные элементного анализа.

Ь ИК-спектрах 2-арил(алкил)-3-аыино-4(ЗН)-хиназолинонов (Ш) наблюдаются характеристические полосы поглощения: при 3200-3270 см~^ и 3300-3330 вызванные валентными колебаниями NH-групп; в области I645-1650 см-^ - полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями карбонильных групп; имеются полосы поглощения, связанные с валентными колебаниями углерод-углеродных связей ароматических колец при 1580-1595, 1460-1490 см .

Ь ПМР-спектрах 2-арил(алкил)-3-амино-4(ЗН)-хиназ олиноно в (Ш) имеются сигналы химических сдвигов протонов в м.д.: 5,63-5,83 (NH2, 2Н) и 7,71-7,85 (Ar, 4Н).

2-Арил(алкил)-3-амино-4(ЗН)-хиназелиноны (Ш), имея первичную аминогруппу, обладают нуклеофильными свойствами и вступают в реакции ацилирования, солеобразования и конденсации с альдегидами. Нами были проведены данные реакции с целью изучения свойств, расширения способов синтеза и поиска биологически активных соединений.

0, . HX-R

[иъо-РгОН]

4N-N=CH-R

^ ^ /у п"

к о

[fr^N-N^CH-ft'

IAn^r -ш

vi (61-69)

с6нХЗо

N-NH-C-K Дд О

VH (то-71)

R= (СН2)г0Н3, СбН5, 3,4,5-{00Н3)3СбН^. 4-BrCgH4, СН3;

? д_<-пг:н.л„г.,.н~. и.. 2-СНСМ.. И П 4-0СН.,0*Н„.

Синтез 2-ар;;л(алкял)-3-Ш-илкден)амино-4(ЗН) -хиназоликонов (У) осуществляли обычной реакцией конденсации 3-аминопроизводных • 4(ЗН)-хиназолинона (Ш) с ароматическими и гетероциклическими альдегидами. Гидрохлориды 2-арил(алкил)-3-(К-илиден)амино-4(ЗН)-хина-золинонов (У1) получали насыщением хлористым водородом растворов веществ в абсолютных изопропанолё, бензоле и диокеане. Исследова- -ния взаимодействия 3-аминопроизводных 4(ЗН)-хиназолинона (Ш) с хлорангидридом адамантанкарбоновой кислоты и 5-фенил-2,3-диГидро--2,3-фурандионом привели к 2-арил(алкил)-3-ациламино-4(ЭН)-хина-золинонам (УП).

Структура полученных соединений доказана Ш-, ПМР-спектрами, состав подтвержден.данными элементного анализа. Индивидуальность синтезированных соединений определялась методом тонкослойной

хроматографии,

В ИК-спектрах 2-арил(алкил)-З-(Й-илиден)амино-4(ЗН)-хиназоли-ноное и их гидрохлоридов (У и У1) присутствуют две полосы поглощения при 1630-1700 см""*, вызванные валентными колебаниями карбонильной и азометшовой групп, полосы поглощения в области 1580-1600 см"^ и 1480-1490 обусловлены валентными колебаниями С-С-связей ароматических колец. В ПМР-спектрах солей З-а'рилиден-производных 4(ЗН)-хиназолинона (У1) (соед. 64) имеются сигналы химических сдвигов протонов в м.д.: 0,83 т (Шд.ЗН); 1,63 м (СН2,2Н); 2,83 т(СН2,2Н); 3,73 с (0СН3,ЗН); 5,73 с №01, Ш); 7,0 А (Аг,4Н); 7,83 к (Аг,4Н); 8,73 с (-N=(31-, 1Н). В ПМР-спектрах ацильных про-изроаных 3-амино-4(ЗН)-хиназолинонов (УП) имеются сигналы хими-чееклх сдвигов протонов в м.д. (70-73): 1,7-1,83 (АА, 15Н); 7,5-7,7 (А'г, 4Н);. 10,50-11,3 (Ш, 1Н).

