Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинико-биологическая оценка эффективности лечения абстинентного и постабстинентного состояния у лиц, страдающих героиновой наркоманией

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ УДК 616. 89 - 02: 615.212. 7 - 085.214

Добровольский Александр Павлович

КЛИНИКО- БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АБСТИНЕНТНОГО И ПОСТАБСТИНЕНТНОГО СОСТОЯНИЯ У ЛИЦ, СТРАДАЮЩИХ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ

14.00.18 - «Психиатрия» 14.00.45 - «Наркология»

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА- 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор Цыганков

медицинских наук, профессор Борис Дмитриевич

доктор медицинских наук, Такгаров

профессор Владимир Германович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Епифанова Наталья Михайловна Клименко Татьяна Валентиновна

( ( Ведущее учреждение:

п?оси Государственный медицинский университет

им. Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится" " 2005 г в часов

на заседании диссертационного Совета К 208.041.03 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: 115419, г. Москва, ул.Донская, 43. Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул.Делегатская, 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, 10а

Автореферат разослан " ^^ " г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Гаджиева У. X.

i&l 0&

Актуальность исследования

Изучение биологических основ развития героиновой наркомании остается одной из актуальных задач настоящего времени. Очевидно, что только точные знания о биологической основе вариабельности течения заболевания (абстинентного, раннего и позднего постабстинентного периодов) могут позволить научно обосновать индивидуальные подходы к реабилитации данного контингента больных.

Большое количество молекулярно-генетических исследований последних лет в области психофармакологии практически не затронули классическую наркологию. Особенно это относится к изучению "генов внешней среды" или, как их ещё называют, генов детоксикации (Баранов B.C., 2000). Последние играют чрезвычайно важную роль в метаболизме практически всех ксенобиотиков, и что особенно важно - психоактивных веществ. Большие надежды возлагают на изучение ферментов суперсемейства Р-450, осуществляющих первый этап окисления многих психоактивных веществ и имеющих, как полагают, ведущее значение в наследственной предиспозиции при формировании зависимости (Баранов B.C., Иващенко Т.Э., 2000). Работ, посвящённых особенностям индивидуального "профиля" ферментов детоксикации у героиновых наркоманов до настоящего времени не было.

В то же время при достаточной освещенности вопросов аффективной патологии у героиновых наркоманов (Благов JI.H.,1994; Рохлина M.JL, 1991,1998; Цыганков Б.Д., Балашов П.С.,2000 и др.), недостаточно изучено взаимовлияние этих расстройств с соматической и вегетативной симптоматикой, связь с длительностью и тяжестью наркотизации, продолжительность ремиссии в зависимости от редукции аффективных расстройств. Изучение этих вопросов также является целью настоящей работы. Важно подчеркнуть, что именно на этапе постабстинентных нарушений закладываются основные предпосылки к продолжительности ремиссии, ведь не в последнюю очередь от правильного выбора фармакотерапевтической тактики зависит длительность, стойкость и качество последующих ремиссий (Рохлина М. Л., 1992 Винникова М.А., 1999, Балашов П.С., 2000).

Возможность эффективного применения ряда антидепрессантов и нейролептиков в лечении постабстинентных опийных нарушений отмечали многие авторы (Бориневич В.В., 1963, Найденова Н.Г., 1975, Deglon J.J., 1984, Гофман А.Г., 1987, Иванец H.H., Анохина И.П., 1991, Цыганков Б.Д., Балашов П.С.,2000 и др.). Особенности ингибирования

антидепрессантов цитохромами Р-450 печени изучены достаточно подробно, однако данные исследования выполнены, в основном, на волонтёрах (Heim М.Н.; Meyer U. А., 1992, Marez D., 1997, Lessard E., 1999, Kawanishi С., 2002) и никак не соотносятся с эффективностью купирования клинической симптоматики у наркозависимых лиц. Изучение индивидуальных особенностей профиля "генов внешней среды" у потребителей героина позволит подвести современную научную основу для патогенетического подхода в фармакотерапии данного тяжёлого заболевания.

В проведённом исследовании предполагается выявить соотносительную роль наследственных и внешнесредовых факторов риска в клинике героиновой наркомании и сопоставить молекулярно-генетические особенности генов детоксикации у пациентов, как с клиническими вариантами течения заболевания, так и с динамикой симптоматики при фармакотерапии. Полученные данные должны объяснять как детерминированность развития влечения и формирования зависимости при данном виде наркомании, так и выявить предполагаемые различия, приводящие к неодинаковой продолжительности терапевтических и/или спонтанных ремиссий.

Цель исследования:

Разработка научно-обоснованного, клинически

дифференцированного подхода к фармакотерапии абстинентного и раннего постабстинентного синдромов при героиновой наркомании с учетом генетического полиморфизма некоторых печёночных ферментов 1-ой и 2-ой фазы детоксикации.

Задачи исследования:

1. Изучить различия в клинических проявлениях героиновой наркомании и сопоставить их с генетическим полиморфизмом генов CYP2D6 (детерминирующего ферменты, участвующие в 1 ой фазе детоксикации героина) и NAT2 (детерминирующего ферменты, участвующие во 2-ой фазе детоксикации героина) у лиц с синдромом зависимости от героина, проходящих стационарное лечение.

2. Обосновать и проверить гипотезу о наличии связанных с определенным генотипом двух клинических типов течения опийной наркомании: «быстрых» и «медленных» инактиваторов героина, различных по темпам прогредиентности наркомании и по течению абстинентного синдрома

3.Сопоставить динамику редукции компонентов абстинентного синдрома у "быстрых" и "медленных" инактиваторов исследуемых ферментов детоксикации.

