Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом с высокой активностью и тяжелым течением

IIа правах рукописи

ГГ" ад

Hj.IL

о

АСЕЕВА Елена Александровна

СИНХРОННАЯ ПРОГРАММНАЯ ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ

1^00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Москва - 2002г.

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН

Научный руководитель доктор медицинских наук С.К.Соловьев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Н.И.Коршунов

кандидат медицинских наук, доцент В.В.Бадокин

Ведущая организация: Московская Медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится V&Мар/по 2002г. в /Л часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.18.01 при Институте ревматологии РАМН ( 115522, г. Москва, Каширское шоссе 34 А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАМН

Афтореферат разослан // 2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Кандидат медицинских наук И.С. Дыдыкина.

_ [яо. ¡б/- 5 О

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ:

В ряду ревматических заболеваний ревматоидный артрит (РА) стоит практически одним из ервых по распространенности и обусловленной им временной и стойкой нетрудоспособности Е.Л Насонов, 2000 г., Д.Е. Каратеев, 1998 г., Т Pincus, 1994 г., W. Mau, 1996 rj. РА страдает около % населения планеты, ему свойственна довольно высокая ежегодная заболеваемость и неуклон-ое прогрессировать, приводящее к быстрой инвалидизации [D.Jocum, 1998г., В.А. Насонова, 996г., М.М. Иванова, 1993 г]. Снижение трудоспособности в первые 3 года от начала заболевания меет место у 27% пациентов, а при длительности РА от 8 до 11 лет - более чем у 85% [W.Mau, 996 г].

Лечение РА остается сложной задачей. Даже при использовании комбинаций современных ба-исных препаратов (БП) у довольно значительного процента больных РА сохраняется прогресси-ювание деструкции суставов, приводящее через 15- 20 лет к глубокой инвалидизации пациентов В.А. Насонова, 1996 г., Я.А. Сигидин, 2000г., М. Weinblatt, 1999 г., J. O'Dell, 1999 г]. В особую, рудно разрешимую проблему выделяется кортикостероидная зависимость, непереносимость БП и >азвитие васкулита, который резко ухудшает как течение заболевания, так и жизненный прогноз Н.В. Чичагова, 2000 г., Е.Л Насонов, 2000 г., Т. Pincus, 1994 г]. Поэтому после системной красной юлчанки (СКВ), РА является вторым ревматологическим заболеванием, при котором оправдано фименение методов интенсивной терапии: высоких доз цитостатиков (ЦТ), внутривенного имму-юглобулина, различных видов афереза и пульс-терапии (ПТ).

К наиболее распространенным методам интенсивной терапии (ИТ), применяемой при РА, отно-;ят пульс терапию глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатиками, а также плазмаферез (ПФ). Пульс- терапия ГКС обладает быстрым и выраженным противовоспалительным эффектом, сохраняющимся в течение нескольких недель и может быть использована в качестве bridge - терапии до того момента, когда начнут действовать базисные антиревматические препараты [Е.Л. Насонов, 1998г., J. Bijisma, 1986 г., Е. Baylis, 1982 г].

На сегодняшний день наиболее оптимальным цитостатиком в лечении РА является метотрексат (МТ), который в дозах от 5 до 7,5 мг в неделю широко используется как при суставной форме РА, гак и при наличии системных проявлений [Е.Л Насонов, 2000 г., Я.А. Сигидин, 2000 г]. Недавние исследования продемонстрировали достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость мегадоз МТ от 40 до 500 мг в\в, изменили подходы к назначению этого препарата [S. Gabriel, 1990 г., Н. Bauer, 1993 г].

Плазмаферез приводит к быстрому и значительному воздействию на многие звенья патоген« РА путем массивного удаления из циркуляции аутоантител, иммунных комплексов, цитокин-продуктов распада клеток, медиаторов воспаления и т.д. [G. Gabor, 2000 г]. К серьезным недост кам ПФ относится кратковременность его эффекта при РА. С целью повышения эффективное ПФ и пролонгирования эффекта в последние годы была разработана концепция синхронизац ПФ и пульс терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками. Особенно удачные результа получены при применении этой схемы у больных СКВ [Н. Euler, J. Schroeder, 1994, 1996 гг., С Соловьев, 1999, 2000, 2001 гг]. В литературе встречаются лишь отдельные случаи использован комбинации плазмафереза и пульс-терапии глюкокортикостероидами у больных РА с наличи васкулита и рефрактерных к базисной терапии. В этой связи, нам представляется целесообразш оценить эффективность программного применения ПФ синхронно с внутривенным (в\в) введеь ем метотрексата и метипреда (МП) у больных с высокоактивным РА тяжелого течения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработать программу интенсивной терапии больных с тяжелым течением РА, включающ; синхронное применение плазмафереза, метотрексата и метипреда. Дать оценку эффективное™ безопасности метода синхронной программной интенсивной терапии (СПИТ) в сочетании с дг тельной терапией высокими дозами метотрексата.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить клиническую эффективность и механизмы действия синхронного применения П<1 пульс-терапии ГКС и МТ у больных РА с высокой активностью и тяжелым течением путем ср; нения основной группы с группой больных, получавших пульс-терапию метипредом и метотр( сатом без ПФ.

2. Оценить эффективность терапии с помощью анализа динамики DAS, индекса тяжести W. Wilke, индекса тяжести по Д.Е.Каратееву и М.М. Ивановой, ACR и EULAR критериев ответа антиревматическую терапию.

3. Изучить влияние исследуемой программы на динамику эрозивного артрита.

4. Оценить влияние интенсивной терапии на функцию печени, желудочно-кишечный Tpai систему кроветворения и минеральную плотность кости.

5. Сравнить отдаленные результаты применения двух программ интенсивной терапии в сочен нии с длительной терапией метотрексатом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Впервые в России разработана схема синхронной программной интенсивной терапии у боль-ых РА с высокой активностью и тяжелым течением, исследованы эффективность, переносимость побочные эффекты ПФ в сочетании с ударными лозами МТ и МП.

2. Установлено, что комбинация СПИТ и длительной терапии большими дозами метотрексата вляется высокоэффективным методом лечения больных РА с высокой активностью, тяжелым те-ением и неблагоприятным прогнозом. Доказано, что СПИТ превосходит по эффективности изо-ированное применение ударных доз ГКС и МТ (пульс- терапию).

3. В результате проведенного исследования установлено, что СПИТ является не только высо-:оэффективным, но и безопасным методом лечения, ее применение не оказывает негативного ишяния на функцию печени, минеральную плотность кости и слизистую оболочку желудка.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ:

1. Высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость СПИТ позволяет ее рассмат-жвать как терапию выбора у больных активным РА с наличием системных проявлений, кортико-тероидной зависимостью, непереносимостью и \ или неэффективностью предшествующей базис-юй терапии.

2. Проведение СПИТ в течение месяца с последующим длительным применением МТ приводит с значительному снижению активности и к замедлению прогрессирования РА, улучшению провоза заболевания, повышению качества жизни.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. СПИТ оказывает более выраженное действие на клинические и лабораторные проявления активности у больных РА, чем изолированная пульс-терапия МТ и МП.

2. Проведение СПИТ в течение месяца с последующим длительным применением МТ приводит к уменьшению активности, способствует замедлению прогрессирования РА, улучшению прогноза заболевания.

3. При проведении СПИТ в течение месяца у больных РА не происходит развития тяжелых осложнений или увеличения частоты характерных побочных реакций. Применение высоких доз метотрексата не влияет на изменение минеральной плотности костей и состояние слизистой оболочки желудка.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ:

Метод синхронной программной интенсивной терапии у больных РА внедрен в практику нических отделений Института ревматологии РАМН, в ревматологическом отделении Даль, центра Хабаровской краевой больницы. Основные положения диссертации содержатся в Мет ческих рекомендациях «Интенсивная терапия ревматических заболеваний», Москва, 2001, а тг включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий обучения специалистов- ревматологов и терапевтов на кафедре ФППО ММА им И.М.Сеченова

ПУБЛИКАЦИИ:

По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 7 за рубежом и 1 методичес пособие для врачей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Юбилейной конференции, священной 15- летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН (Волгог] май 2000г.); на курсе усовершенствования врачей (Нижний Новгород, июнь 2000г); на III съ< ревматологов России (Рязань, май 2001г.); на III -ем Украинском съезде ревматологов (Днег петровск, октябрь 2001); на постерной сессии 28 Скандинавского конгресса ревматологов (Ф ляндия, г. Турку, сентябрь 2000г.); на Ревматологическом Обществе (Москва, 15 января 2002 г).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обз литературы, 7 глав с изложением материла и методов исследования, собственных результатов, суждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 52 оте ственных и 166 зарубежных источников.

Диссертация проиллюстрирована 39 таблицами и 19 рисунками.

