Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и свойства новых производных тиетанилтеофиллина

РТ6 0й

\ 3 1858

На правах рукописи

Мавзютов Вадим Радикович

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕТАНИЛТЕОФИЛЛИНЛ

15.00.02. - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Уфа - 1996

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научный руководитель: Научный консультант: Официальные оппоненты:

кандидат фармацевтических наук доцент Халиуллин Ф.А. доктор медицинских наук, профессор Насыров Х.М. доктор фармацевтических наук, профессор Сичко А.И. доктор химических наук, профессор Пастушенко Е.В.

Ведущая организация:

Пермская государственная фармацевтическая академия

Зашита состоится " ^ " _1996 г. в /"£? часо

на заседании диссертационного совета К 084.35.02. при Башкирском государственном медицинском университете (450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан "

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Давлетов Э.1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди природных и синтетических лекарственных средств важное место занимают производные ксантина. Интенсивный поиск биологически активных веществ в ряду производных ксантина продолжается. Среда них обнаружены соединения, проявляющие нейротроп-ную, спазмолитическую, диуретическую, противовоспалительную, гипогликемическую, антиаритмическую, противо-микробную и другие виды активности, что позволяет рассматривать ксантины как перспективный класс биологически активных соединений.

На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета разработан общий способ синтеза нового ряда производных ксантина - 8-замещенных ксантинов, содержащих в положении 7 четырехчленный тиетановый цикл. Проводятся исследования химических и биологических свойств нового ряда 7,8-диза-мещенных ксантина. Интерес представляют 8-замещенные 7-(тиетанил-3)теофиллины (тиетанилтеофиллины), поскольку остаются неизученными свойства солей 2-(теофиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих оксотиетановый и диок-сотиетановый цикл, реакции 8-бромзамещенных тиетанил-теофиллинов с гидразин-гидратом, способы синтеза или-денпроизводных 8-гидразинозамещеных тиетанилтеофиллинов и гидразидов 2-(теофиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с

планом научно-исследовательских работ Башкирского го дарственного медицинского университета по проблеме "Изыскание и изучение новых лекарственных средств" в рамках проблемы "Фармация" научного совета "Фармакол' гия и фармация".

Цель исследования. Разработка способов синтеза, следование физико-химических свойств и поиск биологи1 ски активных соединений в ряду новых производных тие1 нилтеофиллина.

Задачи исследования.

1. Разработать способы синтеза новых рядов солей (теофиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиета: вый цикл.

2. Разработать способы синтеза гидразидов 2-(те-офиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетанов! цикл, и их илиденпроизводных.

3. Разработать способы синтеза 8-гидразинотеофил линов, содержащих тиетановый цикл, и их илиденпроизв< ных.

4. Изучить физико-химические свойства и установи строение впервые синтезированных соединений.

5. Провести биологический скрининг и установить которые закономерности связи "структура-активность" ряду синтезированных соединений.

Научная новизна исследования. Получены новые ряд солей 2-[7-(тиетанил-3)-, 2-[7-(1-оксотиетанил-З)- и [7- (1,1-диоксотиетанил-З) теофиллшшл-8-тио] уксусных кислот.

Разработаны способы синтеза эфиров и гидразидов

[7- (тиетанил-3)2-(7- (1-оксотиетанил-З) - и 2— [ 7— (1,1— диоксотиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусных кислот. Разработан способ синтеза илиденпроизводных гидразидов 2-(теофиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиета-новый цикл.

Впервые исследованы реакции 7-(тиетанил-3)7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-З)-8-бром-теофиллинов с гидразин-гидратом. Разработаны способы синтеза 8~гидразинотеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, и их илиденпроизводных.

Практическая значимость исследования. Синтезированы ранее неизвестные соединения в ряду 8-замещенных 7-(тиетанил-3)7-(1-оксотиетанил-З)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-З )теофиллинов, проявляющие противовоспалительную, нейротропную и противомикробную активность.

Синтезированные 8-гидразинотеофиллины и гидразиды 2-(теофиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащие тиетановый цикл, представляют интерес как реагенты для органического синтеза.

