Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Поиск новых биологически активных серосодержащих производных бензимидазола

Ил иранлх рукописи

Г Г Б ОД

1 з ад

КЛЕН Елена Эдмундовна

Поиск новых биологически активных серосодержащих производных бензимидазола

15.00.02. - фармацевтическая химия и фармакогнозия Автореферат

диссертации па соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

КаШС

УФА-1996

Работа выполнена п Башкирском государственном медицинском университете

Научным руконодитсль - кандидат фармацевтических паук,

доцент ХЛЛИУЛЛИН Ф.Л. Шумный консультант - доктор медицинских паук,

профессор АЛЕХИН Е.К.

Официальные оппоненты - доктор фармацевтических наук,

профессор СИЧКО Л.И. ' - доктор химических паук,

профессор КЛИТОР Е.Л.

Недутая организации - Пермская государственная фармацевтическая ака демия

Заши та состои тся " Б " июня 1996г. в часов на заседании

диссертационного совета К 084.35.02 при Башкирском государственном медицинском университете (450000, г.Уфа, ул.Лснипа, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан "2,6" апреля 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Давлстов Э.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из основных задач современной фармацевтической химии является поиск новых высокоэффективных и менее токсичных биологически активных соединений. Одним из направлений поиска биологически активных соединений является органический синтез. Среди синтетических лекарственных средств важное место занимают производные азолоп.

В медицине и ветеринарии нашли применение несколько десятков лекарственных препаратов на основе производных бензимидазола, проявляющих иммунотропную, спазмолитическую, гипотензивную, кардиотопичсскую, антигистамипную, антиязвенную, антигельминтную, противогрибковую, противовирусную и другие виды активности.

В настоящее премя в медицине широко применяются следующие лекарственные препараты, в состав которых входит структура бензимидазола: дибазол, мебендазол, дроперидол, омепразол, астемизол и другие.

Наличие обширного материала по химии и биологическому действию производных бензимидазола позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия.

На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета синтезирован оригинальный ряд производных бензимидазола, содержащих четырехчленный цикл - 2-замещенные 1-(тиетанил-3)бенз-имидазолы (тиетанилбензимидазолы). Начато систематическое исследование свойств новых соединений. Однако остаются неизученными реакции тиетанилбензимидазолов с гидразин-гидратом; недостаточно полно изучены реакции

2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, с аминами; не разработаны способы синтеза илиденпроизводных 2-гидразинобензимидазолов и гид-разидов 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетэновый цикл.

Таким образом, разработка способов синтеза и поиск биологически активных соединений в ряду тиетанилбензч-мидазолов составляют актуальную задачу.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме "Изыскание и изучение новых лекарственных средств" в рампах проблемы "Фармация" научного совета "Фармакология и фармация". Номер госрегистрации 019-10002968.

Цель исследования. Разработка способов синтеза, исследование физико-химических свойств и поиск биологически активных соединений в ряду новых серосодержащих производных бензимидазола.

Задачи исследования.

1. Синтезировать ряд неизвестных ранее солей 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

2. Разработать способы синтеза илиденпроизводных гидразидов 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.

3. разработать способы синтеза илиденпроизводных 2-гидразинобензимидазолов, содержащих тиетановый циклА. Изучить физико-химические свойства и установить

строение впервые синтезированных соединений.

5. Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений.

Научная новизна исследования. Впервые исследованы реакции 1-(тиетанил-3)- и 1- (1,1-диоксотиетанил-З)-2-хлорбензимидазолов с гидразин-гидратом. Разработаны способы синтеза 2-гидразино-1-(тиетанил-3)бензимидазола и его илиденпроизводных. Впервые обнаружено элиминирование тиетанового цикла при взаимодействии 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола с гидразин-гидратом.

Разработаны способы синтеза илиденпроизводных гид-разидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот на основе реакции гидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксо-тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.

Получены неизвестные ранее соли 2-[1-(тиетанил-3)-и 2-[1-(1,1-циоксотиетанил-З)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот.

Практическая значимость исследования. Синтезированные соли и гидразиды 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З )бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот представляют интерес как потенциальные иммунотропные и антиагрегационные вещества. Илиденпроизводные 2-гидра-зино-1-(тиетанил-3)бензимидазола проявляют противомик-робную активность.

Синтезированные 2-гидразино-1-(тиетанил-3)бензими-дазол, гидразиды 2-[ 1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З) бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот могут использоваться как реагенты для органического синтеза.