Полученные данные являются результатом коллективной работы сотрудников Института р матологии РАМН, выполненной в отделе по изучению механизмов и коррекции аутоиммунит (заведующая отделом, профессор, д.м.н. P.M. Балабанова), под руководством С.К. Соловьева. Автор выражает глубокую благодарность к.м.н. A.C. Чикликчи и Т.В. Рож! вой, принимавшим непосредственное участие в проведении процедур плазмафереза, д.м.н. С Раденски-Лоповок, к.м.н. A.B. Смирнову, к.м.н. А.Е Каратееву, принявших активное участи проведении исследования.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

В сравнительное исследование эффективности и переносимости двух программ ИТ включены 5 больных с достоверным РА по критериям АСЯ (1987 г.). Критериями отбора для включения в исследование были следующие:

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ:

Наличие системных проявлений > ОА8>3,7, Ит\у>8, ИТк>6 баллов ^ Появление более 4 новых эрозий в год Неэффективность или непереносимость традиционной терапии (БП и НПВП) ^ Кортикостероидная зависимость

В исследование отбирались пациенты при наличии 2-х основных и 3-х из 5-и дополнительных итериев.

ОСНОВНЫЕ:

Достоверный РА по критериям АСЯ ;987г.)

Высокая лабораторная активность (СОЭ 40 мм\час, СРВ > Змг\%)

Таблица 1

Клиническая характеристика 45 больных РА до включения в исследование:

Клинические признаки п=45 %

л:

10 22

35 78

едний возраст (лет) 43,68±13,85

ительность заболевания :т) 5,75±6,3б

Форма заболевания:

[реимущественным пораже-ем суставов 8 18

истемными оявленнями 37 82

1мунологическая характеристика:

ропозитивные 35 78

Рентгенологическая стадия:

18 40

18 40

9 20

Как видно из представленной таблицы 1 подавляющее большинство пациентов (78%), включенных в исследование, составляли женщины.

Возраст больных колебался в пределах от 18 до 63 лет и в среднем составил 43,68 ± 13,85 лет.

Давность заболевания в 65% случаев превышала 5 лет и в среднем она составила 5,75 ± 6,36 лет. 78% пациентов были серопози-тивные по ревматоидному фактору.

Преобладающее число пациентов (79%) имели Н-Ш рентгенологи-ческую стадию по Штейнброкеру.

В 100% случаев на момент начала лечения у 45 больных РА отмечалась высокая клинико-лабораторная активность. Системные проявления РА до начала

исследования выявлялись у 37 из 45 больных. Наиболее часто встречались лимфаденопатия (53%), ревматоидные узелки (46%) и лихорадка (42%), реже выявлялась анемия (22%), полинейр патия (13%), гепатолиенальный синдром (11%), синдром Рейно (6%)и сетчатое ливедо (4%). В 8: случаев было одновременное сочетание нескольких сист емных проявлений.

В течение всего периода болезни два и более базисных препарата последовательно назначали! 37 пациентам (82%). У17 пациентов (46%) наблюдалась неэффективность препаратов золота, ци: статиков и О- пеницилламина, у 20 (54%) больных - отмена препаратов произошла в связи с раз! тием различных побочных реакций (таблица 2). ГКС в дозах от 25 до 5 мг в анамнезе получали 4 пациентов. На момент начала исследования кортикостероидная зависимость наблюдалась у 11 больных (24%).

Табли

Предшествующая терапия 45 больных РА до начала ИТ (за весь период болезни).

Терапия п %

Базисные препараты (последовательный прием 2-х и более): 37 82

соли золота, цнтостатики, В-пешщилламин

Отмена из-за неэффективности 17 46

Отмена из-за развития побочных реакций 20 54

ГКС внутрь 21 47

Интенсивная терапия( пульс-терапия ГКС, высокие дозы ме- 18 40

тотрексата, изолированный плазмаферез)

ГКС- зависимость 11 24

Высокая активность, тяжелое течение и неблагоприятный прогноз РА у 45 больных до начала чения подтверждается подсчетами индексов активности по Wilke, который достигал 7,35 ± 0,83 б ла, индекса тяжести, который составил 11,33 ±1,30 балла, а прогностический фактор соответство 4,14±0,56 балла. До начала ИТ высокими были также индекс тяжести по Д.Е. Каратееву-7,90±1," балла и DAS -4,43 ±1,80 балла.

В зависимости от метода и схемы проведения ИТ 45 больных РА были разделены на две групп (рисунок 1). Основную группу -25 человек, составили пациенты, находившиеся на стационарном лечении в клинике Института ревматологии РАМН в 1998-2000гг. Группа сравнения- 20 человек, соответствии с критериями отбора выделена из базы данных лаборатории методов интенсивной т рапии ИР РАМН.

У пациентов группы сравнения в 1997-2000 гг. изучалась эффективность пульс - терапии мети-предом и метотрексатом без применения плазмафереза. Группы больных были полностью сопоставимы по возрасту (Р-0,44), длительности заболевания (Р=0,95), степени активности (Р=0,19), рентгенологической стадии (Р=0,32) и степени функциональной недостаточности (Р=0,33).

Сопоставимость групп по индексам тяжести и активности РА представлена в таблице 3

Таблица 3

Сопоставимость групп больных РА по индексам активности и тяжести до начала интенсивной терапии:

Индекс Min-max (балл) Группы больных Р

I группа II группа

Haw 0-8 7,28 ± 0,68 7,45 ± 0,99 0,14

DAS 2,4-3,7 4,59 ± 1,69 4,23 ± 1,95 0,19

ПФ 0-5 4,04 ± 0,64 4,25 ± 0,44 0,36

Htw 8-13 11,04 ±1,48 11,70 ±0,92 0,09

Итк 4-12 7,81 ± 1,51 8,56 ± 1,44 0,11

И Aw -индекс активности W.Wilkc et col.{ 1993 г.) ПФ - факторы прогноза W.Wilke et col.(1993 г.) Итн> - индекс тяжести Wilke el al. (1993г.) DAS -счет активности болезни (Disease Activity Score) van der Heijde et al. (1990r.) ИТ/с - индекс тяжести по Д.Е. Каратееву и М.М Ивановой и соавт.(1993г)

Интенсивная терапия осуществлялась в три этапа. В течение первого этапа пациентам основной группы проводили 3 сеанса плазмафереза с интервалом между процедурами в 2-3 дня с экс-фузией 1800-2000 мл плазмы и синхронным введением 40 мг метотрексата и 250 мг метипреда. Второй этап терапии заключался в аналогичной процедуры ПФ один раз в неделю в течение трех последующих недель.

На первом этапе больным группы сравнения проводилась классическая Зх-дневная пульс-терапия 1000мг метипредом п течение 3-х последовательных дней. На 7-ой и 30-ый день лечения всем больным в\в капельно вводили 100мг метотрексата совместно с 16 мг дексаметазона.

На третьем этапе всем 45 больным в качестве базисного препарата назначали метотрексат в дозе 20-10 мг в\м еженедельно в течение 11 месяцев.

Рисунок 1 Методы интенсивной терапии у больных РА

Включенным в исследование 45 больным до начала ИТ, через неделю от начала ИТ, а таю через 1, 6 и12 месяцев окончания ИТ проводилось стандартное клиническое обследование, кот рое включало определение длительности утренней скованности (минуты), оценку боли и состо ния здоровья по ВАШ (см), числа воспаленных суставов, числа болезненных суставов, индек Ritchie (баллы), силы сжатия кисти (мм.рт.ст.) и функциональных тестов Кейтеля и Ли (балль Лабораторное обследование, проводимое по унифицированным методам в биохимической лаб ратории (заведующая лабораторией, к.м.н., Л.Н. Кашникова) и иммунологической лаборатор! (заведующий лабораторией, профессор, д.м.н., А.И.Сперанский) ИР РАМН, включало клинич ское исследование крови, мочи, анализ основных биохимических (фибриноген, серомукои АЛТ, ACT, у-ГТП, щелочная фосфатаза) и иммунологических (СРВ, РФ, ЦИК) показателей. Д оценки активности и тяжести РА проводился подсчет счета активности болезни DAS 4, индек< тяжести по Vv'.Wilke et al.(1993), индекс тяжести по Д.Е. Каратееву и М.М. Ивановой (1993). Д: оценки эффективности через 6 и 12 месяцев терапии использовались критерии ACR (ACR 20°/ ACR 50%, ACR 70%) и EULAR (DAS 4).

Рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп выполнялось до начала ИТ и чер( 12 месяцев. Устанавливалась рентгенологическая стадия РА по O.Steinbrocker (1949), подсчить вался индекс Ларсена.

Эзофагодуоденогастроскопическое исследование проводилось по стандартной методике i начала, через 1 и 12 месяцев окончания СПИТ у 25 пациентов основной группы. Одновременнс

взятие прицельной биопсии слизистой оболочки антральною и фундального отделов желудка и исследование слизистой оболочки желудка на присутствие Helicobacter pylori проводилось 15 больным.