Разработанные препаративные способы синтеза производных тиетанилтеофиллина и установленные закономерности связи "структура-активность" могут использоваться в дальнейшем целенаправленном поиске биологически активных соединений.

Внедрение в практику. Разработанные препаративные способы синтеза и результаты биологического скрининга новых производных тиетанилтеофиллина используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии №2, фармацевтической химии и микробиологии Башкир-

ского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Основные результаты исслед вания докладывались на научных конференциях студентов молодых, ученых Башкирского государственного медициною го университета (Уфа, 1991, 1992, 1995 гг.), на науч» практической конференции "Актуальные проблемы фармаци: (Тюмень, 1994 г.), на восьмой международной конференц по химическим реактивам "Реактив-95" {Уфа - Москва, 1995г.) и на научно-практической конференции "Актуаль ные проблемы фармации" (Барнаул, 1995 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликован 10 научных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные способы синтеза 8-замещенных тие танилтеофиллинов.

2. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

3. Данные испытаний биологической активности и установленные закономерности взаимосвязи "структура -активность" в ряду синтезированных производных тиета-нилтеофиллина.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на

стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследова ний и выводов. Содержит // табл., ^рис. Список литер туры включает назв.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Индивидуальность синтезированных соединений контролировалась методом ТСХ, состав и строение подтверждены данными элементного анализа, УФ, ИК, ЯМР 1Н-, иС-саектроскопми и масс-спектрометрии.

1. Синтез и свойства солей 2-(теофиллинил-8-тио)-уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл

В литературе описаны 2-[7-(тиетанил-З)теофиллинил-8-тио]уксусная кислота и несколько ее солей. С целью поиска биологически активных соединений нами синтезирован ряд новых солей 2-[7-(тиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусной кислоты, получены 2-{7-(1-оксотиетанил-З)-и 2-[7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусные кислоты и их соли.

2-[7-(Тиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусная кислота (4, схема 1) получена из 8-бром-7-(тиетанил-3)теофил-лина (1) по известной методике. 2—[7—(1-Оксотиетанил-3)- (5, схема 1) и 2-[7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофил-линил-8-тио]уксусные кислоты (6,схема 1) синтезированы реакцией 8-бром-7-(1-оксотиетанил-З)- (2) и 8-бром-7-(1,1-диоксотиетанил-З)теофиллина (3) с 2-кратным мольным избытком тиогликолевой кислоты и 3-кратным мольным избытком гидроксида калия при кипячении в течение 0,5-1 часа. Соединение (5) получают в среде этанола с выходом 70%. Выход соединения (б) в среде ДМФА 60%, в водной

среде 80%.

Схема

\

О

"ЦЖНШОЦ, Л—_

, Г^Ы^ЗСПг.СООЦ

СНь

(1-3) (4-6)

е> 1 Сг-уО-^

(ч-Щ

п =0(1, 4,7-14), 1(2,5, 15-26), 2(3,6,27,40) В*=Ма+(7, 15, 27), К+ (16, 28), 1/2Саг+(17), Ы+(29),

(СНз) г (8,18, 30), Н2Ы+(СгН5)г(9,19, 31), ИзЫ^НЦ-цикло (10,20,32), Н2И* (СН2)гО (СНг) г (11, 21, 33), НгЫ+ (СН2) 5 (12, 22, 34), Н2М+(СН2)6(13,35), НзИ+С (СН2ОН)з (14, 23, 36), Н5С2И'>Н(СН2)20(СН2)2(24), Н4И+ (25), Н3М+СНгС6Н5 (26), Н3Н*СН2СН2МН2(37), Н2И+ (СНгСНСНг) г (38), Н3Ы+С6Н5 (39), НМ+<С2Н5)з(40)

Спектры ЯМР "С кислот (4-6) содержат сигналы двух МСНз-групп около 28 и 29 м.д. и сигналы атомов углерод; ксантинового бицикла в интервале 107-153 м.д.. Сигналы йСНг- и СО-гюупп остатка тиогликолевой кислоты наблюда-

ются около 35 и 169 м.д.. Положение сигналов 3(СН2)2- и МСН-групп тиетанового цикла зависит от степени окисления атома серы. У кислоты (4) соответствующие сигналы наблюдаются при 34,80 и 51,59 м.д.. У кислот (5,6) сигнал й (СН2) г-группы сдвигается в сторону слабых полей на 21 и 35 м.д., сигнал ИСН-группы наблюдается при 50,91 и 30,39 м.д. соответственно.

