Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез и биологическая активность тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола

На правах,рукописи

Ш

Шарипов Ирик Мунирович

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5-ДИБРОМИМИДАЗОЛА

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 5 МАП 2014

Самара-2014

005549089

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Халиуллин Феркат Адельзянович

Официальные оппоненты:

Пурыгин Петр Петрович - доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный университет», кафедра органической, биоорганической и медицинской химии, заведующий кафедрой

Михайловский Александр Георгиевич - доктор фармацевтических наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра общей и органической химии, профессор кафедры

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 5 » июня 2014 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.06 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171;

http://www.samsmu.ni/science/referats/2014/sharipov).

Автореферат разослан « $ у> О^фелЛ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук,

доцент

Петрухина Ирина Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из современных задач медицины и фармации является поиск новых биологически активных веществ, обладающих высокой эффективностью и малой токсичностью для организма.

Перспективным классом лекарственных препаратов, имеющих широкий спектр применения в медицине, являются производные имидазола. К производным имидазола относятся азатиоприн (иммунодепрессивное средство), дикарбазин (цитостатическое средство), клотримазол и миконазол (противогрибковые средства), лозартан (антигипертензивное средство), цйметидин (противоязвенное средство), метронидазол и орнидазол (антибактериальные средства),, нафтизин, и ксилометазолин (адреномиметические средства), мерказолил и тиамазол (антитиреодные средства) и другие.

Интенсивный поиск биологически активных производных имидазола продолжается [Катаев В.А., 2006; Negwer М., 2007]. Особый интерес представляют производные галогенимидазолов, поскольку реакциями электрофильного и нуклеофильного замещения на их основе синтезированы бЬльшие ряды потенциально биологически активных веществ [Doyon J. et al., 2008; Александрова Е.В. и др., 2011]. Производные галогенимидазолов проявляют антигипертензивную, антидиабетическую, анальгети^ескую, фунгицидную, противовирусную и другие виды активности [Zamora J. et al., 2003; Amini M. et al., 2007; Валиева A.P., 2013]. Однако в литературе нет сведений о методах синтеза и биологической активности производных 4,5-дибромимидазола, содержащих тиетановый цикл.

Таким образом, разработка методов синтеза новых потенциально биологически активных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола, а также изучение их химических, физико-химических и биологических свойств составляют аетуальную задачу.

Цель исследования. Разработка методов синтеза новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазрла и, поиск среди них биологически активных соединений.

Задачи исследования. . ,. ,.,.

1. Исследование реакции алкилирования 2,4,5-трибромимидазола 2-хлорметилтиираном. Разработка метода синтеза 2,4,5-трибром-1 -(тиетанил-3)имидазола.

2. Исследование реакций нуклеофильцого замещения 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-З)имидазола с О, S, N-нуклеофилами. Разработка методов синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов.,,

3. Исследование реакций окисления, атома cepbi 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов. s разработка методов синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(1-рксотиетанил-3)имидазолов.

4. Разработка методов синтеза солей и илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-; (тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

5. Установление строения 5 -и>; изучение физико-химических свойств тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

6. Анализ результатов биологических,испытаний и прогноз активностей тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидгиюла. ,

. Научная новизна. Впервые исследовано, алкилирование. З^^-трибромимидазола 2-х;юрметилт11ираном. Установлено, что. в присутствии щелочи в водной среде происходит тииран-тиетанрвзя; перегруппировка с образованием 2,4,5-трибром-1 -(тиетаннл-З)имидазсша..

Исследованы реакции 2,4,5-трибром-Д-(тиетаннл-3)имидазола с О, 5, нуклеофилами. Установлено, что происходит замещение атома брома в положении 2, а тиетановый цикл сохраняется. , ,, (1.

Исследованы реакции окисления 2-замещенных 4,5-дибром-1 -(тиетанил-,3)имидазолов водорода пероксидом в среде ледяной уксусной кислоты. Установлено, что образуются производные 4,5-дибромимидазола, содержащие тиетаноксидный цикл, при увеличении количества окислителя синтезирован 2,4,5-трибром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазол., , .,.,'.. .-С, помощью ЯМР 'Н - спектроскопии выявлена 2, Е - изомерия в ряду илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

Исследована цитотоксичность, влияние на систему гемостаза и антидепрессивная активность синтезированных веществ., Проведен компьютерный прогноз биологической активности тиетансодержащих , производных 4,5-дибромимидазола.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола: 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-З)имидазола, 2,4,5-трибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазола, 2,4,5-трибром- 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазола, 2-замещенных 4,5-днбром-1 -, (тиетанил-З)имидазолов и 4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазолов. Получены соли, метиловый эфир, гидразид и илиденгидразиды 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

Разработанные методы синтеза и результаты анализа биологической активности новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений.

2,4,5-Трибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол и 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолип-2-тио]уксусная кислота, проявляющие

антидепрессивную активность, рекомендованы ддя углубленного изучения психотропной активности.

Разработан лабораторный регламент на 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазол (ЛР - 01963597 - 59.02 - 13), представляющий интерес как реактив для синтеза биологически активных производных имидазола.

Препаративные методы синтеза и результаты анализа биологической активности тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола используются при проведении научных исследований на кафедрах биологической химии, фармакологии № 1 с курсом клинической

фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, в лаборатории молекулярной фармакологии и иммунологии Института биохимии и генетики УНЦ РАН.

Связь задач исследования с планами научной работы. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме "Изыскание, и изучение, .новых лекарственных средств". Номер государственной регистрации ;01^00707996. ...