Стандартное денситометрическое обследование 10 женщинам и 5 мужчинам проводилось до начала ИТ и через 12 месяцев.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием программы Statistica 5.0 для Windows. Применялись методы вариационной (М, SD), описательной статистики, непараметрические (достоверность изменения внутри групп определялась при помощи Wiicoxon matched pairs test, значимость различия между группами рассчитывалась с использованием Mann-Whitney U test и критерия у2) и параметрические тесты (при наличии нормального распределения парный t -тест Стьюдента с поправкой по Бонферони). Достоверными считались результаты при уровне Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Влияние двух программ ИТ на кпинико-лабораторные показатели РА.

Применение интенсивной терапии во всех случаях приводило к быстрому и выраженному клиническому улучшению, уменьшению выраженности артралгий, исчезновению артритов. Однако продолжительность эффекта была различной. Так в I группе через неделю и месяц от начала терапии утренняя скованность отсутствовала у 80% пациентов, у остальных - длительность утренней скованности уменьшилась в 10-I2 раз, и в среднем по группе оставалась достоверно сниженной в течение всего года исследования (Р<0,001). Несмотря на то, что в группе сравнения также наблюдалось достоверное уменьшение утренней скованности, различия между группами было высоко достоверными уже через неделю терапии (Р<0,001) и сохранялись на таком же уровне и через 1, 6 и 12 месяцев после окончания ИТ(Р<0,001, Р<0,001, Р<0,03).

Аналогичные данные получены при оценке динамики боли и силы сжатия кисти. Из таблицы 4 отчетливо видно преимущество СПИТ по отношению к болевому синдрому и суставному индексу Ричи в отдаленные сроки наблюдения. Сила сжатия кисти нарастала в обеих группах в течение 12 месяцев. В 1 группе сила сжатия кисти через 1, 6 и 12 месяцев была статистически достоверно выше, чем во II группе (Р<0,01, Р<0,001, Р<0,02).

Демонстративной была динамика воспалительной активности. В I группе применение ИТ приводило к статистически достоверному уменьшению СОЭ практически в 2 раза по сравнению с исходным уровнем уже через неделю терапии и сохранялось стойко сниженным и через 1,6 и 12 месяцев терапии. После проведения пульс- терапии во !1 группе также отмечалось уменьшение СОЭ, однако на всех сроках наблюдения СОЭ была достоверно выше по сравнению с первой

Таблица 4

Динамика некоторых клинико-лабораторных показателей у 45 больных РА в течение 12 месяцев лечения

Показатель ' № группы До начала ИТ Phi Через 1 месяц Р|-Н Через 6 месяцев Р.-П Через 12 месяцев Phi

Утренняя скованность, мин. I 284,40±250,60 0,22 11,60±25,77 0,001 14,76±23,79 0,001 27,38±32,47 0,03

II 172,50± 158,40 77,00±161,55 110,00±93,06 115,79±172,92

Боль по ВАШ, см I 6,48±2,10 0,27 2,23±2,60 0,02 1,90±2,28 0,001 2,33±2,39 0,001

II 5,65±1,76 4,05±2,09 6,36.4,36 4,73±2,26

Сила сжатия кисти, мм.рт.ст. I 21,16±16,81 0,95 49,33±24,36 0,01 62,71±35,27 0,02 59,42±35,04 0,03

II 21,95±15,44 32,65±19,91 36,09±20,33 35,63+19,01

Индекс Ritchie, баллы 1 23,00±16,38 0,58 2,36±4,06 0,001 2,81±4,84 0,02 5,19±7,02 0,03

II 15,15±14,42 7,70±9,34 11,31±14,79 9,89±8,16

СОЭ, мм\ч I 48,16± 10,43 0,33 23,84±15,19 0,03 21,57±13,04 0,001 22,43±12,18 0,001

II 51,30±10,93 34,15±17,31 43,53±13,93 39,78±13,64

Фибриноген г\л I 4,21±2,07 0,71 2,66±1,63 0,01 2,42±1,64 0,001 2,55±2,04 ■ 0,001

II 4,00± 1,48 4,14±2,09 4,43±2,05 4,30±1,52

СРБ, мг\% I 3,59±2,55 0,63 1,23±0,98 0,03 1,08±1,15 0,001 1,40±1,61 0,02

II 3,99±2,97 2,58±2,85 3,31±2,47 2,70±2,05

РФ, титр I 2,26±0,70 0,43 1,27±1,05 0,01 1,20±1,03 0,001 1,13±1,09 0,001

II 2,47±0,29 2,07±0,94 2,27±0,84 2,26±0,73

ЦИК, Ед ОП I 542,39±321,30 0,001 198,33± 147,80 0,06 207,38±123,04 0,04 210,71±114,60 0,01

II 432,75± 151,84 291,52± 105,70 267,67± 154,57 330,94±163,89

Р[.н-степень достоверности между группами (Mann-Whitney U-test)

группой (Р<0,03, Р<0,001, Р<0,001).

Уровень СРБ через неделю после проведения ИТ достоверно снижался по сравнению с исходной точкой и не различался между группами (Р=0,66). Однако, через !, 6 и 12 месяцев он был достоверно ниже в первой группе (Р<0,03, Р<0,001, Р<0,02), а во II группе к 6-му месяцу СРБ практически достигал начального уровня.

Статистически достоверное снижение титров РФ наблюдалось только у больных 1 группы уже через неделю и сохранялось последующие 11 месяцев (Р<0,01, Р<0,001, Р<0,001).Во второй группе уровень РФ не менялся в течение всего периода исследования

Уровень ЦИК до начала ИТ в I группе был достоверно выше, чем во И-ой (Р<0,001). Через месяц терапии в I группе уровень ЦИК снизился почти в 3 раза по сравнению с исходным, а во II группе - в 1,5 раза, что привело к статистически недостоверному различию между группами (Р=.0,06). Однако к 6-му и 12- му лечения в основной группе уровень ЦИК становится статистически достоверно сниженным по отношению к группе сравнения (Р<0,04, Р<0,01).

Таким образом синхронизация ПФ и ПТ способствовала не только быстрому и выраженному, но и более длительному снижению воспалительной активности, чем ПТ, что определенным образом отражает механизмы действия СПИТ.

2. Влияние двух программ ИТ на системные проявления РА.

Таблица 5

Динамика системных проявлений РА в течение12 месяцев лечения.

Сроки наблюдения I гр) гтша 11 группа

п % п %

до ИТ 19 76 18 90

1 месяц 5 20 7 35

6 месяцев 3 14 11 57

12 месяцев 3 14 13 68

рецидив системных проявлений нет на 6-ом месяце -у 5 б-ных на 12-ом-у 6 б-ных

п- число больных с системными проявлениями в группе.

Сразу после окончания ИТ, как в 1 так и во 2 группах в большинстве случаев наблюдалось подавление системных проявлений, однако в отдаленные сроки их стойкое отсутствие наблюдалось только в группе СПИТ. Через месяц ИТ в двух группах полностью отсутствовала лихорадка, лимфаденопатия сохранялась лишь у одного пациента второй группы. Наблюдалась полная регрессия ревматоидных узелков у 9 из 12 пациентов основной группы и у 4 из 9 пациентов группы сравнения, у оставшихся больных они значительно уменьшились в размерах.

У 4 из 7 пациентов основной группы с анемией уровень гемоглобина повысился более 100 г\л, в группе сравнения ПТ не повлияла на уровень гемоглобина. Наиболее стойкими к действию ИТ были сетчатое ливедо и синдром Рейно. Хотя эти системные проявления и сохранялись через месяц ИТ, интенсивность их значительно уменьшилась. Через месяц ИТ у 5 человек основной группы сохранялся гепатолиенальный синдром, однако, к 6-му месяцу лечения он выявлялся лишь в одном случае. ПТ не предотвратила рецидива системных проявлений у 11 больных. Так, на 6-ом месяце лечения лихорадка, лимфаденопатия рецидивировали у 5 больных группы сравнения, на 12-месяце наблюдалось появление ревматоидных узелков, лихорадки и лимфаденопатии у 6 пациентов.У пациентов основной группы не наблюдалось рецидива системных проявлений в течение всего срока наблюдения.

3. Влияние двух программ ИТ на индексы активности и тяжести РА.

ACR и EULAR критерии ответа.

Для более объективной оценки эффекта проводимой терапии мы использовали несколько индексов активности и тяжести РА, а именнно интегральный индекс Д.Е.Каратеева и М.М.Ивановой, балльную оценку тяжести РА по WAVilke (HTvv), счет активности болезни DAS и прогностический фактор по W.Wilke (ПрФ). Как видно из представленной таблицы 6 через 6 и 12 месяцев отмечалось достоверное снижение и индексов активности, индексов тяжести, DAS и фактора прогноза как в 1 так и во второй группах. Однако, что представляется очень важным, значения этих показателей после СПИТ были с высокой достоверностью ниже на всех сроках наблюдения по сравнению с ПТ.