Разработанные препаративные способы синтеза производных тиетанилбензимидазола, а также установленные закономерности "структура - активность" могут использо-

ваться в дальнейшем целенаправленном поиске биологически активных веществ в данном ряду.

Внедрение в практику. Разработанные препаративные способы синтеза производных тиетанилбензимидазола, а также данные изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии и фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета и в научных исследованиях лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии УНЦ РАН.

Апробация диссертации. Основные результаты исследований докладывались на научно-практической конференции "Актуальные проблемы фармации" (Тюмень, 1994), на 60-й научной конференции студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 1995), на 8-ой Международной конференции по химическим реактивам "Реактив-95" (Уфа-Москва, 1995), на научно-практической конференции "Актуальные проблемы фармации'' (Барнаул, 1995).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано О научных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные способы синтеза 2-замещенных 1-(тистанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-З)бепзимидазолов.

2. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

3. Данные испытаний биологической активности и установленные закономерности взаимосвязи "структура - активность" в ряду синтезированных соединений.

Обт>ем и структура диссертации. Работа изложена на "176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных иссле-

дований и выводов. Содержит 21 таблицу, 6 рисунков. Список литературы включает 2.40 источников.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Индивидуальность синтезированных соединений контролировалась методом ТСХ, состав и строение подтверждены

1 13

данными элементного анализа, ИК, ЯМР Н-, С-спектрос-копии и масс-спектрометрии.

1. Синтез и свойства,солей 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл

Известны 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусные кислоты, содержащие тиетановый цикл с окисленным и неокисленным атомом серы, а также несколько их солей, проявляющих выраженную иммуномодулирующую активность.

С целью получения биологически активных соединений нами синтезирован ряд новых солей 2-(1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот.

Натриевую соль 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (3, схема 1) получают реакцией 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (1) с 1,1-кратным мольным избытком гидроксида натрия в этаноле при кипячении □ течение 45 минут. Выход 99%.

Реакцией кислоты (1) с 1,2-кратным мольным избытком аминов в диоксане при кипячении в течение 4 5 минут получают соли (4-8, схема 1). При получении солей (9, 10, схема 1) продолжительность реакции увеличивают до 3-5 часов. Выход солей 47-99%.

При получении натриевой соли 2-[1-(1,1-диоксотие-танил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (11, схема 1) наиболее оптимальным является проведение реакции 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (2) с 1,1-кратным мольным избытком гидро-ксида натрия в минимальном количестве воды при нагревании до образования раствора с последующим добавлением ацетона. Выход 96%. При проведении реакции в среде ди-оксана выход соли (11) менее 20%.

Соли (12-16, схема 1) получают реакцией кислоты (2 с 1,2-кратным мольным избытком аминов в диоксане при кипячении в течение 15-30 минут. При получении Ы-фенил-пиперазиниевой соли (17, схема 1) реакционную смесь кипятят 5 часов. Выход солей 91-99%.

Схема

(1, 2) (3-18)

п =0 (1, 3-10),2(2, 11-18)

В+= Na+(3, 11) , H3N+CH2C6H5(<5,12) , H3N+CH2CH2OH (5, 13), H3N+C(CH2OH)3(6, 14) ,H3N* (СН2)<ОН(7, 15), HN+(СНз)г (СН2) 3ОН(8, 16), Н2Ы+(СН2СН2ОН)2(9) , H2N+(CH2)2NC6H5(CH2)2(10, 17), N+H3NH2 (18)

Гидразиниевую соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З)бенз имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (18, схема 1) получают реакцией кислоты (2) с 5-кратным мольным избытком гидразин-гидрата □ среде этанола при кипячении в течение 5 часов. Выход 61%.

Спектры ЯМР С соединений (5, 6, 13, 14) содержат сигналы, подтверждающие наличие тиетанового цикла. В спектрах соединений (5, 6) сигналы S(CH2)2- и NCH-групп тиетанового цикла наблюдаются около 35 и 54 м.д. Окисление атома серы тиетанового цикла до сульфона в соединениях (13, 14) приводит к смещению сигнала S(СНг) 2— группы в сторону слабых полей до 72 м.д., а сигнала NCH-группы в сторону сильных полей до 38 м.д.. Сигналы SCH2- и С=0-групп около 40 и 175 м.д. подтверждают сохранение остатка тиогликолевой кислоты. В слабопольной области в интервале 113-154 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода бензимидазольного остатка. В спектрах наблюдаются также сигналы атомов углерода остатков соответствующих аминов.