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на 74-й Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием, «Медицинская наука-2009» (Уфа, 2009 г.), 75-й Юбилейной Республиканской научной конференции ^дентов и молодых ученых « Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2010 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и Медицина» (Уфа, 2010 г.), Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2011 г.), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), Всероссийском конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах в рамках Всероссийского фестиваля науки (Казань, 2011 г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012 г.), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов (Уфа, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012 г.), XX Юбилейном российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 19 печатных работах (в том числе 3 статьи в журналах перечня ВАК).

Положения, выносимые на защиту.

1. При алкилировании 2,4,5-трибромимидазола 2-хлорметилтиираном в водной среде в присутствии щелочи происходит тииран-тиетановая перегруппировка. Разработанный метод синтеза 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола.

2. При взаимодействии 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола с нуклеофильными реагентами происходит замещение атома брома в положении 2. Разработанные методы синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-З)имидазолов.

3. При окислении 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов пероксидом водорода в среде уксусной кислоты происходит образование тиетаноксидного цикла. Разработанные методы синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1 -(1 -оксотиетанил-3)имидазолов.

4. Разработанные методы синтеза солей, метилового эфира, гидразида и илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1 -(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

5. Структуры впервые синтезированных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола, установленные на основе спектральных исследований.

6. Результаты анализа биологической активности синтезированных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

Личный вклад автора. Результаты, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора в проведении синтезов и доказательстве структуры синтезированных соединений, анализе результатов химических синтезов и результатов биологических испытаний. Автор является основным исполнителем написания публикаций по теме диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 стр., состоит из введения, литературного обзора, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 20 таблиц, 18 рисунков. Список литературы включает 162 источника.

Введение включает актуальность темы, цель и задачи исследования,;:' научную новизну и практическую значимость полученных результатов,, а также положения, выносимые на защиту:* ■-.

В главе 1 систематизированы литературные данные о способах синтеза, реакционной способности и биологической активности гапогенимидазолов.

В главе 2 обсуждаются результаты собственных исследований по синтезу новых тиетансодержащих. производных 4,5-дибромимидазола.

В главе 3 представлены результаты •анализа биологической активности синтезированных соединений. ■ :.•-•!<

В главе 4 приведены методы исследования и методики синтеза новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола

Производные имидазола имеют широкий спектр биологической активности и являются одним из перспективных в этом отношении классов гетероциклических соединений. Известны тиетансодержащие 5-замещенные 2-метил-4-нитроимидазолы, а также тиетансодержащие . производные 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Представляет интерес разработка методов синтеза потенциально биологически активных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

1.1. Синтез 2-замещениых 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов

Исходные 2,4,5-трибромимидазол (1) и 2-хлорметилтииран (2) синтезировали по известным методикам.

При взаимодействии 2,4,5-трибромимидазола (1) с 2-хлорметилтиираном (2) в водной среде в присутствии щелочи происходит тииран-тиетановая перегруппировка с образованием 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-З)имидазола (3) с выходом 67% (схема 1). Установлено, что

оптимальными условиями реакции являются эквимолярное соотношение реагентов при температуре 50-5 5°С.

Схема 1

Вг в Вг

)—£ >~Г\/ ■;

I 3

Строение соединения 3 подтверждено ИК, ЯМР 'н и |3С-спектроскопией.

В ЯМР 'Н

-спектре соединения 3 наблюдаются характерные сигналы протонов тиетанового цикла в виде двух мультиплетов интенсивностью 2Н каждый при 3,33-3,46 м.д. и 4,33-4,45 м.д., соответствующих двум 5(СН)2 группам, и мультиплета ИСН фуппы интенсивностью 1Н при 5,80-5,95 м.д.

В ЯМР 13С-спектре соединения 3 содержатся сигналы атомов углерода Тиетанового цикла с химическими сдвигами 33,61 и 53,47 м.д., соответствующие 3(СН2)2 и 1МСН группам. Сигналы атомов углерода имидазольного цикла наблюдаются при 104,29 м.д. (С5), 117,55 м.д. (С4) и 118,62 м.д. (С2).

С целью изучения химических свойств и поиска биологически активных веществ нами исследованы реакции нуклеофильного замещения 2,4,5-трибром-1 -(тиетанил-З)имидазола (3) с О-, Б- и М-нуклеофилами.

Установлено, что в результате реакций тиетановый цикл сохраняется, при этом происходит нуклеофильное замещение атома галогена только в положении 2 имидазольного цикла. Атомы брома в положениях 4 и 5 имидазольного цикла не затрагиваются, что соответствует литературным данным.

При кипячении 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола (3) с апкоголятами натрия в течение 3-9 часов в среде соответствующего безводного спирта происходит замещение атома брома в положении 2 с образованием 2-алкокси-4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов (4-8) с выходом 46-82% (схема 2). При получении 2-бензилокси-4,5-дибром-1-(тиетанил-З)имидазола (9) (схема 2) в качестве растворителя использован толуол. Выход соединения 9 составляет 54%.

' ' '' "' Схема2

Н = С2Н5(4); (СН2)2С113(5); СН(СН3Ь(6); (СИ2)зС«3(7); СН2СН(СН3)2(8); СН2С6Н5(9)

Строение соединений 4-9 подтверждено ИК, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопией.

ЯМР 'Н-спектры соединений 4-9 содержат сигналы протонов двух 8(СН)2 групп тиетанового цикла в областях 3,18-3,35 м.д. и 3,97-4,23 м.д. в виде мультиплетов интенсивностью 2Н каждый, сигнал протона 1ЧСН фуппы в виде мультиплета интенсивностью 1Н в интервале 5,30-5,55 м.д. Регистрируются также сигналы протонов алкокси-групп в характерных областях, что свидетельствует о замещении атома брома.