Таблица 6

Динамика индексов активности и тяжести РА в течение 12 месяцев терапии

индекс гр. До ИТ Р.-И 6 мес. Р,.п 12 мес. Р.-и

DAS I 4,59 ±1,69 0,19 1,27±1,46 0,001 1,56*1,48 2,53±2,19 0,001

11 4,23 ±1,95 2,39±1,55

»Aw I 7,28 ± 0,68 0,14 1,85*2,51 0,001 2,48±2,32 0,001

11 7,45 ±0,99 5,60±1,40 5,16±2,19

HTiv 1 11,04^1,48 0,09 2,80*2,87 0,00) 3,55±2,48 0,001

И 11,70±0,92 8,33*1,63 8,42*2,43

ПрФ I 4,04 * 0,64 0,36 1,16±0,83 0,001 1,42*0,77 0,001

и 4,25 ± 0,44 2,80±0,86 3,26*0.93

ИТк 1 7,81 ±0,51 0,38 3,92*2,23 0,001 4,19±2,30 0,001

II 8,56 ± 1,44 6,75*1,44 7,00*1,52

Динамика ИА5 в течение 12 месяцев в двух группах

ОАв До ИТ Через месяц Через 6 месяцев Через 12 месяцев

I группа п=25 II группа п=20 I группа п=25 II группа п=20 I группа п=21 II группа п=19 1 группа п=21 II группа п=19

п | % п % п | % п | % п % п 1 % п | % п %

<2,4 1 8 ! 32% 17 68% 2 ! 10% 10 I 50% 8 ( 40% 22 | 88% 3 : 12% 1 8 | 40% 9 1 45% 3 > 15% 18 85% 2 ; 10% 1 ! 5% 7 | 35% 9 ; 45% 4 ! 20% 16 ■ 76% 3 ; 14% 2 : 10% 7 ; 37% 8 : 42% 4 : 21%

2,4< БЛЯ <3,7

>3,7

Таблица 8

Индивидуальная динамика индекса тяжести Д.Е. Каратееву и М.М. Ивановой в течение 12 месяцев.

Вариант течения РА До ИТ Через 6 месяцев Через 12 месяцев

I группа л =25 II группа п=20 I группа п=21 II группа п=19 I группа п=21 II группа п=19

и % п % и % и % п % п %

Легкий (ИТ< 4) - - - - 12 57% - - 13 62% - -

Среднетяжелый ( 4<ИТ<6) 6 24% 1 5% 7 33% 7 37% 1 5% 7 37%

Тяжелый ( ИТ >6) 19 76% 19 95% 2 10% 12 63% 7 33% 12 63%

Таблица 9

АС1* критерии ответа в двух группах через 6 и 12 месяцев после ИТ

Через 6 месяцев ИТ Через 12 месяцев ИТ

% улучшения 1 группа II группа I группа II группа

п=21 1 % п=19 1 % п=21 1 % п=19 %

100% ; - | 7 ! 33% - -

70% 13 | 62% 1 ! 5% 4 1 19% 2 11%

50% " 7 33% 4 21% 5 ! 24% 7 37%

20% 1 1 ! 5% 14 | 74% 3 ! 14% , 8 42%

Неотвстчнки - | - 1 2 10% 2 11%

но

При оценке динамики DAS (таблица 7) можно сказать, что после СПИТ низкая акт! ность РА через 12 месяцев наблюдалась у 76% больных. У 7 из этих пациентов (в 33%) отме' лось развитие клинико-лабораторной ремиссии (DAS<1,6 балла).

В тоже время в группе сравнения после ПТ имеется тенденция к возрастанию активр сти РА уже к 6-му месяцу .которая сохраняется на том же уровне и через 12 месяцев.

Через полгода и год после проведения ИТ наблюдалось уменьшение тяжести РА улучшение прогноза заболевания. В 57% случаев через полгода СПИТ, при подсчете индек тяжести по Д.Е.Каратееву и М.М. Ивановой (таблица 8), отмечен переход РА из тяжелого i рианта в легкий, когда в группе сравнения лишь в 31% случаев через полгода после проведен пульс-терапии выяатен переход из тяжелого варианта в среднетяжелый.

Через 6 и 12 месяцев проведена оценка эффективности лечения по критериям ACR.. Так, к 6-му месяцу лечения в первой группе преобладали пациенты с 70%-м улучшением (13 человек), а во второй с 20%-м (14 человек). К 12 месяцам сохранялись существенные различи между группами: в основной группе развитие клинико-лабораторной ремиссии наблюдалась i 33% случаев, в то время как в группе сравнения преобладали пациенты только с 20-50% улуч шением по критериям ACR (таблица 9).

Динамика индекса активности по W.Wilke и DAS практически полностью совпала через 6 и 12 месяцев. Что касается оценки тяжести РА, то исходно были выявлены некотор! расхождения при подсчете ИТк и HTw, однако, эти различия были не существенными. Это, п видимому связано с тем, что по Д.Е. Каратееву " тяжелый" вариант течения можно считать п] индексе тяжести > 6 баллов и наличии системных проявлений , в то время как в индекс тяжее Wilke обязательность системных проявлений не входит, наличие системных проявление даь дополнительный 1 балл к индексу. Кроме того, чем выше степень ФН и Rg стадия у больнь РА, тем большее количество баллов войдет в индекс тяжести по Д.Е. Каратееву. EULAR и АС критерии ответа практически в равной степени оценивали эффект лечения, однако, использ; ACR критерии можно более точно оценить процент улучшения.

4. Влияние ИТ на динамику рентгенологических изменений в суставах

У 19 человек основной группы оценена динамика эрозивного процесса в мелких суставах кистей и дистальных отделах стоп через 12 месяцев от начала лечения. Рентгенологическая стадия по по О. Steinbrocker не менялась в течение 12

Таолица 10 Динамика Rg стадии по О. Steinbrocker

Rg i Стадия ;

II ! 6

III |М

IV ' ъ

До ИТ

32% 53%

: 12"

Через 12 Месяцев 22% 63%

15% , 3

15%

месяцев от начала СПИТ у большинства пациентов. Только у 2-х (10%) больных зафиксиро ван переход со II на III стадию через 12 месяцев лечения (таблица 10). У 42% пациентов не отмечалась по-

явление новых эрозий в суставах, наблюдалась уменьшение кистевидных просветлений костной ткани, в местах эрозий стал прослеживаться более четкий контур кости, отмечено уменьшение выраженности околосуставного остеопороза, что является косвенным признаком положительной рентгенологической динамики (таблица 11). Индекс Ларсена у этих пациентов

Таблица 11

Динамика деструкции суставов в течение 12 месяцев

Прирост Новых эрозий N=19 %

0 8 42

<4 3 16

>4 8 42

Индекс Ларсена М±о Р

До ИТ 68,68 ± 24,48 0,01

Через год 72,21 ± 23,42

не менялся в течение года. В 16% случаев отмечено появление до 4 новых эрозий за 12 месяцев наблюдения. У 4 пациентов выявлено возникновение 5 эрозий за год наблюдения. У двух пациенток количество эрозий в суставах возросло на 15 и 19 соответственно, и в двух случаях отмечено увеличение эрозий на 22 и 38 соответственно.

5. Осложнения и побочные реакции ИТ и 12-месячной терапии метотрексатом.

Несмотря на агрессивность проводимой терапии, побочные эффекты были минимальны и и встречались, в основном в течение первого месяца лечения.

Таблица 12

Побочные реакции и осложнения интенсивной терапии.

Признак 1 месяц 6 месяц 12 месяц

п=25 п=20 п=40 п=40

Озноб, гипотония 24% - - -

Вегетативные расстройства 44% 75% - -

Диспептические расстройства 16% 50% 20% 20%

Головокружение - - 8% 8%

Диарея, стоматит 8% - - -

Аллергический дерматит 4% - 3% -

Язва желудка 4% 5%- 3% 3%

Их можно разделить на побочные эффекты, связанные непосредственно с процедурой плазма-фереза и возникающие от действия высоких доз вводимых препаратов: метотрексата и метипреда.

При проведении плазмафереза в 24% случаев отмечались кратковременный озноб и гипотония. Достаточно часто, в основном в контрольной группе наблюдались транзиторные

вегетативные расстройства, связанные с введением высоких доз ГКС: тахикардия, гиперемия ли ца, психоэмоциональное возбуждение.

После пульс-терапии метогрексатом примерно в трети случаев возникали диепептические яв ления: тошнота, горечь во рту, гастралгии, которые купировались самостоятельно. В двух случа отмечалась диарея, в одном - выявлен афтозный стоматит и аллергический дерматит. В течение последующих 12 месяцев в 20 % случаев больные жаловались на диепептические расстройства непосредственно после инъекции метотрексата. В 3-х случаев отмечался рецидив язвенной боле ни желудка.

