Синтез биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

Муратаев, Данияр Замирович

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Муратаев, Данияр Замирович Москва 2013 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Синтез биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

На правах рукописи

Муратаев Данияр Замирович

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (1-ЭТИЛКСАНТИНИЛ-8-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕТАНОВЫЙ ЦИКЛ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

2 Ъ иР 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва-2013

005051023

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Халиуллин Феркат Адельзянович

Официальные оппоненты: Звонкова Елена Николаевна

доктор химических наук, профессор, Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук, научный сотрудник лаборатории алкалоидов

Прокофьева Вера Ивановна

доктор фармацевтических наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры фармацевтической и токсикологической химии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 25 марта 2013 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 в Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВИЛАР Рос-сельхозакадемии по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан 20 февраля 2013 г

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01, ___ ,

доктор фармацевтических наук "^-—/^-Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные ксантина стимулируют ЦНС, проявляют бронхолитическую, спазмолитическую, антиагрегационную, диуретическую, противоопухолевую, гипогликемическую и другие виды активности М., 2007]. В медицине широко применяются кофеин, эуфиллин, пен-токсифиллин, ксантинола никотинат и другие производные ксантина. Они продолжают привлекать внимание исследователей, занимающихся поиском биологически активных веществ [НаНеу Я. е1 а1., 2007; Глушков Р.Г. и др., 2011].

Разнообразную биологическую активность проявляют также производные (гетерилтио)уксусных кислот. Разработанный на Украине гепатопротектор ти-отриазолин, является морфолиниевой солью (3-метил-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусной кислоты. Известны эфиры (1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, с антидепрессивной активностью.

Незамещенные по N-1 положению ксантина соли и гидразиды (ксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, проявляют высокую гемореологическую активность. Незамещенная N-4 группа позволяет вводить в положение 1 ксантина различные заместители. К настоящему времени синтезированы производные 1-метил- и 1 -пропилзамещенных (ксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, однако их 1-этилзамещенные аналоги не получены. Таким образом, поиск биологически активных производных (1 -этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, является актуальным.

Цель исследования. Разработка способов синтеза и поиск новых биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот; содержащих тиетановый цикл.

Задачи исследования.

1. Исследование реакций 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)-, 2-{3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксан-тинил-8-тио]уксусных кислот.

2. Разработка способов синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидра-зидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.

3. Установление структуры и спектральных характеристик новых производных (1 -этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

4. Оценка биологической активности и выявление производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, перспективных для углубленных фармакологических исследований.

диоксотиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусные кислоты. Получен ряд их водорастворимых солей. Разработан способ синтеза гидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1 -о ксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1,1-

диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]ук-сусных кислот через этиловые эфиры соответствующих кислот. Синтезирован ряд илиденгидразидов (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, реакцией соответствующих гидразидов с ароматическими и алифатическими альдегидами и кетонами.

Методом ЯМР 'Н - спектроскопии установлено, что гидразиды и илиден-гидразиды (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, существуют в виде Ъ, Е - изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной С-К связи.

Среди новых производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, выявлены соединения, проявляющие антиагрега-ционную и антидепрессивную активность.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методики синтеза новых рядов производных 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот. В результате биологических исследований выявлены вещества, перспективные для дальнейшего углубленного изучения: циклогекси-ламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая высокую антиагрегационную активность, этиловый эфир и гидразид 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3 )-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие антидепрессивную активность.

Разработанные методики синтеза и результаты биологических испытаний новых производных (1 -этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений. Разработан лабораторный регламент на производство 8-бром-3-метил-1-этил-7-(тиетанил-3)ксантина (J1P 0196359759.07-12), представляющего интерес в качестве реактива для синтеза биологически активных веществ.

Внедрение в практику. Препаративные способы синтеза и результаты биологических испытаний производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, биологической химии Башкирского государственного медицинского университета и в лаборатории молекулярной биологии Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные способы синтеза 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-,2-[3-метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.

2. Разработанные способы синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиден-гидразидов (1 -этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

3. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

4. Результаты оценки биологической активности и производные (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, рекомендованные для углубленных фармакологических исследований.

■■■■■•-■ 6 (Уфа, 2011 г.), 10 юбилейной Республиканской конференции ученых РБ с международным участием «Научный прорыв - 2011» (Уфа, 2011 г.), V Международной научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012 г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа; 2012 г.), Всероссийской молодёжной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012 г.).

Личное участие автора в получении научных результатов. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора на этапах постановки целей и задач исследования, получения экспериментального материала (проведение синтезов, доказательство структуры соединений) и анализа химических результатов синтезов и биологических испытаний. Автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно - пункту 1 паспорта специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме "Изыскание и изучение новых лекарственных средств" (государственная регистрация № 0120.0702369).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 22 печатные работы, в том числе 3 статьи в журналах, перечня ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 174 стр., состоит из введения, литературного обзора, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 48 схем, 30 таблиц, 20 рисунков. Список литературы включает 178 источников.

СОДЕРЖАНИЕ

1. Синтез производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиета новый цикл

Исходные соединения 3-метилксантин и эпихлоргидрин выпускаются промышленностью, а 8-бром-З-метилксантин (1), эпитиохлоргидрин (2), 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин (3), 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин (4), 8-бром-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантин (5), 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантин (6) синтезированы по известным методикам. Для синтеза 8-бром-3-метил-1-этил-7-(тиетанил-3)ксантина (4) разработан лабораторный регламент.

1.1. Синтез производных 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантиннл-8-тно]уксусной кислоты

2-[3-Метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусная кислота (7) синтезирована с выходом 93% реакцией 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина (4) с тиогликолевой кислотой в присутствии гидроксида калия в этаноле (схема 1).

Схема 1

О о

Н5с2-кг4—ц5с2-м-\—

1 1 А Ч/ ШСН2СООН ] X, I

N N Вг -кон . О N N 8СН2СООН

СН, СН3

4 7

ЯМР 'Н-спектр кислоты (7) содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла: мультиплеты в интервалах 3,27-3,36 и 4,30-4,39 м.д, интенсивностью 2Н, соответствующие двум 8(СН)2 группам, а также мультиплет протона NCH группы интенсивностью 1Н в интервале 5,83-5,97 м.д. В спектре наблюдаются также сигналы протонов 1-этильного заместителя и синглет 3-СН3 группы. Синглет 8СН2 фуппы интенсивностью 2Н при 4,06 м.д. подтверждает наличие остатка тиогликолевой кислоты. Строение кислоты (7) подтверждено также ИК спектром.

Реакцией кислоты (7) со щелочами и аминами в среде ацетона синтезировали не описанные ранее соли 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (8-20) с выходом 60-91% (схема 2).

о її р О Схема 2

"5С2 о "Л V

N-<0® основание > N

О'

СИ, СН'

8-20

В+= №+(8), К+(9), N1^4 (10), №13СН2СН2ОН (1)), 1121МЧС2Н5>2 (12), ЫН,С(СН2ОН)3(13), ЫН2(СН2СН2ОН>2(14). П5), Н2+Ы^О (16),

С2Н,

Н/їГ^О«), Н3^-Н2сн0> (19), Ан (20)

"О'

ЯМР 'Н спектры солей (11-14,16,19) содержат сигналы протонов тиетано-вого цикла, синглеты 3-СН, и БСНг групп, а также сигналы протонов 1-этильного заместителя в характерных областях. Образование солей подтверждается сигналами протонированных аминов. Например, спектр соли (12) содержит триплет и квартет с центрами при 1,34 и 2,97 м.д. с КССВ 7,3 Гц, что подтверждает образование диэтиламмониевой соли. Строение солей (8-20) подтверждено также ИК спектрами.

Кипячением кислоты (7) в этаноле в присутствии концентрированной серной кислоты синтезировали этиловый эфир 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (21) с выходом 74% (схема 3).

Схема 3

О °

Н,с2 у н,с2 і ^ М-Ч--N-<.8

1 ЕЮН 1 ХЇС^

О^іЛїАвСНгСООН -" ° у М^С^ССЮ*

СН, СН3

^ / 21

' 'Лгх

СН3

ЯМР "с спектр сложного эфира (21) содержит сигналы углеродов ксан-тина, 1 -этильного заместителя, 5СН2 и 3-СН3 групп. Сигналы углеродов тиета-

нового цикла регистрируются при 35,06 и 51,87 м.д., этокси-группы - при 14,16 и 62,17 м.д.. Строение соединения (21) подтверждено также ИК и ЯМР 'Н спектрами.

Гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (22) получили реакцией сложного эфира (21) с трехкратным мольным избытком гидразин гидрата в этаноле с выходом 87% (схема 3).

В ЯМР 'Н спектре соединения (22), снятом в дейтерированном диметил-сульфоксиде, сигналы протона ЫН группы остатка гидразида регистрируются в виде двух уширенных синглетов при 8,78 и 9,36 м.д., протоны N112 группы также регистрируются в виде двух уширенных синглетов разной интенсивности при 4,32 и 4,59 м.д., что показывает существование г, Е-изомерии вокруг гид-разидной С-1Ч связи. Сигнал БСН, группы также удвоен: 3,95 (Ъ), 4,37 (Е) м.д.. Соотношение изомеров, вычисленное как отношение высот сигналов ЫН2 группы, составляет 10:1 (2:Е). Строение соединения (22) подтверждено также УФ и ИК спектрами.

Реакцией гидразида (22) с карбонильными соединениями при кипячении в среде этанола в присутствии каталитических количеств хлористоводородной кислоты синтезировали илиденгидразиды 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (23-32) с выходом 39-93% (схема 4).