ИК спектры соединений (8, 16) содержат полосы поглощения валентных колебаний ЫН+-группы в интервале 21202700 см"1, валентные колебания NHj+-rpynn соединений (57, 13-15) совпадают с валентными колебаниями С-Н связей вазелинового масла (аммонийная полоса). Валентные колебания гидроксильной группы дают широкую полосу в интервале 3050-3500 см"1. Ион карбоксилата в интервале 16001652 см"1 дает интенсивную полосу, обусловленную антисимметричными валентными колебаниями. У соединений <1316) наблюдаются также полосы поглощения валентных колебаний Б02-группы около 1140 и 1310 см"1.

2. Синтез и свойства илиденпроизводных гидразидов 2-(бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл

По данным литературы эфиры, амиды и гидразиды кислот на основе гетероциклов проявляют различные виды би-

ологической активности.

Нами синтезированы неизвестные ранее эфиры и гидра зиды 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З)-Оензимидазолил-2-тио]уксусных кислот.

Этиловые эфиры 2-[1-(тиетанил-3)- (19, схема 2) и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З)бензимидаэолил-2-тио]уксусных кислот (20, схема 2) получают при кипячении соответствующих кислот (1, 2) в этаноле в течение 3 часов I присутствии концентрированной серной кислоты с выходом 96 и 75%.

Спектры ЯМР иС соединений (19, 20) содержат сигнал атомов углерода тиетанового или диоксотиетанового цикла , остатков Оензимидазола и тиогликолевой кислоты в характерных областях. Наличие спиртового остатка подтверждается двумя сигналами около 14 и 62 м.д., соответствующими СН3- и ОСНг-группам. Спектр ЯМР 1Н соединения (19) содержит сигналы протонов, подтверждающие наличие тиетанового цикла: мультиплет Б (СН)2~группы в интервале 3,40-3,62 м.д., мультиплет ЫСН-группы в интервале 5,78-5,96 м.д., сигнал другой Э(СН)2-группы перекрывается с сигналами СНгСО- и 0СН2-групп с образование) мультиплета в интервале 4,15-4,36 м.д.. Кроме того, в спектре содержатся триплет, СН3-группы с центром при 1,2 м.д. и КССВ 7,1 Гц, а также сигналы протонов остатка бензимидазола в интервале 7,2-8,0 м.д. в виде трех мультиплетов. В спектре соединения (20) мультиплеты в интервалах 4,60-4,78 м.д. (2Н), 4,88-5,08 м.д. (2Н) и 5,60-5,78 м.д. (1Н) соответствуют двум Б(СН)2— и ИСН-группам диоксотиетанового цикла. Наблюдаются также сигналы протонов остатка бензимидазола и заместителя в положении 2.

-и-

Гидразиды 2-[1-(тиетанил-3)- (21, схема 2) и 2 —[1 — (1,1-диоксотиетаиил-З)Сензимидазолил-2-тио]уксусных кислот (22, схема 2) получают при кипячении эфиров (19, 20) с 3-кратным мольным избытком гидразин-гидрата в этаноле в течение 10-15 минут с выходом 85 и 89%. Попытка получения амидов прямым аминолизом эфира (19) в среде этанола к успеху не привела. Анилид 2-[1-(тиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (24) удается получить при кипячении 1-(тиетанил-3)-2-хлорбенз-имидазола (23) с 2-кратным мольным избытком анилида ти-огликолевой кислоты в этаноле в течение 5 часов в присутствии 2-кратного мольного избытка гидроксида халия с выходом 7 0%.

Схема 2

/гъ

(1, 2) (19, 20)

(21, 22) (27-39)

п = 0 (1,19,21,27-32), 2 (2,20,22, 33-39) Я = Н (28-30,34-36), СН3 (27,31-33,37-39) Г1'= СвЩЫОг-З (27, 33), С6Н3ОН-2, Вг-5 (28, 34), С6Н4Ы(СН3) 2-<1 {29, 35), С6Н3ОН-4,ОСН3-3(30, 36), С6Н4ОН-4(31, 37), С6Н3ОН-2,ОН-5(32, 38), С6Н1С1-4(39) •

Для проведения биологических испытаний реакцией гидразидов (21, 22) с хлористым водородом б среде хлороформа или диоксана получены их водорастворимые дигид-рохлориды (25, 26) с выходом 95 и 88%.