Более высокая кумулятивная доза МТ у больных первой группы способствовала некоторому увеличению уровня трансаминаз через неделю ИТ (рисунок 2), однако абсолютное увеличение ферментов не превышало трехкратного максимума и наблюдалось не более 2-3 недель. К оконч; нию месяца ИТ уровень трансаминаз возвращался к исходному уровню. Только в 1 случае МТ был отменен из-за стойкого повышения трансаминаз.

100 80 60 40 20 0

-20

Mean. Whisker: Mean-SD, Mean+SO

Ml

p=0,65

ACT

p=0,22

p=0,70

p<0.04 ,

Ml AAT

p=0,18

p=0,33

p<0,04

до нед. мес. до нед. мес. до нед. мес. до нед. мес.

Рисунок 2 Изменение уровня трансаминаз в сыворотке крови в течение месяца ИТ.

Как видно из представленных результатов (таблица 13) в течение12 месяцев не менялся к личественный состав лейкоцитов, тромбоцитов и Нв. Показатели AJIT и ACT, представленш в таблице 14, к 6- му месяцу лечения находились в пределах нормы и такими же оставались через 12 месяцев лечения.

Таблица 13

Влияние терапии МТ на количественный состав форменных элементов крови и Нв через 6

и 12 месяцев.

Показатель До начала ИТ 6 месяцев р 12 месяцев р

м±а M±ö М±5

1в, г\л 115,27±14,43 114,94±18,99 0,85 118,65±16,52 0,11

1ейкоцнты, О'/л 5,85±2,12 6,05±1,89 0,23 5,40±2,15 0,15

Тромбоциты О9 /л 199,62±28,52 197,70±28,73 0,77 196,82±24,27 0,56

Таблица 14

Влияние 6 и 12 месячной терапии МТ на показатели AJIT и ACT

Показатель До начала терапии М±б Через 6 месяцев M±ö Р Через 12 месяцев м±а Р

ACT, Ед/л 19,26 ±8,49 21,53±15,28 0,23 20,67±14,64 0,46

АЛТ, Ед/л 16,69±9,10 20,72±15,79 0,11 19,87±16,43 0,27

6. Влияние ИТ и длительной терапии метотрсксэтом на слизистую оболочку желудка.

ЭГДС проводилось больным основной группы трижды за годовое исследование: до начала ИТ, через месяц и 12 месяцев ИТ. Одновременное взятие биопсии слизистой оболочки антрально-го и фундального отделов желудка проводили 15 больным.

Изучены 86 биоптатов слизистой желудка обоих локализаций. На основании морфологического исследования слизистой оболочки желудка следует отметить, что применение плазмафе-зеза в сочетании с высокими дозами метотрексата и метипреда не приводит к язвообразованию и не вызывает острого гастрита. Через месяц ИТ выявлено уменьшение доли Хронического активного гастрита, возрастание доли Хронического неактивного гастрита. Подтверждением этого является статистически достоверное снижение инфильтрации нейтрофидами собственной пластинки слизистой оболочки желудка (Р<0,01), степени обсемененности Helicobacter pylori (Р<0,04) и.

Таблица 15

Морфологические показатели слизистой оболочки желудка до и после ИТ

Показатель Антральный отдел желудка Фундальный отдел желудка

Сроки Степень выраженности % P Степень выраженности % P

0 I II III 0 I 1 11 HI

Helicobacter Pylori до ИТ 20,0 46,7 20,0 13,3 20,0 46,7 i 26,7 1 6,7

1 месяц 28,6 •28,6 35,7 7,1 0,73 28,6 28,6 j 42,8 - 0,73

12 месяцев 30,8 30,8 38,5 0,04 30,8 23,1 ! 46,1 0,68

до ИТ 20,0 26,6 46,6 6,6 i 20,0 40,0 j 40,0

Нейтрофилы 1 месяц 57,1 7,1 35,7 0,01 64,3 14,3 | 21,4 - ; 0,02 15,4 0,68

12 месяцев 30,8 15,4 38,5 15,4 ; 0,55 30,8 38,5 j 15,4

до ИТ 93,3 6,7 j - 100 - 1 j "

Метаплазия 1 месяц 92,9 j 7,1 j - 0,90 78,6 ! ! 21,4 j _ J - 0,19

12 месяцев 92,3 j 7,7 [ - J 0,84 92,3 ] 7,7 i - ! - 0,94

увеличения количества лимфоцитарной инфильтрации (таблица 15). В течение 12 месяцев 1е выявлено нарастания кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка.

7. Влияние ИТ и длительной терапии метотрексатом на минеральную плотность кости (МПК.)

Для оценки влияния ИТ и длительной терапии метотрексатом на МПК до начала исследования и через 12 месяцев определялась минеральная плотность кости у 10 женщин с сохраненным менструальным циклом в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости и дистальном отделе предплечья; у 5 мужчин в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедренной кости МПК 10 женщин, получавших лечение по программе СПИТ, сравнивалась с МПК группы контроля до и через 12 месяцев терапии. Группа контроля (составлена с помощью случайной выборки из базы данных научной группы по денситометрической диагностике ИР РАМН представлена 20 женщинами с РА и сохраненным менструальным циклом, сопоставимых по возрасту (Р=0,91), длительности РА (Р=0,85), не получавшие ИТ и терапию кортико-стероидами.

У мужчин в течение года наблюдения не отмечалось статистически достоверного изменения МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости (Р=0,46 и Р=0,34 соответственно). Все колебания МПК в течения года проходили в пределах возрастной нормы.

1,5 ;

1.1

0,7

0.5

до ИТ

L1L4

L1U р<0,02

NECK

р=0.47

до\после

L1L4

р=0,08 NECK р=0,77 MIO

Через 12 месяцев

пи

I мю

MID

Jill р=0,74

р<0,01

L1L4 р<0,03

т

NECK

NECK

р=0.33 MID

Si,

МЮ

шйш

р=0,18

РисунокЗ Динамика МПКуженщин основной группы и группы контроля в течение 12 месяцев.

1.3

Рисунок 3 наглядно показывает, что у женщин изначально в поясничном отделе позв ночника МПК была достоверно ниже, чем в контроле (Р<0,02). Через 12 месяцев лечения не отмечено достоверного изменения МПК в поясничном отделе позвоночника, шейке бедреш кости и дистальном отделе предплечья по сравнению с контролем (Р<0,03, Р=0,33, Р=0,18). 12- му месяцу лечения в отмечено достоверное увеличение уровня МПК в дистальном отде предплечья внутри группы (Р<0,01).

Е; Особенности лечения больных РА I группы в течение года поел«

окончания ИТ.

В течение месяца СПИТ преднизолон был полностью отменен у 4 из 6 кортикосте| дозависимых пациентов, у 2-х суточная доза была уменьшена в два раза. В течение месяца 90% пациентов получали суточную дозу диклофенака 50 мг, 10% продолжали принимать ] 100 мг в сутки, в день процедуры ПФ и на следующий день прием НПВП не требовался в 1С случаев. На 3-м месяце лечения двум пациенткам, исключенным из исследования в одном ( чае возобновлен прием преднизолона в дозе 5 мг в сутки, в другом - увеличена доза с 5 до мг в сутки. В течение »Умесяцев 13 пациентов продолжали принимать диклофенак в ежед! ной дозе 50 мг, у 8 пациентов суточная доза диклофенака варьировала от 100 до 150 мг в сут На 3-м месяце лечения из исследования были исключены 5 пациентов из 45 пациеь (11%) в связи с отменой МТ. В одном случае (2%) из-за развития кожной аллергической р( ции, в 4-х случаях (9%) - из-за нежелания \ невозможности получать инъекции МТ по задан схеме. Из 21 оставленных в исследовании пациентов к 6-му и ¡2 - му месяцу терапии ме: рексат в еженедельной дозе 20 мг в\м продолжали получать (11 человек) 52% пациентов., пациентки молодого возраста (18 лет) изначально находились на еженедельной дозе МТ 1С в\м. Доза МТ 38% пациентов была снижена с 20 до 10 мг\сутки на 3-6 месяце лечения. В д случаях (9%) снижение дозы было связано со стойким повышением уровня трансаминаз раза, в одном случае в связи с обострениям герпетической инфекции (после уменьшения д рецидива герпеса не наблюдалось), в 5-и (24%) случаев из-за жалоб на тошноту и головок жение, возникающих после введения в\м 20 мг МТ. Все пациенты, получающие метотрею принимали фолиевую кислоту в дозе 10 мг \неделю. К 12-му месяцу МТ получали 19 паци тов. Двое (9%) самостоятельно прекратили прием препарата на 7-8 месяце лечения, в связ чем поступили в клинику ИР РАМН для контрольного обследования с обострением суставн синдрома, но без рецидива системных проявлений РА.

ВЫВОДЫ:

1. В результате 12 месячного наблюдения за 45 больными РА установлено, что синхронная программная интенсивная терапия (СПИТ), включающая плазмаферез и пульс-терапию метипредом I метотрексатом, является высоко эффективным методом лечения больных РА с наличием высокой клинико-лабораторной активности, системными проявлениями, кортикостероидной зависимостью, непереносимостью и неэффективностью основных базисных препаратов.