Синтез 1,2,3-тризамещенных бромидов 4(ЗН)-хиназолинония (1У) осуществлен на основе ариламидов М-К-антраниловой кислоты (П), полученных магнезиламиншм способом, суть которого состоит во взаимодействии метиловых эфиров И-метилантраниловых кислот с ди-

магнезиламинами:

-МН-СН3 ^ДыН-СНь

И (?5-&2>)

Исходя из ариламидов (П), двумя способами были получены бро миды I,2-диметил-3-арил-4(ЗН)-хинаэолинония (1У).

О Хспосоь _ О

^^С-ШЙг.

КН-СНз и(тч-гг)

Л спосоь

Ьг-

Си5 1У(&М9,94)

Я т _

&Г

IV (&а-Э1)

Первый способ заклйчается ьо внутримолекулярной циклизации ариламидов М-метил-N -ацетилантраниловых кислот под действием 43 $-ной бромистоводородной кислоты в среде абсолютного этанола.

По второму способу получение бромидов 4(ЗН)-хиназолинония происходит на сенояг яриламидов N-метилактраниловой кислоты путем их ацетйлирояания и одновременной циклизации под действием бромистоводородной кислоты в среде уксусного ангидрида, где уксусный ангидрид является средой и в то же время ацилирувдим агентом: а _^

,.0

Си,<

:о + ньг

о

•ОМ

Ьг

4-

М-С-СН*

-нь0

я

о „Я, <0

Ьг -1- сн3-с,~он

V L"s

Предполагаемый механизм данной реакции может быть объяснен следующим образом: при взаимодействии уксусного ангидрида с бро-мистоводородяой кислотой образуется карбониевый ион (бромистый' • ацетоний), являющийся сильным электрофильным реагентом и более реакционноспособкьм, чем уксусный ангидрид. Ариламид Ы-метил-анграниловой кислоты выступает в роли нуклеофила, имея кеподе-ленную электронную пару на атоме азота, и взаимодействует с злект-рофилькым реагентом (бромистым ацетонием) с образованием ацетильного производного, которое при дегидратации превращается в бромид 4(ЗН)-хиназолинония.

Состав и слоение полученных бромидов 4( ЗН) -хиназолинония подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ПМР-спектроскопии. В ИН-спектрах бромидов 4(ЗН)-хиназоликония присутствует интенсивная полоса валентных колебаний карбонильной группы в области' 1700-1720 см"*. Кроме того, наблюдаются 3 хиназолоновые полосы в области I6I2-I620, 1550-1560, 1300-1310 см'1, что свидетельствует о том, что цикл замкнулся. Об этом же говорит отсутствие валентных колебаний NH-груплы в области 3200-3400 см .

2. Синтез, свойства I,2-дизамещенкых 4(IH)-хинаэолинонов и производных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4

1,2-Дизамещенные 4(1Н)-хиназояинокы могут быть получены на основе производных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4 и N-эамещен-ных антраниловых кислот.

■ Строение полученных N-R-антраниловых кислот УШ (соед. 92-99) подтверждено данными ИК-, IMP-, УФ-спектроскопии и элементного анализа, индивидуальность - методом тонкослойной хроматографии. Установлено, что УФ-спектры N-замещенных антраниловых кислот характеризуются наличием максимумов поглощения в области 255-258 нм ( 4,12-4,01) и 290-310 нм ( bjfi. 2,64-3,35).

Синтез 1-К-2-гцдразино-4( IH)-хинаэолинонов осуществлен на основе реакции циклизации N-замещенных антраниловых кислот в соответствующие I-K-2-ти0-1,2,3,4«геграгидрохиназолиноны-4 с после- •

дающим гидразинолизом:

гСООН

Л стод. ? О

Я

+ кцаш.

11сто<). ^ О я IX (¿00-105)' К х(106-111")

Ш (9г-99)

Я= Ас1, -СН2-СН=СН^, -СН2-СбН5, 2,3-(Ш3)2С6Н3, Н, СНд,-К1 = Н, 5-ВГ.