Схема 4

н3с, о о

ЛсТ0* °=Сч*. УУ}^5

¿.„з к-Н,СОШ-№Ь " ¿П) " вСНпСОШ-кЦ

22 23-32 К

рсн, №

11 = И (24, 25-27), СН, (23,28, 29-32) к, = СИ, (23), (24), -^-он (25), (26),

—(27>- "О0" <*>' "О"* (29), -Ос (30),

но

(31), -Ч>-ЫН2(32)

ОН

В электронных спектрах илиденгидразидов (24, 29, 32), кроме полос поглощения ксантина около 300 нм, наблюдаются полосы около 350 нм или плечо до 370 нм, обусловленные поглощением арилалкилидеиового заместителя.

В ЯМР 'н спектрах соединений (23, 27, 28) наблюдаются сигналы протонов 1-этильного заместителя, ЫСН3 группы и тиетанового цикла в характерных областях, а также заместителей в положении 8. В спектре соединения (23), снятом в дейтерированном хлороформе, проявляется Ъ, Е-изомерия вокруг гидра-зидной С-Ы связи. Сигнал БСН? группы тиогликолевой кислоты регистрируется в виде двух синглетов разной интенсивности при 4,01 (7) и 4,47 (Е) м.д., сигналы протона гидразидной N11 группы также регистрируются в виде двух синглетов при 8,62 (Е) и 9,51 (Т) м.д. Преобладающим является Е-изомер. Соотношение изомеров, вычисленное как соотношение интегральных интенсивностей синглетов N1-1 группы, составляет примерно 3:1. Строение соединений (2329,31,32) подтверждено также ИК спектрами.

1.2. Синтез производных 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио1уксусной кислоты

2-[3-Метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусная кислота (33) синтезируется с выходом 90% реакцией 8-бром-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1 -этилксантина (5) и тиогликолевой кислоты в водной среде в присутствии гидроксида калия (схема 5).

Схема 5

О о

Н5С2Ч А /Ч X /Ч

N^4—N-<^5=0

(АЛМ^ВГ Н5СН2СООН САЛГАСН,СООН

¿Н3 ШН ¿Н3

5 33

ИК спектр кислоты (33) содержит широкую полосу поглощения валентных колебаний ассоциированных О-Н связей в интервале 2300-3020 см", подтверждающую наличие остатка тиогликолевой кислоты, и полосу поглощения 8=0 связи при 1032 см"1. Строение соединения (33) подтверждено также ЯМР 'Н спектром.

Реакцией кислоты (33) со щелочами и аминами в среде ацетона синтезировали не описанные ранее соли 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (34-44) с выходом 44-96% (схема 6).

НА 1 н5с2ч X л Схема6

° N м*"Чюн2соон О^Ы^^аиС«)«»*

<41. сн,

33 34-44 ■ •

Вн=Ка+(34), К+(35),КН+4(36), }^^С2Н5)2(37), КН,СХСН20)1)1(38),

Щ,СН2СН2ОН (39), Ы112(С'Н2СИ2ОИ)2(40), Н2Ч/^>(41), Нгт/~^0(42), Н3+Ы-Н2С-^^(43), Н2+г/^) (44)

ЯМР 'Н-спектры солей (40-42,44) содержат сигналы протонов оксотиета-нового цикла, синглет 3-СН3 группы и сигналы протонов 1-этильного заместителя в характерных областях, также сигналы протонированных аминов. Например, в ЯМР 'Н-спектре соли (42) сигналы протонированного морфолина наблюдаются в виде мультиплетов Ы(СН2)2 группы в интервале 3,12-3,18 и 0(СН2)2 группы в интервале 3,88-3,94 м.д.. Строение соединений (36,40-42,44) подтверждено также ИК спектрами.

Кипячением кислоты (33) в среде этанола в течение трех часов в присутствии концентрированной серной кислоты синтезировали этиловый эфир 2-[3-

метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (45) с

выходом 77% (схема 7).

н5с2 ° н5с2 9 Схема 7

У ХХ^8=0 ион

о N N ксл/юои-- сгы^^сн,ссюг;1

сн, сн,

33 .#"У 45

".•А V

Ш-С8=о

О N N 8СИ2СОЫН-ЫН2 СН,

ЯМР с спектр сложного эфира (45) содержит сигналы углеродов бицикла ксантина, 1-этильного заместителя, БСН2 и 3-СН, групп. Сигналы углеродов оксотиетанового цикла регистрируются при 55,73 и 51,36 м.д., этокси-группы -

при 14,16 и 62,26 М.Д.. Строение соединения (45) подтверждено также ИК и

ЯМР 'Н спектрами.

Гидразид 2-[3-метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты (46) получили реакцией сложного эфира (45) с гидразингидратом в мольном соотношении 1:3 в среде этанола с выходом 57% (схема 7).

В ЯМР 'Н спектре гидразида (46), снятом в дейтерированном диметил-сульфоксиде, синглеты при 3,91 и 4,32 м.д. соответствуют 8СН2 группе остатка тиогликолевой кислоты Ъ и Е изомеров. Уширенные синглеты протонов N4 группы изомеров наблюдаются при 8,74 и 9,33 м.д. Преобладающим является г-изомер. Соотношение изомеров, вычисленное как отношение высот сингле-тов БСНг группы, составляет примерно 15:1. Строение соединения (46) подтверждено также УФ и ИК спектрами.

Реакцией гидразида (46) с ароматическими альдегидами, фурфуролом, ацетофенонами, ацетоном и метилэтилкетоном в среде этанола в присутствии каталитических количеств хлористоводородной кислоты с выходом 81-96% синтезировали илиденгидразиды 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксан-тинил-8-тио]уксусной кислоты (47-57) (схема 8).

Схема 8

"5СЧ X /ч ^ 1КСЧ А /ч

" I Г<>0 І

сн3 сн3

46 3 47-57

Я- Н (49-52), СН, (47,48,53-57)

СН .ОСИ,

К) = СНз (47), С:Н5(48), -{^П ' (49)' "О"0" (5°''

(5.,, -О <«>, Ч>он (53)' -О*03(54)>

но,

-0-О(55), -О (56). -0-КН,(57) ОН

В ЯМР 'Н спектрах соединений (47, 51, 53) наблюдаются сигналы протонов 1 -этильного заместителя, 3-СН3 группы и оксотиетанового цикла, а также заместителей в положении 8. В спектре соединения (51), снятом в дейтерированном диметилсульфоксиде, проявляется г, Е-изомерия вокруг гидразидной

С-Ы связи. Сигнал БСН2 группы тиогликолевой кислоты регистрируется в виде двух синглетов при 4,12 (г) и 4,35 (Е) м.д.. Сигналы протонов арилалкилидено-вого заместителя также удвоены. Соотношение изомеров составляет примерно 1:1. Строение соединений (47,48,51,54,55) подтверждено ИК спектрами, например, спектр соединения (54) содержит полосы поглощения Ы02 группы при 1349 и 1519 см"1, подтверждающие наличие нитрофенильного остатка. Сняты таже УФ спектры соединений (49, 54, 57).

13. Синтез производных 2-{3-метнл-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этнлксант1111Ш1-8-тно]уксусной кислоты

2-[3-Метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусная кислота (58) синтезируется с выходом 85% реакцией 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1 -этилксантина (6) и тиогликолевой кислоты в присутствии гидроксида калия в водной среде (схема 9).

Ц п II Схема 9

пАмЛ А., о Н8СН,С00Н Л 1 о

О N N Вг -~ - Сг^ N N »СНзСООН

СН3 СИ}

6 58

ИК спектр кислоты (58) содержит широкую полосу поглощения колебаний ассоциированных О-Н связей в интервале 2380-3030 см"' и полосы поглощения 8(=0)_, группы при 1134 и 1312 см"1. В ЯМР 'н спектре соединения (58) синглет интенсивностью 2Н при 4,09 м.д. подтверждает наличие остатка тиогликолевой кислоты.

Реакцией кислоты (58) с щелочами и аминами синтезировали не описанные ранее соли 2-[3-метил-7-( 1,1-диоксотиетанил-3 )-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (59-71) с выходом 42-89% (схема 10).

ЯМР 'Н спектры солей (62-69) содержат сигналы протонов 1-этильного заместителя, диоксотиетанового цикла, 8СН2 и 3-СН3 групп. Образование солей подтверждается сигналами протонированных аминов. Например, спектр соли (65) содержит сигналы протонированного диэтаноламина, которые наблюдаются в виде триплетов Т<(СН2)2 группы при 2,94 м.д. и 20СН2 групп при 3,60 м.д.. Строение соединений (62-71) подтверждено также ИК спектрами.

Кипячением кислоты (58) в среде этанола в течение трех часов в присутствии концентрированной серной кислоты синтезировали этиловый эфир 2-[3-

метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (72) с выходом 87% (схема 11).

^ЛгГХ-

О N ы'^5С1ЬСОО

О Схема 10

основа^е 11 -N—\ Я С

-- I II I

вснгсоон о * м-^яс:н2соо*в*

сн3 СИ,

58 59-71

В+=ЫаЧ59), К+(60), N11,(61), П^'(С2Н5)2 (62), Ш1,СН2СН2ОН (63), М1,С(СН2ОН), (64), \11г(С1ЬСН2011)2 (65), <6б>' (67),

г"—\ /-Ч

Н,^^}(68). (69), НГН^)(70), Н3+Ы-Н2С-^>(71)

ЯМР 13С спектр сложного эфира (72) содержит сигналы углеродов бицикла ксантина, 1-этильного заместителя, БСНг и 3-СН3 групп. Сигналы углеродов диоксотиетанового цикла регистрируются при 70,17 и 38,90 м.д., этокси-группы - при 14,02 и 62,26 м.д.. Строение соединения (72) подтверждено также ИК и ЯМР 'Н спектрами.

Гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]ук-сусной кислоты (73) получили реакцией сложного эфира (72) с гидразингидра-том в мольном соотношении, 1:3 в среде этанола с выходом 73% (схема 11).

■ -. о . о Схема 11

О^М^Ы^СНоСООН -~ О^ М^СНгСООЕ!

СИ, СИ,

58 .<., 72

СГ N М^БСНгСОШ-ЫНг СН3

В ЯМР *Н спектре соединения (73), снятом в дейтерированном диметил-сульфоксиде, удвоение сигналов 8СН2 и N11 групп отражает существование Ъ, Е-изомерии вокруг гидразидной С-Ы связи. Соотношение изомеров, вычислен-

ное как отношение высот уширенных синглетов NH группы при 9,33 (Z) и 8,74 (Е) м.д., составляет примерно 10:1. Строение гидразида (73) подтверждено также УФ и ИК спектрами.

Реакцией гидразида (73) с карбонильными соединениями в среде этанола в присутствии каталитических количеств хлористоводородной кислоты синтезировали илиденгидразиды 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксанти-нил-8-тио]уксусной кислоты (74-83) с выходом 70-97% (схема 12).

9 I о Схема 12

о N N SCIbCONH-Nll, О^ N Х N^SiClbCONH-N-C'

С"3 СМз " XR

73 ■!.■', 74.33

R = Н (76-78), СН3 (74,75,79-83)

/=4 <"• '"V ч

R, = CH3(74), СУЫ75). —( V-N (76). (77),

hu,

CHj

—<Г^:<78), _(0>-ОН(7% ^—N0} (80),

NH, (83)

НО

4>с,<81'- -Q (82> Ч>

он

В ЯМР Н спектрах соединений (76, 77) наблюдаются сигналы протонов 1 -этил ь но го заместителя, 3-СН3 группы, диоксотиетанового цикла, а также заместителей в положении 8. В спектрах проявляется Ъ, Е-изомерия вокруг гид-разидной С-К1 связи, что подтверждается удвоением синглетов 8СН2, и ЫИ групп и сигналов арилметилиденового заместителя. В спектре соединения (76) соотношение изомеров, вычисленное как отношение высот синглетов ЗСНг группы при 4,07 Щ и 4,30 (Е) м.д., составляет 1:3. Строение илиденгидразидов подтверждено также УФ спектрами соединений (76, 80, 83) и ИК спектрами соединений (76,77).

2. Оценка биологической активности производных (1-этилксантннил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл

Синтезированные соединения испытаны на антиагрегационную, антикоа-гуляционную и антидепрессивную активность, определена их цитотоксичность и проведен прогноз биологической активности.

Антиагрегационную и антикоагуляционную активность 35 новых производных ксантина (8-10,34-44,46,59,60,63-68,70,71) определяли на кафедре биологической химии Башкирского государственного медицинского университета.

Антиагрегационную активность изучали in vitro по методу Born на агре-гометре "Thromlite-ЮОбА" с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. Соединения и препарат сравнения (пентоксифиллин) испытывали в концентрации 2-10"3 моль/л. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) и коллаген.

Соединения (42, 44, 67) уменьшают АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов на 14-20 %. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-1-этил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (68) проявила 100% антиагрегационную активность на 8 из 14 образцах крови, на 6 образцах крови соединение 68 проявило антиагрегационную активность равную 40%. Пентоксифиллин снижал АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов на 52%.

Соединения (17, 44) уменьшают коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов на 9-13%. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (68) проявила 100% антиагрегационную активность на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. На данной модели пентоксифиллин был неактивен.

При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что в концентрациях 3-10"3 и 2-10"3 моль/л соединение 68 снижает коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов на 100,0%. В данных концентрациях пентоксифиллин Fie проявляет активности. В концентрации 3-10"3 моль/л соединение 68 подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов на 100%, тогда как пентоксифиллин - на 62,9% (табл. 1). При этом ЛД50 внутрибрюшин-но у соединения 68 составляет более 600 мг/кг, тогда как у пентоксифиллина -250 мг/кг.

Таким образом, циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (68) представляет интерес для дальнейшего углубленного исследования антиагрегационной активности.

Таблица 1

Влияние соединения 68 и пентоксифиллина на индуцированную агрегацию тромбоцитов

Соединение

пентоксифил лин

Концентрация, моль/л

3-Ю"

2-10';

5-Ю"'

3-Ю"3

2-Ю"

Подавление индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю

АДФ

100,0±0,0*'**

100,0±0,0 40,0±3,4

29,8±3,1***

12,3±2,8*'**

62,9±3,6*

5-Ю"'

51,9±2,7*

Коллаген

100,0±0,0***

100,0±0,0*'

20,4±2,1***

6,7±1,8***

0,0±0,0*

13,9±2,6*

0,0i0,0*

0,0±0,0*

Примечание: * - результаты достоверны р<0,05;

** - отличие от препарата сравнения достоверно (р<0,05)

Исследование антикоагуляционной активности проводили in vitro на тур-бометрическом гемокоагулометре Solar CGL 2110 с использованием донорской крови человека. Соединения и препарат сравнения (гепарин) испытывали в конечной концентрации 1 мг/мл.

В результате проведенного скрининга установлено, что исследуемые соединения незначительно (до 11,4%) увеличивают активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и не влияют на значение лротромбинового времени (ПВ) и концентрацию фибриногена. Гепарин увеличивает АЧТВ на 54,7% и также не влияет на ПВ и концентрацию фибриногена.

Влияние 12 новых соединений (7,8,21,22,33,34,45,46,58,59,72,73) на антидепрессивную активность исследовано на кафедре фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии Башкирского государственного медицинского университета.

Антидепрессивную активность изучали в тестах принудительного плавания (Forced Swim Test - FST) и подвешивания за хвост (Tail Suspension Test -

TST) на половозрелых неинбредных мышах-самцах массой 18 - 22 г. Определяли длительность иммобилизации (неподвижное состояние) в тестах FST и TST, а также индекс депрессивности (отношение числа коротких периодов иммобилизации к числу периодов активного плавания тесте FST). О наличии антидепрессивного эффекта судили по уменьшению длительности иммобилизации и снижению индекса депрессивности.

Исследуемые соединения суспендировали ex tempore с твином-80 на изотоническом растворе хлорида натрия и вводили в дозах 2 мг/кг внутрибрюшин-но однократно за 30 мин до теста. Препарат сравнения - флуоксетин (10 мг/кг) вводили аналогично. Контрольная группа получала изотонический раствор хлорида натрия с твином-80 в эквиобъемных количествах.

Антидепрессивную активность в тесте TST проявляют кислота (7), содержащая тиетановый цикл, этиловый эфир (72) и гидразид (73), содержащие диоксотиетановый цикл, и этиловый эфир (45), содержащий оксотиетановый цикл. Они достоверно снижали длительность иммобилизации на 40%, 87%, 68% и 49% соответственно по сравнению с контролем. Препарат сравнения флуоксетин вызывал тенденцию к уменьшению длительности иммобилизации на 62%.

В тесте FST исследуемые соединения не проявили антидепрессивную активность. Препарат сравнения флуоксетин в тесте FST вызывает достоверное уменьшение длительности иммобилизации на 53% и индекса депрессивности на 50%.

Таким образом, этиловый эфир 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (72) и гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (73) перспективны для дальнейшего углубленного исследования антидепрессивной активности.

Определение цитотоксичности 22 новых соединений (8-11,13-20,60,6268,70,71) проведено в лаборатории молекулярной биологии Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН.

Цитотоксичность в отношении клеток линий НЕК293 (клетки эмбриональной почки человека) и HepG2 (клетки карциномы печени человека) определяли по оценке их метаболической активности в присутствии исследуемых соединений при помощи автоматизированного флюоресцентного теста с витальным красителем Alamar Blue assay с использованием флюоресцентной 96-луночной спектрометрии. Препарат сравнения - фторурацил.

Анализ результатов теста показывает, что ни одно из исследуемых веществ не обладает цитотоксическим действием в отношении клеток линий НЕК293 и HepG2. В целом, клетки линии HepG2 оказались более устойчивыми к действию исследованных соединений, чем клетки линии НЕК293, о чем свидетельствуют более высокие значения ингибирующих концентраций.

Прогноз биологической активности синтезированных соединений проводился по структурной формуле химического соединения в интернет - версии компьютерной системы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances - прогноз спектров биологической активности органических соединений).

Прогноз биологической активности проведен нами для основных представителей разных классов синтезированных соединений: тиетансодержащих (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот (7,33,58), их солей (8,34,59), эфиров (21,58,72), гидразидов (22,46,73) и илиденгидразидов (25,50,79).

Анализ результатов прогноза показывает высокую вероятность Ра > 0,7 обнаружения среди синтезированных производных ( 1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, иммуномодуляторов, ан-тиоксидантов и ингибиторов АТФазы. С вероятностью Ра > 0,5 прогнозируется также возможность обнаружения ингибиторов карбоксипептидазы мурамилтет-рапептида, модуляторов цитокинов, индукторов липопротеидов высокой плотности и других видов активности.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что реакция 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, с тиогликолевой кислотой приводит к нуклео-фильному замещению атома брома на остаток тиогликолевой кислоты, а тиетановый цикл сохраняется. Разработан способ синтеза 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксан-тинил-8-тио]уксусных кислот, получен ряд их солей.