2. СПИТ оказывает существенное влияние на механизмы развития аутоиммунного воспаления при РА, что выражается в быстром (через неделю), длительном (в течение 12 месяцев) и достоверном снижении уровня СРБ (Р<0,001), РФ (Р<0,001), ЦИК (Р<0,01), а также достоверном увеличении уровня гемоглобина через месяц ИТ (Р<0,02).

3. При сравнительном исследовании эффективности двух программ ИТ установлено, что через 1, б и 12 месяцев синхронная программная интенсивная терапия, по сравнению с пульс-терапией, оказывает более выраженное влияние на продолжительность утренней скованности (Р<0,03), боль в суставах (Р<0,001), силу сжатия кисти (Р<0,03), достоверно улучшает показатели функциональной недостаточности (Р<0,001).

4. Интенсивная терапия оказывает выраженное воздействие на внесуставные проявления РА. Так, через месяц после применения СПИТ системные проявления исчезают у 73% пациентов, после ПТ - у 61%. Только после применения синхронной программной интенсивной терапии в течение 12 месяцев не наблюдается рецидива системных проявлений РА, в тоже время после ПТ рецидивы наблюдаются через 6 месяцев в 46% и через 12 месяцев в 63% случаев.

5. Последовательное применение СПИТ и многомесячной терапии метотрексатом приводит у больных РА к замедлению прогрессирования деструкции суставов, что подтверждается отсутствием рентгенологической динамики в 42% случаев через 1 год от начала лечения, у 16% больных выявляется медленное прогрессирование (менее 4-х эрозий за год).

6. СПИТ по сравнению с ПТ приводит к статистически достоверному снижению индексов активности (ИАи1, ОАЭ) через 6 и 12 месяцев (Р<0,001), оказываеи влияние на течение РА, что подтверждается достоверным улучшением прогностического фактора по \V.Wilke е1 а1. через 6 и 12 месяцев (Р<0,001), а также значительным снижением индексов тяжести по \V.Wilke е1 а!., и но Д.Е.Каратееву и М.М. Ивановой (Р<0,001). Только после применения СПИТ наблюдалось развитие медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии РА по критериям АСЯ, выявленное в 33% случаев через год от начала лечения.

7. Применение методов интенсивной терапии у больных РА не сопровождается развитием серьезных побочных реакций и обладает хорошей переносимостью. Вегетативные расстройства, гипотония и диспепсия носят кратковременных характер и не препятствуют продолжению лечения.

СПИТ и длительная терапия высокими дозами метотрексата не оказывает выраженного токе ского влияния на функцию печени, не вызывает поражения слизистой оболочки желудка влияет на минеральную плотность кости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Назначение СПИТ у больных РА рекомендуется при выявлении высокой клинико-лабораторной активности, наличии системных проявлений, резистентности к базисным препа] там, глюкокортикостероидной зависимости.

2. Интенсивная терапия: синхронная программная интенсивная терапия и пульс- терапия мет предом и метотрексатом назначается в качестве первого этапа лечения больных РА с высокой тивностью и неблагоприятным прогнозом. На втором этапе должен назначаться метотрексат в зах от 10 до 20 мг еженедельно парентерально.

3. Для контроля эффективности терапии необходимо использовать индексы активности (DAi ИАи>), тяжести (ИТи'.ИТк), ACR критерии ответа на антиревматическую терапию.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ.ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология, 2000, 1, с.49-54. Соавторы: Соловьев С.К., Чикликчи A.C., Лат на Н.Ю.

2. Эффективность пульс-терапии глюкокортикостероидами и меторексатом при ревматоидно артрите. Научно- практическая ревматология, 2000, 1, с.55-60. Соавторы: Лашина Н.Ю., Сс ловьев С.К

3. Интенсивная терапия рефрактерных форм ревматоидного артрита. Лечащий врач, 2000, 9, с.26-29. Соавторы: Соловьев С.К., Суханов Ю.В.

4. Клинико- лабораторная ремиссия у больного ревматоидным артритом после применения ci хронной программной интенсивной терапии (СПИТ). Научно- практическая ревматология 2001, 2, с.69-73. Соавторы: Соловьев С.К., Чикликчи A.C.

5. Экстракорпоральная терапия ревматоидного артрита. Терапевтический архив, 2001г., 6, с.7 75. Соавторы: Соловьев С.К., Чикликчи A.C.

6. Синхронная программная интенсивная терапия у больных с тяжелым течением peBMaTOHflf артрита. Терапевтический архив, 2002 г.(в печати). Соавторы: Соловьев С.К., Чикликчи А.< Насонова В.А.

7. Интенсивная терапия ревматоидного артрита. В книге Интенсивная терапия ревматическю заболеваний. Пособие для врачей. Издательство МИК, Москва, 2001, с.24-27. Соавторы: Сс ловьев С.К., Насонов Е.Л., Иванова М.М.

8. Синхронная программная интенсивная терапия больных рефрактерным ревматоидным арт] том. Тезисы докладов Всероссийской конференции с международным участием «Медико-социальные проблемы костно- мышечных заболеваний в XXI веке», Москва, октябрь 24-27 Научно- практическая ревматология 2000,4, с.95. Соавторы: Соловьев С.К., Чикликчи A.C. Никишина Н.Ю.

9. Возможность достижения ремиссии у больных с системными проявлениями ревматоидной артрита. Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарстве апрель 2-6, Москва, 2001 г.,с.287. Соавторы: Соловьев С.К, Чикликчи A.C., Насонова В.А.

. Пульс- терапия метотрексатом и глюкокортикостероидами в лечении активного ревматоидного артрита. Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», апрель 2-6, Москва, 2001 г., с.288. Соавторы: Соловьев С.К., Никишина Н.Ю.

. Высокие дозы метотрексата в комбинации с метипредом и плазмаферезом у больных рефрактерным РА. Тезисы докладов III съезда ревматологов России, Рязань, май 22-25, 2001 г. Научно- практическая ревматология 2001, 3, с 29. Соавторы: Соловьев С.К., Чикликчи А.С., Насонова В. А

.. Пульс- терапия метотрексатом и глюкокортикостероидами в лечении активного ревматоидного артрита. Тезисы докладов III съезда ревматологов России, Рязань, май 22-25, 2001 г. Научно- практическая ревматология 2001, 3, с. 109. Соавторы: Соловьев С.К., Никишина Н.Ю.

. Combination of plasmapheresis and intravenous bolus administration of methotrexate and methylprednisolone in refractory rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Disease, Annual European Congress of Reumatology, EULAR 2001, Prague, 13-16 June 2001, p306, T- AB0059. Coauthors: Soloviev S.K.., Chiklikchy A.S.

L Plasmapheresis and pulse-therapy with high doses of methotrexate and methylprednisolone in refractory rheumatoid arthritis. Scand. J.of Rheum., 28Ih Scandinavian Congress of Rheumatology, Turcu, Finland, Sept.7-10, 2000, suppl. 114, Vol.29,52. Co-authors: Soloviev S.K., Chiclikchy A.S.

i. Synchronization of plasmapheresis and pulse-therapy with high doses of methotrexate and methylprednisolone in refractory rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Disease, Annual European Congress of Reumatology, EULAR 2000, Nice, 21-24 lune 2000, p 294. T- 058. Coauthors: Soloviev S.K., Chiclikchy A.S.

). Comparison pulse-therapy of methylprednisolone with dexamethasone in rheumatoid arthritis \\ Annals of the Rheumatic Disease, Annual European Congress of Reumatology , EULAR 2000, Nice, 21-24 June 2000, pl69, T- 445. Co-authors: Lashina N.Y., Soloviev S.K, Balabanova R.M.

7. Intravenous pulse of methotrexate and methylprednisolone\ dexametasone in the treatment of severe rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Disease, Annual European Congress of Reumatology, EULAR 2001, Prague, 13-16 June 2001, p306, T- AB0060. Co-authors: Soloviev S.K., Nykisnina N.Y., Asseeva E.A.

i. Интенсивная терапия рефрактерного ревматоидного артрита. Тезисы докладов III национального конгресса ревматологов Украины, Днепропетровк, октябрь 23-26, 2001г., Украинский ревматологический журнал, 2001, с.35. Соавторы: Соловьев С.К, Насонова В.А., Никишина Н.Ю., Чикликчи А.С.

Интенсивная терапия рефрактерного ревматоидного артрита. Тезисы докладов I конференции ревматологов Азербайджана, Баку, ноябрь 5-6, 2001, с. 19. Соавторы: Соловьев С.К., Никишина Н.Ю., Чикликчи А.С.

