Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

Агзамова, Лилия Фатиховна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Агзамова, Лилия Фатиховна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

На правах рукописи

АГЗАМОВА ЛИЛИЯ ФАТИХОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(и,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

| 0034В2073

Москва-2009

003482073

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Халиуллин Феркат Адельзянович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Звонкова Елена Николаевна

доктор фармацевтических наук, профессор Прокофьева Вера Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита диссертации состоится " /У " ^¿¡¿Д^Я 2009 г. в на

заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений ВИЛАР РАСХН по адресу: 117216, Москва, ул. Грина,7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан" ¿V " (ШЪ^рЛ 2009 г. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук ,______Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Одним из направлений поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных веществ на основе гетероциклических соединений, являющихся фрагментами применяемых в медицине препаратов.

Среди гетероциклических лекарственных препаратов широко известны производные 1,2,4-триазола, которые применяются как высокоэффективные противогрибковые средства - флуконазол, итраконазол; противовирусные средства - рибавирин; противоопухолевые средства - летрозол и другие. У производных 1,2,4-триазола обнаружены и некоторые другие виды биологической активности: антибактериальная, антигипертоническая, аналептическая, анксиолитическая, антидепрессивная.

Ранее было установлено, что производные тиетансодержащих (бензимидазолилтио)- и (ксантинилтио)уксусных кислот обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности. Относящийся к ряду (триазолшггио)уксусных кислот, лекарственный препарат «тиотриазолин», разработанный на Украине, проявляет гепатопротекторное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие. Однако, тиетансодержащие (триазолил-тио)уксусные кислоты в литературе не описаны.

На кафедре фармацевтической химии Башгосмедуниверсигета синтезирован оригинальный ряд производных 1,2,4-триазола, содержащих четырехчленный тиетановый цикл - 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. Начато систематическое исследование свойств новых соединений. Остаются неизученными реакции тиетанилтриазолов с тиогликолевой кислотой; не разработаны также способы синтеза солей, эфиров, гидразидов и шшденгидразидов 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. Таким образом, разработка способов синтеза и поиск биологически активных соединений в ряду производных тиетансодержащих 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот составляют актуальную задачу.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств».

Цель исследования. Разработка методов синтеза, установление физико-химических свойств и поиск биологически активных соединений в ряду новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

Задачи исследования.

1. Исследование реакций 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза тиегансодержащих производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

2. Разработка методов синтеза солей, эфиров, гидр азидов и илиденгидразидов тиегансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот.

3. Исследование физико-химических свойств, установление строения и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

4. Оценка биологической активности синтезированных соединений с целью отбора высокоэффективных веществ для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-3,5-дибром-1,2,4-триазолов с тиогликолевой кислотой. Разработаны способы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

Осуществлен синтез солей и эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

Разработаны способы синтеза илиденпроизводных на основе реакций гидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1 -(1,1 -диоксотиетанил-3}-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.

С помощью метода ЯМР 'Н - спектроскопии исследована Z,E- изомерия синтезированных гидразидов и илиденгидразидов. Установлено, что гидразиды и илиденгидразиды тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот существуют в виде двух изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной С-Ы связи.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетанодиоксидный циклы. Синтезированные соединения представляют интерес как биологически активные вещества.

Производные 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-ДИОксотиетанил-3>1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот являются потенциальными ангидепрес-сивными и антиагрегационными веществами. Изо-пропиловый эфир 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, н-пропиловый и изо-пропиловый эфиры 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляют антидепрессивную активность, сравнимую с флуоксетином. Калиевая соль 2-[1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляет высокую антиагрегационную активность, превосходящую пентоксифиллин. Разработан лабораторный регламент на производство калиевой соли 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты.

Разработанные методы синтеза и результаты исследования биологической активности новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот могут использоваться для дальнейшего синтеза биологически активных соединений.

фармакологии №1, биологической и биоорганической химии, микробиологии Башкирского государственного медицинского университета и на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006 г.), Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2006» (Уфа, 2006 г.), VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 8 печатных работах (4 статьях и 4 тезисах докладов научных конференций).

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные методы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

2. Разработанные методы синтеза солей и эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

3. Разработанные методы синтеза гидразидов и илиденгидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]-уксусных кислот.

4. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

5. Результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных

исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 23 таблицы, 9 рисунков. Список литературы включает 191 источник.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов

(литературный обзор) В обзоре систематизированы литературные сведения о замещенных 1,2,4-триазолах, полученных реакциями по атомам азота и углерода 1,2,4-триазольного кольца, реакциями заместителей по атомам азота и углерода, а также об их биологической активности.

2. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой

В качестве исходных соединений использовали 2-хлорметилтииран (1), 3,5-дибром-1,2,4-триазол (2), а также 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (3), 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (4), 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (5), синтезированные по известным методикам с константами, соответствующими литературным данным.

Ранее были исследованы реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с№ и О-содержащими нуклеофилами, а реакции с Б-содержащими нуклеофилами остаются неисследованными. Нами изучены реакции нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой.

Известно, что при наличии заместителя по N-1 положению 1,2,4-триазолов, содержащих галогены и нитрогруппу у атомов углерода в положениях 3 и 5, нуклеофильное замещение протекает по положению 5 триазольного кольца.

Исследование реакций 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола 3 с тиогликолевой кислотой показало, что происходит замещение атома брома с образованием 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (6). Для подбора оптимальных условий нами были исследованы различные условия получения кислоты 6. Наилучший выход 51% наблюдается при взаимодействии соединения 3 с двукратным избытком тиогликолевой кислоты в присутствии калия гидроксида в среде этанола при кипячении в течение 1 часа (схема 1).

Реакция 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазола 4 с тиогликолевой кислотой в условиях, аналогичных получению кислоты 6, приводит к 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоте, которую трудно выделить из-за ее хорошей растворимости в воде. Поэтому выделили ее калиевую соль (7) с выходом 69% (схема 1). При использовании в реакции гидроксида натрия выделена натриевая соль 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (8) с выходом 60% (схема 1).

Увеличение степени окисления атома серы может привести к повышению электрофильных свойств тиетанового цикла и, соответственно, уменьшению устойчивости тиетанового цикла к действию нуклеофильных реагентов. В литературе описаны случаи элиминирования тиетандиоксидного цикла под действием нуклеофильных реагентов (схема 2).

Схема 1

п = 0 (3, 6), 1 (4, 7, 8), 2 (5, 9) М»К(7),Ыа(8)

7,8

N—N—ron, N—NNa /VessO

Br n Br Br N Br

R-CH3,C2Hs

При взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола 5 с тиогликолевой кислотой установлено, что тиетандиоксидный цикл сохраняется и образуется 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусная кислота* (9) с выходом 67% (схема 1).

Спектр ЯМР 'Н соединения 6 содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла в виде трех мультиплетов в областях 3,3-3,5 м.д., 3,8-3,9 м.д. и 5,6-5,8 м.д., соответствующие двум S(CH)2-rpynnaM и одной NCH-группе. В спектре ЯМР 'Н соединения 7 содержатся мультиплеты протонов двух S(CH)2-групп тиетаноксидного цикла в областях 3,6-3,8 м.д. и 3,8-3,9 м.д. и мультиплет протона NCH-группы в интервале 5,7-5,8 м.д. В спектре ЯМР *Н соединения 9 наблюдаются сигналы протонов двух S(CH)2-rpynn тиетандиоксидного цикла в областях 4,6-4,7 м.д. и 4,8-4,9 м.д. в виде двух мультиплетов с интенсивностью в два протона, мультиплет протона NCH-группы регистрируется в интервале 5,3-5,5 м.д. Наличие в спектрах соединений 6, 7, 9 синглета около 4,0 м.д. с интенсивностью в два протона, принадлежащего СН2СО-группе, подтверждает наличие остатка тиогликолевой кислоты.

В ИК-спектрах кислот 6,9 наблюдаются полосы поглощения С=0-связи при 1710 и 1728 см"1 соответственно, что подтверждает наличие карбоксильной группы. В ИК-спекграх солей 7, 8 наблюдаются сильные полосы поглощения около 1389 и 1580 см"1, обусловленные наличием карбоксилат иона. Сохранение тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов подтверждается полосами валентных колебаний 8=0-связи при 1042 (7) и 1044 см"1 (8), S02-группы при 1139 и 1313 см'1 (9).

Примечание: * - данное соединение получено совместно с Макаровой H.H.

3. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот представляет интерес с точки зрения поиска новых биологически активных веществ.

Установлено, что 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусные кислоты 6, 9 при взаимодействии с основаниями образуют устойчивые соли.

Калиевые и натриевые соли (10, 11, 19, 20) получают при взаимодействии соответствующих кислот 6, 9 с 1,3-кратным мольным избытком калия или натрия гидроксида. Соли (10,11) получают в водной среде с последующим высаживанием ацетоном. Соли (19, 20) получают в среде ацетона при добавлении калия или натрия гидроксида, растворенного в изо-пропаноле. Реакционную смесь кипятят 5 минут, после охлаждения осадок отфильтровывают. Выход солей 83-98% (схема 3).