Предположительный механизм реакции можно представить следую

щим образом:

а)Й$Си

>1°

й-н=г=5*. XI Сё.

Й-Н-С* н Ии:

К

VIII

XI

и

XII

ы-с.-

I II

Я Б

■ МН, -Нг.0

О

Л

1 СТО^.

С20

№

I

Й

IX

ЫНЫН, к

СООМ

» О

Я

О

С

' 1 аад-

5Н -Нг.^

На первой стадии сплавления реакционной смеси первоначально идет перегруппировка тиоцианатов в изоткоцкан&ты (XI)которые имеют электрофильный центр и 'Легко подвергаются атаке нуклеофилом.

В роли нуклеофильных реагентов выступают М-К-анграниловые кислоты (УШ). Реакцией нуклеофшгьного присоединения образуются N-замещенные производные тиомочевины (М1), циклизующиеся при отщеплении одной молецулы воды в 1-К-£-тио-1,2,3,4-тетрагидрохиназоли-ноны-4 (IX). На второй стадии.гидраэинолиза: 1-К-2-тио-1,2,3,4--тетрагидрохиназолиноны-4 (IX), имеющие две таутомерные формы: тионную и тиольную, превращаются в 1-К-2-гидразино-4(1Н)-хиназо-линоны (X).

С целью получения новых биологически активных веществ представлялось интересным синтезировать 1-К-2-(К-илиден)гидразино---4( 1Н) -хиназолиноны (Ш) путем реакции конденсации 1-К-2-гидра-зыо-4( 1Н)-хиназолинонов с различными альдегидами:

? о

« . ^

X (105-109, III) ХШ (II2-1 КЗ)

р? , 4-с„3сА, , -9, ]М) .

1-К-2-Тио-1,2,3,4-тетрагидрохиназолиноны-4 имеют в Ил-спектрах полосы поглощения в области 3100-3395 см^, обусловленные наличием М-группы, при 16Ю-1Ш0 см"^, связанные с валентными колебаниями каобонильных групп.

В ПМР-спектрах всех 1-В-2-тио-1,2,3,4-тетрагидрохиназолино-нов-4 присутствует мультиплет трех (или 4Н, 7Н, УН) протонов водорода ароматических колец с центром при 7,1-7,9 м.д., синглет одного протона водорода вторичной аминогруппы при 8,1-12,9 м.д.

В Ш-спектрах 1-Д-2-гидразино-4( 1Н)-хинаэолинонов в области . 3100-3325 см~* наблюдаются полосы поглощения, вызванные валентными колебаниями Ш-групп. Интенсивная полоса поглощения в области 1620-1680 обусловлена валентными колебаниями карбонильной группы. Введение в молекулу 1-К-2-гидразино-4(1Н)-хиназолинона остатка альдегида приводит к появлению двух полос поглощения в области 1600-1690 см~^, связанных с наличием азометиновой и кар-

бонильной группы.

В ПМР-спектрах 1-К-2-(В-нлиден)гидразино-4(1Н)-хиназолино-нов (соед. 112-115) имеются сигналы химических сдвигов протоков в м.д.: 7,3-7,6 м (Аг, 8Н, ПН или 13Н), 8,0-8,87 с (=СН, Ш), 9,7-11,6 с (ПН, 1Н).

Реакцией циклизации бензиламида с альдегидами были получены 2,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолиноны-4 (Х1У), как полупродукты синтеза биологически активных 1,2,3-тризамещенннх тетрагид-рохиназоликоноа-4. В дальнейшем ацилирование 2,3-диарил-1,2,3,4--тетрагидрохиназолинонов-4 хлсрангидридом адаманганкарбоновой кислоты привело к соответствующим 1-(адамантоил-1)-2-арил-3-бен-зил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонам-4 (ХУ):

0

- ННСН£С6Н5 НХЛ=/ ^У^НГСН^СсНЯ _

очЧ о

^>-СНгГСеН5

£

I

Бгимп сгёс.

