Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

На правах рукописи

КАЛИНИН ДМИТРИЙ ВАДИМОВИЧ

СИНТЕЗ, ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЛЕЙ АРИЛАМИДОВ ЛГ-АЛКИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

14.04.02 — фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 В ПАЯ 2013

Пермь-2013

005059263

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

доктор фармацевтических наук, заслуженный работник высшей школы РФ, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная

фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная

фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической химии очного факультета ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Глушков Владимир Александрович доктор химических наук, доцент, ст.н.с.,

Институт технической химии УрО РАН

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «11» июня 2013 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http://www.mon.gov.ru «/Г» апреля 2013 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГ'ФА Минздрава России http://www.pfa.ni «£Р» апреля 2013 г.

Автореферат разослан » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат фармацевтических наук, ст. преп. ■•■$ — Н.В. Слепова

Научный руководитель:

Панцуркин Владимир Иванович

Научный консультант: Сыропятов Борис Яковлевич

Официальные оппоненты: Коркодинова Любовь Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из важнейших задач современной фармацевтической химии является синтез фармакологически активных соединений и изучение зависимости между структурой, физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью. Установление этих закономерностей дает возможность целенаправленного синтеза и огбора наиболее перспективных фармакологически активных соединений.

Производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот и пиррояидин-2-карбоновой кислоты, в частности, являясь блокаторамн потенциал-зависимых натриевых каналов, нашли широкое применение а медицинской практике в качестве местноанестезирующих средств (бупивакаин, ропивакаин, пиромекаин), в основном, при проводниковой, инфильтрационной и спинномозговой анестезии. Используемые отечественной практикой (офтальмология, стоматология, гинекология, урология) местпые анестетики для поверхностной анестезин (лидокаин, дикашт, бупивакаин) обладают рядом недостатков, например, низкой активностью при поверхностной анестезии, высокой токсичностью, вызывают аллергические реакции. В настоящее время в России не производятся препараты с выраженной поверхностноанестезирующей активностью. Кроме того, даже при небольших хирургических операциях, удалении зубов, аппендэктомии, удалении миндалин наряду с обезболиванием нередко возникает необходимость остановки кровотечений.

Поэтому поиск новых соединений среди производных ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, проявляющих высокую местноанестезирующуго и гемостатическую акгивности одновременно, а также низкую токсичность, является актуальным.

Из источников литерагуры также известно, что производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот являются перспективным классом органических соединений для поиска веществ с разнообразной фармакологической активностью. Среди них обнаружены соединения с антиаритмическими, противовирусными и гипогликемическими свойствами.

Тем не менее, следует отметить, что ариламиды гшрролидин-2-карбоновой кислоты исследованы недостаточно с точки зрения широкого биологического скрининга. Ввиду наличия у этого класса соединений активности в отношении потенциал-зависимых ионных каналов, перспективен поиск новых местноанестезирующих, антиаритмических, антигельминтных и инсектицидных средств среди этих производных.

Цель работы - синтез солей ариламидов М-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, установление их структуры, исследование биологической активности и выявление зависимости активности от структуры соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. осуществить синтез ариламидов Л'-алкилпирролидин-2-карбоновои кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота;

2. провести синтез солей ариламидов Д'-;/~пронил- и Л'-;/-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами;

3. доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;

4. провести скрининг биологической активности синтезированных веществ;

5. исследовать возможную зависимость структура-активность;

6. на основе полученных данных о биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных веществ для углубленных фармакологических исследований. Научная новизна работы:

1. синтезировано 64 соединения, в том числе 53 вещества, неописанные ранее в литературе;

2. изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;

3. исследованы местпоанестезирующая, антиаритмическая, антигельминтная и инсектицидная активности, а также влияние соединений на гемостаз и определена острая токсичность большинства синтезированных веществ;

4. выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением, а также установлена зависимость фармакологической активности соединений от некоторых физико-химических констант.

Практическая значимость. Осуществлен синтез 64 солей ариламидов Д'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты. Среди полученных соединений проведен скрининг местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной, инсектицидной активностей, влияния веществ на гемостаз. С целью дальнейшего возможного внедрения в медицинскую практику для углубленных фармакологических исследований предложены 2',6'-диметиланилид Лг-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид в качестве средства для поверхностной, ипфильтрационной и проводниковой анестезии, 2'-этокеианилид .Л/-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид и 2'-броманилид Л'-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, обладающие антиаритмическими свойствами; 4'-метиланилид Л-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат в качестве антигельминтного средства и 2',4Г-димётиланилид А^-к-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидную активность. Выявлены закономерности проявления биологической активности соединений в зависимости от их структуры, на основе которых предложены рекомендации по синтезу биологически активных веществ. Получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

Личное участие автора. Автор непосредственно участвовал в проведении научных экспериментов (проведение синтеза и изучение биологической активности новых соединений), обработке и интерпретации экспериментальных данных, апробации результатов исследования, подготовке публикаций и патентов на изобретение по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 -фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах, конференциях различного уровня, в том числе итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2008-2012), конференции

«Фармация и общественное здоровье» в честь 110-летия организации Екатеринбургского общества по торговле аптечными товарами «РОТАТ» (Екатеринбург, 2008), межвузовской конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2009), 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ, «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2010), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), LXX всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА «Молодежная наука 2010: технологии, инновации» (Пермь, 2010), научной конференции «Curtin Health Innovation Research Institute (CHIR1) conference» (Австралия, Перт, 2012), научной конференции «The second International Conference and Exhibition, PharmaTech 2012 on Pharmaceutical, Nutraceutical and Cosmeceutical Technology» (Малайзия, Куала-Лумпур, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах списка ВАК, 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент Российской Федерации на изобретете.

Объем н структура диссертации. Содержание работы изложено на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу, установлению структуры соединений и исследованию их биологической активности, методических глав: экспериментальной химической части и методов исследования биологической активности, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 30 схем, 26 таблиц, 36 рисунков. Список литературы включает 132 работы, в том числе 51 на русском языке и 81 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез, структуры и физико-химические свойства солей ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоиовой кислоты.

2. Исследования биологической активности солей ариламидов 1У-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты (местноанестезирующая, антиаритмическая, антигельминтная, инсектицидная и гемостатическая).

3. Анализ корреляционной зависимости продолжительности местноанестезирующей активности и липофильных констант заместителей при пирролидиновом атоме азота у синтезированных соединений.

4. Исследование влияния природы заместителей ароматического кольца синтезированных веществ на распределение электронной плотности в молекуле и их местноанестезирующую активность.

5. Характеристика соединений с выраженной местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной и инсектицидной активностью, перспективных для внедрения в медицинскую практику.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Фармакологическая активность соединений в ряду амидов аминокарбоновых и азациклоалканкарбоновых кислот, методы их получения

(обзор литературы)

В главе представлен анализ данных литературы но биологической активности амидов аминокарбоиовых и азациклоалканкарбоновых кислот.

Обсуждаются способы синтеза производных амидов аминокарбоновых и азациклоалканкарбоновых кислот.

Глава 2. Синтез производных ариламидов Л-алкилпирролид1Ш-2-карбоновой кислоты С, целью поиска новых фармакологически активных соединений, а также изучения зависимости биологической активности веществ от физико-химических свойств, был осуществлен синтез солей ариламидов ,¥-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в ароматическом кольце и при гетероатоме азота.