Актуальность проблемы:

В ряду ревматических заболеваний ревматоидный артрит (РА) стоит практически одним из первых по распространенности и обусловленной им временной и стойкой нетрудоспособности [Е.Л Насонов, 2000 г., Д.Е. Карагеев, 1998 г., Т Ртсиэ, 1994 г., W. Май, 1996 г]. РА страдает около 1% населения планеты, ему свойственна довольно высокая ежегодная заболеваемость и неуклонное прогрессирование, приводящее к быстрой инвалидизации [Б. 1осшп, 1998г., В.А. Насонова, 1996г., М.М. Иванова, 1993 г]. Снижение трудоспособности в первые 3 года от начала заболевания имеет место у 27% пациентов, а при длительности РА от 8 до 11 лет - более чем у 85% Май, 1996 г].

Лечение РА остается сложной задачей. Даже при использовании комбинаций современных базисных препаратов (БП) у довольно значительного процента больных РА сохраняется прогрессирование деструкции суставов, приводящее через 1520 лет к глубокой инвалидизации пациентов [В.А. Насонова, 1996 г., Я.А. Сигидин, 2000г., М. \УетЫай, 1999 г., I. О'ЭеИ, 1999 г]. В особую, трудно разрешимую проблему выделяется кортикостероидная зависимость, непереносимость БП и развитие васкулита, который резко ухудшает как течение заболевания, так и жизненный прогноз [Н.В. Чичасова, 2000 г., Е.Л Насонов, 2000 г., Т. Ртсш, 1994 г]. Поэтому после системной красной волчанки (СКВ), РА является вторым ревматологическим заболеванием, при котором оправдано применение методов интенсивной терапии: высоких доз цитостатиков (ЦТ), внутривенного иммуноглобулина, различных видов афереза и пульс-терапии (ПТ).

К наиболее распространенным методам интенсивной терапии (ИТ), применяемой при РА, относят пульс терапию глюкокортикостероидами (ГКС) и цитоста-тиками, а также плазмаферез (ПФ). Пульс- терапия ГКС обладает быстрым и выраженным противовоспалительным эффектом, сохраняющимся в течение нескольких недель и может быть использована в качестве bridge - терапии до того момента, когда начнут действовать базисные антиревматические препараты [Е.Л. Насонов, 1998г., J. Bijisma, 1986 г., Е. Baylis, 1982 г].

На сегодняшний день наиболее оптимальным цитостатиком в лечении РА является метотрексат (МТ), который в дозах от 5 до 7,5 мг в неделю широко используется как при суставной форме РА, так и при наличии системных проявлений [Е.Л Насонов, 2000 г., Я.А. Сигидин, 2000 г]. Недавние исследования продемонстрировали достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость мегадоз МТ от 40 до 500 мг в\в, изменили подходы к назначению этого препарата [S. Gabriel, 1990 г., Н. Bauer, 1993 г].

Плазмаферез приводит к быстрому и значительному воздействию на многие звенья патогенеза РА путем массивного удаления из циркуляции аутоантител, иммунных комплексов, цитокинов, продуктов распада клеток, медиаторов воспаления и т.д. [G. Gabor, 2000 г]. К серьезным недостаткам ПФ относится кратковременность его эффекта при РА. С целью повышения эффективности ПФ и пролонгирования эффекта в последние годы была разработана концепция синхронизации ПФ и пульс терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками. Особенно удачные результаты получены при применении этой схемы у больных СКВ [Н. Euler, J. Schroeder, 1994, 1996 гг., C.K. Соловьев, 1999, 2000, 2001 гг]. В литературе встречаются лишь отдельные случаи использования комбинации плазмафереза и пульс-терапии глюкокортикостероидами у больных РА с наличием васкулита и рефрактерных к базисной терапии. В этой связи, нам представляется целесообразным оценить эффективность программного применения ПФ синхронно с внутривенным (в\в) введением метотрексата и метипреда (МП) у больных с высоко активным РА тяжелого течения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработать программу интенсивной терапии больных с тяжелым течением РА, включающую синхронное применение плазмафереза, метотрексата и метипреда. Дать оценку эффективности и безопасности метода синхронной программной интенсивной терапии (СПИТ) в сочетании с длительной терапией высокими дозами метотрексата.

Для осуществления данной цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить клиническую эффективность и механизмы действия синхронного применения ПФ и пульс-терапии ГКС и МТ у больных РА с высокой активностью и тяжелым течением путем сравнения основной группы с группой больных, получавших пульс-терапию метипредом и метотрексатом без ПФ.

2. Оценить эффективность терапии с помощью анализа динамики DAS, индекса тяжести по W.Wilke, индекса тяжести по Д.Е.Каратееву и М.М. Ивановой, ACR и EULAR критериев ответа на антиревматическую терапию.

3. Изучить влияние исследуемой программы на динамику эрозивного артрита.

4. Оценить влияние интенсивной терапии на функцию печени, желудочно-кишечный тракт, систему кроветворения и минеральную плотность кости.

5. Сравнить отдаленные результаты применения двух программ интенсивной терапии в сочетании с длительной терапией метотрексатом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Впервые в России разработана схема синхронной программной интенсивной терапии у больных РА с высокой активностью и тяжелым течением, исследованы эффективность, переносимость и побочные эффекты ПФ в сочетании с ударными дозами МТ и МП.

2. Установлено, что комбинация СПИТ и длительной терапии большими дозами метотргтссата является высокоэффективным методом лечения больных РА с высокой активностью, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Доказано, что СПИТ превосходит по эффективности изолированное применение ударных доз ГКС и МТ (пульс- терапию)

3. В результате проведенного исследования установлено, что СПИТ является не только высокоэффективным, но и безопасным методом лечения, ее применение не оказывает негативного влияния на функцию печени, минеральную плотность кости и слизистую оболочку желудка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

1. Высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость СПИТ позволяет ее рассматривать как терапию выбора у больных активным РА с наличием системных проявлений, кортикостероидной зависимостью, непереносимостью и \ или неэффективностью предшествующей базисной терапии.

2. Проведение СПИТ в течение месяца с последующим длительным применением МТ приводит к значительному снижению активности и к замедлению прогрессирования РА, улучшению прогноза заболевания, повышению качества жизни.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. СПИТ оказывает более выраженное действие на клинические и лабораторные проявления активности у больных РА, чем изолированная пульс-терапия МТ и МП.

2. Проведение СПИТ в течение месяца с последующим длительным применением МТ приводит к уменьшению активности, способствует замедлению про-грессирования РА, улучшению прогноза заболевания.

3. При проведении СПИТ в течение месяца у больных РА не происходит развития тяжелых осложнений или увеличения частоты характерных побочных реакций. Применение высоких доз метотрексата не влияет на изменение минеральной плотности костей и состояние слизистой оболочки желудка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

В сравнительное исследование эффективности и переносимости двух программ ИТ включены 45 больных с достоверным по критериям АСЯ (1987 г.) РА.

Критериями отбора для включения в исследование были следующие: 2 основных (1.достоверный РА по критериям АСЯ (1987г.), 2. высокая лабораторная активность (СОЭ >40 мм\час, СРБ > Змг\%) и 3 из следующих 5 дополнительных: (1.сис темные проявления; 2.0АБ>3,7, Ит\\г>8, ИТк>6 баллов; З.появление более 4 новых эрозий в год; 4.неэффективность или непереносимость традиционной терапии (БП и НПВП); 5. глюкокортикостероидная зависимость). Подавляющее большинство пациентов (78%) составляли женщины. Возраст больных колебался в пределах от 18 до 63 лет и в среднем составил 43,68 ± 13,85 лет. В 65% случаев давность РА превышала 5 лет и в среднем она составила 5,75 ± 6,36 лет, 78% пациентов были серопозитивные по ревматоидному фактору. У всех больных

РА, отобранных в исследование, выявлялась высокая клинико-лабораторная активность. Преобладающее число пациентов (79%) имели II-III рентгенологическую стадию по Штейнброкеру.

Системные проявления РА до начала исследования выявлялись у 37 из 45 больных. Наиболее часто встречались: лимфаденопатия (53%), ревматоидные узелки (46%) и лихорадка (42%), реже выявлялись: анемия (22%), полинейропатия (13%), гепатолие-нальный синдром (11%), синдром Рейно (6%)и сетчатое ливедо (4%). В 82% случаев было одновременное сочетание нескольких системных проявлений. В течение всего периода болезни два и более базисных препарата последовательно назначались 37 па циентам (82%). У17 пациентов (46%) наблюдалась неэффективность препаратов золота, цитостатиков н D- пеницилламина, у 20 (54%) больных - отмена препаратов произошла в связи с развитием различных побочных реакций. ГКС в дозах от 25 до 5 мг в анамнезе получали 47% пациентов, на момент начала исследования кортикосте-роидная зависимость наблюдалась у 11 больных (24%).

Высокая активность, тяжелое течение и неблагоприятный прогноз РА у 45 больных до начала лечения подтверждается подсчетами индексов активности по Wilke, который достигал 7,35 ± 0,83 балла, индекса тяжести, который составил 11,33 ±1,30 балла, а прогностический фактор соответствовал 4,14±0,56 балла. До начала ИТ высокими были также индекс тяжести по Д.Е. Каратееву -7,90±1,73 балла и DAS -4, 43 ±1,80 балла.