Су^-СНН

Х]У (Ц9-ЮЗ)

I?1 = 2,4-(0СНо)р> Н, 2-СН, 4-ОН, XV 4-Вг.

Изучены. ИК-, ПМР-спектры синтезированных соединений.

3. Синтез, свойства конденсированных хиназолоновых соединений и промежуточных веществ для их получения

• Метиловые эфиры И-К-антраниловых кислот по сложноэфирной группе вступают в реакции нуклеофильного замещения с гидразингид-ратом, образуя гидразиды Ы-К-антраниловых кислот. Эти же гид-разиды могут быть получены при взаимодействии хлорангидридов N -замещенных антраниловых кислот с гидразингидратом. Найдено, что в зависимости от соотношения реагентов и условий проведения реакции можно получить как гидразиды М-й-антраниловых кислот (ХУ1), так и -дизамещенныз производные гидразина (ХУЛ):

1

с1 ,0 ^гС-МНМН^ Na.Hn СН30'С-

XVI

д

^ХЫ-Ю)

К

,0

Ь-МНЫН-С

мня адн^мК^-да)

I?

,0

о*.

+ ^ XVI (1и,1ъг,т,т)

н

кАшй «НИ

2,3-^СН3)2СбН3, 3-СР3-С6Н4, Н; К1 = 4-й, Н, 3,5-Сг2, 5-ВГ-, 5-СН3; И = З-СРзС^Н^.

Используя способность гидразидов М-И-антраниловых кислот вступать в реакции ацилирования, мы изучили реакции взаимодействия М-К-анграниловых кислот с янтарным ангидридом и 5-фенил--2,3-дигидро-2,3-фурандионом:

НС1

........

,0 XVI

с-нннукг-с^х-^е

6 О.

ЛкЧ

й

V

,0

\ '1 11 С^МНЙ 0

' ¿к5, Мб

нсг

к.

МП,

О'

\ ,0 у^^С^

Ь^ЫНг, ° ■игр ^

• НС8, ^

¿50

й = -С-А4, Н; Я = 3,5-0^, Н. П г

О

Й-лее взаимодействием ацилгидразидов с о-фенилендиамином в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты синтезировано соединение 150.

Учитывая высокую реакционную способность и основные нуклео-фильные свойства, гидразиды вовлекали не только в реакции ацили- , рования, но и реакции нуклеофильного присоединения гидразидов соответствующих кислот к альдегидам:

К

О

нннн,

¡V -XVI

Й'

й"

с-мны-сн-йг нн-с-д

и

о

(475,176)

,0

Х(Х (451-«а)

к

ъ<=>

,0

ч

О Vй

ШЧ

=снО|

,0 С-МНИ

ОЖО,

129

г

из

-си-О1

N0,

С целью нахождения удобных способов получения неизвестных ранее, потенциально биологически активных производных 2-арил--2,3-дигидро-Ш-1,3,4-тиадиазоло-[2,3-в] -хиназолинона-5 проведен синтез по схеме:

Состав и строение полученных соединений 129-192 подтверждено данными Ш-, ПМР-спектров и элементного анализа.

Индивидуальность синтезированных соединений определялась ме-

4. Биологическая активность производных 4(1Н; ЗН)-хинаэо-линона, тетрагидрохиказолинона-4, 2-арил-2,3-дигидро--5H-1,3,4-тиадиазоло- [2,3-в] -хиназолинона-5

Биологические испытания проводились на кафедрах физиологии, фармакологии, микробиологии Пермского фармацевтического института. Исследованиям подвергнуты 112 соединений на выявление у них противовоспалительной, анальгетической, противосудорожной, антиагрегантной, антимикробной активности.