Синтез гидрохлоридов ариламидов Ы-алкилпирролидин-2-карбоновой

кислоты

Синтез ариламидов Л-алкилиирролидин-2-карбоновой кислоты был осуществлен по известной методике с некоторыми изменениями по следующей схеме:

с,—XQ «« 9V-© jsl QvtD

"" J,, н R " R, 0 / в. о Г

R

СГ

Вг " " в' R, " /

R

5

la-i, l!a-l, llla-h, IVa-s

R = 2,4-(СН3)2 (la, lie, Illa, IYf, IVg, IVh, IVi, IVs), 2,6-(CH3)2 (lib, lllb, IVo, IVq, IVr), 2-CF3 (lb, Hg). 2-F (Ic, lie, lllg, IVI), 2-C1 (Hf, IIIc), 2-Br (Id, Ilh), 2-1 (Hi), 2,4-(Br)2 (Ilk), 2,4-(С1)г (HI), 2,6-(Cl)2 (IVp), 2-CH3 (Ie, Ha, Hid, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe), 2,6-(CH3)2 (If), 2-C2H5 (Ig, Ilj, nie, IVm, IVn), 2-OCH3 (Ih, IHh), 2-OC2H5 (Ii, lid), 2,4,6-(CH3)3 (Ij, Illf, IVj, IVk), 4-CF3 (Ik), H (II);

R, = CH3 (IVb, IVf, IVk, IVm, IVp, IVr), C2H5 (IVc, IVg, IVj), н-С3Н7 (Ia-1), n-C4H9 (Ila-i), трет-C4H9 (IVs), //-C5Hn (IVd, IVh, IV!, IVn, IVq), н-С6Н13 (IVe, IVi, IVo),

О (IIIa-h), Ph-CH2- (IVa)

Схема 1. Синтез гидрохлоридов ариламидов Д'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

5-Хлорпентановую кислоту (1) при действии брома в присутствии каталитических количеств треххлористого фосфора переводили в 2-бром-5-хлорпентановую кислоту (2), которую без выделения при действии хлористого тионила переводили в хлорангидрид (3). Ариламиды 2-бром-5-хлорпентановой кислоты (4) получали из 3 и ароматических аминов при их взаимодействии в растворе хлороформа при температуре 0-10°С. После перекристаллизации из гексана 4 кипятили в течение 25 ч с соответствующим алкиламином в растворе толуола в присутствии каталитических количеств йодистого калия и получали основания ариламидов Л,-алкилпирролидин-2-карбоиовой кислоты (5). Производные Л^-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IVb, IVf, IVk, IVm, IVp, IVr) и Л'-отилпирролидип-2-карбононой кислоты (IVc, IVg, IVj) были получены путем пропускания через толуольный раствор 4 при постоянном перемешивании газообразных метиламина и этиламина, соответственно. Синтезированные основания 5 при действии хлористого водорода в эфире переводили в гидрохлориды (Ia-1, IIa-1, Hla-h, IVa-s).

В ИК - спектрах гидрохлоридов ариламидов Л'-;;-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты присутствуют полосы деформационных колебаний ароматических С-Н в области 700-800 см"1, полосы валентных колебаний амидной карбонильной группы при 1690-1696 см"1, N11 связи амидной группы при 3120-3150

см"1.

В масс-спектре 2'-фторанилида Л'-н-бугилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (Не) присутствуют пики фрагментных ионов с m/z 138 |FC61 14NHC=0]+,

Ф Ф Ф Ф

126 [О ], 124 ], НО [FC6H3NH]+, 95 [PhF]', 84 [ ¿<4 82 [ '-'Ч, 77 [Phf, 42 [CH3N=CH]+, подтверждающие данную структуру.

В спектрах ЯМР 'Н гидрохлоридов ариламидов Л-н-пентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (соединения IVd, IVh, 1VI, IVn, IVq) имеются: триплет трех протонов метальной груши.! пентилыюго радикала при гетероатоме азота в области 0,87-1,00 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп пентилыюго радикала при гетероатоме азота в области 1,15-1,45 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пентильного радикала при гетероатоме азота в области 1,50-1,80 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,88-2,20 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,58-2,78 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пентильного радикала при гетероатоме азота в области 3,00-3,35 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой ¡руппы пирролидинового цикла в области 3,50-3,80 м.д., триплет одного протона метановой группы пирролидинового цикла при 4,30-4,66 м.д., мультиплет трех (IVh, IVq) или четырех (IVd, FVl-n) протонов ароматического кольца в области 6,85-7,85 м.д., уширенный синглет протона -NH- группы в области 9,45-9,73 м.д., синглет протонированного пирролидинового атома азота при 10,44-10,97 м.д.

В спектрах ЯМР *Н гидрохлоридов ариламидов .\г-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (соединений Ша-h) имеются: три мультиплета шести протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,00-1,66 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла в области 1,77-2,10 м.д., мультиплет четырех протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,95-2,20 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,45-2,63 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла в области 3,00-3,45 м.д., мультиплет метановой группы циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,40-3,79 м.д., триплет одного протона метановой группы пирролидинового цикла в области 4,55-4,95 м.д., мультиплет двух (Ulf), трех (Ша-b) или четырех (IIIc-c, IUg-h) протонов ароматического кольца в области 6,85-7,80м.д., уширенный синглет протона -NH- группы в области 9,20-9,47 м.д., синглет протонированного пирролидинового атома азота при 10,88-11,02 м.д.

Синтез солей ариламидов N-н-пропил- и 1М-н-бутилпирролидии-2-карбоповой кислоты срахчичпымн кислотами С целью изучения влияния аниона кислоты на проявление фармакологической активности в ряду ариламидов Л'-«-проплл- и Л-и-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты были синтезированы их соли с бромистоводородной, йодистоводородной, хлорной, азотной и борной кислотами по схеме 2:

н ^ I—\ tí /—V н _

-NH \ \¡J> Ci — N ^ X J i \jj X

R, 0 Г "i ° J R, 0 /

R R Va-m R

R = 2,4-(CH3)2 (Va-Vh), 2-0СH, (Vi), 4-CH, (Vj), 3-CH3 (Vk), 4-OC2H5 (VI),

4-C2H5 (Vmj; R, = -C3H7 (Va-e, Vj), -C4H9 (Vf-i, Vk-m)

X = HBr (Vb, Vg), HI (Vc, Vh), HC104 (Ve, Vi), HN03 (Va, Vf), H3B03 (Vj-in). Схема 2. Синтез солей ариламидов ÍV-w-пропил- и Аг-н-бутилгшрролидин-2-карбоновой кислоты

Глава 3. Экспериментальная химическая часть

В главе описываются методики синтеза полученных соединений.

Глава 4. Методы исследования биологической активности

Острую токсичность синтезированных соединений определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-25 г при внутривенном введении. Вещества вводили растворенными в изотоническом растворе хлорида натрия из расчета 0,1 мл на 10 г живого веса. Результаты обрабатывали но Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (LD50) при Р<0,05.

Поверхностноанестезирующую активность соединений определяли на роговице глаза кролика по методу Ренье. Индекс Ренье - показатель глубины анестезии. Подопытных животных обоего пола массой 3,0-3,8 кг помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову, затем в конъюнктивальный мешок вводили по 2 капли 1% раствора исследуемого вещества и определяли время начала анестезии по исчезновению роговичного рефлекса. В качестве эталонов сравнения использовали 1% водные растворы лидокаина, тримекаина, ропивакаина, пиромекаина и бупивакаина. Каждое вещество исследовали на 4-6 кроликах. Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при р<0,05.

Активность веществ при инфильтрационной анестезии оценивали в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола. Местноанестезирующее действие соединений и эталонов сравнения (ропивакаин, бупивакаин) исследовали с помощью видоизмененного метода Büíbring и Waida при электрическом раздражении кожи животного (электростимулятор «ЭСЛ-2»). По изменению величины порога в процентах к исходной величине оценивали глубину анестезии. По времени увеличения порога раздражения определяли продолжительность анестезии в минутах. Увеличение пороговых значений раздражения более, чем в 2 раза было принято за 100% глубину анестезии. Каждое соединение было исследовано на 6 крысах.

Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 2,8%-ного раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Испытуемые вещества вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма (EDso) при Р <0,05.

Влияние соединений на гемостаз. Исследование влияния соединений па свертывающую систему крови проводили in vitro с помощью коагулометра "Минилаб 701". В опытах использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние на свертываемость крови определяли по времени рекальцификации. Активность соединений изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона сравнения антикоа1улянтной активности использовали раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови; эталон сравнения гемостатической активности — этамзилат в концентрации 1 мг/мл.

Антигельминтная активность соединений была изучена на взрослых особях земляных червей (ЬитЬпсиэ 1сггс5,Пг!з) по причине их анатомического и физиолошческого сходства с кишечными паразитами по широко применяемой методике М.П. Николаева Активность соединений и эталонов сравнения (пирантел, левамизол) в виде 0,5% водных растворов оценивали по времени, которое необходимо, чтобы вызвать гибель червей.