Соли 2—[7—(тиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусной кислоты (7-14, схема 1) получают реакцией кислоты (4) с 1,2-1,5-кратным мольным избытком гидроксида натрия или аминов в диоксане при нагревании. Выход 57-96%. Соли 2-[7-(1-оксотиетанил-З)- (15-26, схема 1) и 2—[7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусных кислот (2740, схема 1) получают реакцией кислот (5,6) с 1,2-1,5-кратным мольным избытком оснований в минимальном количестве воды при нагревании до образования раствора с последующим добавлением ацетона. При получении кальциевой соли (17) используют эквивалентное количество гидроксида кальция. Выход солей (15-26) 72-100%, солей (27-40) 42-100%.

Для спектров ЯМР 13С солей (7,21,36) характерно наличие сигналов атомов углерода остатков теофиллина и тиогликолевой кислоты. Сигналы атомов углерода тиетанового цикла подтверждают степень окисления атома серы. В спектрах соединений (21,36) наблюдаются также сигналы атомов углерода остатка морфолина и трисамина в характерных областях.

ИК спектры соединений (9,12,18,26,35) содержат полосы поглощения валентных колебаний Н2М+-груплы в облас-

ти 2200-2800 см."1. В спектре соединения (37) полосы поглощения Н3М+-группы попадают в область поглощения вазелинового масла, полосы поглощения Ш2-группы наблюдаются при 3232 и 3464 см"1. Спектры содержат также интенсивные полосы поглощения валентных колебаний трех С=0-групп в области 1648-1696 см"1. Полоса поглощения БО-группы соединений (18,26) наблюдается около 1060 см"1, полосы поглощения 302-группы соединений (35, 37) - около ИЗО и 1320 см"1,

В УФ спектрах калиевых солей (16,28) происходит ба-тохромный сдвиг длинноволнового максимума поглощения на 20-25 им по сравнению со спектром кофеина, что обусловлено, вероятно, р-л-сопряжением неподеленных электронных пар атома серы тиогликолевой кислоты с п-электрона-ми ксантинового бицикла.

2. Синтез и свойства илиденпроизводных гидразидов 2-(теофиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл

С целью получения илиденпроизводных нами разработан способ синтеза гидразидов 2-(теофиллинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, гидразинолизом этиловых эфиров соответствующих кислот.

Этиловые эфиры 2-[7-(тиетанил-3)- (41, схема 2), 2-[7-(1-оксотиетанил-З)- (42, схема 2) и 2-[7-(1,1-ди-оксотиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусных кислот (43, схема 2) получают при кипячении кислот (4-6) в среде этанола в течение 3 часов в присутствии концентриро-

ванной серной кислоты. Выход 73, 82 и 61% соответственно.

Спектры ЯМР "С соединений (41-43) содержат сигналы атомов углерода остатков теофиллина и тиогликолевой кислоты, а также тиетанового цикла в характерных оОлас-г тях. Наличие этокси-группы подтверждается сигналами СН3- и ОСН2-групп около 14 и 62 м.д. соответственно.

ф Схема 2

I

СИ

'з

п=0(4, 41, 44, 47-51) , 1(5, 42, 45, 52-56) ,2(6, 43, 46, 57-61) И=Н(47-49, 52-54, 57-59), СНЭ(50, 51,55,56, 60,61) К'=С6Н3ОН-4,ОСН3-3(47, 52, 57) , С6Н,И(СН3)г-4 (48, 53, 58), С6Н»ОН-2(49, 54, 59), С6Н4С1-4(50, 55,60), С6Н3 (ОН) г-2, 5 (51, 56, 61)

ЯМР ^-спектры соединений (41-43) содержат синглеты двух ИСНз-групп около 3,4 и 3,5 м.д., БСНг-группы оататН ка тиогликолевой кислоты около 4,0 м.д.. Сигналы протОА