Спектры ЯМР соединений (21, 22, 24) содержат мультиплеты ароматических протонов Оензимидазольного цикла и сигналы протонов тиетанового или диоксотиетано-вого цикла в характерных областях. Кроме того, в спектрах соединений присутствуют сигналы протонов СН2СО-группы в виде синглетов в интервале 4,1-4,5 м.д..Уширенные синглеты в интервале 8,7-11,0 м.д. принадлежат протону ЫН-группы. В спектрах соединений (21, 22) сигналы СН2СО- и ЫН-групп удвоены, что свидетельствует о наличии г,Е-изомерии, обусловленной заторможенным вращением вокруг гидразидной С-Ы связи. В спектре соединения (24) наблюдаются также сигналы ароматических протонов остатка анилина.

В ИК-Спектрах соединений (21, 22) поглощение валентных колебаний N11—и ЫН2-групп проявляется в виде нескольких полос в интервале 304 8-3328 см"1, поглощение С=0-групп наблюдается при 1672 и 1648 см"1.

С целью синтеза биологически активных соединений и изучения реакционной способности синтезированных гидразидов (21, 22) конденсацией последних с ароматическими альдегидами и кетонами получен ряд илиденпроизводных (27-39, схема 2). Установлено, что оптимальными условиями являются проведение реакции в среде этанола при кипячении в течение 0,25-5,5 часов при мольном соотношении реагентов 1:1,1 в присутствии каталитических количеств хлористоводородной кислоты. При получении соединений (28, 34, схема 2) катализ не требуется. Для синтеза соединений (38, 39) необходим 1,5-кратный моль-

ный избыток ацетофенонов. Выходы илиденпроизводных 2996%.

Реакцией соединения (29) с хлористым водородом в среде хлороформа получен его дигидрохлорид (40) с выходом 81%.

В ЯМР Ч.-спбктрах соединений (29, 31, 35, 30) наблюдаются сигналы протонов тиетанового или диоксотиета-нового цикла, сигналы протонов остатков бензимидазола и тиогликолевой кислоты в характерных областях. Удвоение сигналов протонов СН2С0-, ЫН-, Ы=СН- или Ы=С(СН3) --групп в соединениях (29, 31, 35) свидетельствует о наличии двух изомеров. Наличие изомеров обусловлено, по-видимому, как и в гидразидах (21, 22) заторможенным вращением вокруг гидразидной связи С-Ы. Кроме того, спектры соединений содержат сигналы ароматических протонов остатков кетонов и альдегидов в интервале 6,7-7,7 м.д.. В спектрах соединений (29, 35) наблюдаются сигналы протонов И-метильных групп около 3 м.д..

ЯМР 13С спектр соединения (35) содержит сигналы атомов углерода диоксотиетанового и бензимидазоланого циклов и остатка тиогликолевой кислоты в характерных областях. Кроме того, наблюдаются сигналы атомов углерода остатка ацетофенона. Сигналы С=0-, ЗСН2- и Ы=СН-групп удвоены, что подтверждает наличие двух изомеров. (

Для ИК-спектров соединений (28, 30, 32, 34, 36, 37, 39) характерно поглощение в области 3100-3500 см"1, относящееся к валентным колебаниям ОН- и/или ЫН-групп. Валентные колебания С=0 связи дают интенсивную полосу в интервале 1648-1696 см"1. Полосы поглощения в интервале 1616-1628 см"1 обусловлены валентными колебаниями азоме-тиновой группы (С=Ы). В спектрах соединений (34, 36, 37, 39) наблюдаются также полосы поглощения валентных

колебаний сульфо-группы диоксотиетанового цикла около 1150 и 1320 см"1.

3. Синтез и свойства илиденпроизводных продуктов взаимодействия 1-(тиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксо-тиетанил-3)-2-хлорбензимидазолов с гидразин-гидратом

Нами впервые исследована реакция 1-(тиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-З)-2-хлорбензимидазолов с гидразин-гидратом.

При кипячении 1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола (23) с 3-кратным мольным избытком гидразин-гидрата в среде изо-бутанола в течение 3 часов образуется 2-гид-разипо-1-(тиетанил-3)бензимидазол (в виде масла), который с 10% хлористоводородна кислотой образует гидрохлорид 2-гидразино-1-(тиетанил-3)бензимидазола (41, схема 3) с выходом 57%.