Инсектицидная активность соединений была изучена на личинках комаров СЫгопот1с1ае по широко применяемой методике. Личинки комаров (мотыль) помещали в чашку Петри с 5 мл 0,1% водного раствора исследуемого соединения или эталона сравнения (имидаклоприд, малатион, пиримифос, диазинон) при комнатной температуре. В качестве контроля использовали эквиобъемное количество воды очищенной. Активность соединений оценивали по времени, которое необходимо, чтобы вызвать гибель личинок. Среднее время продолжительности жизни личинок в растворе каждого соединения сравнивали со временем продолжительности жизни в растворе эталонов сравнения.

Глава 5. Результаты исследования биологической активности Результаты изучения острой токсичности соединений приведены в таблице 1.

Таблица1

Острая токсичность гидрохлоридов арнламидов Л'-алкплт1рролидин-2-кар<хшовой кислоты

/-\ Н

сг

I

Соеди нение К «1 ГБ^о. мг/кг, в/в Соеди нение и 1 1.1)50, мг/кг, * 1 в/в

1а 2,4-(СН3)2 СзН,-н 35,5 (29,0-42,0) 1Ы 2-ОС2Н5 С4Н9-Н 32,5 (28,0-38,0)

1Ь 2-С?ъ С3Н7-н 81,5(66,0-100,0) Не 2-Р С4Н9-Н 32,5 (28,0-38,0)

1с 2-Н С3Н7-11 41,0(35,0-17,0) ИГ 2-С1 С4Н,-н 44,7 (39,0-50,0)

М 2-Вг С3Н7-Н 34,6(25,0-48,0) "В 2-СР, С4Н9-Н 35,5 (29,0-42,0)

1е 2-СНэ СзНт-н 35,5 (31,0-40,0) 11Ь 2-Вг С4Н,-н 43,5 (32,0-60,0)

К 2,6-(СН3)2 С3Н7-1. 27,4 (20,0-38,0) Ш 2-1 С4Н9-Н 41,0(35,0-47,0)

. г8 2-С2Н5 С3Н7-Н 70,8 (62,0-80,0) 2-С2Н5 С, [1,-11 30,0(24,0-38,0)

Ш 2-ОСНЗ С3Н7-Н 65,0(53,0-80,0) 11к 2,4-(ВГ)2 СЛ,-н 239,0(190-300)

11 2-ОС2Н5 С3Н7-11 56,4 (49,0-64,0) III 2,4-(С1Ь С4Н9-Н 32,5 (26,0-40,0)

ц 2,4,6-(СНз)з Сзнт-Н 16,3 (13,0-20,0) Ша 2,4-(СН3)2 СбН„-ц 65,0(43,8-88,6)

1к 4-СТ3 С3Н7-Н 51,5(45,0-69,0) ШЬ 2,6-(СН3)2 С6Н;1-ц 20,5(14,6-28,7)

На 2-СНз С4Н9-н 16,3 (14,0-19,0) Шс 2-С1 С„Н„-ц 95,0(76,0-119,0)

НЬ 2,6-(СН,)_, С4Н.;-н 9,2 (6,7-12,7) ИМ 2-СНз С6Н„-ц 12.9(10,0-16,0)

Пс 2,4-(СНЗ)2 С4Н9-Н 60,0 (48,0-74,0) Ше 2-С2Н5 СбНц-Ц 30,0 (24,0-38,0)

ШГ 2,4,6-(СН,)з СбНц-Ц 15,0(12,0-17,0) IV) 2,4,6ЧСН,)з С2Н5 32,5 (28,0-38,0)

Ш8 2-¥ СеНц-и 56,4 (49,0-64,0) 1Ук ЧгАМСЮ, СНз 32,5 (26,0-40,0)

1Уа 2-СНз бензил 35,5 (31,0-40,0) IV! 2-Г С5Ни-н 28,2 (23,0-34,0)

1УЬ 2-СН, СНз 32,5 (2.6,0-40,0) 1Ут 2-С2Н, СНз 70,8 (62,0-80,0)

1Ус 2-СНз С2Н5 36,8 (26,0-50,0) 1\'п 2-С2Н5 С5Н11-Н 47,7 (38,0-60,0)

1Ус1 2-СН3 С5Ни-н 32,5 (28,0-38,0) 1Уо 2,6-(СНз): С6Н,з-н 23,9(19,0-30,0)

IVe 2-СН;, СбН„-н 35,5 (29,0-40,0) lVp 2,6-(Clfe СНз 65,0 (56,0-75,0)

IVf 2,4-(СН3)2 СН3 65,0 (56,0-75,0) IVq 2,6-(СН3)2 С5Н„-н 16,3 (13,0-20,0)

IVg 2,4-(СН3)2 С,Н5 51,5(42,0-63,0) IVr 2,6-(СНЗ)2 СНз 70,8 (59,0-84,0)

IVh 2,4-(СН,), С5Н„-н 28,2 (24,0-32,0) lVs 2,4-(СНЗ)2 С4Н9-Т 28,2 (23,0-34,0)

FVi 2,4-(СН3)2 СбН,3-н 20,5 (18,0-24,0) Пиромекаин 35,5 (29,0-40,0)

Лидокаин 39,3 (34,2-44,5) >гл ЧЧ)!.*:;:т 1110*

Трямегсаин 35,5 (29,0-42,0) Гепарин 1780*

Ропивакаип 14.1 (12,0-17,0) Пирантел 4470 (29835815)**

Бупиваканн 3,9 (7,5-10,6) Левамизол 282(159-419)**

* - значение 1.П5о взято из литературы

** - 1ЛЭ5С, определена при пероральном введении (для антигельминтных препаратов)

Как видно из таблицы 1, природа заместителя ароматического фрагмента и Л'-алкильного заместителя значительно сказывалась на токсичности ариламидов Л'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты. Opmo-метильные производные проявили сравнительно высокую токсичность. Удлинение цепи заместителя в ароматическом ядре во всех случаях приводило к снижению острой токсичности в 1,5-2 раза. Замещение o/wio-метильной группы на галогено- (F, Cl, Br, I), алкокси- или трифторметильную группу практически во всех случаях понижало токсичность соединений в несколько раз. При увеличении углеродной цепи заместителя при гетероатоме азота происходило последовательное возрастание острой токсичности соединений. Таким образом, полученные соединения относятся, в основном, к умеренно токсичным веществам.

Активность ариламидов №алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии Результаты исследования активности веществ при поверхностной анестезии представлены в таблицах 2-3. В результате исследования местноанестезирующей активности 56 синтезированных соединений было обнаружено 44 вещества, вызывающих местную анестезию, среди которых оказалось 15 веществ с малой (<30 мин), 13 веществ со средней (>30 мин) и 16 веществ с высокой (>50 мин) продолжительностью анестезирующего действия (табл. 2-3).

Как видно из таблиц 2 и 3, поверхностноанесгезирующая активность гидрохлоридов ариламидов А-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты зависит как от природы заместителя в ароматическом ядре, так и от характера JV-алкильного заместителя пирролидинового цикла Среди ариламидов Л'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты наибольшую активность при поверхностной анестезии проявили ор/ио-метильньге, 2',4'-, 2',6'-диметильные и 2',4',6'-триметильные производные. Замещение метальных групп в ароматическом ядре на алкокси-, галогено-, трифторметильную группы во всех случаях выражалось в снижении анестезирующего действия. Увеличение длины углеродной цепи алкильного заместителя в ряду Л'-метил->Л'-этил->Лг-н-пропил->Л'-н-бутил->Лг-цикло1"ексил-закономерно соответствует росту глубины и продолжительности анестезирующего эффекта. Результаты исследования влияния аниона кислоты на проявление местноанестезирующей активности представлены в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, наибольшую местноанестезирующуто активность проявили соединения Ia, Vb и Vg - соли с галогеноводородными кислотами (HCl, НВг). Индекс Ренье составил 1289,ШЛО,9; 1180,0±68,7 и 1230,5±50,7, продолжительность анестезии - 66,7±9,9; 61,4±5,5 и 62,7±4,3 мин, соответственно, что превосходит активность лидокаина, тримекаина и сравнимо с действием ропивакаина.