Фармакологический скрининг показал, что противосудорожную активность проявляют только хиназолоновые производные: бромиды 4(ЗН)-хиназолинон'ия и I,2,3,4-тетрагидрохиназолиионы-4. Найдено, что с введением адамангильного радикала в 1-ое положение хиназо-лонового цикла противосудорожное действие усиливается (соед, 127), а замена перхлорат-аниона на бромид приводит к новому виду актив-

XIX (458-174)

тодом тонкослойной хроматографии на пластинках

ности - антиагрегантной, уменьшению токсичности соединений и улучшению растворимости, в том числе и в воде (соед. 89, 90, 91).

Установлено, что на противосудороиную активность бромидов 4(ЗН)-хинаэолинония оказывает влияние положение заместителя в фенильном радикале в третьем положении хиназолонового цикла. Так,-наиболее активным оказался бромид 1,2-диметил-3-(2' -метилфенил)--4(ЗН)-хиназолинония (соед. 89), который по условной широте фармакологического действия (УШФД) превосходит гексамидин примерно в три раза, проявляя малую токсичность.

Исследования показали, что все водорастворимые соединения, полученные на основе антраниловой кислоты и ее производных, обладают антиагрегантной активностью. Обнаружено, что антиагрегант-ную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови проявили бромистоводородные соли 4(ЗН)-хиназолинония, соли замещенных актракиловых кислот, метиленгидразидов, ацилгидразидов. Наибольший интерес представляет бромистоводородная соль N -адамантил-антраниловой кислоты (соед. 92), превосходящая папаверина гидрохлорид по выраженности действия в 4,1 раза, по токсичности в 16,6 раза соответственно.

Противовоспалительная активность выявлена у ацилгидразидов N-й-антраниловых кислот и 3-амдаозамещенных 4(ЗН)-хиназолинона. Наибольшую активность проявил • 2-( 3' ,4' ,5' -триметоксифенил)-3-фур-фурилиденамино-4(ЗН)-хиназолинон (соед. 49) (% торможения воспаления 61,3 % против 36 % у ортофена).

Микробиологическому скринингу были подвергнуты N-замещенные анграниловые кислоты, их метиловые эфиры, метиленгидразиды, 4(1Н; ЗН)-хиназолиноны, тиадиазоло-[2,3-в^-хиназолиноны-5 и т.д., всего 98 соединений, 86 из которых проявили противомикробную активность. Следует отметить, что все исследуемые вещества обладают антимикробной активностью с ИИК от 500 до 0,06 мкг/мл. Установлено, что наибольшую активность синтезированные соединения проявили в отношении З^АигеиБ и Вас. апtracOi.de5 . Так, 2-пропил--3-(5-нитрофурфурилиден)амино-4(ЗН)-хиназолинон (соед. 18), проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность, имеет МИК = 0,06 мкг/мл, превосходя по данному показателю эталон сравнения - этакридина лакгат в 8333 раза.

При изучении связи строения с антибактериальной активностью в ряду 2-арил(алкил)-3-(Е-метилен)амино-4(ЭН)-хиназолинона установлено, что на проявление антимикробного действия оказывает влияние природа заместителя во втором положении хиназолонового цикла.

Иак правило, ароматические радикалы снижают антимикробную активность, а алифатические, напротив, увеличивают. При этом замечено, что активность зависит от длины радикала: увеличение длины углеродной цепочки алифатического радикала сопровождается увеличением активности (соед. 61 и 18) и уменьшением токсичности.

Анальгетическую активность проявляют замещенные гидразиди N -Ы-антраниловых кислот, а также 3-аминозамещенные 4(ЗН)-хиназо-лшона. Следует отметить, что для проявления анальгетического действия у 3-аминозамещенных 4(ЗН)-хиназолянона необходимо наличие во втором положении хиназолонового цикла пропильного радикала. В свою очередь, в ряду 2-прого1л-3-(К-метилен)амино-4(ЗН)-хиназоли~ нонов наблюдается следующая зависимость анальгетического действия от И в метиленаминном фрагменте: {^С=СН-е_М-№0г.'<\ 5-нитрофу-рил-2 <2,4-(0СН3)2С6Н3 (соед. 16, 16, 20).