При получении солей с аминами соответствующие кислоты 6, 9 растворяют в воде очищенной (12-16), ацетоне (21-23) или этаноле (17,18, 22) при нагревании, добавляют 1,3-кратный мольный избыток амина и кипятят 5 минут. В случае соединений (12,13,16) реакционную смесь упаривают досуха и затирают остаток ацетоном. Соединения (17, 18, 21-23) отфильтровывают после охлаждения реакционной смеси, соединения (14, 15) высаживают ацетоном. Выход соединений 12-18,21-23 составляет 43-97% (схема 3).

Схема 3

Вг

8СН2С00Н

:5=<=0)п

основание

Вг

,11-^ 5СН2СОО'Х В' N

10-23

;5=*=о)п

11 = 0(6,10-18), 2(9,19-23)

В* = К* (10,19), N8* (11,20), Н3М*С(СН20Н)2 (12), "'О^Н, (13, 21), НХСН2С6Н5еи), Н,Л*СН2СН2ОН (15), Н2М*(С2Н5)2 (18), сГУн2 (17, 22),

Спектры ЯМР *Н синтезированных соединений 14, 15, 22, кроме сигналов протонов тиетанового, тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов в характерных областях, содержат сигналы протонов СН2СО-группы остатка тиогликолевой кислоты в виде синглета. Протоны остатка бензиламина соединения 14 регистрируются в виде мультиплета в области 7,30-7,48 м.д. и синглета при 3,97 м.д. В спектре соединения 15 два триплета при 2,82 м.д. и 3,56 м.д. принадлежат, соответственно, протонам ЫСН2- и ОСН2-групп остатка моноэтаноламина. Сигналы протонов остатка морфолина соединения 22 наблюдаются в интервале 3,45-3,57 м.д. в виде мультиплета.

В ИК-спектрах солей 10-23 наблюдаются сильные полосы поглощения около 1400 см'1 и 1590 см'1, обусловленные наличием карбоксилат иона, а также группа небольших полос поглощения в интервале 2900-3042 см"1, обусловленная валентными колебаниями ОН, >Ш, ИНг*, ЫН3+-групп остатков аминов.

Данные спектров свидетельствуют о сохранении как остатка тиогликолевой кислоты, так и тиетанового цикла.

4. Синтез эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

С целью получения биологически активных соединений нами исследованы реакции синтезированных кислот 6,9 и соли 7 со спиртами.

Установлено, что при кипячении соединений 6, 7, 9 в среде низших спиртов в течение 3 часов в присутствии концентрированной серной кислоты образуются соответствующие эфиры. Эфиры (24-26, 28-31) после охлаждения реакционной смеси отфильтровывают. В случае соединения (27) выделившееся масло извлекают диэтиловым эфиром. Эфиры 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-[3-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-5-тио]уксусных кислот (24-31) образуются с выходом 60-93% (схема 4).

N—N—кон N—N—<^>=фО)п

Вг-^-м^8СН2СООХ Н2®°4 ВГ^-ы^5СН2СОСЖ 6, 7, 9 24-31

п = 0 (6,24-26), 1 (7,27), 2 (9,28-31) Х-Н(6,9),К(7) = СН3 (24, 28), С2Н5 (25, 27, 29), Н-С,Н7 (30), ИЗО-С3Н7 (26, 31)

В ЯМР 'Н спектрах синтезированных соединений 25, 27, 29 наблюдаются сигналы протонов тиетанового, тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов в характерных областях. Образование эфиров подтверждается сигналами протонов СН2СО-группы остатка тиогликолевой кислоты в виде синглета около 3,9 м.д., а также сигналами протонов остатка этанола в виде триплета с центром около 1,2 м.д. и квартета с центром около 4,1 м.д.

В ИК-спектрах эфиров 24-31 наблюдаются полосы поглощения около 1714-1738 см"1, обусловленные валентными колебаниями связи С=0.

5. Синтез гидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

С целью синтеза гидразидов нами исследованы реакции этиловых эфиров 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, с гидразингидратом.

Гидразиды 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- (32) и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот (33) образуются при кипячении этиловых эфиров соответствующих кислот 25, 29 с трехкратным мольным избытком гидразингидрата в этаноле с выходом 82-84% (схема 5).

Схема 5

л—<С э=+о)п „н N—N—< 3=фО)п

25,29 32, 33

п = 0 (25, 32), 2 (29, 33)

Как известно, амидная группа является одним из примеров мезомерных структур. Все три заместителя у атома азота расположены в одной плоскости. Связь углерод - азот в амидах короче обычной связи С-Ы, а связь углерод-кислород длиннее обычной связи С=0. Двоесвязанность связи С-Ы создает определенный барьер вращения вокруг нее, поэтому появляется возможность существования двух плоских Ъ- и Е-изомеров. Аналогичная возможность существует и у гидразидов.

? I

А А

н ын2 Н2Ы н

г е

К=2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио], 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5 -тио]

Наличие г,Е-изомерии у соединений 32, 33 подтверждается ЯМР-спектроскопией.

Например, спектр ЯМР 'Н соединения 32, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде, содержит сигналы протонов тиетанового цикла в характерных областях. Два синглета при 3,83 и 4,27 м.д., принадлежат протонам СН2СО-группы и относятся к Т.- и Е-изомерам соответственно. Два уширенных синглета при 8,73 и 9,29 м.д., принадлежащие протону СОЫН-группы, соответствуют по интегральным интенсивностям Е- и г-изомерам. Сигналы протонов ЫН2- группы также удвоены и регистрируются при 4,30 (7) и 4,55 (Е) м.д. в виде уширенных синглетов. Преобладающим является Ъ-изомер, содержание которого вычислено по интегральным интенсивностям синглетов группы СН2СО и приблизительно составляет 90 %.

В спектре ЯМР 'Н соединения 32, снятом в дейтерированном хлороформе, отсутствует удвоение сигналов СН2СО-, ЫН- и ЫН2-групп, что свидетельствует о том, что в хлороформе гидразид 32 существует только в

единственной форме, которая по значению химического сдвига протонов группы СН2СО при 3,81 м.д. является г-изомером.

В ИК-спектрах гидразидов 32, 33 поглощение валентных колебаний ЫН- и МНг-групп проявляется в виде нескольких полос в интервале 3186-3373 см"1. Валентные колебания С=0-группы обусловливают поглощение при 1670 (32) и 1715 (33) см"1.

УФ спектры соединения 32, снятые в 0,1 М растворе гидроксида натрия и 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты, имеют максимумы поглощения при 220 нм и 205 нм, соответственно, что характерно для триазольного цикла.

6. Синтез илиденгидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных

кислот

Для подтверждения структуры синтезированных гидразидов и поиска биологически активных соединений реакциями конденсации гидразидов 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- 32 и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот 33 с ароматическими альдегидами и кетонами получен ряд илиденпроизводных.

Илиденгидразиды 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- (34-42) и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот (43-51) получают кипячением раствора соответствующего гидразида 32, 33 и 1,1- кратного мольного избытка соответствующего ароматического альдегида или кетона в этаноле в течение 2-5 часов (34-39, 41-45, 48,50). В случае соединений (40,46, 47, 49) реакционную смесь кипятят 6-9 часов. Для протекания реакции с 2,5-дигидроксиацетофеноном (42, 51) и 4-гидроксиацетофеноном (41, 46) необходимо присутствие каталитических количеств хлористоводородной кислоты. Выход илиденгидразидов 34-51 составляет 51-97% (схема 6).

л л \ V к1

Вг—БСН2СОМНМН2 Вг-^м<^~ЗСН2СОМНЫ==С ^

32,33 34-51 "

п = 0 (32, 34-42), 2 (33,43-51)

Я = Н (34-37,43-46), СН3 (38-42, 47-51)

Я1 = С6Н4-4-Ы(СН3>2 (34,43), С6Н3-2-ОН, -5-Вг (35, 44),

С8Н4-2-ОН (36,45), С6Н3-4-ОН, -3-ОСН3 (37, 46), С6Н4-4-Вг

(38,47), С(Н4-4-М02 (39,48), С6Н4-4-ЫН2 (40, 49), СвН4-4-ОН

(41, 50), С6Н3-2-ОН, -5-ОН (42, 51)

Илиденгидразиды 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

могут существовать в виде четырех стереоизомерных форм за счет поворотной

изомерии вокруг связи С-Ы (Е, Т) и геометрической изомерии относительно

связи С=И (Е', г').

й-СНг О >*-СН2 о 1*-СН2 О Н-СН2 О с С с с'

I I I I

N N N N

Н > /-и / н

II £ II II

д/\1 ЧАГ „1'%, Л

Ъ Т г Е' Е Т ЕЕ'

Я = 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио],

2-[3-бром-1-( 1,1-диоксотиетанил-З)-1,2,4-триазолил-5-тио] я'=н, СН3

В ЯМР 'Н спектрах соединений 34, 42, 43, 51 наблюдаются только два стереоизомера, что следует из удвоения сигналов протонов СН2СО-, Ы=СН-, ЫН-групп. По-видимому, появление изомеров обусловлено заторможенным вращением вокруг С-Ы связи.