2. Разработан способ синтеза гидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот реакцией промежуточных этиловых эфиров (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, с гидразингидратом.

3. Реакцией гидразидов (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, с ацетоном, метилэтилкетоном, фурфуро-

лом, ароматическими альдегидами и ацетофенонами синтезирован ряд илиден-гидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)- 1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.

4. Методом ЯМР 'Н спектроскопии показано, что для гидразидов и илиден-гидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот характерна Z-, Е- изомерия относительно гидразидной C-N связи.

5. В результате биологических испытаний выявлены производные (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, проявляющие антиагрегационную и антидепрессивную активность. Прогноз биологической активности в компьютерной системе PASS показал высокую вероятность обнаружения среди синтезированных соединений иммуномодуляторов, ингибиторов АТФазы и антиоксидантов.

6. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антиагрегационную активность, этиловый эфир 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие антидепрессивную активность, рекомендованы для углубленных исследований.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Муратаев, Д.З. Синтез солей 1-этилзамещенных (З-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Д.З. Муратаев // Медицинская наука - 2010: материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан. - Уфа, 2010. - С. 152-153.

2. Хапиуллин, Ф.А. Синтез и биологическая активность солей 1-замещен-ных (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, P.A. Губаева, Ю.В. Шабалина, Д.З. Муратаев, Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, A.B. Самородова // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции «Химия и медицина» с международным участием. - Уфа, 2010. -С. 79.

3. Губаева, P.A. Синтез биологически активных солей [1-алкил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот / P.A. Губаева, Д.З. Муратаев, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Новые материалы, химические

технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа,

2010.-С. 82-83.

4. Муратаев, Д.З. Синтез и антиагрегационная активность солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Д.З. Муратаев // Медицинская наука - 2011: материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан. - Уфа, 2011. - С. 128-129.

5. Муратаев, Д.З. Синтез и антиагрегационная активность солей 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Д.З. Муратаев // Сборник научных трудов Республиканской конференции с международным участием «Научный прорыв». - Уфа, 2011. - С. 21-22.

6. Губаева, Р.А 8-Замещенные 1-алкил-З-метплксантины, содержащие тие-тановый цикл / P.A. Губаева, Д.З. Муратаев, P.M. Шарафутдинов // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 76-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых. - Уфа, 2011. - Т.1. - С 146147.

7. Шабалина, Ю.В. Синтезы и реакции тиетанилксантинов / Ю.В. Шабалина, P.M. Шарафутдинов, P.A. Губаева, Д.З. Муратаев, Ф.А. Халиуллин // Материалы XIV молодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург,

2011.-С. 518-521.

8. Шабалина, Ю.В. Синтез и биологическая активность 8-замещенных 1-алкил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Ю.В. Шабалина, P.A. Губаева, P.M. Шарафутдинов, Д.З. Муратаев, Ф.А. Халиуллин // Всероссийская научно-практическая конференция «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты»: сборник материалов. - Самара, 2011,-С. 85-87.

9. Шабалина, Ю.В. Синтез и свойства 8-замещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-З)ксантинов / Ю.В. Шабалина, P.A. Губаева, А.З. Ахмерова, P.M. Шарафутдинов, Д.З. Муратаев II Современные аспекты медицины и фармации-2011: материалы конференции. - Запорожье, 2011. - Вып. XXIV, дополнение 2. -С. 186.

10. Шабалина, Ю.В. Взаимодействие 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинов с нуклеофильными реагентами / Ю.В. Шабалина, P.M. Шарафутдинов, P.A. Губаева, Д.З. Муратаев, Ф.А. Халиуллин II Успехи в

химии и химической технологии: сборник научных трудов. - Москва, 2011. -

Том XXV, №4.-С. 31-33.

11. Халиуллин, Ф.А., Синтез солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, Д.З. Муратаев, Ю.В. Шабалина II Башкирский химический журнал. - 2011. - Т. 18. - № 3. - С. 5859.

12. Камилов, Ф.Х. Поиск активных соединений среди производных 2-[3-

метил-1 -этил-7-(диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, влияющих на систему гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, A.B. Самородова, Ф.А. Халиуллин, Д.З. Муратаев // Фундаментальные исследования. - 2011. №

9. - С. 254-256.

13. Муратаев, Д.З. Синтез и строение илиденгидразидов 2-[3-метил-7-

(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Д.З. Муратаев, Ю.В.

Шабалина, Ф.А. Халиуллин И Башкирский химический журнал. - 2012. - Т.

19. -№ 1.- С. 220-222.

14. Халиуллин, Ф.А. Синтез и антиагрегационная активность солей 2-[3-

метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Д.З. Муратаев, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Материалы международной научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье». - Екатеринбург, 2012. - С. 113-114.

15. Муратаев, Д.З. / Синтез и свойства солей 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот / Д.З. Муратаев, P.A. Губаева, А.З. Ахмерова, Ю.В. Шабалина // Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики. Материалы 72 Всеукраинской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Медицина и фармация XXI столетия - шаг в будущее». - Запорожье, 2012 (9). - Выпуск XXV, приложение № 2. С. 209.

16. Самородова, А.И. Исследование влияния новых производных 2-[3-

метил-1 -этил-7-(диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты на коа-

гуляционный компонент гемостаза in vitro / А.И. Самородова, Д.З. Муратаев // Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики. Материалы 72 Всеукраинской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Медицина и фармация XXI столетия -шаг в будущее». - Запорожье, 2012 (9). - Выпуск XXV, приложение № 2. С. 223.

17. Камилов, Ф.Х. Исследование влияния новых производных 2-[3-метил-1-этил-7-(диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, A.B. Самородова, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, Д.З. Муратаев // Тезисы докладов XIX Российского национального конгресса «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО». - Москва, 2012. - С. 383.

18. Шабалина, Ю.В. Синтез и антидепрессивная активность солей 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин-8-тио]уксусных кислот / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина, Д.З. Муратаев, P.A. Губаева // Сборник материалов И Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес». Белгород -2012.-С. 193-194.

19. Шабалина, Ю.В. Синтез и свойства производных 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот / Ю.В. Шабалина, Д.З. Муратаев, P.A. Губаева, Ф.А. Халиуллин // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразо-вания». Ч. 1. М.: РУДН, 2012. - С. 292.

20. Муратаев, Д.З. Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1-алкил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Д.З. Муратаев, P.A. Губаева, А.З. Ахмерова, Ю.В. Шабалина // Материалы Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины». - Иркутск, 2012. - С. 227-228.

21. Муратаев, Д.З. Синтез и биологические свойства илиденгидразидов [1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот / Д.З. Муратаев, А.З. Ахмерова, P.A. Губаева, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Тезисы докладов XV молодежной школы-конференции по органической химии. - Уфа, 2012.-С. 194.

22. Муратаев, Д.З. Синтез и строение гидразидов 2-[1-алкил-3-метилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их илиденпроизводных / Д.З. Муратаев, P.A. Губаева, Ю.В. Шабалина // Тезисы докладов Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012». СПб - 2012. - С. 359-361.

МУРАТАЕВ Данияр Замирович

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (1-ЭТИЛКСАНТИНИЛ-8-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ ТИ ЕТ А НОВЫЙ ЦИКЛ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 20.02.2013 г. Тираж 100 экз. Заказ № 328.

Отпечатано в тип. ООО «Принт+», г. Уфа, пр. Октября, 71. Тел.: 235 57 44

Оглавление диссертации Муратаев, Данияр Замирович :: 2013 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Синтез производных ксантина и их биологическая активность (литературный обзор).

1.1. Общая характеристика ксантина.

1.2. Синтез производных ксантина реакциями Ы-1-замещения.

1.3. Синтез производных ксантина реакциями М-З-замещения.

1.4. Синтез производных ксантина реакциями Н-7-замещения.

1.5. Синтез производных ксантина реакциями по положению 8.

1.6. Биологическая активность производных ксантина.

ГЛАВА 2. Синтез производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Синтез производных 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

2.2.1. Синтез 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты и ее солей.

2.2.2. Синтез гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и его илиденпроизводных.

2.3. Синтез производных 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксан-тинил-8-тио]уксусной кислоты.

2.3.1. Синтез 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей.

2.3.2. Синтез гидразида 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксанти-нил-8-тио]уксусной кислоты и его илиденпроизводных.

2.4. Синтез производных 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

2.4.1. Синтез 2-[3-метил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей.

2.4.2. Синтез гидразида 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты и его илиденпроизводных.

ГЛАВА 3. Оценка биологической активности производных (1-этилксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

3.1. Антиагрегационная активность.

3.2. Антикоагуляционная активность.

3.3. Антидепрессивная активность.

3.4. Цитотоксичность.

3.5. Прогноз биологической активности производных (1-этилксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

ГЛАВА 4. Экспериментальная часть.

4.1. Методики синтеза производных 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

4.2. Методики синтеза производных 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

4.3. Методики синтеза производных 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Муратаев, Данияр Замирович, автореферат

Актуальность темы. Производные ксантина стимулируют ЦНС, проявляют бронхолитическую, спазмолитическую, антиагрегационную, диуретическую, противоопухолевую, гипогликемическую и другие виды активности [Negwel- М., 2007]. В медицине широко применяются кофеин, эуфиллин, пен-токсифиллин, ксантинола никотинат и другие производные ксантина. Они продолжают привлекать внимание исследователей, занимающихся поиском биологически активных веществ [На^еу Я. ок а1., 2007; Глушков Р.Г. и др., 2011].