Например, в ЯМР 'Н-спекгре 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-2-этоксиимидазола 4 сигналы протонов этокси-группы фиксируются в виде триплета и квартета с центрами при 1,37 м.д. и 4,37 м.д. соответственно и КССВ 7,1 Гц. В спектре ЯМР |3С соединения 4 сигналы с химическими сдвигами 14,35 м.д. и 66,30 м.д. принадлежат атомам углерода этокси-группы.

В случае использования аминов в качестве нуклеофильных реагентов проведение реакций в спиртах и диметилформамиде не привели к замещению атома брома. Установлено, что оптимальными условиями реакции являются кипячение 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола (3) в среде самого амина в течение 5-6 часов. В данных условиях удалось провести реакции с пиперидином и морфолином. 4,5-Дибром-2-пиперцдино-1-(тиетанил-З)имидазол (10) образуется с выходом 73%, а 4,5-дибром-2-морфолино-1-(тиетанип-3)имидазол (11) - с выходом 74% (схема 3)

Схема 3

Строение соединений 10, 11 подтверждено ИК, ЯМР 'Н и |3С-спектроскопией.

В ЯМР 'Н -спектре соединения 10 наблюдаются сигналы протонов, характерные для тиетанового цикла, остаток пиперидина регистрируется в виде мультиплетов при 1,45-1,68 м.д. (6Н, (СН2)3) и 2,79-2,89 м.д. (4Н, Ы(СН2)2). В спектре ЯМР ПС соединения 10 сигналы в области сильных полей с химическими сдвигами 23,43 м.д., 25,15 мл. и 52,55 м.д. принадлежат атомам углерода пиперидинового цикла.

В ЯМР 'Н-спектре соединения 11 наблюдаются сигналы протонов, характерные для тиетанового цикла, остаток морфолина регистрируется в виде мультиплетов при 2,86-2,92 (4Н, 1М(СН2)2) и 3,68-3,75 м.д. (4Н, 0(СН2)2).

При взаимодействии 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола (3) с меркаптофенолом в н-пропаноле в течение 3 часов в присутствии калия гидроксида получают 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-2-фенилсульфанилимидазол (12) с выходом 60 %. Реакцией соединения 3 с тиогликолевой кислотой в

диметилформамиде в течение 3 часов в присутствии калия гидроксида получают 2-[4,5-дибром-1 -(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксуснук> кислоту (13) с выходом 66 %. В аналогичных условиях 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазол (3) реагирует с анилидом тиогликолевой килоты. Анилид 2-[4,5-дибром-1-(тнетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной (14) образуется с выходом 49% (схема 4).

Схема 4

И = С6Н5(12); СНгСООН(13); СН2СОМ1С6Н5(14) Строение синтезированных соединений 12-14 подтверждено ИК и ЯМР 'Н-спектроскопией.

В ЯМР 'Н-спектре соединения 12 наблюдаются сигналы протонов, характерные для тиетанового цикла, сигналы протонов остатка меркаптофенола регистрируются в виде мультиплета при 7,20-7,42 м.д. с интенсивностью в 5Н.

ЯМР 'Н-спектры соединений 13 и 14 содержат сигналы протонов тиетанового цикла. Синглет интенсивностью 2Н при 3,86 м.д. (13) и 3,88 м.д. (14) соответствует остатку тиогликолевой кислоты.

ИК спектры соединений 12-14 содержат полосы поглощения валентных колебаний С=С и С=Ы связей в интервале 1365- 1549 см С=0 связи при 1736 см 1 (13) и 1669 см"1 (14), О-Н связи в интервалах 2360-2700, 2750-3050 см 1 (13) и Ы-Н связи в интервале 3050-3300 см"1 (14).

1.2. Синтез 2-замещениых 4,5-Дибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазолов Увеличение степени окисления атома серы до +4 и +6 может привести к повышению электрофильных свойств тиетанового цикла и, соответственно, уменьшению устойчивости тиетанового цикла к действию нуклеофилов. Известно, что реакции гетероциклов, содержащих диоксотиетановыйцикл, с нуклеофилами могут протекать с элиминированием тиетандиоксидного цикла. . г,., , 1 г

С целью изучения реакционной способности тиетанилимидазолов и поиска биологически активных веществ нами исследована реакция« окисления 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола и 2-замещенных 4,5- ' дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов. В качестве окислителя нами выбран водорода пероксид как наиболее доступный и часто используемый реагент.

Установлено, что оптимальными условиями окисления атома серы тиетанового цикла 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола (3) до тиетаноксидного являются проведение реакции при комнатной температуре в среде ледяной уксусной кислоты с 2-кратным мольным избытком 37% раствора водорода пероксида. 2,4,5-Трибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол

(15) осаждают нейтрализацией реакционной аммиака до рН 7-8 с выходом 83% (схема 5).

н,о.

смеси водным раствором

Схема 5

СН3СООН

£=0

Строение соединения 15 подтверждено ЙК и ЯМР 'Н-спектроскопией.

ИК спектр соединения 15, содержащий полосу поглощения валентных колебаний Б=0 связи при 1040 см подтверждает окисление атома серы тиетанового цикла до сульфоксида.

2-Алкокси-4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазолы (16-21)

образуются при действии двукратного избытка водорода пероксида на соответствующие 2-алкоксизамещенные 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолы (4-9) в среде ледяной уксусной кислоты в течение 1 часа при комнатной температуре. Соединения 16-21 с выходами 65-91% осаждаются при нейтрализации реакционной смеси водным раствором аммиака до рН 7-8 (схема 6).

Вг.

н,о.