Например, спектр ЯМР 'Н соединения 34 содержит сигналы протонов двух 8(СН)2- и ЫСН- группы тиетанового цикла. Синглеты при 4,01 и 4,40 м. д. принадлежат протонам СН2СО-группы Ъ- и Е- изомеров соответственно. Протоны И-метильных групп фиксируются в виде синглета при 2,96 м.д. Ароматические протоны наблюдаются при 6,72 м. д. в виде дублета и в интервале 7,40-7,54 м.д. в виде мультиплета с интенсивностью по два протона.

Протон группы Ы=СН также дает два синглета при 7,87 м.д. (Е) и 8,01 м.д. (%)■ Уширенные синглеты при 11,39 и 11,41 м.д. с суммарной интенсивностью в один протон принадлежат протону ЫН-группы (Е- и изо меру соответственно). Содержание изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям синглетов группы СН2СО, приближенно равно 60% (Е) и 40%

(г).

В спектре соединения 42 синглеты метиленовых протонов СН2СО-группы также удвоены и регистрируются при 4,19 (г) и 4,41 (Е) м.д. В области сильных полей наблюдаются синглеты протонов =ССН3-группы при 2,25 (Е) и 2,31 {X) м.д. Также в спектре наблюдаются сигналы протона N11- группы виде синглетов при 10,18 м.д. (Е) и 11,23 м.д. (г). Преобладающим является Ъ-изомер, содержание которого вычислено по интегральным интенсивностям синглетов группы СН2СО и приблизительно составляет 90%.

Для ИК-спектров илиденгидразидов 34-51 характерно поглощение в области 3005-3523 см"1, относящееся к валентным колебаниям О-Н- и Ы-Н-связей. Валентные колебания С=0-группы дают полосу в интервале 1664-1695 см"1. Вторая амидная полоса, связанная с деформационными колебаниями ИН-группы, находится в интервале 1509-1539 см'1. Полосы поглощения в интервале 1602-1618 см'1 обусловлены валентными колебаниями азометиновой группы.

В УФ-спектрах соединений 34-37, 41, 42, снятых в 0,1М растворе гидроксида натрия или 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты, максимумы поглощения наблюдаются в диапазоне длин волн 205-240 и 305-385 нм, характерных для триазольного цикла и азометиновой группы соответственно.

7. Биологическая активность синтезированных соединений

Биологические исследования новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот проводились на кафедрах фармакологии № 1, микробиологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, биологической и биоорганической химии Башкирского государственного медицинского университета и на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Для скрининга соединений, обладающих влиянием на гемореологический статус, использовали метод воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro, заключающийся в инкубировании крови при 42,5°С в течение 1 часа. В качестве препарата сравнения использовали пентоксифиллин в эквимолярной концентрации. Слабую антиагрегационную активность проявляют соединения 7, 32, а соединения 10, 12 и 15 проявили проагрегантное действие в отношении эритроцитов.

Таким образом, для солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, не характерна однонаправленность влияний на гемореологическую активность, они способны оказывать как антиагрегационное, так и проагрегантное действие в отношении эритроцитов.

Антиагрегационную активность производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот в отношении тромбоцитов изучали in vitro по методу Вот на агрегометре "Thromlite-ЮОбА" с использованием донорской крови человека. В качестве препарата сравнения использовали пентоксифиллин в эквимолярных концентрациях. Влияние соединений на агрегацию тромбоцитов оценивали по степени снижения агрегации при предварительной 5 минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме.

Среди 10 исследованных солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот высокую антиагрегационную активность проявила калиевая соль 10. Введение соединения 10 в концентрации 2 ммоль/л приводит

к подавлению агрегации тромбоцитов на 61,0% относительно контроля. Пентоксифиллин в данной концентрации подавляет агрегацию тромбоцитов на 51,9%. При введении соединения 10 в концентрации 1 ммоль/л агрегация тромбоцитов снижается в среднем на 26,4%, что, примерно, в два раза превышает антиагрегационный эффект пентоксифиллина. При уменьшении концентрации до 0,5 ммоль/л агрегация тромбоцитов соединением 10 подавляется в среднем на 13,6%, а пентоксифиллин в данной концентрации активности Не проявляет.

Острую токсичность (LD50) соединения 10 и препарата сравнения определяли по методу Литчфилда-Уилкоксона при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам.. Установлено, что LD50 соединения 10 составляет 900 мг/кг, а пентоксифиллина - 239 мг/кг, что позволяет отнести их к IV классу опасности (малотоксичные). Для соединения 10 разработан лабораторный регламент на производство.

Ангидепрессивную активность 15 производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот определяли методом in vivo на половозрелых неинбредных мышах-самцах. В качестве препарата сравнения использовали флуоксетин, который вводили по схеме, аналогичной изучаемым соединениям в дозе 10 мг/кг. Антидепрессивная активность изучена в тестах принудительного плавания (FST) и подвешивания за хвост (TST). Из 15 исследованных производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот антидепрессивной активностью, сравнимой с флуоксетином в тесте FST, обладают соединения 26 и 30 в дозах 20 мг/кг (рис. 2). Соединение 31 в дозе 2 мг/кг проявляет антидепрессивную активность, сравнимую с флуоксетином в обоих тестах (рис. 1, 2). Депрессогенный эффект выявлен у соединения 43 (рис. 3).

Рис. 1. Влияние соединений 26, 30, 31, 43 и флуоксетина на длительность иммобилизации в ТБТ

Примечание: ** - отличие от контроля статистически достоверно (р<0,05) по 11-критерию Манна-Уитни.

180 160 1-40 120

| 100

О «да

* 80-1 о

20 1 0

157,1 .

100

. 52,2"

иР

137,6

158 9

"612" 62-4- 570=1

Л*

^ ^

^ У У У У У У ✓ у

Рис. 2. Влияние соединений 26, 30, 31, 43 и флуоксетина на длительность иммобилизации в Р^Т.

Примечание: * - отличия от контроля статистически достоверно (р<0,05) по критерию Дана;

** - отличия от контроля статистически достоверно (р<0,05) по и-критерию Манна-Уитни.

Рис. 3. Влияние соединений 26, 30, 31, 43 и флуоксетина на индекс депрессивности в FST.

Примечание: * - отличия от контроля статистически достоверно (р<0,05) по критерию Дана; ** - отличия от контроля статистически достоверно (р<0,05) по U-критерию Манна-Уитни.

Противомикробную активность производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот определяли методом "диффузии в агар" на плотной элективной питательной среде. Из 26 исследованных соединений наибольшей активностью в отношении тестовых культур микроорганизмов обладают соединения 35, 44 и 45 в минимально подавляющей концентрации (МПК) 1,57 мг/мл. По-видимому, противомикробный эффект обусловлен наличием остатка бромсалицилового (35,44) или салицилового альдегида (45).

Кардиотоническую активность производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот определяли in vitro путем установления наличия компексообразования с катионами кальция методом УФ-спектрофотометрии. Из 4 исследованных соединений (6, 9, 32, 33), только соединение 9 обладает слабой кардиотонической активностью.

Антиоксидантную активность солей 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот оценивали in vitro по способности исследуемых веществ ингибировать

Таблица 1

Антиоксидантная активность солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

Ингибирование аутоокисления адреналина гидрохлорида, в %*

Соединение Концентрация иссл. в-ва, ммоль/л Аскорбиновая кислота 10 11 14 15 16 17 18 19 20 22 23

0,1 6,8 26,9 22,5 24,8 6,7 0,6 7,4 4,6 4,3 -9,2 -5,9 7,5

0,05 4,9 16,6 26,2 9,5 9,0 !'5 10,3 -0,4 1,9 -6,2 -5,6 6,3

Примечание: * - приведено среднее значение для трех измерений.

аутоокисление адреналина до адренохрома в щелочной среде при комнатной температуре методом УФ-спектрофотометрии. В качестве препарата сравнения использована аскорбиновая кислота. Из 11 исследованных соединений наибольшую антиоксидантную активность проявляют соли 10,11,14,15,17 в концентрациях 0,05 ммоль/л и 0,1 ммоль/л (табл. 1).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, с тиогликолевой кислотой происходит замещение атома брома по положению 5 триазольного кольца, а тиетановый цикл сохраняется. Разработаны методы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

2. Разработаны методы синтеза солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, реакциями соответствующих кислот с гидроксидами щелочных металлов и аминами.

3. Разработаны методы синтеза эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, реакциями соответствующих кислот или их калиевых солей с низшими спиртами в присутствии концентрированной серной кислоты.

4. Разработаны методы синтеза гидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, реакциями этиловых эфиров 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с гидразингидратом.

5. Разработаны методы синтеза илиденпроизводных 2-[3-бром-1-(1-тиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]-

уксусных кислот взаимодействием гидразидов 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанкл-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.

6. Данными ЯМР 'Н-спекгроскопии показано, что гидразиды и илиденгидразиды 2-[3-бром-1-(1-тиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксо-тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот существуют в виде Ъ- и Е-изомеров относительно связи С(0)-Ы.

7. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества с антиагрегационной, антидепрессивной, кардиотонической, антиоксидантной и противомикробной активностью.

8. Выявлены вещества, перспективные для дальнейшего углубленного изучения: изо-пропиловый эфир 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, н-пропиловый и изо-пропиловый эфиры 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, проявляющие антидепрессивную активность; калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, проявляющая высокую антиагрегационную активность. Разработан лабораторный регламент на производство калиевой соли 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Набиева Г.И., Рассказова А.П., Багаутдинова Л.Ф. Синтез новых производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5)уксусных кислот, содержащих тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы / Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 71-й Республиканской итог, науч.-пракгич. конф. студентов и молодых ученых с междун. участием. - Уфа, 2006. - С. 450451.

2. Клен Е.Э., Багаутдинова Л.Ф., Набиева Г.И. Синтез илиденпроизводных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5)уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетандиоксидный циклы / Медицинская наука - 2006: матер. 5-й юбил.

Республиканской конф. молодых ученых РБ, поев. Году Благоустройства, Дню Медицинского работника. - Уфа, 2006. - С. 69-70.

3. Клен Е.Э., Мещерякова С.А., Багаутдинова Л.Ф., Халиуллин Ф.А. Синтез и кардиотоническая активность новых производных (З-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот / Актуальные вопросы современной фармации и фармацевтического образования: сб. науч. трудов юбил. конф., поев. 25-летию фарм. факультета БГМУ. - Уфа, 2006. - С. 197-199.

4. Багаутдинова Л.Ф., Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А. Синтез 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: матер. VI Всероссийской интерактивной конф. молодых ученых. - Саратов, 2007. - С. 62-63.

5. Халиуллин Ф.А., Клен Е.Э., Мещерякова С.А., Саитгалина А.З., Багаутдинова Л.Ф. Синтез потенциально биологически активных тиетансодержащих производных триазола и ксантина / Медицинский вестник Башкортостана. - 2007. - Т. 2, № 3-4. - С. 105-108.

6. Клен Е.Э., Макарова H.H., Никитина И.Л., Халиуллин Ф.А., Багаутдинова Л.Ф., Иванова O.A., Габидуллин P.A., Алехин Е.К. Поиск биологически активных веществ среди производных 1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Сборник материалов конгресса: матер. XV Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2008. - С. 634-635.

7. Клен Е.Э., Халиуллин Ф. А., Спасов A.A., Макарова H.H., Багаутдинова Л.Ф., Науменко Л.В. Синтез новых производных 1,2,4-триазола и их влияние на реологические свойства крови / Хим.-фарм. журн. -2008. - Т. 42, № 9. - С. 7274.

8. Клен Е.Э., Халиуллин Ф. А., Агзамова Л.Ф., Никитина И.Л., Алехин Е.К., Иванова O.A., Габидуллин P.A. Синтез и антидепрессивная активность

эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 2122.

АГЗАМОВА ЛИЛИЯ ФАТИХОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати « 12 » октября 2009 г. Формат А5 Бумага книжно-журнальная. Отпечатано на ризографе.. Усл. печ. л. 1,5. Уч. изд. 1,72. Тираж 100 экз. Заказ № 191

ГОУ ВПО Башгосмедуниверситет росздрава 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3

Типография ООО ПКФ «БумЦентр» Адрес типографии: 450022, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Менделеева, 137

Оглавление диссертации Агзамова, Лилия Фатиховна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ.

1.1. Замещение по атому азота 1,2,4-триазола.

1.2. Замещение по атому углерода 1,2,4-триазола.

1.3. Реакции заместителей по атомам азота и углерода 1,2,4-триазола.\.

1.4. Биологическая активность замещенных 1,2,4-триазола.

ГЛАВА 2 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 2-(3-БРОМ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ.

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой.

2.3. Синтез новых производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

2.3.1. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

2.3.2. Синтез эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксус-ных кислот.

2.3.3. Синтез гидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот.

2.3.4. Синтез илиденгидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

ГЛАВА 3 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(3-БРОМ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5

ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ.

3.1. Влияние на реологические свойства крови.

3.2. Антидепрессивная активность.

3.3. Противомикробная активность.

3.4. Кардиотоническая активность.

3.5. Антиоксидантная активность.

ГЛАВА 4 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Синтез исходных соединений.

4.2. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой.

4.3. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

4.4. Синтез эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот.

4.5. Синтез гидразидов и илиденгидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Агзамова, Лилия Фатиховна, автореферат

Актуальность. Проблема создания новых высокоэффективных и менее токсичных лекарственных средств приобретает все большую актуальность. Одним из направлений поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных веществ на основе гетероциклических соединений, являющихся фрагментами применяемых в медицине лекарственных средств.

Среди гетероциклических лекарственных препаратов известны производные 1,2,4-триазола, которые применяются как высокоэффективные противогрибковые средства - флуконазол, итраконазол; противовирусные средства - рибавирин; противоопухолевые средства - летрозол и другие. У производных 1,2,4-триазола обнаружены и некоторые другие виды биологической активности: антибактериальная, антигипертоническая, аналептическая, анксиолитическая, антидепрессивная.

Ранее было установлено, что производные тиетансодержащих (бензимидазолилтио)- и (ксантинилтио)уксусных кислот, обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности. Относящийся к ряду (триазолилтио)уксусных кислот, лекарственный препарат «тиотриазолин», разработанный на Украине, проявляет гепато-протекторное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие. Однако, тиетансодержащие (триазолилтио)уксусные кислоты в литературе не описаны.

На кафедре фармацевтической, химии Башгосмедуниверситета синтезирован оригинальный ряд производных 1,2,4-триазола, содержащих четырехчленный тиетановый цикл - 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. Начато систематическое исследование свойств новых соединений. Остаются неизученными- реакцию тиетанилтриазолов с тиогликолевой кислотой; не разработаны также способы- синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов2-(Г,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. Таким образом, разработка способов синтеза и поиск биологически активных соединений в ряду тиетансодержащих 2-( 1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот составляют актуальную задачу.

Задачи исследования.

1. Исследование реакций 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза тиетансодержащих производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

2. Разработка методов синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и, 1-(1Д-диоксотиетанил-3)-3,5-дибром-1,2,4-триазолов с тиогликолевой кислотой. Разработаны способы синтеза- 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый; тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

Разработаны способы синтеза илиденпроизводных на основе реакций гидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.

С помощью метода ЯМР 'н - спектроскопии установлена Ъ, Е -изомерия гидразидов тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот. Установлено, что гидразиды и илиденгидразиды тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот существуют в виде двух изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной С-Ы" связи.

Производные 2-[1-(тиетанил-3)-, 2-[1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот являются потенциальными антидепрессивными и антиагрегацйонными веществами. Изо-пропиловый эфир 2-[3-бром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]-уксусной кислоты, н-пропиловый и изо-пропиловый эфиры 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляют антидепрессивную активность, сравнимую с флуоксетином. Депрессогенный эффект выявлен у (4-диметиламинофенил)метилиденгидразида 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты. Калиевая соль 2-[1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляет высокую антиагрегационную активность, превосходящую пентоксифиллин. Разработан лабораторный регламент на производство калиевой соли 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты.

Внедрение в практику. Методики синтеза и данные биологической активности новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1, биологической и биоорганической химии, микробиологии Башкирского государственного медицинского университета и на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006 г.), Республиканской конференции молодых ученых Республики* Башкортостан «Медицинская наука - 2006» (Уфа, 2006 г.), VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008г.).

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные методы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетанодиоксидный циклы.

2. Разработанные методы синтеза солей и эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетанодиоксидный циклы.

3. Разработанные методы синтеза гидразидов и илиденгидразидов 2-[1-(тиетанил-З)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]-уксусных кислот.

4. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

5. Результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 23 таблицы, 9 рисунков. Список литературы включает 191 источник.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот."

выводы

4. Разработаны методы синтеза гидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, реакциями этиловых эфиров 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- и 2-[З-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с гидразингидратом.

5. Разработаны методы синтеза илиденпроизводных 2-[3-бром-1-(1-тиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]-уксусных кислот взаимодействием гидразидов 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- и 2-[З-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.

6. Данными ЯМР ^-спектроскопии показано, что гидразиды и илиденгидразиды 2-[3-бром-1-(1-тиетанил-3)- и 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-!,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот существуют в виде Ъ- и Е-изомеров относительно связи С(0)-1Я.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Агзамова, Лилия Фатиховна

1. Адамантилазолы. VIII. Кислотно-катализируемое адаман-тилирование 1,2,4-триазол-5-онов / А.Д. Амандурдыева, В.В. Сараев, Н.Е. Кузьмина, Е.Л. Голод // Журн. общей химии. 2004. - Т. 74, № 8. -С. 1277-1281.

2. Адамантилазолы. Кислота катализатор адамантилирова-ния 1,2,4-триазолов / В.В. Сараев, Т.П. Канакина, М.С. Певзнер и др. // Химия гетероциклических соединений. - 1996. -№ 8. - С. 1078-1087.