Разнообразную биологическую активность проявляют также производные (гетерилтио)уксусных кислот. Разработанный на Украине гепатопротек-тор тиотриазолин, является морфолиниевой солью (3-метил-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусной кислоты. Известны эфиры (1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, с антидепрессивной активностью.

Незамещенные по ]М-1 положению ксантина соли и гидразиды (ксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, проявляют высокую гемореологическую активность. Незамещенная И-Н группа позволяет вводить в положение 1 ксантина различные заместители. К настоящему времени синтезированы производные 1-метил- и 1-пропилзамещенных (ксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, однако их 1-этилзамещенные аналоги не получены. Таким образом, поиск биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, является актуальным.

Цель исследования. Разработка способов синтеза и поиск новых биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

Задачи исследования.

1. Исследование реакций 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1 -оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1,1 -диоксо-тиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.

2. Разработка способов синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиден-гидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.

3. Установление структуры и спектральных характеристик новых производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

Научная новизна. Реакцией 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с тиогликолевой кислотой впервые синтезированы 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1,1 -диоксо-тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусные кислоты. Получен ряд их водорастворимых солей. Разработан способ синтеза гидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот через этиловые эфиры соответствующих кислот. Синтезирован ряд илиденгидразидов (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, реакцией соответствующих гидразидов с ароматическими и алифатическими альдегидами и кетонами.

Методом ЯМР 'Н - спектроскопии установлено, что гидразиды и или-денгидразиды (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, существуют в виде Z, Е - изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной С-Ы связи.

Среди новых производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, выявлены соединения, проявляющие антиаг-регационную и антидепрессивную активность.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методики синтеза новых рядов производных 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот. В результате биологических исследований выявлены вещества, перспективные для дальнейшего углубленного изучения: цикло-гексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)- 1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая высокую антиагрегационную активность, этиловый эфир и гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие антидепрессивную активность.

Разработанные методики синтеза и результаты биологических испытаний новых производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений. Разработан лабораторный регламент на производство 8-бром-3-метил-1-этил-7-(тиетанил-3)ксантина (JTP 01963597-59.07-12), представляющего интерес в качестве реактива для синтеза биологически активных веществ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные способы синтеза 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этил-ксантинил-8-тио]уксусных кислот.

2. Разработанные способы синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиден-гидразидов (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

3. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийской конференции «Химия и медицина» с международным участием (Уфа, 2010 г.), Республиканской конференции молодых учёных РБ с международным участием «Медицинская наука - 2010» (Уфа, 2010 г.), 76 Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2011 г.), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), Республиканской конференции молодых учёных РБ с международным участием «Медицинская наука - 2011» (Уфа, 2011 г.), 10 юбилейной Республиканской конференции ученых РБ с международным участием «Научный прорыв - 2011» (Уфа, 2011 г.), V Международной научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплек-сообразования» (Москва, 2012 г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012 г.), Всероссийской молодёжной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012 г.).

Личное участие автора в получении научных результатов. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора на этапах постановки целей и задач исследования, получения экспериментального материала (проведение синтезов, доказательство структуры соединений) и анализа результатов химических синтезов и биологических испытаний. Автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 -фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно -пункту 1 паспорта специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 22 печатные работы, в том числе 3 статьи в журналах перечня ВАК.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл."

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что реакция 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, с тиогликолевой кислотой приводит к нуклеофильному замещению атома брома на остаток тиогликолевой кислоты, а тиетановый цикл сохраняется. Разработан способ синтеза 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусных кислот, получен ряд их солей.

2. Разработан способ синтеза гидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этил-ксантинил-8-тио]уксусных кислот реакцией промежуточных этиловых эфиров (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, с гидразингидратом.

3. Реакцией гидразидов (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, с ацетоном, метилэтилкетоном, фурфуролом, ароматическими альдегидами и ацетофенонами синтезирован ряд илиденгидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.

4. Методом ЯМР "Н спектроскопии показано, что для гидразидов и илиденгидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, 2- [3 -мети л-7-( 1,1 - диоксотиетанил-3)-1 -этил ксантинил-8-тио]уксусных кислот характерна Z-, Е- изомерия относительно гидразидной C-N связи.

6. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-( 1,1-диоксотиетанил-3 )-1этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антиагрегационную активность, этиловый эфир 2-[3-метил-7-( 1,1-диоксотиетанил-3 )-1-эти л ксан-тинил-8-тио]уксусной кислоты и гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил

3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие антидепрессивную активность, рекомендованы для углубленных исследований.

149

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Муратаев, Данияр Замирович

1. Агзамова, Л.Ф. Синтез и свойства новых производных 2-( 1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.: автореф. дис. . канд. фарм. наук. Москва, 2009. - 27 с.

2. Аничков, C.B. Нейрофармакология / C.B. Аничков. Л.: Медицина, 1982.-384 с.

3. Александрова, Е.В. Применение защитных группировок в синтезе производных пурина / Е.В. Александрова, П.М. Кочергин // Химия гетероциклических соединений. 2009. - № 1. - С. 3-34.

4. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян и др. // Журнал высшей нервной деятельности. 1989. № 5. - С. 958-964.

5. Бобков, В.Н. Взаимодействие 8-бромтеофиллина с пиридином и алкилпиридинами. 8-Пиридиниотеофиллинаты / В.Н. Бобков, Т.В. Зволин-ская, И.И. Кузьменко // Химия гетероциклических соединений. 1990. - № 11.-С. 1541-1544.

6. Бобков, В.Н. Реакции теофиллинов. Синтез 8-триметилам-мониотеофиллината / В.Н. Бобков, Т.В. Зволинская, И.И. Кузьменко // Химия гетероциклических соединений. 1992. - № 11. - С. 1539-1545.

7. Ведьмина, Е.А. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, Н.Ф. Фурер. М.: Медицина, 1964. - Т. 4. - 322 с.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 455 с.

9. Губаева, P.A. Синтез и биологические свойства производных (1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл : автореф. дис. . канд. фарм. наук. Самара, 2012. - 23 с.

10. И. Губаева, P.A. Синтез илиденгидразидов3-метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио.уксусной кислоты / P.A. Губаева, Ю.В. Шаба-лина, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. — 2011. Т. 18, № 1.-С. 109-110.

11. Гулевская, A.B. Синтез N-замещенных ксантинов (обзор) / A.B. Гулевская, А.Ф. Пожарский // Химия гетероциклических соединений. 1991. - № 1. - С. 3-27.

12. Давлетьярова, A.B. Синтез и свойства 8-алкокси-7-(оксотиетанил-3)-теофиллинов / A.B. Давлетьярова, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана. 2006. - Т. 4, № 1. - С. 189-191.

13. Давлетьярова, A.B. Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина: автореф. дис. . канд. фарм. наук. Пермь, 2004. -24 с.

14. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 2002. - № 10. - С. 21-22.

15. Клен, Е.Э. Поиск новых биологически активных серосодержащих производных бензимидазола: автореф. дис. . канд. фарм. наук. Уфа, 1996. -22 с.

16. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. XXVI. О реакции 8-гидразиноксантинов и 8-(1-метилгидразино)теофиллина с ацетил и бен-зоилацетоном / М.В. Повстяной, В.П. Кругленко, H.A. Клюев и др. // Журнал органической химии. - 1992. - Т. 28, № 4. - С. 849-856.

17. Кочергин, П.М. Рациональные химические схемы получения медицинских препаратов пуринового ряда (обзор) / П.М. Кочергин, Е.В. Александрова, Л.В. Персанова // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т. 35,№7.-С. 41-45.

18. Ксантиновые производные: заявка 3223284 Япония, МКИЭ С 07 D 473/04, 473/06 / Акира М., Кохэй Н. № 2-338861; заявл. 30.11.90; опубл. 02.10.91, РЖХ. - 1994. - 20130П.

19. Ксантины: заявка 3220190 Япония, МКИ5 С 07 D 473/06, А 61 К 31/52 / Ясуо И., Хидэо К., Эйити Э. и др.. № 2-11745; заявл. 23.01.90; опубл. 27.09.91, РЖХ. - 1994. - 6056П.

20. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -М.: Новая волна, 2010.

21. Мавзютов, В. Р. Синтез и свойства новых производных тиетанил-теофиллина: автореф. дис. . канд. фармац. наук. Уфа, 1996. - 22 с.

22. Международные рекомендации по использованию животных в биологических и медицинских исследованиях / ВЦП. № Е-68741. - М., 13.11.90. - 5 с. - Пер. ст.: Matyas Z., Minks J. из журн.: Veterinär. Sei. - 1986. -Vol. 36, № 11. - P. 521-522.

23. Муратаев, Д.З. Синтез и строение илиденгидразидов 2-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио.уксусной кислоты / Д.З. Муратаев, Ю. В. Шабалина, Ф. А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. 2012. -Т. 19, № 1.-С. 220-222.

24. Назипов, Н.М. Синтез, свойства, превращения производных окса-золо3,2-^ксантина и их биологическая активность: автореф. дис. . канд. фармац. наук. Уфа, 1991. - 20 с.

25. Новая группа производных 1 и 7-со-(бенгидрил-1)алкил.-3-метилксантинов, обладающих противогистаминной активностью / Р.Г. Глуш-ков, С.Д. Южаков, М.В. Алексеев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2011.- Т. 45, № 1.-С. 3-14.