Наибольшую анальгетическую и противовоспалительную активность среди ацилгидразидов Ы-В-антраниловых кислот проявили ацильные производные гидразида N -[3-(трифторметил)фенил)]антраниловой кислоты. Установлен ряд закономерностей между анальгетическим действием и строением синтезированных соединений. Найдено, что гидрохлориды полученных веществ снижают анальгетическую активность. Обнаружено, что в зависимости от радикала при МН-грунле в ацильном фрагменте активность убывает в следующем ряду: 3-СР3С6Н4> 2,3-(СН3)2СбН3 ¡О СН2-Щ=СН2. Также необходимо отметить, что заместители в бензольных кольцах антраниловой кислоты способствуют увеличению анальгетического действия (соед. 148 и 147, соед. 138 и .142).

Результаты фармакологических испытаний указывают на перспективность дальнейшего поиска биологически активных веществ в,рдпу производных 4(1Н; ЗН)-хиназолинона, тетрагидрохиназолинона-4, 2-арил-2,3-дигидро-5й-1,3,4-тиадиазоло- [2,3-в]-хиназолинона-5, а также среди исходных веществ ,пля их синтеза.

ОБЩИЕ вывода

1. Разработаны доступные способы синтеза биологически активных N-замещенных антраниловых кислот, метиловых эфиров, гидразидов и ариламидов этих кислот.

2. Установлено, что ариламиды Ы-метилантраниловой кислоты легко ацилируются и циклизуются в бромиды 4(ЗН)-хиназолинония.

3. На основе N -замещенных антраниловых кислот и их производных получены новые ряды соединений - арилиден- и ацилгидрази-ды N-замещенных антраниловых кислот, 2-арил(алкил)-3-амино-

-4(ЗН)-хиназ олиноны.

4. 3-Амино-4(ЗН)-хиназолиноны легко вступают в реакции нуклеофильного замещения (ацилирования) и нуклеофильного присоединения (конденсации с альдегидами).

5, Проведен целенаправленный синтез 1-(адамантоил-1)-2-

- (R-фенил)-З-б ензил-1,2,3,4-тетрагидрохинаэолинонов-4.

6. Высказан предположительный механизм циклизации арилиден-гидраэидов антраниловых кислот в 2-арил ДЗ-дигидро ЬИ-1,3,4— -тиадиазоло-[2,3-в]-хиназ олинонн-5.

7. Проведены реакции циклизации N -R-антрсШЮЮвчх : ислот в 4( IH) -хиказоликоны и осуществлен синтез новых I-R-2-ь'етилен-гидразино-4( Ш) -киназолинонов.

8. В результате проведенных исследований получено 130 неиз вестных в литературе соединений. 112 соединений подвергнуты скринингу, в результате которого найдены вещества, обладающие противосудорожным, анальгетическим, прогчвовоспалитель.'-'ым, ан-тиагрегангным и антимикробным действием.

9. По данным биологических испытаний для углубленного изучения рекомендованы:

- бромиетоводородная соль N -адамантилантраниловой кислоты и гид рохлорид бензимидазолилпропионилгидразида антраниловсй кислоты, проявляющие антиагрегантную активность против тромбоцитов плазмы кроги;

- 2-пропил-3-(5 -нитрофурфурилиден)амино-4(ЗН)-хиназолинон, про являющий противосгафилококковую и анелъгетическую активность.

10. Установлены некоторые закономерности между биологичес кой активностью и строением полученных соединений, что мокет служить в качестве теоретической базы для дальнейшего направленного синтеза биологически активных веществ.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих

работах:

1. A.c. 1499890 (СССР). 5-Нигрофурфурилиденгидразид 5-бром -К-ацетилантраниловой кислоты, проявляющий анальгетическую и про

тивостафилококковую активность /Н.И, Чернобровин, Ю.В, Кожевников, О.В. Лупкова и др. - № 4348599; заявл. 22.12.87.