ноп этокси-группы наблюдаются в виде триплета с центре около 1,3 м.д. и квадруплета с центром около 4,2 м.д. КССВ 7,1 Гц. Сигналы протонов тиетанового цикла наблюдаются в виде мультиплетов в характерных областях в зе висимости от степени окисления атома серы. Мультиплеть двух 5(СН)г-групп у соединения (41) наблюдаются в интервалах 3,28-3,36 и 4,32-4,40 м.д., а у соединения (43) - в интервалах 4,37-4,44 и 5,18-5,25 м.д.. Мульти плети 3(СН)г-групп у соединения (42) перекрываются с сигналами ЯСНэ- и ОСН2-групп с образованием сложных мультиплетов. Мультиплет ЫСН-группы у соединения (41) наблюдается в интервале 5,75-5,98 м.д., у соединений (42,43) происходит сдвиг данного сигнала в область сильных полей на 0,5 и 0,3 м.д. соответственно.

Гидразиды 2-[7-(тиетанил-3)- (44, схема 2), 2-[7-(1-оксотиетанил-З)- (45, схема 2) и 2-[7-(1,1-диоксо-тиетанил-3)теофиллинил-8-тио]уксусных кислот (46, схем 2) получают при кипячении эфиров (41-43) с 3-5-кратным мольным избытком гидразин-гидрата в среде этанола в те чение 5-10 минут с выходом 65, 65 и 62% соответственно.

В ЯМР ^-спектре соединения (44) наблюдаются син-глеты двух ЫСНз-групп остатка теофиллина, мультиплеты двух Э(СН)г~ и ИСН-групп тиетанового цикла. Сигнал БСН группы остатка тиогликолевой кислоты регистрируется в виде двух синглетов разной интенсивности при 3,94 и 4,35 м.д., что свидетельствует о наличии г, Е-изомерии обусловленной заторможенным вращением вокруг гидразид-ной С-И связи.

ИК спектры соединений (44-46) содержат полосы валентных колебаний Ы-Н связей в области 3000-3500 см"1, интенсивные полосы поглощения трех С=0-грулл в области 1640-1700 см"1. Поглощение валентных колебаний ЗО-группы соединения (45) наблюдается при 1044 см"1, полосы поглощения 30:-группы соединения (4 6) - при 1128 и 1312 см"1.

Илиденпроизводные гидразидов 2-[7-(тиетанил-3)-(47-51, схема 2), 2—[7—(1-оксотиетанил-З)- (52-56, схема 2) и 2—[7-(1,1-диоксотиетанил-З)теофиллинил-8-тио] уксусных кислот (57-61, схема 2) получают реакцией гидразидов (44-46) с 1,2-2-кратным мольным избытком ароматических альдегидов и кетонов в среде этанола при кипячении в течение 15-45 минут. При получении илиден-производных гидразидов 2-[7-(1-оксотиетанил-З)- и 2—[7— (1,1-диоксотиетанил-З)теофиллинил-8-тио]уксусной кислоты добавляют каталитическое количество концентрированной соляной кислоты. Выход илиденпроизводных 60-95%.

ИК спектры соединений (47, 49,51,52,54,56, 57,59,61) содержат полосы поглощения валентных колебаний ИН-груп-пы гидразида и ОН-группы остатков карбонильных соединений в области 3000-3500 см"1, валентных колебаний трех С=0-групп в области 1640-1700 см"1. Валентные колебания азометиновой С=Н связи поглощают в области 1600-1630 см"1. Полоса поглощения БО-группы соединений (52,54,56) наблюдается около 1040 см"1 , полосы поглощения 302-группы соединений (57, 59,61) - около 1100 и 1300 см"1.

3. Синтез и свойства илиденпроизводных 8-гидрази-нотеофиллинов, содержащих тиетановый цикл

Нами впервые исследована реакция 8-бромтеофиллиноЕ содержащих тиетановый цикл, с гидразин-гидратом. Установлено, что тиетановый цикл не раскрывается, а происходит замещение атома брома с образованием 8-гидразино теофиллинов, содержащих тиетановый цикл.