26. Новожеева, Т.П. Методические подходы к созданию новых фер-ментиндуцирующих средств / Т.П. Новожеева, A.C. Саратиков // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1999. - № 8. - С. 55-60.

27. Общая органическая химия. Т. 3 / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Ол-лиса. М.: Химия, 1982. - 736 с.

28. Персанова, JI.B. Синтез производных пурина из 3-метилксантина автореф. дис. . канд. фарм. наук. М., 2001. - 17 с.

29. Пирсон, Р. Применение принципа жестких и мягких кислот и оснований в органической химии / Р. Пирсон, И. Зонгстад // Успехи химии. -1969. Т. 38, № 7. - С. 1223-1243.

30. Повстяной, М.В. Синтез 7,8-диаминотеофиллина и конденсированные азиновые системы на его основе / М.В. Повстяной, В.П. Гнидец, В.П. Кругленко. Херсон, 1985. - 7 с. - Деп. в Укр. НИИНТИ 06.09.85; № 2089-Ук.

31. Производные ксантина: заявка 2255681 Япония, МКИ5 С 07 D 473/06, А 61 К 31/52 / Ясуо И., Хидэо К., Эйити Э. и др.. № 1-73799; заявл. 28.03.89; опубл. 16.10.90, РЖХ. - 1994. - 60111П.

32. Производные ксантина: заявка 3218378 Япония, МКИ5 С 07 D 473/06, А 61 К 31/52 / Ясуо И., Хидэо К., Эйити К. и др.. № 2-298978; заявл. 06.11.90; опубл. 25.09.91, РЖХ. - 1994. - 3046П.

33. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. VII. Новый метод синтеза 1,7-диалкилксантинов / A.B. Гулевская, В.В. Кузьменко, А.Ф. Пожарский, Т.А. Кузьменко // Журнал органической химии. 1990. - Т. 26, № 6. - С. 1322-1326.

34. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. Сообщение 3. 7,8-Диаминотеофиллин / И.М. Нанавян, В.В. Кузьменко, А.Ф. Пожарский, H.A. Клюев // Химия гетероциклических соединений. -1987. -№ 10.-С. 1398-1404.

35. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в ряду 3-метилксантина и его производных / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, H.A. Клюев и др. // Химия гетероциклических соединений. 1984. - № 8. - С. 1129-1132.

36. Робине, Р.К. Пурины и родственные циклические системы / Р.К. Робине // Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфильда. М.: Мир, 1965.-С. 216.

37. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

38. Сергеева, Н.В. Синтез и антиагрегационная антитромбоцитарная активность нонилксантинов / Н.В. Сергеева, Р.П. Евстигнеева, С.В. Шоршнев // Химико-фармацевтический журнал. 1990. - Т. 24, № 8. - С. 27-29.

39. Синтез 3-алкоксипроизводных 1,1-диоксотиетана / H.H. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: матер. Междунар. науч.-технич. конф. Уфа, 2005. - С. 258-260.

40. Синтез и антиагрегантная активность 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, A.A. Спасов и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2009. - Т. 43, № 12. - С. 7-9.

41. Синтез и биологические свойства производных (З-метил-8-алкилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, И.В. Федулова и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1986. - Т. 20, № 11.-С. 1322-1324.

42. Синтез и ПМР-спектроскопическое изучение 8-ацетилгидразиноксантинов / Н.И. Романенко, Т.М. Пехтерева, А.Ю. Червин-ский и др. // Украинский химический журнал. 1988. - Т. 54, № 12. - С. 1305-1309.

43. Синтез и свойства производных 7-ароилалкилксантинил-8-тиоуксусной кислоты / С.Н. Гармаш, Е.А. Скульская, Б.А. Прийменко, H.A. Клюев // Химия гетероциклических соединений. 1990. - № 7. - С. 967-970.

44. Синтез и строение тиетансодержащих 1-н-бутил-8-илиденгидразино-3-метилксантинов / Ю. В. Шабалина, P.M. Шарафутдинов, Ф. А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. 2012. - № 2. - С. 54-55.

45. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность некоторых производных З-метил-8-нитроксантина / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, А.Н. Лесничая и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1997. - Т. 31, №4. -С. 28-29.

46. Синтез, нейротропная и диуретическая активность 7,8-дизамещенных 3-метилксантинов / Б.А. Самура, И.В. Федулова, Н.И. Рома-ненко и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1986. - Т. 20, № 1. - С. 52-55.

47. Синтез, токсикологично и фармакологично исследоване на 8-заместени кофейни / Н. Данчев, П. Пейков, А. Зладков, Т. Иосифов // Фармация. 1990. - Т. 40, № 4 - С. 29-34.

48. Синтезы биологически активных производных ксантина и бензи-мидазола / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, Е.К. Алехин и др. // Башкирский химический журнал. 1997. - Т. 4, № 4. - С. 59-62.

49. Филипенко, Ю.В. Синтез и биологическая активность новых N-1-замещенных 7-(тиетанил-3)ксантинов: автореф. дис. . канд. фарм. наук. -Самара, 2006. 23 с.

50. Халиуллин, Ф.А. Алкилирование производных ксантина и бензи-мидазола эпитиохлоргидрином / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, Ю.В. Строкин //Химия гетероциклических соединений. 1991. - № 4. - С. 516-518.

51. Халиуллин, Ф.А. Синтез тиетансодержащих (З-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А. Халиуллин, P.A. Губаева, Ю.В. Шабалина // Башкирский химический журнал. 2009. - Т. 16, № 4. - С. 93-94.

52. Халиуллин, Ф.А. Тиетанильная защита в синтезе 1-алкил-8-бром-3-метил-3,7-дигидро-1Я-пурин-2,6-дионов / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, P.M. Шарафутдинов // Журнал органической химии. 2010. - Т. 46, № 5. -С. 698-701.

53. Халиуллин, Ф.А. Тиетановый цикл новая защитная группа / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45, № 1.-С. 138-141.

54. Халиуллин, Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: автореф. дис. . д-ра фарм. наук. -Москва, 1998.-40 с.

55. Халиуллин, Ф.А. Синтез солей 3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио.уксусной кислоты / Ф. А. Халиуллин, Д.З. Муратаев, Ю. В. Шабалина // Башкирский химический журнал. 2011. - № 3. - С. 58-59.

56. Шарафутдинов, P.M. Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1-н-бутил-З-метилксантинов: автореф. дис. . канд. фарм. наук. Самара, 2012. - 23 с.

57. Реакции нуклеофильного и электрофильного замещения в ряду 8-галоген-3-метилксантинов / Н.И. Романенко, Б.А. Прийменко, A.C. Шкода та ш. // BicH. фармаци. 2001. - № 3. - С. 28.

58. Синтез 1,3-диметил-7-(адамантил-1 )-8-R-iMi дазо 1,2-!.-ксантишв / 1.И. Кузьменко, Т.В. Зволинська, J1.C. Кулик, P.I. Юрченко // Фармацевтич. журн. 1998.-№ 6.-С. 51-53.

59. Синтез ¡затинових похщних 3-метил-7-(31-хлорбутен-21-ш-1 ')-8-пдразиноксантину / МЛ. Романенко, 1.В. Федулова, Б.А. Прийменко, Л.И. Орестенко // Фармацевтич. журн. 1987. - № 1. - С. 66-67.

60. Синтез и изучение физико-химических свойств некоторых производных 6Н-тиазоло3,2-1!.ксантина / Б.А. Прийменко, Р.Н. Ткаченко, Н.И. Романенко [та iH.] // BicH. фармаци. 2001. - № 3. - С. 19.

61. Синтез та бюлопчш властивост1 шденпохщних 7-(3-хлор-2-бутенш-1)теофшнпдразину-8 / 1.Г. Зшченко, O.A. Кремзер, Ю.В. Строюн та ш. // Фармацевтич. журн. 1987. - № 3. - С. 39-41.

62. Синтез та бюлопчш властивост1 деяких похщних 7-оксьалкш-8-бром-З-метилксантишв / M.I. Романенко, Б.О. Прийменко, I.B. Федулова та iH. // Фармацевтич. журн. 1988. - № 2. - С. 41-43.

63. Синтез та бюлопчш властивост1 деяких 7,8-дьзамещенных 3-метилксантину / M.I. Романенко, М.Х. Гнатов, H.I. Пономаренко та iH. // Фармацевтич. журн. 1989. - № 4. - С. 56-57.

64. Синтетические исследования в ряду N-содержащих конденсированных производных ксантина / Н.И. Романенко, Б.А. Прийменко, A.C. Шкода та iH. //BicH. фармацп. 2001. - № 3. - С. 21.

65. Cnociö отримання 7-замщених 3-метил-8-(шперазинш-1)ксантишв, що мають антианафшактичну активнють: пат. 42554 Украина, МПК7 С 07 D 473/04, С 07 D 473/06 / Федулова I.B., Романенко M.I., Гладкова Л.В. -№2001042196; заявл. 03.04.01; опубл. 15.10.01.

66. Anilide derivatives of an 8-phenylxanthine carboxylic congener are highly potent and selective antagonists at human A2p adenosine receptors / K. Yong-Chul, J. Xiao-duo, M. Neli et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, № 6. -P. 1165-1172.

67. Aza analogs of 8-styrylxanthines as A2A-adenosine receptor antagonists / C. Muller, R. Sauer, U. Geis et al. // Arch. Pharm. 1997. - Vol. 330, № 6. -P. 181-189.