2. A.c. 1547263 (СССР). 1-(Адамантоил-1' )-2-(2' ,4' -диметокси-фенил) -З-бшзил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинон-4, проявляющий противосудорожную, анальгетическую активность и обладающий способностью пролонгировать гексеналовый наркоз, угнетать ориентировочного реакцию и двигательную активность /Н.И. Чернобровин, Ю.В. iio-жевников, О.В. Пупкова и др. - № 4453591; заявл. 20.05.88.

- 3. A.c. I558915 (СССР). 2-(5'-Нитрофурил)-2,3-дигидрот5Н--1,3,4-тиадиазоло-[2,3-в]-хиназоликон-5, проявляющий противомик-робную активность /Н.Й. Чернобровин, Т.В. Ночинова, О.В. Пупкова и др. - & 446Р947; заявл. 29.07.88.

4. A.c. 1571992 (СССР). Бромцлы 1,2-диметил-3-арил-4(ЗН)-хи-назолинония в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов /Ю.В. ifo-жевников, О.В. Дупкова, Н.И. Чернобровин и др. -■№ 4480916; заявл. 3.06.88.

5. A.c. 1640966 (üCCP). Гидрохлорид бензимидазолилпропионил-гидразида антраниловсй кислоты, проявляющий антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови /Н.И. Чернобровин, О.В. Бобровская, В.Я. Сыропятов и др. - № 4716078; заявл. 04.07.89.

6. A.c. 1626624 (СССР). 2-Метил-3-[р-хлор-|-(4-нитрофенил)ал-лилиден]амино-4(ЗН)-хиназолон, проявляющий противомикробцую активность /Н.И. Чернобровин, О.В. Бобровская, ¡U.B. Кожевников и др. -№ 4740438; заявл. 4.07.89.

7. Положительное решение о выдаче A.c. по заявке № 4893110/04 от 21.12.90. Бромистоводородная соль N-адамантилантраниловой кислоты, проявляющая антиагрегантную активность по отношению к • тромбоцитам плазмы крови./Н.И. Чернобровин, О.В. Бобровская, Б.Я. Сыропятов и др. - (Не подлежит публикации).

8. Положительное решение о выдаче A.c. по заявке №> 4933125/04 от 17.10.91. И-[|>-Хлор-К-(4-нитрофенил)аллилиден]антраниловая кислота и ее метиловый эфир, проявляющие противомикробную активность /Н.И. Чернобровин, О.В. Бобровская, Н.Ь. Лядова и др. -(Не подлежит публикации).

9. Чернобровин Н.Л., Бобровская О.ь., Дровосзкова Л.П. Синтез и биологическая активность бромидов 1,2-диметил-3-арил-4(ЗН)--хиназолинония //Человек: Перспективы исследования: Тез. докл. межвуз.конф.молодых ученых. - Пермь.: Иерм.гос.ун-т, 1990. - С.89.

10. Чернобровин H.И., Кожевников Ю.В., Цупкова О.В. Синтез и свойства '2,3-дизамещенных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4. -Рукопись деп. в ВИНИТИ.-1988.-№ 7960, В-88.

11. Чернобровин Н.И., Кочинова Т.В., Пупкова О.В. и др. Синтез, свойства и противомикробная активность тиадиазоло-р,3-в^--хиназолинонов-5 //Тез.докл. Всерос.научно-практ.конф.молодых ученых. - Куйбышев,1988.-С.152-3.

12. Чернобровин Н.И., Бобровская О.В., Лядова Н.В. Синтез биологически активных хиназолоновых производных //Тез.докл. Все-союзн.конф. "Ускорение социально-экономического развития Урала". - Свердловск, 1989.-С.41.

13. Чернобровин Н.И., Кожевников Ю.В., Бобровская О.В. и др. Синтез и фармакологическая активность хиназолоновых производных, содержащих 5-нитрофурипьный радикал//Тез.докл. Всесоюзн.совещ. "Кислородсодержащие гетероциклы".-Краснодар, 1990.-С.29.