сн,соон

Вг

Схема 6

8=0

N 16-21

ОН

к = С2Н5 (4,16); (СН2)2СН3 (5, 17); СН(СН3)2 (6,18);

(СН2)3СН3 (7,19); СН2СН(СН3)2 (8, 20); СН2С6Н5 (9,21)

Строение соединений 16-21 подтверждено ИК и ЯМР 'Н-спектроскопией.

ЯМР-спектры соединений 16, 18-20 содержат сигналы протонов двух 5(СН)2 групп тиетаноксидного цикла в областях 3,38-3,54 м.д. и 3,90-4,05 м.д. в виде мультиплетов интенсивностью 2Н каждый, сигнал протона ЫСН группы в виде мультиплета интенсивностью 1Н в интервале 5,82-6,02 м.д. Сигналы протонов алкокси-групп регистрируются в характерных областях. Смещение сигналов сильнопольной 5(СН)2 группы и сигналов ЫСН группы в область слабых полей на 0,2 м.д. и 0,5 м.д. соответственно по сравнению с исходными тиетанилимидазолами свидетельствует об окислении тиетанового цикла.

Например, в спектре ЯМР 'Н соединения 16 сигналы протонов ОСН2 группы регистрируются в виде квартета при 4,43 м.д. с КССВ 7,1 Гц, а триплет при ],39 м.д. с КССВ 7,1 Гц принадлежит СН3-группе.

В ИК спектрах соединений 16, 17 регистрируются характерные полосы поглощения валентных колебаний Б=0 связи около 1050 см"'.

Для окисления 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-2-фенилсульфанилимидазола (12) был использован 4-кратный избыток водорода пероксида в ледяной уксусной кислоте (схема 7). 4,5-ДибрОм-1 -(1 -оксотиетанил-3)-2-фенилсульфинилимидазол (22) осаждается при нейтрализации реакционной смеси водным раствором аммиака до рН 7-8 с выходом 90%.

Схема 7

$=о

Строение соединения 22 подтверждено ИК и ЯМР Н-спектроскопией. Окисление 2-аминозамещенны,х 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов (10,11) в данных условиях не привело к ожидаемым результатам. Образуется смесь неидентифицируемых продуктов. (ИЛ9)М-,,,

С целью изучения химических^врйутв?,4Д-трибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазола (15) нами исследованы его реакции р. О-, Б- и Ы-нуклеофилами. Установлено, что в процессе синтезов происходит осмоление реакционной смеси с образованием продуктов, которые не удалось идентифицировать.

Взаимодействие 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола (3) с 5-кратным мольным избытком водорода пероксида в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 24 часов приводит к образованию 2,4,5-трибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазола (23) с выходом 73% (схема 8).

Схема 8

н,о.

СНзСООН

Строение соединения 23 подтверждено ИК и ЯМР 'Н-спектроскопией.

В ЯМР 'Н-спектре соединения 23 наблюдаются сигналы протонов диоксотиетанового цикла в виде мультиплетов интенсивностью 2Н каждый в интервалах 4,69-4,83 м.д. и 4,93-5,06 мл., соответствующих двум 8(СН)2 группам, и мультиплет ЫСН группы интенсивностью 1Н при 5,42-5,56 м.д. Наличие полос поглощения валентных колебаний связей Б02 группы в ИК спектре соединения 23 при 1304 и 1143 см"1 также подтверждает окисление атома серы до сульфона.

Нами также была предпринята попытка получения данным методом 2-замещенных 4,5-дибромимидазолов, содержащих диоксотиетановый цикл. Однако это не привело к ожидаемым результатам.

С целью исследования реакционной способности нами изучены реакции взаимодействия 2,4,5-трибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазола (23) со

вторичными аминами и алкоголятами натрия. Установлено, что происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием исходного 2,4,5-трибромимидазола (1), что подтверждается полным совпадением ИК спектров продукта реакции со спектром 2,4,5-трибромимидазола.

Схема 9

1.3. Синтез производных 2-[4,5-дибром-1-(тиетаннл-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

Известны производные тиетансодержащих гетерилтиоуксусных кислот, обладающие различной фармакологической активностью при низкой токсичности. Тиетансодержащие производные 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусной кислоты проявляют антидепрессивную и антиагрегационную активность. Производные (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащие тиетановый цикл, обладают иммунотропным действием. Соли (ксантинил-8-тио)уксусной кислоты, содержащие тиетановый цикл, являются антиагрегационными веществами.

С целью поиска биологически активных веществ нами синтезирован новый рад производных (4,5-дибромимидазолил-2-тио)уксусной кислоты, содержащей тиетановый цикл.

1.3.1. Синтез солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

На основе 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (13) нами получен ряд не описанных ранее солей. Соли 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (24-34) получали следующим образом: растворяли кислоту 13 в ацетоне или этилацетате при нагревании, к полученному раствору добавляли соответствующее основание. Гидроксиды натрия и калия добавляли, растворив в минимальном количестве воды. Отфильтровывали выпавшие осадки солей 24, 25 или охлаждали реакционную смесь, затем отфильтровывали полученные вещества 26-34. Соединения 24-34 получали с выходом 49-92% (схема 10).

Строение соединений 24-34 подтверждено ИК и ЯМР 'Н-спекгроскопией.

В ЯМР 'Н-спектрах соединений 26, 32, 33 наблюдаются сигналы протонов тиетанового цикла, сигналы протонов БСН2 группы тиогликолевой кислоты регистрируется при 3,85 м.д. (26, 31) и 3,65 м.д. (32). Также в характерных областях наблюдаются сигналы соответствующих оснований.

Например, ЯМР 'Н-спектр диэтиламмониевой соли 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (33) содержит триплет и квартет с центрами при 1,29 и 2,95 м.д, и КССВ 7,3 Гц, что подтверждает образование диэтиламмониевой соли.