3. Алкилирование 5-амино-1,2,4-триазола 1,2-дибромэтаном / М.И. Бармин, С.А. Громова, И.И. Андрианова, В.В. Мельников // Журн. общей химии. 2001. - Т. 71, № 4. - С. 651-652.

4. Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины, тиадиазола и пиперазина в модельных системах in vitro / И.В. Зарубина, О.П. Миронова, Б.И. Криворучко, A.B. Смирнов // Вопросы биол. медицины и фарм. химии. 2003. - № 1. - С. 17.

5. Ацилирование амино-1,2,4-триазолов / М.И. Бармин, В.П. Кортаевых, Е.А. Королев и др. // Журн. общей химии. 2001. - Т. 71, № 4. - С. 557-566.

6. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький // Государственное издательство медицинской литературы. 1963. - 151 с.

7. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян и др. // Журн. высшей нервной деятельности. 1989. - № 5. - С. 958-964.

8. Бурасов, A.B. Непрямое электрохимическое N-диметокси-фенилирование 3-нитро-1,2,4-триазола и тетразола / A.B. Бурасов, Т.С. Вахотина, В.А. Петросян // Электрохимия. 2005. - Т. 41, № 8. - С. 903907.

9. Ведьмина, Е.А. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, Н.Ф. Фурер. М.: Медицина, 1964. - Т. 4. - 322 с.

10. Генотоксичность 4-(1 Н-имидазол-1 -илметил)- и 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил) фенолов / В.А. Осянин, Е.С. Селезнева, З.П. Белоусова и др. // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 9. - С. 482-484.

11. Гидразид 3(5)-нитроамино-1,2,4-триазол-5(3)-карбоновой кислоты: синтез и реакции с ароматическими альдегидами / Т.А. Новикова, Э.Л. Метелкина, Т.П. Ефимова и др. // Журн. орган, химии. 2005. - Т. 41, № 6. - С. 938-940.

12. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. - 459 с.

13. Государственная фармакопея СССР XI: в 2 т. / Ю.Г. Бобков, Э.А. Бабаян, М.Д. Машковский и др.. М.: Медицина, 1987. -Т. 1.-199 с.

14. Гринштейн, В.Я. Получение N- и С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола / В.Я. Гринштейн, A.A. Страздинь // Химия гетероцикл. соединений. 1969. -№ 6. - С. 1114-1117.

15. Добровольский, H.A. Реологические исследования в медицине / H.A. Добровольский, Ю.М. Лопухин, A.C. Парфенов // Сб. науч. тр. /НЦХРАМН. 1998. - С. 45-51.

16. Збарский, В.А. Синтез и свойства 1-нитро-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-она / В.А. Збарский, В.В. Кузьмин, Н.В. Юдин // Журн. орган, химии. 2004. - Т. 40, № 7. - С. 1069-1070.

17. Исхакова, Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола / Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Науки о человеке: сб. статей 3-го международ, конгресса молодых ученых и специалистов. Томск, 2002. - С. 217-218.

18. Исхакова, Г.Ф. Синтез и свойства серосодержащих производных 1,2,4-триазола: дис. . канд. фарм. наук. Уфа, 2004. -158 с.

19. Клен, Е.А. Поиск новых биологически активных серосодержащих производных бензимидазола: дис. . канд. фарм. наук. Уфа, 1996. - 186 с.

20. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова //

21. Журн. орган, химии. 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881-1882.1 2

22. Кофман, Т.П. Гетерилирование З-К. -5-11 -1,2,4-триазолов производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола / Т.П. Кофман // Журн. орган, химии. 2001. - Т. 37, № 8. - С. 1158-1168.

23. Кофман, Т.П. Реакции 3-азидо-1,2,4-триазола с электрофилами / Т.П. Кофман, К.Н. Краснов // Журн. орган, химии.2004. Т. 40, № И. - С. 1651-1656.

24. Нитрование триазолилзамещенных кетонов / Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева, Е.Ю. Глазкова, К.Н. Краснов // Журн. орган, химии.2005. Т. 41, № 5. - С. 753-757.

25. О Е^-изомерии / И.П. Бежан, В.А. Хрусталев, К.Н. Зеленин, Б.П. Николаев //.Журн. орган, химии. 1978. - Т. 14, № 4. - С. 574-578.

26. Осянин, В. А. Синтез гидразидов 4-(1Н-азол-1-илметил)бензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе / В.А. Осянин, П.П. Пурыгин, З.П. Белоусова//Журн. общей химии. 2005. - Уо1. 75, № 1. -Р. 111-117.

27. Пат. 2148579 Российская Федерация, МПК7 С 07 Д 249/14. Способ получения 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Н.Д. Земляков, В.А. Таранушич (Россия). № 98108271/04; заявл. 05.05.98; опубл. 10.05.00, Бюл. № 13. - 3 с.

28. Пат. 2157369 Российская Федерация, МПК7 С 07 Д 249/08, A 01N 43/653. Способ получения 1ч-(диметиламинометилен)-1,2,4-триазола / Г.Н. Кириченко, У.М. Джемилев, А.Г. Ибрагимов (Россия).-№ 99121051/04; заявл. 05.10.99; опубл. 10.10.00, Бюл. № 28. 4 с.

29. Пат. 2163804 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/4196, А 61 Р 31/10, С 07 Д 249/08. Способ получения флуконазола / Ш.К. Виас. № 2000113878/14; заявл. 01.06.00; опубл. 10.03.01, Бюл. № 7.

30. Пат. 2174120 Российская Федерация, МПК7 С 07 Д 249/14. Способ получения солей 3,5-динитро-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Н.Д. Земляков, В.А. Таранушич (Россия). № 2000105689/04; заявл. 07.03.00; опубл. 27.09.01, Бюл. №27.

31. Пат. 2277532 Российская Федерация, МПК7 С 07 Д 249/14. Способ получения сульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Г.В. Гайдукова, В.А. Таранушич и др. (Россия). № 2005104088/04; заявл. 15.02.05; опубл. 10.06.06, Бюл. № 17.

32. Получение и свойства органических соединений серы / под ред. Л.И. Беленького.- М.: Химия, 1998 560 с.

33. Потанов, В.М. Синтез, свойства и биологическая активность 1-ацилметилпроизводных 2-(цианоалкиламино)- и 2аралалкиламино)бензимидазолов / В.М. Потанов, С.Н. Гармаш, Б.А. Самура // Фарм. журнал. 1985. - № 1. - С. 64-65.

34. Реакции 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов с производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола / Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева, В.И. Наместников, Е.А. Пакетина // Журн. орган, химии. -1998. Т. 34, № 7. - С. 1032-1039.

35. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. 2. Алкилирование нейтрального гетероцикла диметилсульфатом / Г.Т. Суханов, Г.В. Санович, А.Г. Суханова, А.Ю. Лукин // Химия гетероцикл. соединений. 2005. - Т. 41, № 8. - С. 994-998.

36. Ритмическая организация принудительного плавания и ее связь с особенностями поведения крыс / В. А. Батурин, Г.И. Манжикова, Е.В. Щетинин и др. // Журн. высшей нервной деятельности. 1988. - № 2. - С. 293-297.

37. Рутавичус, А.Й. Синтез и строение гидразонов (бензоксазол-2-илтио) уксусной кислоты / А.Й. Рутавичус, С.П. Валюлеле, Мозолис // Журн. орган, химии. 1987. - Т. 23, № 8. - С. 1119-1203.

38. Селезнева, Е.С. Синтез и биологическая активность триазолидов / Е.С. Селезнева, З.П. Белоусова, Е.И. Теньгаев // Хим,-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 8. - С. 409-412.

39. Синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Г.В. Гайдукова, Н.Д. Земляков, В.А. Таранушич // Журн. прикладной химии. 2005. - Т. 78, № 5. - С. 776-780.

40. Синтез 4-гидроксифенил-1,2,4-триазолов / В.Н. Елохина, A.C. Нахманович, Т.И. Ярошенко и др. // Журн. общей химии. 2006. -Т. 76, №1,-С. 158-160.

41. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений: а.с. 1668921 СССР, МКИ 5G 01 N 21/17 / И.С. Чекман, Н.Ф. Гончакова, В.А. Самарский и др.. № 4689022/14; заявл. 27.03.89; опубл. 07.08.91.

42. Стриатум и организация принудительного плавания у крыс / В.А. Батурин, Е.В. Щетинин, Э.Б. Арушанян и др. // Журн. высшей нервной деятельности. 1989. - № 4. - С. 633-639.

43. Суханов, Г.Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. 1. Алкилирование в присутствии щелочи / Г.Т. Суханов // Химия гетероцикл. соединений. 2005. - Т. 41, № 7. - С. 861-865.

44. Толстяков, В.В. Дифенилметильная защитная группа в синтезе 5-замещенных 3-нитро-1Н-1,2,4-триазолов / В.В. Толстяков, И.В. Целинский // Журн. общей химии. 2004. - Т. 74, № 3. - С. 399404.