Активность гидрохлоридов ариламидов Лг-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии

Соедв псяве И и. Поверхностная анестезия Сое ди иение И Поверхностная анестезия

Индекс Репье Продолжит-ть анестезии, май

Индекс Ренье Продолжит-ть анестезии, мип

1а 2,4-(СН,)2 С,Н,-н 1289,ОНО,Г'"** 66,7*9,9"-" ИЬ 2,6-(СН3)2 С4Н9-Н 1258,0*34,8"-"'" 57,5*2, Г'ь

1с 2Л С.,Н7-н 623,0*63,1 28,7±б,1 Ис 2,4-(СН,)2 С4Н9-Н 1 Ю4,0±62,3*'ь 59,0*7,8"'1'

И 2-Вг С3Н7-Н н/а н/а 1Ы 2-ОС2Н5 С4Н9-Н 257,5*85,9 10,6*2,9

1е 2-СНз С5Н7-Н 907,5*134,7" 44,2*6,3 Не 2-Р С4Н9-Н 444,8*11.4,9 26,5*5,2

И" 2,6-(СН3)2 С3Н7-Н 536,0*65,2 28,7±1,4 2-С1 С4Н9-Н 215,0+56,4 13,0 + 2,5

1В 2-С2Н< С3Н7-Н 839.5*83,7" 43,5*6,4 "8 2-СР, С4Н,-н 467±93,8 20,4±3,6

Ш 2-ОСН, С3Н7-Н н/а и/а ПЬ 2-Вг С4Н9-Н н/а и/а

й 2-ОС2Н5 СзН,-н 390,0*45,6 16,2*2,7 Ш 2-1 С4Н9-Н 429,0±97,3 20,3+1,1

ч 2,4,6-(СН3), С5Н7-Н 944,7* 122,4" 48,7*3.5" щ 2-С2Н5 С4Н9-Н 73,5±15,9 12.7+1,4

1к 4-СТз С3Н;-Н 190,0*27,3 16,3*1,3 Пк 2,4-(Вг)2 С4П9-Н н/а н/а

На 2-СН, С„Н,-н 1030,0*59,9*'" 49,4*4,5" III 2,4-(С1)2 С4Н9-Н н/а н/а

Лидокаин 831,7 + 55,6 37,8 ± 3,7 Бупивакаян 1218,0+29,3 94,0+3,5

Тримекаин 559,0 ±26,1 31,6 + 4,4 Пиромекаин 1099,8±62,8 72,8±7,5

Ропивакаин 1001,1186,1 58,4±2,7

н/а-неактивное соединение

а - р<0,05 в сравнении с лидокаином; с - р<0,05 в сравнении с ропивакаином; е - р<0,05 в сравнении с пиромекаином Ь - р<0,05 в сравнении с тримекаином; с! - р<0,05 в сравнении с бупивакаином

Таблица 3

Активность гидрохлоридов ариламидов А'-алкилнирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии

Сосда нение В и. Поверхностная анестезия Сосди пение В я. Поверлноствая анестезия

Индекс Ренье Продолжит-ть анестезии, мин

Индекс Ренье ПрОДОЛЖИТ-ТЬ анестезии, мип

Ша 2,4-(СН,), ан„-ц !226,0±30,0*'ь,с 73,2±3,7*'ь'с ГУе 2-СН, С6Н|,-н 1225,0±75,0"-' 75,7+3.1"'""'

И1Ь 2,6-(СН3), С6Н„-ц 1286,9±8,9*,ь'с'а'' 119,3±9,9*ь'с,,,> IV Г 2,4-(СН,), СН;, н/а н/а

Шс 2-С1 С6Н|Гц 734,8±76,5 41,3±2,4 2,4-(СН,), С2Н5 143,0±35,1 10,7+1,6

11И 2-СН, С,-,Нп-Ц 1002,3*77,0' 46,5x2,7' 1УЬ 2,4-(СН,): С3Н,гн 851,0±64,2" 50.0±5.3*'

ПК 2,4,6-(СН,)5 С6Нц-ц 1зоо,о±о,о",'л'1-' 124,5±11,2",Ьл'1'' IV! 2,4-(СН3); С6Н,5-н 1064,3=121,4' 58,3±1,4*'ь

Ш8 2-Й Сс,Нп-ц 931,6±104,1ь 48,6±6,9Ь 1У) 2,4,6-(СН,)з с,н5 643,5±33,7 47,5±2,9Ь

ИШ 2-ОСНз С,Д1|Гц 869,3±137,7Ь 45,3±7,7 1Ук 2,4,6-(СН,)з СН, 179,0±45,9 11,0±1.0

1Уа 2-СН, бензил н/а н/а 1Ут 2-С:Н3 СН, н/а н/а

1УЬ 2-СН, сн, н/а н/а 1Уп 2-С2Н5 СзН,,-н 127,3±23,0 11,3±1,7

1Ус 2-СН., с2н3 н/а н/а 1Уо 2,6-(СН,)2 С6Н„-н 791,5*135,9 45,2±6,7

1уа 2-СН, С5Н„-н 1165,6+58,3"'ь 59,8±2,8,ц' 1Ур 2,6-(С1)2 СН3 241,2±74,9 22,5±4,2

Лидокаин 831,7+55,6 37,8 ± 3,7 [У5 2,4-(СН,)2 С4Н9- трег 728,7+86,1 40,0±4,5

Тримекаин 559,0 + 26,1 31,6 ±4,4 Бупивакаин 1218,0±29,3 94,0±3,5

Ропивакаин 1001,1+86,1 58,4±2,7 Пиромекаин 1099,8+62,8 72,8+7,5

н/а - неактивное соединение

а - р<0,05 в сравнении с лидокаином; с - р<0,05 в сравнении с ропивакаином; е - р<0,05 в сравнении с пиромекаином Ь - р<0,05в сравнении с тримекаином; (1 - р<0,05 в сравнении с бупивакаином

Активность солей ариламидов /У-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии

R Ь Г

Rl R

Соеди нение R R. X" Поверхностная анестезия

Индекс Ренье Продолжнт-ть апестезин, мин

1а 2,4-(СН,)2 с,н7 HCl 1289,0±10,9"'lw,''; 66,7±9,9*'ь

Va 2,4-(СН,)2 с,н7 HNC>3 1130,7±24,8*'b 54,25±1,4*'|>

Vb 2,4-(СН,)2 с,н7 НВг 1180,0±68,7"'ь 61,4±5,5''b

Ve 2,4-(СН3Ъ С3Н7 HI 858, Odfc 9,4" 44,0±5,6

Ve 2,4ЧСН3)2 с,н7 нсю4 н/а н/а

lie 2,4-(СН,)2 С4Н9 HCl 1104,0±62,3"'1' 59,0±7,8"'b

Vf 2,4-(СН,)3 С4Н9 HNO, 849,7±89,3" 45,3±4,2"

Vg 2,4-(СН3)2 С4Н9 НВг 1230,5±50,7"-м 62,7±4,3*'ь

Vh 2,4-(СН,)2 С4Н9 HI 1004,0+113,9Ь 54,3±1,3*'ь

Vi 2-ОСНз С4Н9 нсю4 н/а н/а

Vk 3-СНз С4Н9 НзВОз 579±68,3 35,0±5,6

Vm 4-С2Н5 С4Н9 H3B03 985±160,4Ь 55,0±4,4*'ь

Лидокаин 831,7±55,6 37,8±3,7

Тримекаин 559,0±26,1 31,6±4,4

Ропивакаин 1001,1±86,1 58,4±2,7

Бупивакаин 1218,0±29,3 94,0±3,5

Пиромекаин 1099,8±62,8 72,8+7,5

н/а — неактивное соединение

а - р<0,05 в сравнении с лидокаином; с - р<0,05 в сравнении с ропивакаином; b - р<0,05 в сравнении с тримекаином; d - р<0,05 в сравнении с бупивакаином е - р<0,05 в сравнении с пиромекаином

Активность гидрохлоридов ариламидов №алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при инфильтрационной анестезии

Соединения, проявившие выраженную активность при поверхностной анестезии (IIb, Illa, IVe), были исследованы на наличие активности при инфильтрационной анестезии. Кроме того, для установления роли второй метальной группы в ароматической части молекулы местных анестетиков 2'-метильное производное IIa было также исследовано при инфильтрационной анестезии, его активность сравнивали с 2',6'-диметиланилидным аналогом IIb.