N

13 24-34

В=К+<24); N»+(25); н®^) (26); ц®' р (27);

"з®-/ )

(28);

© /=\ ©/-\

(29); НзГМ-СН2-/ \ (30); HsC2-HN О (31); © © ©

Н3]М-С(СН2ОН)з(32); Н21Ч(С2Н5)2 (33); Н^(СН2СН2ОН)2 (34) ИК спектры соединений 24-31, 34 содержат полосы поглощения валентных колебаний С=0 связей в интервале 1605-1700 см"1 и полосы поглощения в области 2300-3400 см"1, соответствующие колебаниям связей О-Н или Ы+Н2 и ЬГНз групп.

1.3.2. Синтез илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1 -(тиетанил-3)имилазолил-2-тио]уксусной кислоты 7

Для синтеза гидразидов обычно используют эфиры кислот, которые получают прямой этерификацией. При перемешивании 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (13) в метаноле в присутствии тионилхлорида при комнатной температуре в течение 1 часа образуется метиловый эфир 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (35). Эфир 35 выделяют последующей нейтрализацией карбонатом натрия. Выход составляет 88 % (схема 11).

Схема 11

. ._____ - .

N >1

13 35

Строение соединения 35 подтверждено ИК и ЯМР 'Н-спектроскопией.

ЯМР Н-спектр соединения 35 содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла. Сигнал 8СН2 группы остатка тиогликолевой кислоты регистрируется в виде синглета при 3,93 м.д. Также наблюдается синглет протонов ОСН3 группы при 3,72 м.д., что подтверждает образование эфира.

Кипячением в течение 1,5 часа метилового эфира 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (35) с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата в среде метилового спирта получен гидразид 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (36) с выходом 81% (схема 12).

Строение соединения 36 подтверждено ИК и ЯМР ' Н-спектроскопией. В ЯМР 'Н-спектре соединения 36, наблюдаются сигналы протонов тиетанового цикла в характерных областях. Сигнал БСН2 группы остатка тиогликолевой кислоты регистрируется в виде синглета при 3,78 м.д. Сигналы протонов ЫН и ЫН2 групп остатка гидразида регистрируются в виде уширенных синглетов при 8,44 и 3,91 мл. соответственно.

ИК спектр соединения 36 содержит полосы поглощения валентных колебаний С=С, С=Ы и С=0 связей, а также полосы поглощения валентных колебаний Ы-Н связей остатка гидразина в области 3050-3350 см

Для подтверждения строения синтезированного гидразида 2-[4,5-дибром-1-{тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (36), а также с целью поиска биологически активных соединений, нами изучены реакции соединения 36 с алифатическими и ароматическими альдегидами и кетонами.

Установлено, что оптимальными условиями взаимодействия являются кипячение в среде и-пропилового спирта при соотношении реагентов 1:1,5. Реакцию соединения 37 с ацетоном и метилэтилкетоном проводили в среде самого растворителя. Илиденгидразиды 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (37-51) образуются с выходом24-94 % (схема 13).

Схема 13

36 37-51 и,

И = Н (37,38,40,43,46,47); СН3 (39,41,42,44,45,48,49,50,51);

Строение соединений 37-51 подтверждено ИК и ЯМР 'Н-спектроскопией.

Синтезированные илиденгйдразиды 37-51 могут существовать в виде четырех стереоизомеров из-за поворотной изомерии (Z,E) вокруг гидразидной C-N связи и геометрической изомерии (Z\E') относительно C=N связи. rch2 О Rch2 о rch2 -о rch2 ,о

! I I I

N N

" » " Г Г^ Г^

Ar^R' R'^Ar R.^^Ar

Z, Z'-изомер Z, E'-изомер E,Z'-изомер E,E'-изомер

11=4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио R1 = H, СНз

Наличие изомеров синтезированных соединений 37-39, 41-45 подтверждается данными ЯМР-спектроскопии. Так, в спектре ЯМР 'Н соединения 41, снятом в' дейтерированном хлороформе, сигналы протонов SCH2 группы остатка тиогликолевой кислоты регистрируются в виде двух синглетов разной интенсивности: более интенсивный сигнал находится при 3,83 м.д., менее интенсивный сигнал - при 4,23 м.д. Сигнал гидразидного NH протона также наблюдается в виде двух синглетов. Соотношение интенсивностей сигналов примерно 1:6. Интенсивные сигналы соответствуют стерически более устойчивому Z-изомеру. В спектре проявляется именно Z, Е-изомерия относительно гидразидной C-N связи, поскольку2',Е'-изомерия вырождена из-за наличия одинаковых (метальных) заместителей у углерода C=N связи. Аналогично, Z.E-изомерия относительно гидразидной C-N связи наблюдается и в спектре ЯМР 'Н других илиденгидразидов.

В ИК спектрах илиденгидразидов 37-51 присутствуют полосы поглощения в интервале 1652-1703 см"1, обусловленные валентными колебаниями связи С=0, широкие полосы поглощения в интервале 3050-3400 см"1 обусловлены наличием валентных колебаний N-H и О-Н связей. ИК. спектр (4-нитрофенил)этилиденгидразида 50 содержит полосы поглощения ароматической нитрогруппы при 1343 и 1511 см"1.

2. Биологическая активность тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола >п

■:. Для - определения биологической • активности синтезированных соединений проведены испытания на цитотоксичность, антидепрессивную активность, а также исследованр их.влияние1 на систему гемостаза. Проведен прогноз биологической активности в программах PASS и OSIRIS Property Explorer. :

Цитотоксичность тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола определена в лаборатории молекулярной фармакологии и иммунологии Института биохимии и генетики УНЦ РАН под руководством д.б.н.