Схема

(1-2) . (62.-сьсм' _

(65-93)

п=0(1, 62, 65-73), 1(2, 63,74-83), 2(3,64,84-93) Я=Н(65-70,74,80,84-90), СН3 (71-73,81-83, 91-93) Я' =С6Н3ОН-2, Вг-5 (65, 74, 84), С6Н4Н (СН3)г-4 (66, 75, 85), С6Н,ОН-2(67,76,86), С=СНСН=СН9(68,77,87), С6Н3ОН-4, ОСН3-(69,78,88), С(С1)=СНС6Н1КО2-4 (70,79, 89), С6Н4ОН-4 (80, 90) С6Н4МН2-4 (71, 81, 91), 0^1-4(72,82,92), С6Н3 (ОН)г~1, 5 (73,83, 93)

7-(Тиетанил-3)- (62, схема 3), 7-(1-оксотиетанил-3)-8-гидразинотеофиллины (63, схема 3) получают при ки пячении соединений (1,2) с 3-кратным мольным избытком гидразин-гидрата в среде этанола в течение 1,5 часов с

выходом 50 и 95% соответственно. 7-(1,1-Диоксотиета-нил-3)-8-гидразинотеофиллин (64, схема 3) получают при кипячении соединения (3) с 3-кратным мольным избытком гидразин-гидрата в среде бутанола в течение 3 часов с выходом 99%.

ЯМР 1Н-спектр соединения (62) содержит синглет ЫСН3-группы, перекрывающийся с мультиплетом Э(СН)г-группы тиетанового цикла в интервале 3,17-3,27 м.д., синглет другой ЖШз-группы наблюдается при 3,34 м.д., мультиплеты при 4,17-4,23 и 5,63-5,75 м.д. принадлежат 3{СН)2- и ЫСН-группам тиетанового цикла. ЯМР хН-спектр соединения (64) содержит синглеты двух ЖШэ-групп при 3,22 и 3,38 м.д., а также мультиплеты протонов тиетанового цикла в интервалах 4,29-4,38 (3(СН)2, 2Н), 4,904,98 (3(СН)2, 2Н) и'5, 23-5,35 м.д. (ЖШ, 1Н) .

В ИК спектрах соединений (62,63) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний Н-Н связей в области 3100-3500 см'1, полосы поглощения С=0-групп в области 1640-1690 см"1. Полоса поглощения ЭО-группы соединения (63) наблюдается при 1048 см*1.

В масс-спектрах гидразинов (62,63) регистрируются пики молекулярных ионов с т/2 298 и 314 соответственно, а также пики осколочных ионов, образованных элиминированием фрагментов тиетанового цикла и гидразина от молекулярного иона.

В УФ спектре гидразина (63) происходит батохромный сдвиг длинноволнового максимума поглощения на 30 нм по сравнению со спектром кофеина, что обусловлено р-л-со-пряжением неподеленной электронной пары атома азота

остатка гидразина с л-электронами ксантинового бици

С целью поиска биологически активных веществ ре цией гидразинов (62-64) с ароматическими альдегидам кетонами синтезированы илиденпроизводные 7-(тиетани (65-73, схема 3), 7- {1-оксотиетанил-З) - (74-83, схе; 3) и 7-(1,1-диоксотиетанил-З)-8-гидразинотеофиллино (84-93, схема 3).

Оптимальными условиями являются проведение реак в среде этанола с использованием 1,1-2-кратного мол го избытка карбонильного соединения при кипячении в чение 0,5-2 часов в присутствии концентрированной х ристоводородной кислоты. Выход илиденпроизводных 45 95%.

ЯМР 1Н-спектры соединений (69,71) содержат синг, МСН3-групп остатка теофиллина около 3,2 и 3,4 м.д., мультиплеты протонов тиетанового цикла в интервалах 3,2-3,3 (S (СН)2» 2Н), 4,2-4,3 (S(CH)2, 2Н) и 6,0-6,2 м.д. (NCH, 1Н), а также сигналы протонов остатков с ветствукяцих карбонильных соединений.