Соединение IIa также, как и эталоны сравнения ропивакаин и бупивакаин, вызывало 100% глубину анестезии после первых 1-2 мин применения (рис. 1). Тем не менее, время полной анестезии у соединения IIa было значительно короче (12,5±2,9 мин) в сравнении с ропивакаином и бупивакаином, у которых время 100% глубины анестезии составило 58,8±17,5 и 102,5±37,9 мин, соответственно. Глубина анестезии соединения IIa снижалась сравнительно резко и достигла пороговых исходных значений после 35,0±4,1 мин после его применения. Соединение IIb - 2',6'-диметильный аналог соединения IIa проявляло лишь 90% глубину (в течение 20,0±13,5 мин) при инфильтрационной анестезии. Тем не менее, продолжительность

анестезии соединения Iíb составила 71,3±19,3 мин, что превосходит активность монометилыюго производного (На). Соединения Illa и IVe, проявившие практически равную глубину и продолжительность действия при поверхностной анестезии (смотри табл. 3), продемонстрировали схожую активность и при инфильтрационной анестезии. Оба соединения вызывали длительную и глубокую анестезию, превосходя эффект ропивакаина (80,0±15,8 мин). Так, соединение IVe было активно в течение 115,0±12,2 мин, в то время как Ша, вызывало незначительно более длительный анестезирующий эффект в течение 126,3±24,3 мин.

Антиаритмическая активность гидрохлоридов ариламидов №алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Всего исследованию на наличие антиаритмической активности было подвергнуто 40 гидрохлоридов ариламидов А'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, из которых 26 проявили антиаритмическую активность. Среди активных веществ 16 соединений превосходили активность лидокаина по показателю эффективной дозы и 18 синтезированных ариламидов проявили большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) в сравнении с лидокаином (табл. 5).

Ариламиды с метальными заместителями в ароматическом кольце проявили сравнительно низкую антиаритмическую активность. Введение объемных заместителей в орто-положение бензольного кольца приводило к увеличению эффективной дозы, понижению острой токсичности и возрастанию широты терапевтического действия соединений. Так, например, высокую активность проявило вещество IVn, содержащее в своей структуре орто-этильный заместитель в ароматической части молекулы и TV-н-пентильный фрагмент в пирролидиновой части. Эффективная доза соединения IVn составила 3,5 мг/кг, антиаритмический индекс -13,6, что превосходит активность лидокаина по эффективной дозе (7,7) и широте терапевтического действия (5,1). Замещение оршо-метильной группы на галогено- (F, Cl, Br, I) или трифторметильную группу приводило к образованию активных соединений. Так, 2'-броманилид ,/У-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (Ilh) проявил высокую антиаритмическую активность (EDso=3,2 мг/кг, антиаритмический индекс - 13,6), при сравнительно низком уровнем токсичности (43,5 мг/кг), превосходя активность эталонов сравнения. Введение объемного ертго-этокси заместителя в ароматическое кольцо приводило к низкотоксичному (LD50=56,4 мг/кг) производному li, эффективная доза которого составила 3,5 мг/кг, антиаритмический индекс - 16,1. Вещество Ii в 1,44; 1,59; 4 и 6,4 раза являлось менее токсичным в сравнении с лидокаином, тримекаином, ропивакаином и бупивакаином, соответственно. Синтезированное вещество Ii имеет эффективную дозу, предупреждающую хлоридкальциевую аритмию на уровне ропивакаина и бупивакаина, превосходя по этому показателю в 2,2 и 2,3 раза лидокаин и тримекаин, соответственно. Кроме того, ариламид Ii проявляет большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) в 3,2; 3,7; 4,2 и 6,4 раза в сравнении с лидокаином, тримекаином, ропивакаином и бупивакаином, соответственно.

К ti » ••!»«» п.. , _ _

Х^щ

bj

ь

Н,т 11 tN

20 40 60 SO 100 120 140 160 Продолжительность анестезии, мин

-IIa

*—Ропивакаин

-Бупивакаин

IVe 100 Г-

s 80 -

«

u 60

z

я

я i 40 -

1 20 -

о '■-

0

i Я s: SEK ««-»в-

20 40 60 SO 100 120 140 1 Продолжительность анестезии, мин

-IVe -»—Ропивакаин -»-Бупивакаин

IIb

х

0 с

1

ю £

20 40 60 S0 100 120 140 160 Продолжительность анестезии, мин -IIb -»-Ропивакаин -»-Бупиеакаин

Ша

100

I

ю >

с

20 40 60 80 100 120 140 160 Продолжительность анестезии, мин

•Illa .....г— Ропивакаин -"—Бупивакаин

Рис. 1. Активность гидрохлоридов 2'-метиланилида Л'-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIa), 2',б'-диметиланилида Л'-я-бугилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIb), 2'-метиланилида Лг-я-гексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IVe) и 2',4'-диметиланилидаЛг-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (Ша) при инфильтрационной анестезии

Антиаритмическая активность гидрохлоридов ариламидов Л'-алкилпирролидип-2-карбоновой

кислоты

Соеди нение R R. LD50, мг/кг, в/в EDjo, мг/кг, в/в Антиаритмич еский индекс LD50/ED50