Вахитовой Ю.В.

Скрининг 9 синтезированных соединений (3-6, 8-12) на потенциальную цитотоксичность в отношении клеток линии НЕК293 (линия эмбриональной почки человека) проведен in vitro. . и,

Оценку цитотоксического действия соединений проводили по метаболической активности и пролиферации клеток; по анализу клеточного цикла н определению апоптоза клеток.

Метаболическую активность и пролиферацию клеток определяли по автоматизированному флюоресцентному тесту с витальным красителем Alamar Blue assay с использованием 96-луночной спектрометрии.

В качестве препарата сравнения использовали 5-фторурацил, который обладает выраженными цитотоксическими свойствами, выявленными в различных типах нормальных и опухолевых клеток.

Результаты скринингового теста показали, что ни одно из исследуемых веществ 3-6, 8-12 не обладает цитотоксическим действием в отношении клеток линии НЕК293(табл. 1).

Для оценки апоптоза и анализа клеточного цикла использован стандартный метод окрашивания клеток йодистым пропидием в присутствии РНКазы-А. Цитофлуориметрию осуществляли на проточном цитометре Cytomics FC500 (Beckman Coulter).

Таблица 1

Цнтотоксическое действие синтезированных соединений

Соединение Значение 1С (ингибирующей концентрации)

Фторурацил 1С5о-6,7цМ

3 IC,o-2,OmM

4 1С|0-2,5тМ

5 1С2о-3,4тМ

6 1С20-1,ОтМ

8 1С20-2,4тМ

9 1С2о-2,4тМ

10 1С20-2,5тМ

11 1С20-2,4шМ

12 1С5о-3,6тМ

Анализ полученных ДНК-гистограмм свидетельствует о том, что в ряду исследованных соединений лишь соединение 12 вызывает изменение клеточного цикла, ассоциированное с усилением процессов апоптоза (статистически достоверное увеличение доли клеток, находящихся в су600/01 фазе клеточного цикла 12,6±1,3, контроль 4,9±0,7). Однако, только дальнейшие исследования с использованием клеточных линий опухолевого происхождения позволят дать ответ о наличии у данного вещества противоопухолевой активности.

Изучение влияния 7 новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола (24-28, 33, 34) на систему гемостаза проведено на кафедре биологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (зав. кафедрой, д.м.н., проф. Камилов Ф.Х.).

Исследование антиагрегационной и дезагрегационной активности проводили in vitro по методу Вот на агрегометре "Thromlite-ЮОбА" с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали коллаген и АДФ в концентрации 5 мкг/мл. В качестве препарата сравнения использовали трентал. Соединения и препарат сравнения испытывали в концентрации 2 ммоль /л.

Исследуемые соединения проявили слабую антиагрегационную активность и не проявили дезагрегационную активность. Наибольшую антиагрегационную активность проявило соединение 34, которое уменьшает коллаген-индуцированную агрегацию на 5,4%, тогда как трентал на данной модели неактивен.

Исследования антикоагуляционной активности проводили in vitro стандартными коагуляционными методами на турбометрическом гемокоагулометре Solar CGL 2110 с использованием донорской крови человека. В качестве препарата сравнения использовали гепарин. Соединения и препарат сравнения испытывали в концентрации 1 мг/мл.

Антикоагуляционную активность исследуемых соединений оценивали по изменению показателей активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени и концентрации фибриногена.

Исследуемые соединения показали слабое влияние на плазменный компонент гемостаза, незначительно изменяя показатель внутреннего пути свертывания крови — АЧТВ. Наибольшую активность проявило соединение 26, которое увеличивает АЧТВ на 7,4%, тогда как гепарин - на 54,7%.

Влияние 10 синтезированных соединений (3, 4, 10, 12,13, 15,16, 22, 23, 35) на антидепрессивную активность исследовано на кафедре фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (зав. кафедрой, д.м.н., проф. Алехин Е.К.).

Для выявления антидепрессивного эффекта использованы стандартные валидизированные фармакологические методы: тест подвешивания за хвост (TST) и тест принудительного плавания (FST), рекомендованные для изучения антидепрессивной активности новых веществ на этапе скрининга.

Объекты исследования - белые неинбредные половозрелые мыши-самцы массой 18-20 г. Изучаемые вещества ex tempore суспендировали с Твин-80 и разводили изотоническим раствором хлорида натрия для внутрибрюшинного введения животным из расчета 2 мг/кг.

Препарат сравнения флуоксетин суспендировали с Твин-80 и разводили изотоническим раствором хлорида натрия для введения животным из расчета 10 мг/кг.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета

программ Statistica 7.0. («Statsoft», США). Для описания вариационных рядов рассчитывали медиану (Me) и межквартильный интервал (Per), для сравнения групп - U-критерий Манна-Уитни, Q-критерий Дана. Критический уровень значимости для статистических критериев принимался равным 0,05.

Проведенный скрининг (табл. 2) позволил выявить, что соединения 13 и 15 статистически значимо снижали длительность иммобилизации на 28% и 34% соответственно в тесте подвешивания за хвост, но не влияли на показатели теста принудительного плавания. Препарат сравнения флуоксетин статистически значимо уменьшал показатели теста принудительного плавания, но оказывал статистически недостоверный эффект на длительность иммобилизации в тесте подвешивания за хвост.