45. Триков, А.Г. Синтез и потенциальная биологическая активность гидразонов нитро-1,2,4-триазолил-5-карбальдегидов и их взаимодействие с 1,3-диполями / А.Г. Триков, H.A. Шурова // Экологические системы и приборы. 2005. - № 9. - С. 59-61.

46. A novel approach to C-trimethylsilyl-l,3-azoles / E.V. Zarudnitskii, I.I. Pervak, A.S. Merculov et al. // Synthesis. 2006. - № 8. -P. 1279-1282.

47. Amir, M. Synthesis and antimicrobial activities of some 5-(4-pyridyl)-4-(substituted)benzylilideneamino.-3-mercapto-(4H0-l,2,4-triazoles / M. Amir, F. Azam // Ind. J. Pharmaceutical Sci. 2004. - Vol. 66, №6.-P. 818-821.

48. Bis4-phenyl-5-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)-4H-l,2,4-friazol-3-yl. disulfide / F.Y. Pan, J.G. Yang, D.B. Chen, L. Huang // Acta Crystallographica. 2005. - Vol. E61, № 4. - P. 866-867.

49. Calvenor, C.C.J. Reactions of ethylene sulfides and trithiocarbonates / C.C.J. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc.- 1946.-P. 1050-1052.

50. Cansiz, A. Synthesis of some new 4,5-substituted 4H-1,2,4-triazole-3-thiol derivatives / A. Cansiz, M. Koparir, A. Demirdag // Molecules. 2004. - Vol. 9, № 4. - P. 204-212.

51. Cao, L. Studies on synthesis and biological activities of N-(2 ,4-dichlorobenzal)-5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-carboxylic acid / L. Cao, W.

52. Ye, Y. Wang // Huazhong Shifan Daxue Xuebao Zirankexueban. 2005. -Vol. 39, № 1. - P. 57-59 // Chem. Abstr. - 2006. - Vol. 144. - № 412418.

53. Cao, L. Synthesis of 3-(3-alkyl-5-thioxo-lH-4,5-dihydro-l,2,4-triazol-4-yl)-aminocarbonyl chromones / L. Cao, L. Zhang, P. Cui // Chem. Heterocycl. Compounds. 2004. - Vol. 40, № 5. - P. 635-640.

54. Cao, L. Synthesis of 3-(3-aryl-5-thione-l ,2,4-triazole-4-yl)-aminocarbonyl chromones / L. Cao, L. Zhang, J. Gu // Youji Huaxue. -2002. Vol. 22, № 6. - P. 405-410 // Chem. Abstr. - 2003. - Vol. 137. - № 279139.

55. Condensation process for producing 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-methyl.benzonitrile from an alkali metal salt of 1,2,4-triazole and a 4-(halomethyl)benzonitrile: pat. 2005209294 USA / L.K. Wadhwa, R. Saxena // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 143. - № 306322.

56. Cryan, J.F. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice / J.F. Cryan, C. Momberreau, A. Vassout // Neurosci. Biobehavior. Rev. 2005. - Vol. 29, № 4-5. - P. 571-625.

57. Demirbas, N. Synthesis of novel 4-alkylidene- and 4-alkylamino-5-oxo-4,5-dihydro-l,2;4.triazole derivatives and investigation of their antitumor activities / N. Demirbas, R. Ugurluoglu // Turkish J. Chem. -2004. Vol. 28, № 5. - P. 559-571.

58. Design, synthesis and biological evalution of substituted 3-alkylthio-4,5-diaryl-4H-l,2,4-triazoles as selective COX-2 inhibitors / L. Navidpour, H. Shafaroodi, K. Abdi et al. // Bioorgan. Med. Chem. 2006. -Vol. 14, №8.-P. 2507-2517.

59. Design, synthesis and characterization of novel arylamides containing 1,2,4-triazole nuclei for possible antimicrobial activity / S.R. Dhol, P.M. Garni, R.C. Khunt, A.R. Parikh // E. J. Chem. 2004. - Vol. 1, № 5. - P. 228-230.

60. Dintenfass L. Modification of blood rheology durines aging and age related pathological conditions // Aging cell. 1989. - № 1. - P. 99-125.

61. Discovery of bitriazolyl compounds as novel antiviral candidates for combating the tobacco mosaic vims / Y. Xia, Z. Fan, J. Yao et al. // Bioorgan. Med. Chem. Letters. 2006. - Vol. 16, № 10. - P. 2693-2698.

62. Dzygiel, A. Acetylation of 5-Amino-lH-l,2,4.triazole Revisited / F. Dzydiel, E. Masiukiewicz, B. Rzeszotarska // J. Agricultur. Food Chem. 2002. - Vol. 50, № 6. - P. 1383-1388.

63. Gautun, O.R. Regioselectivity in the thermal rearrangement of unsymmetrical 4-methyl-4H-l,2,4-triazoles to l-methyl-lH-l,2,4-triazoles / O.R. Gautun, P.H.J. Carlsen // Molecules. 2001. - Vol. 6, № 12. - P. 969978.

64. Ge, C.H. 3-(2-Hydroxybenzylidene)hydrazinocarbonyl.-lH-1,2,4-triazole ethanol solvate / C.H. Ge, J.G. Yang, F.Y. Pan // Acta Crystallographies 2005. - Vol. E61, № 4. - P. 833-835.

65. Holla, B.S. Synthesis and antibacterial properties of nitrofuryl-triazolothiadiazepines /B.S. Holla, K. Shridhara, M.K. Shivananda // Ind. J. Chem. 2003. - Vol. 42B, № 12. - P. 3113-3116.

66. Hong, X. The first l-alkyl-3-perfluoroalkyl-4,5-dimethyl-l,2,4-triazoliumsalts / X. Hong, B. Twamley, J. Sheeve // J. Organic Chem. -2004. Vol. 69, № 4. - P. 1397-1400.

67. Jiang, Z. Studies on the synthesis and bioactivity of novel 3-carboxyl-l,2,4-triazole compounds containing thioamide / Z. Jiang, F. Chen, S. Liu // Shandong Huagong. 2005. - Vol. 34, № 2. - P. 14-15 // Chem. Abstr. - 2006. - Vol. 144. - № 450660.

68. John, J. Synthesis and antimicrobial activity of 2,4-disubstituted triazole derivatives containing a 1,2,4-triazole ring system / J. John, A.S. Bobade, B.G. Khadse // Ind. J. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 10, № 4. -P. 295-298.

69. Jorgensen, K.B. Thermal rearrangement of allyl substituted unsymmetric 4H-l,2,4-triazoles to the corresponding lH-l,2,4-triazoles / K.B. Jorgensen, R.B. Olsen, P.H.J. Carlsen // Molecules. 2001. - Vol. 6, № 5.-P. 481-495.

70. Kaplancikli, Z.A. Synthesis and antituberculosis activity of new 3-(alkylthio)-l,2,4-triazole derivatives / Z.A. Kaplancikli, G. Turan-Zitouni, P. Chevallet // J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 179-182.

71. Katritzky and REES. Compresensive Heterocyclic Chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds / ed. W. Lwowsky. 1984. - Vol. 7. - Pt. 5. - P. 414.

72. Khanum, S.A. Synthesis and biological evaluation of 3-(2-aroylaryloxy)methyl-5-mercapto-4H-l,2,4-triazole analogues / S.A. Khanum, S. Shashikanth, B.S. Sudha // Ind. J. Pharmaceutical Sci. 2004. -Vol. 66, №3. - P. 293-299.

73. Kotresh, O. Synthesis of bis-triazoles: chemical reactivity of 4-amino-2-aryl-5-methyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ones / O. Kotresh, B.V. Badami // Ind. J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol. 15, № 1. - P. 55-58.

74. Li, D. Synthesis of 5-halogenated-lH-l,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester and their derivatives / D. Li, B. Sun, B. Li // Hecheng

75. Huaxue. 2004. - Vol. 12, № 2. - P. 191-193 // Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 141.-№350095.

76. Li, D. Synthesis of 5-substituted-lH-l,2,4-triazole derivatives / D. Li, B. Sun, B. Li // Jingxi Huagong Zhongjianti. 2002. - Vol. 32, № 6. -P. 19-20 // Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 140. - № 270790.

77. Li, D. Synthesis of 5-substituted-lH-l,2,4-triazole derivatives / D. Li, B. Sun, B. Li // Hecheng Huaxue. 2003. - Vol. 11, № 4. - P. 351-353 // Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 140. - № 270789.

78. Li, D. Synthesis of 5-substituted-lH-l,2,4-triazole derivatives / D. Li, B. Sun, B. Li // Huaxue Yanjiu Yu Yingyong. 2003. - Vol. 15, № 4.- P. 533-534 // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 143. - № 229790.

79. Li, D. Synthesis of 5-substituted-lH-l,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester / D. Li, B. Sun, B. Li // Jingxi Huagong Zhongjianti. 2004.- Vol. 34, № 1. P. 35-37 // Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 143. - № 59899.