1а 2,4-(СНз)2 С,Н7-н 35,5 (29,0-42,0) 5,6 (4,7-6,7) 6,3

Ib 2-CF, С,Н7-н 81,5(66,0-100,0) 8,6 (7,6-9,7) 6,6

Id 2-Вг С3Н7-н 34,6 (25,0-48,0) 4,6 (3,3-6,3) 7,5

If 2,6-(СН,)2 С3Н7-н 27,4 (20,0-38,0) н/а* н/а*

is 2-С2Н5 С3Н7-н 70,8 (62,0-80,0) 11,6(8,4-16,0) 6,1

Ih 2-ОСН, С3Н7-Н 65,0 (53,0-80,0) н/а* н/а*

Ii 2-ОС2Н5 С3Н7-н 56,4 (49,0-64,0) 3,5(2,9-4,2) 16,1

Ik 4-CF, С3Н7-н 51,5 (45,0-69,0) 6,5 (5,3-8,0) 7,9

IIa 2-СНз С4Н,-н 16,3(14,0-19,0) 5,4(4,0-7,5) 3,0

IIb 2,6-(СН,)2 С<Н9-н 9,2 (6,7-12,7) н/а* н/а*

Ile 2,4-(СН,)2 С4Н9-н 60,0 (48,0-74,0) н/а* н/а*

Hg 2-CF, С4Н9-Н 35,5 (29,0-42,0) 5,8 (4,2-8,0) 6,1

Ilh 2-Вг С4Н5-Н 43,5 (32,0-60,0) 3,2 (2,8-3,8) 13,6

Iii 2-1 С4Н9-Н 41,0 (35,0-47,0) 7,3 (5,3-10,0) 5,6

Iii 2-С2Н5 С4Н9-Н 30,0 (24,0-38,0) 7,1 (5,9-8,4) 4,2

IBc 2,4-{ВГ)2 С4Н9-Н 239,0(190,0-300,0) 69,0 (50,0-95,0) 3,5

III 2,4-(С1)2 С4Н,-н 32,5 (26,0-40,0) н/а* н/а*

lila 2,4-(СН,)2 СбН„-ц 65,0 (43,8-88,6) 8,9 (7,8-10,2) 7,3

Illb 2,6-(СН,Ъ СбН„-ц 20,5 (14,6-28,7) н/а* н/а*

IIIc 2-С1 С6Н„-ц 95,0 (76,0-119,0) 13,7(10,0-19,0) 7,9

Illd 2-СН, СбНп-ц 12,9(10,0-16,0) н/а* н/а*

lile 2-С2Н5 СбНц-Ц 30,0 (24-38) 9,2 (6,7-12,7) 3,3

Ulf 2,4,6ЧСНз)з СбНц-ц 15,0(12,0-17,0) 2,9 (2,2-3,0) 5,2

lüg 2-F СбН„-ц 56,4 (49,0-64,0) 8,6 (7,6-9,7) 6,6

IVa 2-СН, бензил 35,5 (31,0-40,0) 10,9 (8,0-15,0) 3,3

IVb 2-СН, СН3 32,5 (26,0-40,0) н/а* н/а*

rVc 2-СН, С2Н5 36,8 (26,0-50,0) н/а* н/а*

IVd 2-СН, С5Н„-н 32,5 (28,0-38,0) 5,5 (4,0-7,5) 5,9

IVe 2-СН, QH,3-H 35,5 (29,0-40,0) 5,6 (4,9-6,4) 6,3

IVf 2,4-(СН,)2 СИ, 65,0 (56,0-75,0) н/а* н/а*

IVg 2,4-(СНЗ)2 С2Н5 51,5 (42,0-63,0) н/а* н/а*

IVh 2,4ЧСН,Ъ С5Н„-н 28,2(24,0-32,0) 4,1 (3,5-4,7) 6,9

IV1 2-F C5H11-H 28,2 (23,0-34,0) н/а* н/а*

IVm 2-СгН5 СИ, 70,8 (62,0-80,0) 23,1 (17,0-32,0) 3,1

IVn 2-CÎHs С5Н11-Н 47,7 (38,0-60,0) 3,5 (2,9-4,2) 13,6

IVo 2,6-(СН3)2 СбН13-н 23,9(19,0-30,0) н/а * н/а*

IVq 2,6-(СН,)2 C5H11-H 16,3(13,0-20,0) 5,8 (4,2-8,0) 2,8

IVr 2,6-(СН3)г СНз 70,8 (59,0-84,0) 23,1 (17,0-32,0) 3,1

IVs 2,4-(СНЗ)2 С4Н9-Т 28,2 (23,0-34,0) 4,6 (3,3-6,3) 6,1

Лидокаин 39,3 (34,2-44,5) 7,7 (5,9-9,4) 5,1

Тримекаин 35,5 (29,0-42,0) 8,1 (7,1-8,4) 4,4

Ропивакаин 14,1 (12,0-17,0) 3,7(2,6-5,0) 3,8

Бупивакаин 8,9 (7,5-10,6) 3,5 (3,1-4,0) 2,5

* - неактивен в дозе '/г от LD50

Влияние синтезированных соединении на гемостаз Даже при небольших операциях - удалении зубов, миндалин, аппендэктомии наряду с обезболиванием нередко возникает необходимость остановки кровотечений, поэтому поиск соединений, обладающих высокой местноанестезирующей и гемостатической активностью одновременно, является актуальным. Результаты исследования влияния 48 соединений на свертывающую систему крови представлены на рис. 2, 3.

40

3 зо в я а

К 20

аГ

в ш

я я

а з

я о

* с. 0

5" *

<и

!-32.3

•-34.'

•10

■20

20.8

+21.8

+ 16,8

14.7

III

+18,9 +20 4

+18.6 -] ,-,.(-, +17.4

+2-1,4

1-6 л +=0.8

' +18.8г+18-4

1+14,-

Н4.9И+13,2

.+11. .#10.5

II!

1+9.7

+ ,7,8 +15,2 +6,2

-0.4

ъ & и ъ О ^ ой х:

и _о *а <у м

Рис. 2. Влияние на гемостаз ариламидов Д'-пропил-, Л'-бутил- и Л'-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты

зо +26.6

| +23,6

+20.4

20

,. «

? <9

£ ~ 5*

оа

0

I

17.8 +17,9

+16.1 |НЗ. 8.

+ 14.

+15.4 +15,1+15.2

13,2

ГО -О <~> "О О

> г > >

-22.4

Рис. 3. Влияние на гемостаз ариламидов Л»'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Как видно из рисунков 2, 3, ариламиды Л-атеилпирролидин-2-карбоновой кислоты, в целом, (34 вещества) достоверно (р<0,05) ускоряют свертываемость крови на 9.2-34,7%. Ни одно из 48 исследованных соединений не проявляло достоверных антикоагулянтных свойств. Наибольшую гемостатическую активность проявило соединение II, содержащее орто-этоксигруппу и Аг-и-пропильный заместитель при

гстероатоме азота, ускоряющее время снгртмнанмя крови на 34,7%, что превосходит активность тмзмлата, гемостатическая активность которого составила 15,2%. Следует отметин», что производные 2',4'- и 2',6'-ксилидида Д'-циклогексмлпирролидии-г-карбоновой кислоты (соединения Illa и ШЬ), проявляющие высокое месгпоанестезирующее действие, достоверно ускоряли время свертываиия крови па 18,8 и 20,8%, соответственно, что является перспективным для их применения в малой хирург ии.

Лнтигельминтная активность синтезированных соединений Из 51 исследованного соединения было обнаружено 37 веществ, влияющих на продолжительность жизни червей, среди которых 2 ариламида достоверно превосходили активность левамизола и 2 соединения действовали на его уровне; кроме того, большинство активных изученных веществ превосходили активность пирангела. Например, гидрохлорид 2',4'-диметиланилида Л^-н-пропилпирролидии-2-карбоновой кислоты (1а) проявил выраженные антигельминтные свойства, вызывая гибель червей в течение 10,3±2,94 мин, что значительно превосходит активность левамизола (20,2±2,08мин) и пирантела (215±0,37 мик). 4'-Метиланилид Л'-и-пропйлпирролидин-2-карбоновой кислоты борат (Vj) в 18,3 раза являлся менее токсичным (LD5o при пероральном (п/о) введении мышам составила 5150 мг/кг) в сравнении с левамизолом (LDJ0 п/о - 282 мг/кг) и превосходило его по противогельминтной активности в 2,4 раза, вызывая гибель червей в течение 8,5±1,22 мин. Кроме того, соединение Vj по токсичности сравнимо с токсичностью пирантела (4470 мг/кг), но превосходит его по антигельминтному действию в 25,3 раза.

Инсектицидная активность синтезированных соединений Из 34 исследованных соединений было обнаружено 30 веществ, влияющих на продолжительность'жизни личинок комаров, среди которых 2 ариламида достоверно превосходили инсектицидную активность всех четырех эталонов сравнения, 21 соединение достоверно было более активно в сравнении с имидаклопридом, пиримифосом и диазиноном. Так, например, 2',4'-диметиланилид Л'-н-пропиднирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1а) проявил наибольшую инсектицидную активность, вызывая гибель личинок комаров в течение 2,8±0,20 мин, что достоверно (р<0,05) превосходит активность имидаклоприда (38,1±2,36 мин), пиримифоса (24,5±1,б9 мин), малатиона (4,9±0,28 мин) и диазинона (17,0±1,87 мин).

Зависимость между структурой и биологической активностью соединений С целью изучения влияния липофильности отдельных фрагментов молекулы местного анестетика на проявление местноанестезирующего эффекта были изучены корреляционные зависимости продолжительности поверхностноанестезирующей активности голуидидов и мезидидов А'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты от липофильных констант я заместителей при пирролидиновом атоме азота. Полученные данные свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное влияние на проявление биологического эффекта, о чем свидетельствует характер линейных зависимостей значений продолжительности анестезии (tM„„) от липофильных констант л заместителей при пирролидиновом атоме азота (уравнения 1, 2):

t„„„= 29,53л - 16,51; r=0,8724; s=0,1318; n=5 (1) (в ряду орто-толуидидов Л'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты);

tM11„= 53,0л - 19.03; г=0,9596; s=13,57; п=5 (2) (в ряду мезидидов А'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты).

С целью исследования влияния электроиодонорных и электроноакцепторных заместителей в ароматическом кольце синтезированных соединений на проявление

местноанестезирующей активности были проведены корреляционные расчеты зависимости продолжительности (tMIIH) и глубины (Р) анестезии ариламидов А'-/(-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты от химического сдвига амидного протона (SNi/) в спектре ПМР (уравнения 3, 4):

UH = -209,9 бцн + 2035, г = 0,805, n= 11 (3); Р = -4492 5nh + 43525, г = 0,842; n=l 1 (4).