Таблица 2

Соединение TST длительность иммобилизации, % к контролю FST

длительность иммобилизации, % к контролю индекс. депрессйвности,

% к контролю

контроль 100 (77-115) 100(50-130) 100(88-153)

3 75 (73-78) 68 (65-90) 128(108-133)

4 98(87-125) 114(75-128) 129(109-149)

10 90(82-103) 83 (80-111) 110(101-132)

12 95(93-109) 77 (54-94) 139(125-147)

13 72*" (46-79) 73 (65-90) 134(126-143)

15 66*" (44-81) 75 (55-104) 117(85-126)

16 100(95-106) 65 (55-105) 146(131-159)

22 94 (84-98) 95(77-117) 100 (68-118)

23 98 (83-103) 70 (48-92) 130(126-151)

35 94 (89-123) 85 (49-98) 142(135-153)

Флуоксетин 39 (25-64) 46* (24-67) 50* (42-64)

Примечание:

*- различия достоверны в сравнении с контролем (р<0,05 для и-критерия Манна-Уитни)

□- различия достоверны в сравнении с контролем (р<0,05 для <3-критерия Дана)

Таким образом, 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-Тио]уксусная кислота (13) и 2,4,5-трибром 1-(1-оксотиетанил-3)имидазол (15) перспективны для дальнейшего исследования психотропной активности.

Для соединений, проявивших антидепрессивные свойства, была определена острая токсичность. Определение острой токсичности проводили стандартным методом наименьших квадратов для пробит-анализа кривых.

Изучаемые вещества вводили однократно внутрибрюшинно. Оценивали поведение и состояние животных после введения соединений, фиксировали гибель на протяжении 14 суток с момента введения. Полученные результаты

использовали для расчета LD.

Рассчитанные показатели для соединений 13 и 15 при внутрибрюшинном введении неинбредным мышам - самцам:

13: LDso =.554,9 мг/кг; 15: LD50 = 1 168,9 мг/кг;

, m(LD50) ± 98,4 мг/кг; m(LD50) ± 118,5 мг/кг

LD|6 = 358,0 мг/кг; LD,6 = 694,9 мг/кг;

LD84 = 751,7 мг/кг LD84 = 1642,8 мг/кг;

Таким образом, соединение 13 относится к IV классу опасности (малотоксичные), а 15 относится к V классу опасности (практически не токсичные соединения).

Прогноз .биологической активности синтезированных соединений проводился по структурной формуле химического соединения в интернет -версии компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances).

В результате проведенного прогноза установлено, что большинство синтезированных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола с большой вероятностью (Ра>0,7) могут проявлять иммуномодулирующую, антиоксидантную активность и являться ингибиторами фосфодиэстеразы. Для многих илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты высока вероятность наличия (Ра>0,7) противотуберкулезной, антимикобактериальной и антиоксидантной активностей.

В интернет программе OSIRIS Property Explorer определяются токсические риски и общий счет (drug-score). Общий счет (drug-score) позволяет судить о потенциале исследуемого соединения в качестве лекарства-кандидата с вероятностью от 0 до 1.

Анализ показал, что высоким риском наличия онкогенного эффекта может обладать соединение 40, у вещества 38 ожидается средний риск наличия мутагенности, также средний риск раздражающего эффекта и влияния на репродуктивность предполагается у соединения 48. Соединения 3, 10, 11, 13, 21, 37, 41-43, 45-47, 49 и 51 имеют потенциал новых лекарств-кандидатов (drug-score > 0,5).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при алкилировании 2,4,5-трибромимидазола 2-хлорметилтиираном в водной среде в присутствии щелочи происходит тииран-тиетановая перегруппировка. Разработан метод синтеза 2,4,5-трибром-1 -(тиетанил-З)имидазола.

2. Установлено, при взаимодействии 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола с алкоголятами натрия, аминами, меркаптосоединениями в присутствии щелочи происходит замещение атома брома в положении 2, а тиетановый цикл сохраняется. Разработаны методы синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов.

3. Разработаны методы синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазолов реакциями окисления 2-замещенных 4,5-дибром-

1-(тиетанил-3)имидазолов. Разработан метод синтеза 2,4,5-трибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазола, реакции которого с нуклеофилами приводят к злимининированию тиетандиоксидного цикла с образованием 2,4,5-трибромимидазола.

4. Синтезирован ряд солей, метиловый эфир и гидразид 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты. Разработаны методы синтеза илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты реакциями ее гидразида с алифатическими кетонами, ароматическими альдегидами и ацетофенонами; • 1

5. Методами ИК, ЯМР 'Н и |3С-спектроскопии установлено строение впервые синтезированных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола, изучены их физико-химические свойства. Обнаружена Z, £-изомерия относительно гидразидной C-N связи у илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксуснойкислоты.

6. В результате биологических испытаний выявлены 2,4,5-трибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол и 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусная кислота, проявляющие высокую антидепрессивную активность, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям. Компьютерный прогноз биологической активности тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола показал высокую вероятность обнаружения среди них иммуномодулирующей, антиоксидантной активности, они могут являться ингибиторами фосфодиэстеразы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

¡.Халиуллин, Ф.А. Синтез солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты // Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов, Г.Ф. Исхакова // Башкирский химический журнал,- 2009. - Т. 16. - № 4. - С. 119120.

2. Магадеева, Г.Ф. Изучение реакции гидразида 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты с карбонильными соединениями // Магадеева Г.Ф., Пестрикова А.Г., Шарипов И.М., Халиуллин Ф.А. // Башкирский химический журнал,- 2012 - Т. 19.- №1-С. 217-219. ' г-" "■ -

3. Шарипов, И.М. Синтез 2-апкокси-4,5-дибром-1 -(t-оксотиетанил-3)имидазодов // И.М. Шарипов, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал.-2012.-Т.19.1,-С. 223-225. 1

4. Халиуллин, Ф.А. Синтез и строение илиденйроизводных 2-бр01и-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты И Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов, А.Р. Валиева, А.Г. Пестрикова // В мире научных исследований: материалы I Международной научно-практической конференции. -Краснодар, 2013.-С. 167-171.