ЯМР 13С-спектр соединения (41) содержит сигналы при 32,10 м.д. и 51,16 м.д., соответствующие S(CH2)2~ и NCH-группам тиетанового цикла, а также сигналы атомов углерода остатка бензимидазола. В ЯМР ^-спектре соединения (41) наблюдаются сигналы протонов тиетанового цикла и ароматических протонов п характерных областях. Масс-спектр соединения (41) содержит пик молекулярного иона основания cm/z 220, что связано, по-видимому, с отщеплением хлористого водорода в условиях проведения анализа, и пики осколочных ионов, образованных элиминированием фрагментов тиетанового цикла и гидразина от молекулярного иона. ИК-спектр соединения (41) содержит полосы поглощения в интервале 3100-3380 см"1, соответст-

вующие валентным колебаниям связей Ы-Н остатка гидразина .

Реакцией гидразина (41) с ароматическими альдегидами и кетонами получен ряд илиденпроизводных (4 2-52, схема 3). Установлено, что оптимальными условиями являются проведение реакции в среде этанола при кипячении п течение 0,75-4 часов с использованием 1,3-кратного (соединения 42-47, 52) или 1,5-кратного (соединения 4951) мольного избытка карбонильных соединений. При получении соединения (48) используется эквимолярное количество карбонильного соединения. Илиденпроизводные (4 3, 4 9-51) получены в присутствии эквимолярного количества ацетата натрия с выходом 3 6-58%. При проведении реакции без добавления ацетата натрия илиденпроизводные выделяются в виде гидрохлоридов (42, 44-48, 52). Выходы 46-

I* = Н (42-47) , СНз (48-52)

РГ = С6Н3ОН-2,Вг-5 х НС1 (42), С6Н<ОН-2 (43) ,

С(С1)=СНС6Н4Ы02-4 х НС1 (44), С6Н4Ы (СН3) 2-4 * НС1(45),

С6Н3ОН-4,ОСН3-3 х НС1(46), ОС=СН-СН=СН х НС1 ¡47),

I_I

С6Н3ОН-2,ОН-5 х НС1(48), С6Н„С1-4(49), С6Н4ОН-4 (50) , С6Н«МН2-4(51) , С6![4Ы02-3 х НС1(52),

7 6%.

Схема 3

(42-52)

Соединение (51) при взаимодействии с хлористым водородом в среде хлороформа образует дигидрохлорид (53) с выходом 75%.

В спектрах ЯМР *Н соединений (42, 48, 4 9) содержатся сигналы протонов тиетанового цикла: мультиплет в 1Н в интервале 5,88-6,86 м.д., два мультиплета по 2Н в интервале 4,12-4,67 и 3,33-3,78 м.д.. Спектры содержат -также сигналы протонов остатка бензимидазола и остатков альдегидов или кетонов. Для ЯМР 13С-спектров соединений (42, 49) характерно наличие двух сигналов около 32 м.д. и 51 м.д., принадлежащих Б(СН2)г- и ЫСН-группам тиетанового цикла. Спектры содержат также сигналы атомов углерода остатков бензимидазола и карбонильного соединения. ИК спектры соединений (43, 44, 46, 47, 50-52) содержат полосы поглощения валентных колебаний азометиновой С=Ы связи в области 1600-1670 см"1 и полосы поглощения валентных колебаний N-11 и/или О-Н связей в области 31003560 см'1.

При кипячении 1-(1,1-диоксотиетанил-З)-2-хлорбенз-имидазола (54) в среде гидразин-гидрата в течение 5 часов вместо ожидаемого 2-гидразино-1-(1,1-диоксотиетанил-З ) бензимидазола нами получен 2-гидразинобензимида-зол (55, схема 4) с выходом 72%. Окисление тиетанового цикла до диоксотиетанового приводит к увеличению элек-трофильных свойств и возможности раскрытия цикла под действием такого сильного нуклеофильного реагента как гидразин. Механизм реакции, вероятно, следующий: под действием гидразин-гидрата происходит разрыв а-углерод-ной связи к сульфогруппе диоксотиетанового цикла с образованием соответствующего енамина (схема 4), который

затем легко гидролизуется в основной среде, превращаясь в аминнуга и карбонильную составляющие.