Таким образом, полученные методом наименьших квадратов корреляционные уравнения 3 и 4, свидетельствуют о возможной зависимости продолжительности (Хмин) и глубины (Р) анестезии от химического сдвига амидного протона 5М1. Из уравнений также следует, что электронодонорные алкильные заместители ароматического ядра смещают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле по сравнению с адкокси- и галогензаместителями остальных ариламидов и приводят к увеличению электронной плотности на амидной группе, что, в свою очередь, способствует увеличению глубины и продолжительности местноанестезирующего эффекта

Заключение

Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов 2-бром-5-хлорпентановой кислоты в среде толуола с удовлетворительными выходами осуществлен синтез 64 ариламидов Лг-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота, в том числе, 53 веществ, неописанных ранее в литературе. Проведен синтез солей ариламидов Д-х-пропил- и Л'-н-бугилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами. Структура соединений подтверждена с помощью ЯМ!' '¡I, ИК и масс-спектроскопии.

Вещества изучены на наличие местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной и инсектицидной активностей, а также влияния на гемостаз. У большинства соединений определена острая токсичность. Синтезированные вещества являются умеренно токсичными, что удовлетворяет одному из требований, предъявляемых к лекарственному средству - иметь, по возможности, низкую токсичность.

Острая токсичность и местноанестезирующая активность гидрохлоридов ариламидов Лг-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты зависят как от природы заместителя в ароматическом ядре, так и от характера А/'-алкильного заместителя пирролидинового цикла

Среди ариламидов Лг-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты наибольшую активность при поверхностной анестезии проявили ор/ио-метильные, 2',4'-, 2',6'-диметильные и 2',4',6'-триметильные производные. Классическое 2\6'-диметильное замещение не всегда имело преимущества с точки зрения анестезирующей активности над альтернативными 2',4'-диметильными производными. Замещение метальных групп в ароматическом ядре на алкокси-, галогено-, трифторметильную группы во всех случаях выражалось в снижении анестезирующего действия.

Установлено, что природа заместителя в ароматическом ядре сказывается на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении фармакологической акгивности соединений. Так, для шдрохлоридов ариламидов Л-н-бутилнирролидин-2-карбоновой кислоты была выявлена корреляционная зависимость между химическим сдвигом амидного протопа 6Nl{, глубиной и продолжительностью анестезии. Показано, что электронодонорные алкильные заместители ароматического ядра смещают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле по сравнению с алкокси- и галогензаместителями остальных ариламидов. При уменьшении абсолютных величин химического сдвига амидного

протона SNH (другими словами, при возрастании электропной плотносги на амидном атоме азота) в ряду ариламидов Л^-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты хфоисходит увеличение глубины и продолжительности местноанестезирующего эффекта.

В ходе исследования также было обнаружено, что для проявления выраженной местноанестезирующей активности в ряду производных ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты Л'-алкильный заместитель должен содержать более двух углеродных атомов. Увеличение длины углеродной цепи алкильного заместителя в ряду Лг-метил->Лг-этил->Лг-н-пропил->Л^-н-бутил->Л'-циклогексил-закономерно соответствует росту глубины и продолжительности анестезирующего эффекта, что связано с ростом липофильности молекулы вещества. Так, для толуидидов и мезидидов ^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты были изучены корреляционные зависимости продолжительности поверхностноанестезирующей активности, а также острой токсичности от липофильных констант л заместителей при пирролидиновом атоме азота Полученные данные корреляционных уравнений свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное влияние на проявление биологического эффекта.

Исследования местноанестезирующей акгивности солей ариламидов jV-н-пропил- и Аг-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами показали, что наибольшую местноанестезирующую активность проявляют соединения - соли гачогеноводородных кислот (HCl, НВг).

Выявлено 35 соединений, активных при поверхностной анестезии, среди которых 9 веществ достоверно превосходят' активность лидокаина и 14 соединений -активность тримекаина по показателю глубины и продолжительности анестезии одновременно. Среди синтезированных веществ также обнаружены соединения, превосходящие действие наиболее активных современные местных анестетиков ропивакаина и бупивакаина

В результате исследования на наличие антиаритмической активности 40 гидрохлоридов ариламидов Л'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, было обнаружено 26 соединений, проявляющих антиаритмическую активность. Среди активных веществ 16 соединений превосходили активность лидокаина по показателю эффективной дозы и 18 синтезированных ариламидов проявили большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) в сравнении с лидокаином.

В ходе исследований также были обнаружены соединения, проявляющие высокую местноанестезирующую и антиаритмическую активности одновременно.

Установлено, что ариламиды Л-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, в целом, достоверно ускоряют свертываемость крови. Наибольшую гемостатическую активность проявило соединение, содержащее орто-этоксигруппу и Л^н-пропильный заместитель при гетероатоме азота, превосходя активность этамзилата

В связи с тем, что гидрохлориды ариламидов iV-ал к шт и ррол и д ин-2 -карбоновой кислоты обладают месгноанестезирующим и гемостатическим действиями одновременно, они могут быть использованы в стоматологии и малой хирургии для проведения местной анестезии во время операций, сопровождающихся кровотечениями.

В ходе исследований 51 ариламидаЛ'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты было обнаружено 37 веществ, проявляющих антигельминтные свойства, среди которых 2 ариламида достоверно превосходили активносгь левамизола и 2 соединения действовали на его уровне; кроме того, большинство активных, изученных веществ превосходили активность пирантела.

Изучено 34 синтезированных соединения на наличие инсектицидной активности. Было обнаружено 30 веществ, влияющих на продолжительность жизни личинок комаров, среди которых 2 ариламида достоверно превосходили инсектицидную активность всех эталонов сравнения, 21 соединение достоверно было более активно в сравнении с широко применяемыми имидаклонридом, пиримифосом и диазиноном.

Выводы

1. Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов 2-бром-5-хлорпентановой кислоты осуществлен синтез 64 ариламидов Л'~алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота, из них 53 вещества неописанных ранее в литературе. Также проведен синтез солей ариламидов М-н-пропил- и ЛГ-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами. Структура соединений подтверждена с помощью ЯМР-.'Н, ИК и масс-спектроскоиии.

2. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, проявляющие местноанестезирующую, антиаритмическую, антигельминтную, инсектицидную и гемостатическую активности.

3. Синтезированные производные ариламидов Д-апкилпнрролидии-2-карбоновой кислоты превосходят действие эталонов сравнения (лидокаина, тримекаина, ропивакаина, бупивакаина и пиромекаина) по глубине и продолжительности местноанестезирующего действия, обладающие при этом умеренной токсичностью. Некоторые полученные ариламиды также превосходят активность лидокаина по антиаритмическому эффекту (показателю эффективной дозы и широте терапевтического действия).

4. Природа заместителя в ароматическом ядре сказывается на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении фармакологической активности соединений. Так, для гидрохлоридов ариламидов Аг-«-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты была выявлена корреляционная зависимость между химическим сдвигом амидного протона 5мН, глубиной и продолжительностью анестезии. Показано, что электронодонорные апкилыше заместители ароматического ядра смещают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле по сравнению с алкокси- и галогензаместителями остальных ариламидов. При уменьшении абсолютных величин химического сдвига амидного протона §мн (другими словами, при возрастании электронной плотности на амидном атоме азота) в ряду ариламидов Лг-//-бу;илпирролиди и-2-карбо.новой кислоты происходит увеличение глубины и продолжительности местноанестезирующего эффекта.

5. Для проявления выраженной местноанестезирующей активности в ряду производных ариламидов /У-алкилпирролидии-2-карбоновой кислоты Лг-алкильный заместитель должен содержать более двух углеродных атомов. Так, для толуидидов и мезидидов Л'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты были изучены корреляционные зависимости продолжительности поверхностиоанестезирующей активности, а также острой токсичности от липофильных констант я заместителей при пирролидиновом атоме азота Полученные данные корреляционных уравнений свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное влияние на проявление биологического эффекта.

6. Соединения, проявившие значительную биологическую активность, рекомендуются для углубленных фармакологических исследований.