В ИК спектрах соединений (67,68,70,73,76,78,79, 84,86,87,89-91,93) наблюдаются полосы поглощения ва лентных колебаний NH- и/или ОН-групп в интервале 31 3500 см*1, а также полосы поглощения С=0-групп остач теофиллина в области 1630-1700 см"1. Поглощение азоь новой C=N связи наблюдается в области 1600-1650 см~; Полоса поглощения SO-группы соединений (76,78,79,83 наблюдается около 1050 см"1, полосы поглощения S02~ группы соединений (84, 86,87,89-91,93)- около ИЗО 1310 см*1.

В УФ спектрах гидразонов (65,67,69,73) происходит Оатохромный сдвиг длинноволнового максимума поглощения на 70-90 нм по сравнению со спектром кофеина, что обусловлено п-р-тг-сопряжением системы электронов заместителя в положении 8 с л-электронами ксантинового бицикла.

4. Биологическая активность синтезированных

соединений

На кафедрах фармакологии №2 и микробиологии Башкирского государственного медицинского университета исследована нейротропная, спазмолитическая, противовоспалительная, противомикробная активность, а также определена острая токсичность 8-замещенных тиетанилтеофиллина.

Острая токсичность 8-замещенных тиетанилтеофиллинов при внутрибрюшинном введении белым мышам находится в пределах 320-2783 мг/кг. Следует отметить, что наименьшую токсичность проявляют соединения, содержащие тиета-новый цикл с окисленным атомом серы.

Установлено, что большинство исследованных соединений (7-40) оказывает возбуждающее действие на ЦНС, о чем свидетельствуют повышение двигательной активности, ригидность хвоста и клонико-тонические судороги у мышей (по клинической картине отравления), укорочение длительности гексеналового сна или предупреждение его наступления (Р<0,05-0,01). Угнетающее действие на ЦНС оказывают соединения (15,17,18,20,22,32).

Учитывая, что ксантинам присуще спазмолитическое действие, нами исследовано влияние синтезированных сое-

динений (7-40) на тонус гладкой мускулатуры кишечш кроликов. Полученные данные позволяют заключить, чг. большинство солей в концентрации 200 мкмоль/л вызьи увеличение амплитуды перистальтической волны изоли! ванной кишки кролика без повышения тонуса. Интерес1 что соединения (12,13,22,34,35) вызывают спазм изо; ванной кишки кролика на 140-440%, что отличает их классических ксантинов. При анализе закономерности зи "структура - действие" указанных соединений уст« влено, что степень повышения тонуса гладкой мускул, возрастает при увеличении степени окисления атома < тиетанового цикла, спазмогенная активность солей ш ридина выше активности солей гексаметиленимина.

Противовоспалительная активность соединений (7 в дозе 50 мг/кг изучалась на модели каррагениновог< отека лапок у мышей, вызванного субплантарным введ< каррагенина. Препаратами сравнения служили индомет; (25 мг/кг) и вольтарен (10 мг/кг). Противовоспалит« ную активность, сравнимую с активностью индометаци] проявляют соединения (7,9, 10,12, 18,21,26,27,29,35). единения (14,17,37) оказывают противовоспалительно! действие на уровне вольтарена.

Противомикробная активность исследована у всех тезированных 8-замещенных тиетанилтеофиллинов. В к честве тестовых культур использованы клинические ш1 микроорганизмов из музея кафедры микробиологии БГМ Установлено, что наибольшую антибактериальную и ан1 грибковую активность проявляют производные 7-(тиет нил-3)теофиллина (65,66), содержащие в положении 8

таток илиденгидразина, которые эффективны в концентрации 100 мкг/мл. Большинство синтезированных соединений проявляют протистоцидную активность. Наиболее активны соединения (8,9,13,14,28,29,31,33,43,49-51, 58,63), вызывающие гибель простейших в течение 10 секунд.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы синтеза 2—[7-(1-оксотиета-нил-3)2-[7-(1,1-диоксотиетанил-З)теофиллинил-8-тио] уксусных кислот. Синтезированы новые ряды солей 2-(тео-филлинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

2. Разработаны способы синтеза гидразидов 2-[7-(тиетанил-3)-, 2-[7-(1-оксотиетанил-З)- и 2—[7—(1,1-диоксотиетанил-З) теофиллинил-8-тио]уксусных кислот и их илиденпроизводных.