В спектре ЯМР :Н гидразина (55) наблюдаются только сигналы ароматических протонов остатка бензимидазола в виде двух мультиплетов в интервалах 6,86-7,06 и 7,207,40 м.д. и отсутствуют сигналы протонов тиетанового цикла.

Соединение (55) при взаимодействии с хлористоводородной кислотой в среде диоксана образует водорастворимый гидрохлорид (65) с выходом 73%.

При кипячении гидразина (55) с эквимолярмым количеством ароматических альдегидов и кетонов в среде этанола в течение 1-3 часов образуются илиденпроизводные (56-64, схема 4) с выходом 28-94%. Соединение (64) выделяют в виде гидрохлорида после обработки реакционной смеси хлористоводородной кислотой.

Схема 4

(54) Ь енамин

Н20 — ЫЦ 1Ш'С=0

а

И"^4 ЬШИНг. -О^ни^сй»,

(55) (56-64)

Я = Н (56-60), СН3 (61-64)

Я' = С6НзОН-4,ОСНз-3 (56) , С6Н3ОН-2,Вг-5 (57), С(С1)=СН С6Н4Ы02-4(58), С6Н4Ы(СН3)2-4(59) , С6Н„ОН-2(60) , С6Н4Ы02-3(61), С6Н4С1-4(62) , С6Н,ОН-4 (63) , Сс1!4Ы112-4 х НС1(64),

В ЯМР ^-спектре»соединения (62) наблюдаются сигналы протопоп остатков бензимилазола и п-хлорацетофенона. Удвоение сигналов протонов остатка п-хлорацетофенона свидетельствует о наличии 7., !Г.-изомерии относительно азометиновой С=Ы связи. В спектре ЯМР 13С соединения (62) наблюдаются сигналы атомов углерода остатков бензимилазола и карбонильного соединения в характерных областях. В ИК спектрах соединений (56-61, 63, 64) наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний азометиновой С=Ы связи в области 1596-1660 см"1. Поглощение N-11 связи бензимилазола, а также N-11 и О-Н связей заместителей во втором положении проявляется в области 324 034 9(/ см"1 в виде широких полос.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные 2-замещенные 1-(тиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-З)бензимидазолы испытаны в Башкирском государственном медицинском университете на проти-вомикробпую, иммунотропную, антиоксидантную и антиагре-гационпую активность.

Острая токсичность синтезированных соединений при внутрибрюшинном введении белым мышам находится в пределах 32-3500 мг/кг. Следует отметить, что 2-замещенные 1-(1,1-диоксотиетанил-З)бензимидазолы примерно на порядок менее токсичны соответствующих производных 1-(тиетанил-3 )бензимилазола.

Противомикробную активность определяли относительно клинических штаммов микроорганизмов из музея кафедры микробиологии БГМУ. Из 54 испытанных соединений противомикробную активность проявляют соединения (4, 13, 20-

30, 42-44, 49, 51, 55, 56, 63, 64). Наибольшую антибактериальную активность проявляют соединения (42, 43, 51) в эффективной концентрации 100 мкг/мл. В отношении Candida активностью обладают соединения (4, 42, 49) в действующей концентрации 1000 мкг/мл.

Анализ влияния структурных фрагментов 2-замещенных тиетанилбензимидазолов на противомикробную активность показывает, что наиболее активны соединения, содержащие неокисленный тиетановый цикл. Введение остатка илиден-гидразина в положение 2 бензимидазола приводит к увеличению активности.

Установлено, что ряд производных тиетанилбензимида-зола (8, 9, 25, 2 6) обладает иммунотропным действием. Например, дизтаноламмониевая соль 2-[1-(тиетанил-3)бен-зимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (9) в дозе 1/20 от •ЛДьо угнетает антителогенез на модели первичного иммунного ответа на эритроциты барана на 50%, а также в дозе 1/50 от ЛД50 угнетает реакцию ГЗТ на модели контактной аллергии мышей к ДНФБ на 60%.

Ряд солей (3-6, 8, 12-16) 2-(бензимидазолил-2-тио)-уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, испытаны на антиоксидантную активность. Наибольшую активность-проявляют соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-З)бензимидазо-лил-2-тио]уксусной кислоты (13, 14, 16), которые п концентрации 1 ммоль/л уменьшают генерацию активных форм кислорода более чем в 6 раз по сравнению с контролем.