Рекомендации

1. Поиск соединений, проявляющих местноанестезирующую активность, целесообразно вести среди гидрохлоридов или гидробромидов ариламидов А'-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, содержащих в своей структуре орто-метильный, 2',4'- и 2',6'-диметильный либо 2',4',6'-триметильный ароматический фрагменты и jV-аклкильный заместитель, представленный //-пропилом, к-бугилом, к-пентилом, н-гексилом или циклогексилом.

2. В ряду ариламидов А,-алкилпирролидии-2-карбоповой кислоты поиск веществ с антиаритмической активностью целесообразен. Наиболее активны в этом отношении соединения, содержащие opmo-ó ром-, орто-жт- и ор/по-этоксиаиилидные фрагменты.

3. Среди производных ариламидов Л~-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты перспективен поиск гемостатических, антигельминтных и инсектицидных соединений.

4. С целью дальнейшего возможного внедрения в медицинскую практику для углубленных фармакологических исследований рекомендуются:

а) 2',6'-диметиланилид А,-циклогексилпирролилин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид в качестве средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии;

б) 2'-этоксианилид 7У-,ч-пропшширролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид и 2'-броманилид ЛГ-и-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, обладающие антиаритмическими свойствами;

в) 4'-метиланилид //-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат, в качестве антигельминтного средства;

г) 2',4'-диметиланилид Л'-//-пропилпирролидин-2-карбоновдй кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидную активность.

Основные положения диссертации изложены в следующих работах:

1. Калинин Д.В. Поиск соединений с поверхностно-анестезирующей активностью среди толуидидов и мезидидов >1-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Рудакова И.П., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И. И Вопросы биол. мед. и фармац. химии. - 2012. - N 12. - С. 26-29.

2. Калинин Д.В. Поверхностно-анестезирующая активность и строение ариламидов / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. И Фармация. - 2012. -N1.-C. 43-45.

3. Калинин Д.В. Исследование анестезирующих и гемостатических свойств гидрохлоридов ариламидов а-азациклоалканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Устинова С.А. // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений». - Санкт-Петербург: ГОУ ВПО СПГХФА, 2009. - С. 101-102.

4. Kalinin D.V. Synthesis, local anaesthetic and antiarrhythmic activities of jV-alkyl derivatives of proline anilides. / D.V. Kalinin, V.l. Pantsurkin, B.Ya. Syropyatov, S.A. Kalinina, l.P. Rudakova, M.I. Vakhrin, A.V. Dolzhenko // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2013.-N63.-P. 144-150.

5. Калинин Д.В. Поверхностноанестезирующая активность и острая токсичность ариламидов а-азациклоатканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Килиманова Е.И., Варламова И.В. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - Пермь, 2010. - №7. - С. 237-239.

6. Калинин Д.В. Синтез и изучение влияния аниона кислоты на проявление анестезирующей активности различных солей ариламида пирролидинкарбоновой кислоты. / Калинин Д.В. // Материалы 68-й открытой научно-практической

конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ, «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2010. -С. 178-179.

7: Калинин Д.В. Синтез и изучение фармакологической активности солей ариламидов а-азациклоалканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, «Актуальные проблемы современной науки и образования». - Уфа, 2010 -T. XI. - С. 33-36.

8. Милосердова A.B. Антигельминтная активность новых продуктов органического синтеза / Милосердова A.B., Апушкин Д.Ю., Лиманский Е.С., Калинин Д.В. И Материалы LXX Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА. - Пермь, 2010 - С. 256-257.

9. ГТильникова A.C. Влияние новых продуктов органического синтеза на личинок комаров. / Пилышкова A.C., Лиманский Е.С., Калинин Д.В. // Материалы LXX Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА. - Пермь, 2010 - С. 274-276.

10. Пилышкова А.С Антикомариная активность новых продуктов органического синтеза. / Пильникова A.C., Лиманский Е.С., Калинин Д.В. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - Пермь, 2010. - №6. - С. 117-119.

11. Милосердова A.B. Новые продукты органического синтеза - антигельминтная активность. / Милосердова A.B., Апушкин Д.Ю., Лиманский Е.С., Калинин Д.В. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - Пермь, 2010. -№6. - С. 107-109.

12. Панцуркин В.И. Поиск поверхностноанестезиругощих веществ среди ариламидов а-азациклоалканкарбоновых кислот. / Панцуркин В.И., Калинин Д.В., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И., Килиманова Е.И., Варламова И.В. // Весгник Уральской медицинской академической науки, 2011. — № 3/1. - С.42

13. Калинин Д.В. Углубленные исследования инсектицидной активности ариламидов альфа-азациклоалканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Замятина Н.В., Орлова Н.В. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - Пермь, 2012. -№9.-С. 88-89.

14. Лилатников К.В. Поиск соединений с антигельминтпой активностью среди новых продуктов органического синтеза / Липатников К.В., Игошева Т.С., Милосердова A.B., ' Калинин Д.В., Лиманский Е.С. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - Пермь, 2012. — №9. — С. 95-97.

15. Калинин Д.В. Патент 2448089 РФ, МПК C07D 207/10, А61К 31/10. 4-Метиланилид-К-н-пропилнирролидин-2-карбоновой кислоты борат, проявляющий антигельминтную активность. / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И., Милосердова A.B., Ковалева М.Ю.; № 2010147214/04, заявл. 18.11.2010; опубл. 20.04.2012. 5 с.

16. Kalinin DV. Current trends in search for new local anesthetic agents. / D.V. Kalinin, V.l. Pantsurkin, B.Y& Syropyatov. H Materials of «The second International Conference and Exhibition, PharmaTech 2012 on Pharmaceutical, Nutraceutical and Cosmeceutical Technology» - Malaysia, 2012. - P. 98.

Автор выражает благодарность за помощь в проведении биологических испытаний доц. Рудаковой И.П., за содействие в записи спектров ЯМР 'Н дон. Вахрину М.И., а также сотрудникам кафедры органической химии, кафедры физиологии и патологии, кафедры токсикологической химии ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России.

Калинин Дмитрий Вадимович (Россия)

Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов

2-бром-5-хлорпентановой кислоты осуществлен синтез ариламидов Л^алкилпирролидин-г-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при пирролидиновом атоме азота Изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, проявляющие местноанестезирующую, антиаритмическую, антигельминтную, инсектицидную и гемостатическую активности. Выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением, а также установлена зависимость фармакологической активности соединений от некоторых физико-химических констант. Среди синтезированных производных ариламидов #-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты обнаружены соединения, превосходящие активность эталонов сравнения (лидокаина, тримекаина, ропивакаина, бупивакаина и пиромекаина) по глубине и продолжительности месгноанестезирующего действия, обладающие при этом умеренной токсичностью. Некоторые полученные ариламиды также превосходят активность лидокаина по антиаритмическому эффекту.

Dmitrii V. Kalinin (Russia)

Synthesis, evaluation of physisco-chemichal properties and biological activity of arylamides of N-alkyIpyrrolidine-2-carboxiIic acid

Treatment of arylamides of 2-bromo-5-chlorovaleric acid with primary alkylamines resulted in the intramolecular cyclization with formation of arylamides of N-alkylpyrroiidine-2-carboxilic acid with different substituents on the aromatic ring and on the pyrrolidine nitrogen. The structure analysis of synthesized compounds was evaluated by 'H NMR and IR. Synthesized compounds showed local anesthetic, antiarrhythmic, anthelmintic, insecticidal and hemostatic activities. Some of the compounds demonstrated high surface anaesthetic activity and relatively low toxicity compare to lidocaine, trimecaine, ropivacaine, bupivacaine and pyromecaine. We established that the local anaesthetic activity was sensitive to structural variations in the substitution pattern at the aromatic ring and the type of alkyl group at the pyrrolidine nitrogen atom. Some of the prepared N-alkylpyrrolidme-2-carboxilic acid anilides possessed remarkable antiarrhythmic activity with higher therapeutic indexes than the lidocaine.

Подписано в печать 25.04.2013 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л 1,5 Заказ № 72/2013.

Отпечатано на ризографе в типографии ГБОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел. (342) 282-57-92