68. Beauglehole, A. Fluorosulfonyl-substituted xanthines as selective irreversible antagonists for the Aradenosine receptor / A. Beauglehole, S. Baker, P. Scammells // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, № 26. - P. 4973-4980.

69. Block, E. Thietanes. Thietes and Fused-ring Derivatives / E. Block // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Oxford; N.Y., 1997. - Vol. 7. - P. 403-448.

70. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R. Bom // Nature. 1962. - Vol. 194, № 4832. - P. 924-929.

71. Bridson, P. Preparation of xanthine-3-acetic acid and some derivatives / P. Bridson, G. Richmond, F. Yeh // Synth. Commun. 1990. - Vol. 20, № 16. - P. 2459-2467.

72. Calvenor, C. Reactions of ethylene sulfides and trithiocarbonates / C. Calvenor, W. Davies, K. Pausacker // J. Chem. Soc. 1946. - P. 1050-1052.

73. Chiral discrimination of some annelated xanthine derivatives by the dirhodium method / S. Rockitt, H. Duddeck, A. Drabczynska, K. Kiec-Kononowicz // Eur. J. Org. Chem. 2000. - № 20. - P. 3489-3496.

74. Ciugureanu, C. Synthesis of 3,7-dimethyl-8-(l,2,4-triazolyl-thio)xanthine derivatives / C. Ciugureanu, E. Murarescu, M. Ungureanu // An. Stiint. Univ. "AI. I. Cuza" Iasi, Chim. 1999. - Vol. 7, № 1. - P. 143-148.

75. Configurationally stable analogs of styrylxanthines as A2a adenosine receptor antagonists / C. Muller, U. Schobert, J. Hipp et al. // Eur. J. Med. Chem. 1997. - Vol. 32, № 9. p. 709-719.

76. Convenient synthesis of phidolopin and analogs and their biological activities / K. Avasthi, T. Chandra, D. Rawat, D. Bhakuni // Indian J. Chem. Sect. B. 1996. - Vol. 35, № 5. - P. 437-440.

77. Daly, J. Alkylxanthines as research tools / J. Daly // J. Autonom. Nerv. System. 2000. - Vol. 81, № 1-3. - P. 44-52.

78. De novo analysis of receptor binding affinity data of 8-ethenyl-xanthine antagonists to adenosine A. and A2a receptors / A. Dalpiaz, S. Gessi, K. Varani, P. Borea // Arzneim. Forsch. 1997. - Bd. 47, № 5. - S. 591-594.

79. Enantiomerically pure hydroxylated xanthine compounds: пат. 5965564 США, МПК6 A 61 К 31/52 / Blanco J., Woodson P., Porubek D., Singer J. № 09/044976; заявл. 20.03.98; опубл. 12.10.99; НПК 514/263.

80. Immunosuppressive effects of 8-substituted xanthine derivatives: pat. 956855 Eur. / Waer M., Herdewijn P., Pfleiderer W. // Chem. Abstr. 1999. - № 131.-Abstr. 337033.

81. Inhibition of cyclic nucleotide phosphodiesterase by derivatives of l,3-bis(cycloprorylmethyl)xanthine / D. Buckle, J. Arch, B. Connolly et al. // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37, № 4. - P. 476-485.

82. Inhibition of type 4 cyclic nucleotide phosphodiesterase by 8-chlorxanthines / J. Arch, D. Buckle, B. Connolly et al. // Arch. Pharm. 1996. -Vol. 329, № 4. - P. 205-208.

83. Ismail, H. Synthesis and studies on tracheal smooth muscle relaxation activities of N'-alkyltheobromine derivatives / H. Ismail, M. Samhoedi, U. Jenie // Majalah Farmasi Indonesia. 2000. - Vol. 11, № 1. - p. 45-56.

84. Katsushima, T. Structure-activity relationships of 8-cycloalkyl-l,3-dipropylxanthines as antagonists of adenosine receptors / T. Katsushima, L. Nieves, J. Wells //J. Med. Chem. 1990. - Vol. 33, № 7. - P. 1906-1910.

85. Langdell, R.D. Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting tests / R.D. Langdell, R.I-I. Wagner, K.M. Brinkhous // J. Lab. Clin. Med. 1953. -Vol. 41, P. 637-647.

86. Lazov, V. Laboratory method for preparing 7-2-[4-(diphenylmethyl)piperazino.-l,3-dimethylxanthine / V. Lazov, T. Staneva, S. Ka-fedzhiiski // Farmatsiya. 1999. - Vol. 46, № 4. - P. 8-9.

87. Mosselhi, A. Synthesis and properties of 8-nitro-7-alkylated theophylline derivatives / A. Mosselhi, 1. Abbass // J. Serb. Chem. Soc. 1993. - Vol. 58, № 7-8. - P. 499-505.

88. Natka-Namirsky, P. Syntezy niektorich pochodnych-8-aminometylo-1,3-dwu-metyloksantyny / P. Natka-Namirsky, B. Jarymowicz, J. Wojciechowski // Acta Pol. Pharm. 1975. - Vol. 32, № 1.-P. 8-14.

89. Negwer, M. Organic chemical drugs and their synonyms / M. Negwer. Berlin: Academie Verlag, 1994. - Bd. 1-4.

90. New and Practical Method for Synthesis of 1 and 1,3-Substituted Xanthines / L. Zavialov, V. Dahanukar, H. Nguyen et al. // Organic Letters -2004. - Vol. 6, № 13. - P. 2237-2240.

91. Novel 8-heterocyclyl xanthine derivatives in drug development an update P.G. Baraldi, F. Fruttarolo, M.A. Tabrizi et al. // Expert Opin. Drug Discovery. - 2007. - Vol. 2, № 9. p. 1161-1183.

92. Novel and selective calcitonin-inducing agents / A. Gildert, S. Calta-biano, D. Roberts et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, № 6. - P. 1223-1233.

93. Peikov, P. New possibility for obtaining 7-2-(ethylsulfonyl)ethyl.-1,3-dimethylxanthine and l-[2-(ethylsulfonyl)ethyl]-3,7-dimethylxanthine and kinetics assessment of the reaction / P. Peikov, A. Zlatkov // Ars Pharm. 1995. -Vol. 36, №2. - P. 215-218.

94. Peikov, P. Synthesis of 7-(2-chloroethyl)-l,3-dimethylxanthine and 1-(2-chloroethyl)-3,7-dimethylxanthine in two phase system in presents of surfactant / P. Peikov, A. Zlatkov // Acta Pharm. (Groat.). 1995. - Vol. 45, № 2. - P. 125129.

95. Pharmaexpert: predict service Электронный ресурс. URL: http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/ (дата обращения: 20.05.2011).

96. Phosphodiesterase 4 isoenzyme inhibitory activity of 3-phenylxanthines and 4-phenyl(i)condensed-purines / H. Suzuky, H. Sawanishi, K. Yamamoto et al. // Chem. Pharm. Bull. 2001. - Vol. 49, № 2. - P. 188-191.

97. PNA-directed triple-helix formation by N -xanthine Text. / R. Hudson, M. Goncharenko, A. Wallman [et al.] // Synlett. 2005. - № 9. - P. 1442-1446.

98. Porsolt, R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / M.L. Pichon, M. Jalfre //Nature. 1977. - Vol. 266. - P. 730-732.

99. Preparation of substituted bicyclic 8-pyrrolidinoxanthines and use there of as inhibitors of the dipeptidyl peptidase IV: pat. 2006015699 Ger. / Karl S., Gerhard J., Elisabeth D. et al. // Chem. Abstr. 2006. - № 144. - Abstr. 232855.

100. Preparation of (oxoalkyl)(trialkyl)xanthines as anticoagulants: pat. 277931 SK / Rybar A., Turcani P. // Chem. Abstr. 2007. - № 146. - Abstr. 337622.

101. Preparation of l-(aminocarbonil)alkyl.xanthines and analogs as cellular signal transduction inhibitors: pat. 6100271 USA / Klein J., Leigh A., Underin-er G., Kumar A. // Chem. Abstr. 2000. - № 133. - Abstr. 150417.

102. Preparation of 3-methyl-7-(thietan-3-yl)xanthine derivatives having hemorheological activity: pat. 2006-147423 Russ. / Khaliullin F., Filipenko Yu., Saitgalina A. et al. // Chem. Abstr. 2008. - № 148. - Abstr. 239230.

103. Preparation of 4-(dioxopurinylmethyl)phenylacetates and analogs as hypolipemics: pat. 764647 Eur. / Connell R., Goldmann S., Mueller U. et al. // Chem. Abstr. 1997. - № 126. - Abstr. 305588.

104. Preparation of 8-(piperazine-l-yl)xanthines and related compounds as dipeptidylpeptidase-lV (DPP-IV) inhibitors: pat. 2005051950 Ger. / Himmelsbach F., Langkopf E., Eckhardt M. et al. // Chem. Abstr. 2005. - № 143. - Abstr. 26630.

105. Preparation of 8-3-aminopiperidin-l-yl)xanthines as dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) inhibitors: pat. 2004018468 Ger. / Himmelsbach F., Langkopf E., Eckhardt M. [et al. // Chem. Abstr. 2004. - № 140. - Abstr. 235743.

106. Preparation of arylmethyl-lH-purine-2,6-diones as xanthine phosphodiesterase V inhibitors: pat. 2002024698 USA / Chackalamannil S., Wang Y., Boyle C. et al. // Chem. Abstr. 2002. - № 136. - Abstr. 263171.

107. Preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthines: pat. 102004054054 Ger. / Waldemar P., Thorsten P. // Chem. Abstr. 2006. - № 144. -Abstr. 468196.