80. Li, K. Studies on synthesis and bioactivity of novel triazole compounds containing piperdine / K. Li, S. Liu, F. Chen // Qingdao Keji Daxue Xuebao Ziran Kexueban. 2005. - Vol. 26, № 3. - P. 208-210 // Chem. Abstr. - 2006. - Vol. 145. - № 188793.

81. Method for preparation of 3-cyano-l,2,4-triazole: pat. 1760186 Chinese / B. Tang, J. Huang, G. Qin // Chem. Abstr. 2006. - Vol. 146. - № 62902.

82. Method for preparation of triazole derivatives: pat. 196652 Korea / T.H. Song, H.K. Kim // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 142. - № 38253.

83. N-Alkilation of anilines, carboxamides and several nitrogen heterocycles using CsF-Celite/alkyl halides/CH3CN combination / S. Hayat,

84. Atta-ur-Rahman, C. Iqbal et al. // Tetragedron. 2001. - Vol. 57, № 50. - P. 9951-9957.

85. Negver, M. Organic chemical drugs and their synonyms. -Berlin: Academic-Verlag, 1987. Vol. 1-4.

86. New Energetic Salts Based on Nitrogen-Conteining Heterocycles / H. Xue, Y. Gao, B. Twamley, J. Sheeve // Chem. Materials. -2005. Vol. 17, № 1. - P. 191-198.

87. NTIT: a newly synthesized antibacterial triazole derivative / S.A. Fathy, G.M. Sabry, E.M. Abdel-Azeem, E.M.S. Ahmed // Egyptian J. Boichem. Mol. Biol. 2003. - Vol. 21, № 2. - P. 295-311.

88. One-pot process of preparation of triazole and triazine derivatives useful as pharmrceutical agents: pat. 2004032875 WO / C. Liu // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 140. - № 357383.

89. Pan, F.Y. 3-(2-Chlorophenyl)methylenehydrazinocarbonyl.-lH-l,2,4-triazole / F.Y. Pan, J.G. Yang // Acta Crystallographies 2005. -Vol. E61, № 1. - P. 63-64.

90. Polya, J.B. 1,2,4-Triazoles / J.B. Polya// Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F. Skriven. Compresensive Heterocyclic Chemistry N.Y. 1997. -Pt. 4.12. - P. 733-790.

91. Porsolt, R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre // Nature. -1977. Vol. 266. - P. 730-732.

92. Preparation of (triazolyl)pyridines for treatment of neurodegenerative diseases, brain injury and cerebral ischemia: pat. 10109867 Ger. / D. Starck, G. Syeiner, L. Szabo et al. // Chem. Abstr. -2003.-Vol. 137.-№201313.

93. Preparation of 1,2,4-triazol-l-ylmethyloxiranes from aminotriazole and epoxymethyl mesylates: pat. 2004000835 WO / R. Noack, M. Sander, M. Henningsen // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 140. - № 59646.

94. Preparation of 1,5-diheterocyclyl-lH-triazole derivatives as platelet aggregation inhibitors: pat. 2006043594 WO /N. Kanaya, K. Fujii // Chem. Abstr. 2006. - Vol. 144. - № 432814.

95. Preparation of lH-l,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives showing CBi-antagonistic activity and combination treatment involving the compounds: pat. 2005124660 USA / J. Antel, P. Gregory, H. Waldeck et al. // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 143. - № 43882.

96. Preparation of 3-(2-cyanopyridin-4-yl)-l,2,4-triazoles as xanthine oxidase inhibitors: pat. 2005041802 Jap. / H. Nakamura, A. Ono, T. Sato, S. Kaneda// Chem. Abstr. 2005. - Vol. 142. - № 240433.

97. Preparation of 4-azolylquinoline derivatives as agrochemical bactericides: pat. 20000003147 Korea / K.H. Yeon, H.C. Yang, C.S. Park, H.T. Kim // Chem. Abstr. 2003. - Vol. 136. - № 118451.

98. Preparation of 5-amino-N-phenyl-l,2,4-triazole-3-sulfonamides: pat. 2001096316 WO / C. Beier, R. Lantzsch // Chem. Abstr. -2003. Vol. 136. -№53747.

99. Preparation of azolylethanol antifungals and their intermediates: pat. 1394162 Eur. / T. Naito, K. Hata, Y. Nagasaka et al. // Chem. Abstr. -2005. Vol. 140. -№217644.

100. Preparation of epoxytriazole compounds and triazolyl alcohols: pat. 2005314264 Jap. / T. Tanaka, K. Oguro, M. Mitsuda // Chem. Abstr.2005. Vol. 143. -№440419.

101. Preparation of heterocyclic aromatic nucleoside analogs as immune modulators and antitumor agents: pat. 2002156030 USA / K. Ramasamy, R. Tam // Chem. Abstr. 2003. -Vol. 137. - № 311150.

102. Preparation of reiazolyl pyrimidinylpiperazinylpropyl sulfoxides and sulfones as modulators of the dopamine D3 receptor: pat. 2006058753 WO / L. Unger, A. Haupt, A. Beyerbach et al. // Chem. Abstr. -2006. Vol. 145. -№46089.

103. Preparation of substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists: pat. 2005082866 WO / A.D. Brown, A.A. Calabrese, D. Ellis, C.R. Smith // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 143. - № 286432.

104. Preparation of substituted triazoles as oxytocin antagonists: pat. 2006160786 USA / A.D. Brown, A.A.Calabrese, D. Ellis // Chem. Abstr.2006.-Vol. 145.-№ 167260.

105. Preparation of triazole compounds suitable for treating disorders to modulation of the dopamine D3 receptor: pat. 2004259882 USA / A. Haupt, R. Grandel, W. Braje et al. // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 142. -№74610.

106. Preparation of triazole derivatives for treating HIV infections: pat. 2005209287 USA / M. Olson, G. M. Di // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 143.-№326369.

107. Preparation of triazole, oxadiazole, and imidazole derivatives as angiogenesis inhibitors for treatment of cancer: pat. 2004052280 WO / E. Piatnitski, A. Kiselyov, J. Doody et al. // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 141. -№ 71549.

108. Preparation of triazoles which inhibit vasopressin antagonistic activity: pat. 2005079808 WO / J.S. Bryans, P.S. Johnson, T. Ryckmans, A.Stobie // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 143. - № 266931.

109. Process for preparation of 1,2,4-triazole derivatives: pat. 2005009991 WO / H. Nakamura, J. Uda, A. Ono, T. Sato // Chem. Abstr. -2005. Vol. 142. -№ 198082.

110. Process for preparation of voriconazole and intermediates: pat. 1810806 Chinese / J. Cen // Chem. Abstr. 2006. - Vol. 145. - № 249217.

111. Process for producing antifungal bis-triazole derivative: pat. 20000001592 Korea / Y.H. Mun, U.S. Ryu, G.S. Lee, W.J. Kim // Chem. Abstr. 2003. - Vol. 136. - № 118450.

112. Radical alkylation of N-alkyl-l,2,4-triazoles / K.B. Hansen, S.A. Springfield, R. Desmond et al. // Tetrahedron Letters. 2001. - Vol. 42, №42.-P. 7353-7355.

113. Ravi, T.K. Synthesis and antimicrobial activity of some new 1,2,4-triazoles / T.K. Ravi, R. Rajkannan // Ind. J. Pharmaceutical Sci. -2004. Vol. 66, № 3. - P. 347-350.

114. Regiospecific reaction. Synthesis and biological assay of some sydnone and triazole-containing Mannicli derivatives / B. Kalluraya, G. Rai, S. Rai, S. Shenoy // Ind. J. Heterocyclic Chem. 2004. - Vol. 14, № 2. - P. 127-130.

115. Sen, S. Synthesis of some new 4,4,4 -(l,3,5-triazinane)-tris(5-aryl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazole-3-thiones) / S. Sen, B.B.L. Srivastava // Ind. J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol. 14, № 3. - P. 269-270.

116. Shi, X. Preparation of triazophos / X. Shi // Nongyao. 2001. -Vol. 40, № 7. . p. 19. // chem. Abstr. - 2003. - Vol. 136. - № 162690.

117. Sun, Y. Synthesis of some new substituted ethanone hydrazones containing lH-l,2,4-triazole and thiazole / Y. Sun, F. Liu, Z. Xie // J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol. 42, № 5. - P. 1027-1030.

118. Synthesis and antifungal activities of some aryl 3-(imidazol-l-yl/triazol-l-ylmethyl)benzofuran-2-yl. ketoximes / N. Guendogdu-Karaburun, K. Benkli, Y. Tunali [et al.] // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol. 41, №5.-P. 651-656.

119. Synthesis and antifungal activity of l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-substituted acyl piperazin-l-yl)-2-propanols / S. Liang, C. Liu, J. Zhu et al. // J. Med. Coll. PLA. 2004. - Vol. 19, № 3. -P. 142-145.