5. Валиева, А.Р. Синтез новых производных 1,2,4-триазола и имидазола, содержащих тиетановый цикл / А.Р. Валиева, И.М. Шарипов, H.H. Макарова, А.Г. Пестрикова /У Менделеев - 2013. Органическая химия: тезисы докладов

VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. - Санкт-Петербург, 2013.- С. 126*128.

6. Халиуллин, Ф.А. Синтез высокоэффективных антидепрессантов в ряду тиетансодержащих ¡гетероциклов / Ф.А. Халиуллин, Е.Э.г;Клен, И.М. Шарипов, тА-Рг Валиева, И.Л. Никитина // Человек¡ ;и лекарство: тезисы докладов юбилейного-ХХ Российского национального конгресса; - Москва, 2013.-С. 456. 'vu^-.^s-j -

7. Исхакова, Г.Ф. Синтез и свойства производных 2-бромимидаЗола, содержащих; тиетановый цикл / Г.Ф. Исхакова, И М. Шарипов, А.Р. Валиева, А.Г. Пестрикова, Ф.А. Халиуллин // Успехи синтеза и комплексообразования: тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием. - Москва, 2012. - С. 222. .

8. Пестрикова, А.Г. Изучение реакции 2г[4,5-дибром-1-(тиетанйл-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты с аминами // А.Г. Пестрикова, И.М.

: Шарипов, Г.Ф. Магадеева //.Аюуальные вопросы современной медицины: - материалы Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Иркутск, 2012 -С. 229-229.

9. Магадеева, Г.Ф. Синтез гидразида 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты // Г.Ф. Магадеева, И.М. Шарипов, А.Г. Пестрикова // Медицина та фармация XXI столптя - крок у майбутне: матер1алы 72 ВсеукраУнсьюй науково-практичн!й конференцй молодих вчених та студент1в з м1жнародною участю, присвячена Дню науки. -Запор1жжя, 2012.-С. 203.

10. Шарипов, И.М. Синтез тиетансодержащих илиденпроизводных гетерилкарбоновых кислот / И.М. Шарипов, А.Г. Гипьманова, А.Р. Валиева, А.Г. Пестрикова // XV Молодежная школа-конференция по органической химии: тезисы докладов. - Уфа, 2012. - С. 265.

11. Валиева, А.Р. Синтез потенциально биологически активных илиденпроизводных 1,2,4-триазола и имидазола, содержащих тиетановый цикл / А.Р. Валиева, И.М. Шарипов, А.Г. Гильманова, Г.Ф. Магадеева, А.Г. Пестрикова // Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов: материалы Всероссийской молодежной конференции. - Уфа, 2012.-С. 21-23.

12. Шарипов, И.М. Синтез и свойства 2-замещенных-Ы-(тиетанил-3)имидазолов / И.М. Шарипов, А.Р. Валиева, Г.Ф. Исхакова, А.Г. Пестрикова, Ф.А. Халиуллин // Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2011. - С. 348-349.

13. Халиуллин, Ф.А. Изучение цитотоксичности имидазолов, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Вахитова, И.М. Шарипов, Г.Ф. Исхакова, А.Р. Валиева // Биологически активные вещества:

Фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения: тезисы докладов научно-практической конференции. - Украина, Крым, 2011. - С. 191-192.

14. Шарипов, И.М. Синтез новых тиетанилпроизводных 1,2,4-триазола и имидазола / И.М. Шарипов, А.Г. Гильманова, А.Р. Валиева, H.H. Макарова, Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен // XIV Молодежная конференция по органической химии: сборник материалов.-Екатеринбург, 2011. - С. 522-523.

15. Шарипов, И.М. Синтез и свойства тиетансодержащих производных имидазола // И.М. Шарипов // Всероссийский конкурс научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах в рамках Всероссийского фестиваля науки: сборник аннотаций научных работ финалистов конкурса. Т.И / М-во образ, и науки России, Казан, нац. исслед. технол. ун-т. - Казань: КНИТУ, 2011.-С.10

16. Халиуллин, Ф.А. Синтез и свойства 2-бром-Ы-(тиетанил-3)имидазолов / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова, И.М. Шарипов, А.Р. Валиева // ХйМия и медицина: тезисы докладов -.VIII Всероссийской конференции •с международным участием.-Уфа; 2010; - С. 339.

17. Шарипов, И.М. Синтез некоторых солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты // И.М. Шарипов, А.Г. Пестрикова // Вопросы теоретической и практической медицины: Материалы 75-й Юбилейной Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию Победы в ВОВ и 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. - Уфа: Изд. БГМУ, 2010. - С. 214-215.

18. Шарипов, И.М. Изучение реакции нуклеофильного замещения 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)-имидазола с алкоголятами натрия // И.М. Шарипов, Ф.А. Халиуллин // «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»: сб. науч. тр. — Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2010,- Вып. 65.-С. 424-425. .,> ■ гл -

19. Шарипов, И.М. Синтез 2-алкокси-4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолов // И.М. Шарипов, Ф.А. Халиуллин // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука - 2009», посвященной Году Поддержки и развития молодежных инициатив, Дню Медицинского работника. - Уфа: Изд-во ГОУ В ПО «БГМУ», -2009. — С. 302-303.

Подписано в печать 31.03.2014. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,38 усл. печ. л. Тираж 120 эю. Заказ № 361.

Отпечатано в типографии ООО «Принта». 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71. Тел. (347) 235-57-44, e-mail: j