В зависимости от метода и схемы проведения ИТ 45 больных РА были разделены на две группы. Основную группу -25 человек, составили пациенты, находившиеся на стационарном лечении в клинике Института ревматологии РАМН в 1998-2000гг. Группа сравнения- 20 человек, в соответствии с критериями отбора выделена из базы данных лаборатории методов интенсивной терапии ИР РАМН. У пациентов этой группы в 1997-2000 гг. изучалась эффективность пульс - терапии МП и МТ без применения плазмафереза. Группы больных были полностью сопоставимы по возрасту (Р=0,44), длительности заболевания (Р=0,95), степени активности (Р=0Д9), рентгенологической стадии (Р=0,32) и степени функциональной недостаточности (Р=0,33).

Интенсивная терапия осуществлялась в три этапа. В течение первого этапа пациентам основной группы проводили 3 сеанса плазмафереза с интервалом между процедурами в 2-3 дня с эксфузией 1800-2000 мл плазмы и синхронным введением 40 мг метотрексата и 250 мг метипреда. Второй этап терапии заключался в аналогичной процедуры ПФ один раз в неделю в течение трех последующих недель.

На первом этапе больным группы сравнения проводилась классическая Зх-дневная пульс-терапия 1000мг метипредом в течение 3-х последовательных дней. ¡На 7-ой и 30-ый день терапии всем больным проведена пульс-терапия 100мг метотрексата совместно с 16 мг дексаметазона.

На третьем этапе всем 45 больным в качестве базисного препарата назначали МТ в дозе 20-10 мг в\м еженедельно.

Включенным в исследование 45 больным проводилось стандартное комплексное клиническое через неделю, 1, 6 и12 месяцев окончания ИТ. Лабораторное обследование включало: клиническое исследование крови, мочи, анализ основных биохимических (фибриноген, серомукоид, АЛТ, ACT, у-ГТП, щелочная фосфатаза) и иммунологических (СРБ, РФ, ЦИК) показателей. Для оценки активности и тяжести РА проводился подсчет счета активности болезни DAS 4, индекса тяжести по W.Wilke et al.(1993), индекса тяжести по Д.Е. Каратееву и М.М. Ивановой (1993). Для оценки эффективности через 6 и 12 месяцев терапии использовались критерии ACR (ACR 20%, ACR 50%, ACR 70%) и EULAR (DAS 4).

Рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп выполнялось до начала ИТ и через 12 месяцев. Устанавливалась рентгенологическая стадия РА по O.Steinbrocker (1949), подсчитывался индекс Ларсена.

Эзофагодуоденогастроскопическое исследование проводилось по стандартной методике до начала ИТ, через месяц и 12 месяцев исследования у 25 пациентов основной группы. 15 больным проводилось одновременное взятие прицельной биопсии слизистой оболочки антрального и фундального отделов желудка и исследование слизистой оболочки желудка на присутствие Helicobacter pylori.

Стандартное денситометрическое обследование 10 женщинам и 5 мужчинам проводилось до начала ИТ и через 12 месяцев.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием программы Statistica 5.0 для Windows. Применялись методы вариационной (М, SD), описательной статистики, непараметрические (достоверность изменения внутри групп определялась при помощи Wilcoxon matched pairs test и критерия X2, значимость различия между группами рассчитывалась с использованием MannWhitney U test) и параметрические тесты (при наличии нормального распределения парный t -тест Стьюдента с поправкой по Бонферони). Достоверными считались результаты при уровне Р<0,05.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Юбилейной конференции, посвященной 15- летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН (Волгоград, май 2000г.); на курсе усовершенствования врачей (Нижний Новгород, июнь2000г); на III съезде ревматологов России (Рязань, май 2001г.); на III -ем Украинском съезде ревматологов (Днепропетровск, октябрь 2001); на постерной сессии 28 Скандинавского конгресса ревматологов (Финляндия, г. Турку, сентябрь 2000г.); з v . , на Ревматологическом Обществе (Москва, 15 января 2002 г)

ПУБЛИКАЦИИ:

По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 7 за рубежом и 1 методическое пособие для врачей.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ:

Метод синхронной программной интенсивной терапии у больных РА внедрен в практику клинических отделений Института ревматологии РАМН, в ревматологическом отделении Дальмедцентра Хабаровской краевой больницы. Основные положения диссертации содержатся в Методических рекомендациях «Интенсивная терапия ревматических заболеваний», Москва, 2001, а также включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для обучения специалистов- ревматологов и терапевтов на кафедре ФППО ММА им И.М.Сеченова.

Полученные данные являются результатом коллективной работы сотрудников Института ревматологии РАМН, выполненной в отделе по изучению механизмов и коррекции аутоиммунитета (зав. отделом, профессор, д.м.н. P.M. Балабанова), под руководством д.м.н. С.К. Соловьева. Автор выражает глубокую благодарность к.м.н. A.C. Чикликчи и Т.В. Рожковой, принимавшим непосредственное участие в проведении процедур плазмафереза, д.м.н. С.Г. Раденски-Лоповок, к.м.н. A.B. Смирнову, к.м.н. А.Е каратееву, принявших активное участие в проведении исследования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав с изложением материала и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 52 отечественных и 166 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ:

1. В результате 12 месячного наблюдения за 45 больными РА установлено, что синхронная программная интенсивная терапия (СПИТ), включающая плазмаферез и пульс-терапию метипредом и метотрексатом, является высоко эффективным методом лечения больных РА с наличием высокой клинико-лабораторной активности, системными проявлениями, кортикостероидной зависимостью, непереносимостью и неэффективностью основных базисных препаратов.

2. СПИТ оказывает существенное влияние на механизмы развития аутоиммунного воспаления при РА, что выражается в быстром (через неделю), длительном (в течение 12 месяцев) и достоверном снижении уровня СРБ (Р<0,001), РФ (Р<0,001), ЦИК (Р<0,01), а также достоверном увеличении уровня гемоглобина через месяц ИТ (Р<0,02).

3. При сравнительном исследовании эффективности двух программ ИТ установлено, что через 1, 6 и 12 месяцев синхронная программная интенсивная терапия, по сравнению с пульс-терапией, оказывает более выраженное влияние на продолжительность утренней скованности (Р<0,03), боль в суставах (Р<0,001), силу сжатия кисти (Р<0,03), достоверно улучшает показатели функциональной недостаточности (Р<0,001).

4. Интенсивная терапия оказывает выраженное воздействие на внесуставные проявления РА. Так, через месяц после применения СПИТ системные проявления исчезают у 73% пациентов, после ПТ - у 61%. Только после применения синхронной программной интенсивной терапии в течение 12 месяцев не наблюдается рецидива системных проявлений РА, в тоже время после ПТ рецидииы наблюдаются через 6 месяцев в 46% и через 12 месяцев в 63% случаев.

5. Последовательное применение СПИТ и многомесячной терапии метотрексатом приводит у больных РА к замедлению прогрессирования деструкции суставов, что подтверждается отсутствием рентгенологической динамики в 42% случаев через 1 год от начала лечения, у 16% больных выявляется медленное прогрессирование (менее 4-х эрозий за год).

6. СПИТ по сравнению с ПТ приводит к статистически достоверному снижению индексов активности (HAw, DAS) через 6 и 12 месяцев (Р<0,001), оказывает влияние на течение РА, что подтверждается достоверным улучшением прогностического фактора по W.Wilke et al. через 6 и 12 месяцев (Р<0,001), а также значительным снижением индексов тяжести по W.Wilke et al., и по Д.Е.Каратееву и М.М. Ивановой (Р<0,001). Только после применения СПИТ наблюдалось развитие медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии РА по критериям ACR, выявленное в 33% случаев через год от начала лечения.

7. Применение методов интенсивной терапии у больных РА не сопровождается развитием серьезных побочных реакций и обладает хорошей переносимостью. Вегетативные расстройства, гипотония и диспепсия носят кратковременных характер и не препятствуют продолжению лечения. СПИТ и длительная терапия высокими дозами метотрексата не оказывает выраженного токсического влияния на функцию печени, не вызывает поражения слизистой оболочки желудка и не влияет на минеральную плотность кости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Назначение СПИТ у больных РА рекомендуется при выявлении высокой клинико-лабораторной активности, наличии системных проявлений, резистентности к базисным препаратам, глюкокортикостероидной зависимости.

2. Интенсивная терапия: синхронная программная интенсивная терапия и пульс- терапия метипредом и метотрексатом назначается в качестве первого этапа лечения больных РА с высокой активностью и неблагоприятным прогнозом. На втором этапе должен назначаться метотрексат в дозах от 10 до 20 мг еженедельно парентерально.

3. Для контроля эффективности терапии необходимо использовать индексы активности (DAS, ИАм>), тяжести (ИТн>, ИТ к), ACR критерии ответа на антиревматическую терапию