3. Впервые исследованы реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, с гидразин-гидратом. Установлено, что происходит замещение атома брома, а тиетановый цикл сохраняется.

4. Разработаны способы синтеза 7-(тиетанил-3)-, 7-{1-оксотиетанил-З)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-З)-8-ги-дразинотеофиллинов и их илиденпроизводных.

5. Изучены физико-химические свойства и установлено строение впервые синтезированных соединений методами УФ, ИК, ЯМР 1Н- и "с-спектроскопии, масс-спектрометрии.

6. Установлено, что синтезированные соединения про1-являют противовоспалительную, нейротропную, спазмоген-

кую и противомикробную активность.

7. Установлено, что токсичность и активность 8-замещенных тиетанилтеофиллинов зависят от строения : местителя в положении 8 и степени окисления атома с< тиетанового цикла.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Халиуллин Ф.А., Мавзютов В.Р., Залалова Э.А. Синтез сульфонов и сульфоксидов 7-(тиетанил-З)теофи; линов // Поиск биологически активных веществ и пробе лекарственного обеспечения: Тезисы докладов научной конференции, посвященной 10-летию фармацевтического культета БГМИ.- Уфа, 1991.- С.58-60.

2. Халиуллин Ф.А., Залалова Э.А., Мавзютов В.Р. Синтез солей тиетансодержащих (теофиллинил-8-тио)уксусных кислот // Вопросы теоретической и практическс медицины: Тезисы докладов 57-ой молодежной научной ] ференции БГМИ.- Уфа, 1992.- С.132.

3. Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Халиуллин Ф.А. Син и свойства илиденпроизводных ксантина и бензимидазо. II Актуальные проблемы фармации: Межвузовский сборн] научных трудов, посвященный 30-летию фармацевтическ! факультета.- Тюмень, 1994. - С.60.

4. Мавзютов В.Р., Клен Е.Э., Катаев В.А. Получе новых производных гидразина на основе ксантина и бе мидазола II Актуальные проблемы фармации: Межвузовс: сборник научных трудов, посвященный 30-летию фармац тического факультета.- Тюмень, 1994.- С.69.

5. Катаев В.А., Халиуллин Ф.А., Халиков P.A., Мавзютов В.Р., Клен Е.З. Новые органические реактивы -производные тиетана // Восьмая международная конференция по химическим реактивам "Реактив-95": Тезисы докладов - Уфа-Москва, 1995.- С.5.

6. Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Халиуллин Ф.А., Катаев В.А. Синтез и физико-химические свойства гидразинолро-изводных бензимидазола и теофиллина // Актуальные проблемы фармации: Межвузовский сборник научных статей, посвященный 20-летию фармацевтического факультета.-Барнаул, 1995,- С.116.

7. Мавзютов В.Р., Клен Е.Э. Синтез и свойства или-денпроизводных ксантина и бензимидазола // Материалы 60-ой научной конференции студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского института: Часть 1.- Уфа, 1995.- С.14.

8. Бадакшанов P.M., Назипов Н.М., Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Палаева Т.В., Ханова Э.Р. Спектрофотометриче-ское изучение комплексообразования и кардиотонической активности производных бензимидазола и ксантина // Фармация - здравоохранению: Материалы научной и учебно-методической конференции, посвященной 10-летию выпуска провизорских кадров в Республике Башкортостан.- Уфа, 1996.- С.88.

9. Катаев В.А., Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Халиуллин Ф.А., Булгаков А.К. Синтез и антимикробные свойства этиловых эфиров гетерилтиоуксусных кислот // Фармация -здравоохранению: Материалы научной и учебно-методической конференции, посвященной 10-летию выпуска

провизорских кадров в Республике Башкортостан.- Уфа, 1996.- С.94-96.

10. Мавзютов В.Р., Клен Е.Э., Булгаков А.К. Синте: гидразонов гидразидов гетерилтиоуксусных кислот // Фа* мация - здравоохранению: Материалы научной и учебно-методической конференции, посвященной 10-летию выпуск« провизорских кадров в Республике Башкортостан.- Уфа, 1996.- С.99-100.