108. Preparation of halogenoalkyl xanthine derivatives as HM74A agonists: pat. 2006045565 USA / Hatley R., Pinto 1. // Chem. Abstr. 2006. - № 144. -Abstr. 450554.

109. Preparation of imidazo-fused heterocycles as factor Xa ingibitors: pat. 2003004167 USA / Lam P., Clark C., Han Q., Richardson T.E. // Chem. Abstr. -2003. № 138. - Abstr. 55979.

110. Preparation of N7-(2-substituted-ethyl)-3-alkyl-l-methyl-xanthine derivatives as type 5 phosphodiesterase inhibitors and their muscle relaxants for corpus cavernosum: pat. 2003183279 Jap. / Chen Y. // Chem. Abstr. 2003. - № 139. - Abstr. 85364.

111. Preparation of substituted 8-(aminoalkylthio)xanthines, and the use thereof as ingibitors of dipeptidyl peptidase IV: pat. 2006015691 Ger. / Schoena-finger K., Jaehne G., Defossa E. et al. // Chem. Abstr. 2006. - № 144. - Abstr. 232858.

112. Preparation of Theophylline and 3-isobutyl-l-methylxanthine based N-7 substitud derivatives displaying ingibitory activities on PDE-5 phosphodiesterase: pat. 2005209242 USA / Chen I. // Chem. Abstr. 2005. - № 143. - Abstr. 306078.

113. Preparation of xanthine derivatives and analogs as cell signaling inhibitors: pat. 2000061583 USA / Klein P., Klaus S., Kumar A., Gong B. // Chem. Abstr. 2000. - № 133. - Abstr. 296325.

114. Preparation of xanthine derivatives and analogs as cell signaling inhibitors: pat. 2002028823 USA / Klein P., Klaus S., Kumar A., Gong B. // Chem. Abstr. 2002. - № 136. - Abstr. 232165.

115. Preparation of xanthine derivatives and their use for treating osteoporosis: pat. 2001060824 Fr. / Billen G., Bouali Y., Nique F. et al. // Chem. Abstr. -2001. № 135. - Abstr. 180784.

116. Preparation of xanthine derivatives for use in pharmaceutical compositions as selective HM74a agonists: pat. 2007017265 USA / Heer J.P., Smith I.E.D. // Chem. Abstr. 2007. - № 146. - Abstr. 251660.

117. Preparation of xanthines and related compouds for inhibiting interleu-kin-12 intracellular signaling: pat. 6878715 USA / Klein P., Klaus S., Kumar A., Gong B. // Chem. Abstr. 2005. - № 142. - Abstr. 392423.

118. Preparation of xanthines and their use as dipeptidylpeptidase IV inhibitors: pat. 2003300977 Jap. / Nakahira H. // Chem. Abstr. 2003. - № 139. -Abstr. 323378.

119. Preparation of xanthines as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors: pat. 10109021 Ger. / Himmelsbach F., Eckhardt M. // Chem. Abstr. 2002. -№ 137.-Abstr. 201327.

120. Preparation of xanthines as dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes: pat. 10238470 Ger. / Himmelsbach F., Langkopf E., Eckhardt M. et al. // Chem. Abstr. 2004. - № 140. - Abstr. 235733.

121. Preparation of xanthines as dipeptidyl peptidase IV inhibitors: pat. 10254304 Ger. / Eckhardt M., Himmelsbach F., Langkopf E. et al. // Chem. Abstr. 2004. - № 141. - Abstr. 23542.

122. Preparation of xanthines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV): pat. 10251927 Ger. / Himmelsbach F., Langkopf E., Eckhardt M. et al. // Chem. Abstr. 2004. - № 140. - Abstr. 423521.

123. Preparation of xanthinesulfonamides as bone loss inhibitors: pat. 6221874 USA / Gilbert A., Francisco G., Asselin M. // Chem. Abstr. 2001. - № 134. - Abstr. 311034.

124. Preparation of xanthine derivatives as selective HM74A agonists: pat. 2007017261 USA / Hatley R, Heer J.P., Liddle J. et al. // Chem. Abstr. 2007. -№ 146. - Abstr. 251661.

125. Process for preparing xanthine phosphodiesterase V inhibitors and precursors thereof: pat. 2003101992 USA / Dahanukar V., Nguyen H., Orr C. et al. // Chem. Abstr. 2004. - № 140. - Abstr. 16610.

126. Production of 8-3-aminopiperidin-l-yl.xanthines and their use as drugs: pat. 10238243 Ger. / Eckhardt M., Himmelsbach F., Langkopf E. [et al.] // Chem. Abstr. 2004. - № 140. - Abstr. 235732.

127. Production of 8-3-aminopiperidin-1 -yl.xanthines derivatives and their use as DPP-IV inhibitors: pat. 2005085246 Ger. / Frank H., Elke L., Matthias E. [et al.] // Chem. Abstr. 2005. - № 143. - Abstr. 306333.

128. Profire, L. Research on methylxanthines. XII. Synthesis and physico-chemical characterization of some guanidinodimethylxanthines / L. Profire, G. Da-nila//Farmacia. 2003. - Vol. 51, №3.-P. 58-65.

129. Pyrido2,l-f.purine-2,4-dion Derivatives as a Novel Class of Highly Potent Human A3 Adenosine Receptor Antagonists / E. Priego, J. Kuezel, A. Ij-zerman [et al.] // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45, № 16. - P. 3337-3344.

130. Rybar, A. New synthetic approach to 8-allyltheophylline / A. Rybar, J. Alfoldi, I. Smondrkova // Monatsh. Chem. 1994. - Vol. 125, № 5. - P. 565-570.

131. Substituted epoxyalkyl xanthines: пат. 5288721 США, МКИ5 A 61 К 31/52; С 07 D 473/04 / Klein P, Porubek D., Rice G., Woodson P. № 949330; заявл. 22.09.92; опубл. 22.02.94; НКИ 514/263.

132. Synthesis and adenosine receptor affinity of 7-0-D-ribofuranosylxanthine / P. Bridson, X. Lin, N. Melman et al. // Nucleosides Nucleotides. 1998. - Vol. 17, № 4. - P. 759-768.

133. Synthesis and preliminary pharmacological screening of some 8-substituted methylxanthines / A. Drabczynska, M. Pawlowski, M. Gorcryca et al. // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1989. - Vol. 41, № 4. - P. 385-394.

134. Synthesis and structure activity relationships of 3,7-dimethyl-l-propargylxanthine derivatives, A2a-selective adenosine receptor antagonists / C. Muller, U. Geis, J. Hipp et al. // J. Med. Chem. - 1997. - Vol. 40, № 26. - P. 4396-4405.

135. Synthesis of 3,7-dimethilxanthine: pat. 2008076149 KR / Jin G.Y., Moon B.H., Jung C.U. et al. // Chem. Abstr. 2008. - № 149. - Abstr. 267806.

136. Synthesis of isoxazolinylxanthines / V. Dirnens, I. Skrastina, J. Popelis et al. // Chem. Heterocycl. Compounds 2007. - Vol. 43, № 2. - P. 193196.

137. Synthesis of purinobenzodiazepine and purinobenzotriazocine derivatives, two new heterocyclic ring systems / A. Da Settimo, G. Primofiore, A. Marini et al. // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 36, № 3. - P. 639-642.

138. Synthesis, brain antihypoxic activity and cell neuroprotection of 1-substituted 3,7-dimethylxanthines / A. Zlatkov, P. Peikov, J. Rodriguez-Abvarez et al. // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35, № 10. - P. 941-948.

139. Tahara, T. Free radical reaction of 1,3-dimethyluracils and caffeine with benzoyl peroxide in y-butyrolactone / T. Tahara, N. Ide // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993. - Vol. 66, № 7. - P. 2131-2132.

140. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry et al. // Psychopharmacology (Berl.). -1985. Bd. 85, № 3. - S. 367-370.

141. Therapeutic agent for the treatment of peptic ulcer disease: pat. 4845102 USA С 07 D 473/04 / Sakurai Masao, Goto Masayoshi, Tanako Toshiro. № 103816; заявл. 02.10.1987; опубл. 04.07.1989.

142. Tritium-labelled 8-cyclopentyl-3-(3-fluoropropyl)-l-propylxanthineл

143. H.CPFPX): a potent and selective antagonist for the Ai adenosine receptor / Holschbach M., Wuts W., Schuller M. et al.] // J. Labelled Compounds Radiopharmaceuticals 2003. - Vol. 46, № 4. - P. 365-372.

144. Unsymmetrisch substituierte Xanthine: заявка 4325254 ФРГ, МКИ5 С 07 D 473/04, А 61 К 31/52 / Küfner-Mühl U., Ensinger Н., Mierau J. et al.. -№ P4325254.0; заявл. 28.07.93; опубл. 17.02.94.

145. Uracil and xanthine derivative as second messenger pathway inhibitors: pat. 9522546 USA / Klein P., Leigh A., Underiner G. et al. // Chem. Abstr. -1996.-№ 124.-Abstr. 8510.

146. Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel: заявка 10117803 Германия, МКИ7 С 07 D 473/04, А 61 К 31/52 / Himmelsbach F., Mark M., Eckhardt M. № 10117803.4; заявл. 10.04.01; опубл. 24.10.02.

147. Xanthine derivatives as selective HM74A agonists and their preparation: pat. 2007017262 USA / Hatley R., Heer J., Liddle J. et al. // Chem. Abstr. -2007. № 146. - Abstr. 251662.