14. Чернобровин Н.И., Бобровская О.Б. и др. Синтез хиназолоновых производных на основе гидразидов N-B-антраниловых кислот //Тез.докл. научно-практ.конф. "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР" и пленума Всерос.науч.общества фармацевтов.-Владимир,I99I.-C.I02-I03.

15. Чернобровин Н.И., Кожевников Ю.В., Бобровская О,В. и др. Синтез и биологическая активность 1-ацетил-2,3-,шарил-1,2,3,4--тетрагидрохиназолинонов-4 //Хим.-фармац.журн. -1991.-Jf 5.

16. Чернобровин Н.И., Бобровская О.В. Обзор литературы по синтезу биологически активных хиназолоношх производных. - Рукопись деп. в ВИНИТИ. -1990.-JP 3520, В-90.

17. Бобровская О.В., Чернобровин Н.И. Синтез хиназолоновых производных //Тез.докл. Всесоюзн.конф. "Вклад молодых ученых в перестройку фармацевтической науки и образования".-Чимкент,I99J.--С.62-64.

18. Чернобровин Н.И., Кожевников Ю.В., Бобровская О.В. и др. Синтез и биологическая активность хиназолоновых производных на основе замещенных гидразидов N-R-антраниловых кислот. - Рукопись деп. в ВИНИТИ.-1991.-» 445, B-9I.

19. Чернобровин Н.И., Бобровская О.В., Кожевников Ü.B. Синтез солей 4(ЗН)-хиназолинония. - рукопись деп. в ВИНИТИ.-1991,-

1957, B-9I.

20. Чернобровин Н.И., Бобровская О.В., Кожевников Ю.В. Синтез хиназолоновых производных на основе ариламидов и гидразидов

N -R-антраниловых кислот. I. Синтез гидразидов N-R-антраниловых кислот. - Рукопись деп. в ВИНИТИ.-1991.-» 1956, B-9I.

21. Чернобровин Н.И., Бобровская О.В., Кожевников Ü.B. Синтез хиназолоновых производных на основе ариламидов и гидразидов N-R-антраниловых кислот. П. Синтез метилен- и ацилгидразидов N-R-антраниловых кислот. - Рукопись деп. в ВИНИТИ. - 1991. -

» 2407, B-9I.

22. Чернобровин Н.И., Бобровская О.В. Синтез хиназолоновых производных на основе ариламидов и гидразидов N-R-антраниловых кислот. Ш. Синтез и свойства N,N' -дизамещенных гидразидов U-R--анграниловых кислот. - Рукопись деп. в ВИНИТИ. - I99I.~№ 3257, В-91.

23. Чернобровин Н.И., Бобровская О.В., Дворская О.Н. и др. Синтез хиназолоновых производных на основе гидразидов N-R-антра-ниловых кислот, проявляющих антибактериальные свойства //Тез. докл. Первого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва, 1992. - С.17.

24. Чернобровин H.H., Кожевников Ю.В., Бобровская О.В., по-чинова Т.В. Синтез и биологическая активность хиназолоновых производных, полученных на основе гидразидов N-замещенных антрани-ловых кислот //Тез.докл. "Биологически активные соединения,синтез и использование". - Пенза,1992.-С.7-8.

25. Кожевников Ю.В., Чернобровин Н.И..Бобровская О.В. и др. Поиск биологически активных соединений среди производных 4(ЗН)--хиназолона //Тез.докл. "Биологически активные соединения,синтез и использование".-Пенза,1992.-С.59-60.

26. Чернобровин Н.И., Кожевников Ю.В., Боброрская О.В., J1.M. Обвинцева, В.Э. Колла. Синтез и биологическая активность 2-пропил(фенил)-З-арилиденамино-4(ЗН)-хиназолона //Тез.докл. "Биологически активные соединения,синтез и использование".-Пенаа, 1992.-С.60-61.

27.Чернобровин Н.И., Бобровская О.В. и др. Синтез хиназолоновых производных на основе гидразидов N-R-антраниловых кислот // Тез.докл. "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". -Саратов, 1992.-0.9У.