Соединения (4, 16, 25) испытаны на антиагрегацион-ную активность. Наибольшую антиагрегационную активность проявляет дигидрохлорид гидразида 2-[1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (25), который в

концентрации 1 ммоль/л ингибирует агрегацию тромбоцитов па 50%.

ВЫВОДЫ

1. Синтезирован ряд новых солей 2-[1-(тиетанил-3)-и 2-[1-(1,1-дио1ссотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот.

| 2. Разработаны способы синтеза этиловых эфиров и

гидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиета-нил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусных кислот.

3. Разработан способ синтеза илиденгидразидов 2-[1-(тистанил-3)- и 2-[1-[1,1-диоксотиетанил-З)бензимидазо-лил-2-тио]уксусных кислот.

<1. Разработан способ синтеза 2-гидразино-1-(тиетанил-3) бснзимидазола . Установлено, что реакция 1-(1,1-диоксотистанил-3)-2-хлорбензимидазола с гидразин-гидратом приводит к отщеплению диоксотиетанового цикла и образованию -2-гидразинобензимидазола.

5. Разработан способ синтеза илиденпроизводных 2-гидразино-1-(тиетанил-3)бензимидазола. Синтезирован ряд новых илиденпроизводных 2-гидразинобензимидазола.

6. Изучены физико-химические свойства и установлено строение синтезированных соединений методами ТСХ, ИК и ЯМР '|1- и 13С-спектроскопии, масс-спектрометрии.

7. Установлено, что синтезированные соединения проявляют противомикробную, иммунотропную, антиоксидантную и аптиагрегационную активность. Токсичность и активность синтезированных соединений зависят от степени окисления атома серы тиетанового цикла и строения заместителя в положении 2.

Оснооное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Халиуллин Ф.А. Синтез и свойства илиденпроизводных ксантина и бензимидазола // Актуальные проблемы фармации: Межвузов, сб. научи, трудов.- Тюмень, 1994.- С.60.

2. Мавзютов В.Р., Клен Е.Э., Катаев В.А. Получение новых производных гидразина на основе ксантина и бензимидазола // Актуальные проблемы фармации: Межвузов, сб. научн. трудов.- Тюмень, 1994.- С.69.

3. Мавзютов В.Р., Клен Е.Э. Синтез и свойства илиденпроизводных ксантина и бензимидазола // Материалы 60-й научн. конф. студентов и молодых ученых БГМИ.-Уфа, 1995.-Часть 1,- С. 14.

4. Катаев В.А., Халиуллин Ф.А., Халиков P.A., Мавзютов В.Р., Клен Е.Э. Новые органические реактивы -производные тиетана // Восьмая международная конференция по химическим реактивам "Реактив-95": Тез. докл.-Уфа - Москва, 1995.- С.5.

5. Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Халиуллин Ф.А., Катаев

B.А. Синтез и физико-химические свойства гидразинопро-изводных бензимидазола и теофиллина // Актуальные проблемы фармации: Сб. научн. статей. - Барнаул, 1995.-

C.116-120.

6. Бадакшанов P.M., Назипов U.M., Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Палаева Т.В., Ханова Э.Р. Спектрофотометриче-ское изучение комплексообразования и кардиотоничэской активности производных бензимидазола и ксантина // Фармация - здравоохранению: Материалы научн. и учебно-ме-тод. конф., посвященной 10-летию выпуска провизорских кадров в Республике Башкортостан.-Уфа, 1996.-С.8в.

7. Катаев В.А., Клен Е.Э., Мавзютов В.Р., Халиуллин Ф.А., Булгаков А. К. Синтез и антимикробные свойства этиловых эфиров гетерилтиоуксусных кислот // Фармация -здравоохранению: Материалы научн. и учебно-метод. конф., посвященной 10-летию выпуска провизорских кадров в Республике Башкортостан.-Уфа, 1996.-С.94- 96.

8. Мавзютов В.Р., Клен Е.Э., Булгаков А.К. Синтез

,гидразонов гидразидов гетерилтиоуксусных кислот // Фармация - здравоохранению: Материалы научн. и учебно-метод. конф., посвященной 10-летию выпуска провизорских кадров в Республике Башкортостан.-Уфа, 1996.-С.99-100.

Подписано к печати 28 марта 1996г. 1 леч. лист. Тираж 100 экз. Заказ № 5~5~ Тип. ИФ Копи-центр.