120. Synthesis and antifungal activity of 3-methyl-4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazole derivatives / S. Yu, Y. Cao, Q. Sun et al. // Huaxue

121. Shiji. 2005. - Vol. 27, № 9. p. 522-524, 547. // Chem. Abstr. - 2006. -Vol. 145.-№249147.

122. Synthesis and antifungal activity of novel triazole alcohols / Y. Gan, D. Lu, J. Liu, M. Tian // Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi. 2001. -Vol. 11, № 2. - P. 1005-1008. // Chem. Abstr. - 2003. - Vol. 136. - № 216696.

123. Synthesis and antifungal and antioxidant properties of some new 5-substituted-4-amino(or aryl)-3-mercapto-4(H)-l,2,4-triazoles / P. Marakos, S. Papakonstantinou-Garoufalias, E. Tani et al. // Arzneimittel Forschung. 2002. - Vol. 52, № 7. - P. 572-577.

124. Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazides, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazole-3-thiones / E. Palaska, G. Sahin, P. Kelicen et al. // Farmaco. -2002. Vol. 57, № 2. - P. 101-107.

125. Synthesis and antimycobacterial activity of 1,2,4-triazole 3-benzylsulfanyl derivatives / V. Klimesova, L. Zahajska, K. Waisser et al. // Farmaco.- 2004.- Vol. 59, № 4.- P. 279-288.

126. Synthesis and biological activities of N-(l,2,4-triazole-4-yl)-N-(fluorine-containing-phenyl)carbamimidothioates / D. Cui, Z. Li, G. Song, X. Qian // J. Fluorine Chem. 2002. - Vol. 115, № 1. - P. 79-82.

127. Synthesis and biological activities of new lH-l,2,4-triazole compounds / J. Liu, G. Zhao, Y. Li, G. Jin // Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao. 2001. - Vol. 22, № 10. - P. 96-99. // Chem. Abstr. - 2003. - Vol. 136.-№401701.

128. Synthesis and biological activities of some 2-(substituted-phenyl)-2-methyl-4-(l,2,4-triazole-l-yl)methane-l,3-dioxolane derivatives / F. Jian, H. Xiao, L. Xu, G. Yu // J. Ind. Chem. Soc. 2004. - Vol. 81, № 11.- P. 974-977.

129. Synthesis and biological activity of N-(lH-3-carboxyl-l,2,4-triazol-5-yl)-N-aryloxyacetyl ureas / Y. Wang, X. Zhao, Z. Wang et al. // Youji Huaxue. 2004. - Vol. 24, № 7. - P. 811-814. // Chem. Abstr. - 2005. -Vol. 141. -№395487.

130. Synthesis and biological activity of new derivatives of 3-(3,4-diaryl-l,2,4-triazole-5-yl)propenoic acid / B. Modzelewska-Banachiewicz, J. Banachiewicz, A. Chodkowska et al. // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, №10.-P. 873-877.

131. Synthesis and biological evaluation of some Mannich bases and azetidin-2-ones of 3-pyridyl-4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazole / R. Priyadarsini, R. Vijayaraj, T.K. Ravi, M. Praba // Ind. J. Heterocyclic Chem.- 2004. Vol. 14, № 2. - P. 165-166.

132. Synthesis and antimicrobial activity of new 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives / T. Oenkol, D.S. Dogruer, L Uzun et al. // J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. 2008. - Vol. 23, № 2. - P. 277-284.

133. Synthesis and crystal structure of 4-salicylideneamino-3-methyl-1,2,4-triazol-5-thione / W. Cao, L. Wen, X. Wang et al. // Shandong Daxue Xuebao, Lixueban. 2005. - Vol. 40, № 2. - P. 117-120. // Chem. Abstr. - 2006. - Vol. 144. - № 432746.

134. Synthesis and evaiution of analgesic/anti-inflammatory and antimicrobial activities of 3-substituted-l,2,4-triazole-5-thiones / B. Tozkoparan, E. Kupeli, E. Yesilada et al. // Arzneimittel Forschung. -2005. Vol. 55, № 9. p. 533-540.

135. Synthesis and plant growth regulating activity of l-(l-phenyl-l,2,4-triazole-3-oxyacetoxy) alkyl phosphonates / H. He, L. Meng, L. Hu, Z. Liu // Nongyaoxue Xuebao. 2002. - Vol. 4, № 3. - P. 14-18. // Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 140. - № 235792.

136. Synthesis and plant growth regulating activity of N-(3-carboxy-l,2,4-triazol-5-yl)-N-aroylureas / X. Zhao, Y. Gong, Z.W. Zhang, Y. Wang // Yingyong Huaxue. 2003. - Vol. 20, № 6. - P. 594-596. // Chem. Abstr. -2005.-Vol. 140.-№ 16688.

137. Synthesis and properties of 4H-1,2,4-triazole-3-thiol derivatives / A.M. Demchenko, V.O. Yanchenko, T.V. Shatirkina, M.O. Lozinskii // Farmatsevtichnii Zhurnal. 2003. - № 2. - P. 57-60. // Chem. Abstr. - 2005. -Vol. 140.-№ 163835. 63.

138. Synthesis of l-(chloromethyl)-l,2,4-triazole hydrocyloride salt/ H. Lai, Q. Zeng, C. Ding et al. // Zhejiang Gongye Daxue Xuebao. 2004. - Vol. 32, № 5. - P. 569-572. // Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 143. - № 367248.

139. Synthesis of 5-(2~,3- and 4-methoxyphenyl)-4H-l,2,4-triazole-3-thiol derivatives exhibiting anti-inflammatory activity / L. Labanauskas, E. Udrenaite, P. Gaidelis, A. Brukstus // Farmaco. 2004. - Vol. 59, № 4. - P. 255-259.

140. Synthesis of 5-alkylthio-l,3-diaryl-l,2,4-triazoles / L. Navidpour, L. Karimi, M. Amini et al. // J. Heterocycl. Chem. 2004. -Vol. 41, №2.-P. 201-204.

141. Synthesis of some 1,2,4-triazoles as potential antifungal agents / A.A. Siddiqui, A. Arora, N. Siddiqui, A. Misra // Ind. J. Chem. 2005. -Vol. 44B, № 4. - P. 838-841.

142. Synthesis of some N'-aryl/heteroarylaminomethyl/ethyl-1,2,4-triazoles and their antibacterial and antifungal activities / M. Lazarevic, V. Dimova, D.M. Gabor et al. // Heterocyclic Communications. 2001. - Vol. 7, № 6. - P. 577-582.

143. Synthesis of a-heterocyclic thioacetophenone derivatives / X. Li, L. Hu, Z. Chen et al. // Hecheng Huaxue. 2003. - Vol. 11, № 3. - P. 1005-1511. // Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 140. - № 253498.

144. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry et al. // Psychopharmacology. 1985. - Vol. 85, № 3. - P. 367-370. 154.

145. Three 1,2,4-triazole derivatives containing substituted benzyl and benzylamino groups / V.T. Yilmaz, C. Kazak, E. Agar et al. // Acta Crystallographies 2005. - Vol. C61, № 2. - P. 101-104.

146. Triazole neurokinin antagonists: pat. 2004030629 WO / O. Becker, D.S. Dhanoa, S. Noiman et al. // Chem. Abstr. 2005. - Vol. 140. -№321367.

147. Ulusoy, N. Synthesis and antimicrobial activity of some 1,2,4-triazole-3-mercaptoacetic acid derivatives / N. Ulusoy, A. Gursoy, G. Otuk //Farmaco. 2001. - Vol. 56, № 12. - P. 947-952.

148. Walczak, K. Synthesis and antituberculosis activity of N-aryl-C-nitroazoles / K. Walczak, A. Gondela, J. Suwinski // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, № 10. - P. 849-853.

149. Wille, S. First cross-coupling reactions on halogenated 1H-1,2,4-triazole nucleosides / S. Wille, M. Hein, R. Miethchen // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, № 14. - P. 3301-3308.

150. Yang, J.G. 3-(4-Bromo-2-thienyl)methylenehydrazinocarbo-nyl.-lH-l,2,4-triazole / J.G. Yang, F.Y. Pan // Acta Crystallographica.2004. Vol. E60, № 12. - P. 2342-2344.

151. Yang, J.G. 3-N-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)hydrazinocarbo-nyl.-lH-l,2,4-triazole / J.G. Yang, F.Y. Pan // Acta Crystallographica.2005. Vol. E61, № 2. - P. 503-505.

152. Zhang, A. Synthesis and NMR study of 4-(arylmethylidene)-amino-5-aryl-3-mercapto-4H-l,2,4-triazoles / A. Zhang, L. Zhang, J. Ding // Youji Huaxue. 2005. - Vol. 25, № 4. - P. 442-444 // Chem. Abstr. -2006. - Vol. 144. -№ 192178.

153. Zielinski, W. Synthesis of 3,5-diaryl-4-benzylilideneamino-1,2,4-triazoles and 4-amino-3,5-diaryl-l,2,4-triazoles / W. Zielinski, W. Czardybon // Chem. Heterocyclic Compounds. 2001. - Vol. 37, № 9. - P. 1107-1110.

154. Zumbrunn, A. The first versatile synthesis of l-alkyl-3-fluoro-lH-l,2,4-triazoles / A. Zumbrunn // Synthesis. 1998. - № 9. - P. 13571361.