4. Сравнить частоту и характер осложнений психофармакотерапии героинового абстинентного синдрома у пациентов с различным типом инактивации по СУР206.

5. Выявить возможную корреляцию между полиморфизмом изученных ферментов и особенностями формирования и течения опийной наркомании.

6. Определить характер осложнений стандартной психофармакотерапии и выявить возможные пути их преодоления.

Научная новизна

Впервые исследован генетический полиморфизм ключевых ферментов 1-ой и 2-ой фазы системы детоксикации ксенобиотиков у героиновых наркоманов и выявлена связь высокопрогредиентного типа течения заболевания у больных с "быстрым" и "ультрабыстрым" типом инактивации по СУР2Э6. Разработан доступный для широкого применения скрининговый тест с трамадолом, позволяющий фенотипировать пациентов с разной ферментативной активностью. С учётом определения клинических и фармакогенетических особенностей больных обоснованы дифференциальные показания к психофармакотерапии в абстинентном и постабстинентном периодах. Уточнена периодизация героиновой наркомании.

Практическая значимость

Предлагаемые методологические подходы позволяют оптимизировать схемы и уменьшить риск осложнений психофармакотерапии абстиненции и постабстинентного периода у больных героиновой наркоманией.

Разработанные фармакогенетические подходы позволяют:

1. повысить эффективность терапии у лиц с синдромом зависимости вследствие употребления героина;

2. снизить риск развития осложнений терапии, уменьшить риск формирования возможной лекарственной зависимости от транквилизаторов, седативных и снотворных средств;

3. дифференцированно подходить к экспертной оценке определения опиатов в биологических жидкостях.

Апробация работы и внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и апробированы на совместном заседании кафедры психиатрии и наркологии ФПДО МГМСУ и кафедры медицинской генетики с курсом клинической биохимии МГМСУ в 2005 году, на 6-ом Международном конгрессе инноваций в психиатрии в Лондоне (2000), на 6-ом Всемирном Конгрессе Международной Ассоциации неотложной психиатрии в Барселоне (2002), а также на научно- практической конференции в г. Казани (2003 год).

Результаты исследования внедрены в практику Наркологического диспансера №14 УЗ ЦАО и Наркологической клинической больницы № 17 ДЗ г. Москвы.

На защиту выносятся следующие положения

1. Частота "быстрых" метаболайзеров по СУР2Б6 среди госпитализированных в стационар больных героиновой наркоманией достоверно выше по сравнению с контрольной группой.

2. Высокопрогредиентный тип течения заболевания характерен для больных с быстрым метаболизмом по СУР206, редко встречающиеся в стационаре пациенты с малопрогредиентным течением относятся к группе медленных метаболайзеров.

3. Тяжесть острого периода депривации героина зависит от выраженности алгического и вегетативного синдромов, скорость проявления которых генетически детерминирована.

4. Включение в схемы фармакотерапии острого периода препаратов метаболической направленности уменьшает тяжесть течения абстиненции у "быстрых" метаболайзеров.

5. У больных героиновой наркоманией в постабстинентном периоде терапевтической мишенью являются аффективные, поведенческие и диссомнические расстройства, которые не зависят от полиморфизма изученных генов детоксикации.

6. Заболевание у пациентов группы медленных метаболайзеров по СУР2Б6 характеризуется малопрогредиентным типом течения с поздним формированием синдромов изменённой реактивности, физической и психической зависимости и относительно благоприятным прогнозом.

Структура и объем диссертации.

Работа изложена на 138страницах, состоит из введения, где обоснована актуальность исследования, сформулированы цель и задачи, показана его научная новизна и практическая значимость,

представлены положения, вынесенные на защиту, далее следуют обзор литературы, главы посвященные характеристике больных и методам исследования, результатам исследования, а также заключение, выводы и приложения. Список литературы включает 160 отечественных и 137 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 2 рисунками, 2 диаграммами и 2 графиками.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных статей.

Материалы и методы исследования.

В соответствии с целью и задачами исследования были изучены клинические случаи и результаты лечения 116 больных с синдромом зависимости вследствие употребления героина (II стадия), проходивших стационарное или амбулаторное лечение в отделениях наркологической клинической больницы № 17, токсикореанимационного отделения городской клинической больницы № 33, наркологическом диспансере № 14 г. Москвы в течение 2000 -2004 гг. Все исследуемые - лица мужского пола в возрасте от 19 до 30 лет. Средний возраст - 22,5±0,5.

Критериями отбора были: наличие у пациентов мужского пола синдрома зависимости (2-я стадия), вследствие употребления героина, абстинентного синдрома, возраст 19-30 лет.

Критериями исключения из исследования являлись первая и третья стадии синдрома зависимости от героина, случаи полинаркомании, пациенты с эндогенной психической патологией, с хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения, с известной из анамнеза непереносимостью препаратов, планируемых к применению в исследовании.

На первом этапе исследования, с целью обоснования гипотезы о значимости скорости метаболизма в формировании и течении героиновой наркомании были сопоставлены группа больных героиновой наркоманией из 31 мужчин и контрольная группа из 31 здоровых мужчин того же возраста (19-30 лет). Больные получали лечение в условиях наркологического стационара. Кровь больных и субъектов контрольной группы исследовалась на выявление особенностей ключевых ферментов, участвующих в процессах биотрансформации многих психотропных средств (фермент первой фазы детоксикации СУР2Б6, представляющий многочисленное семейство цитохромов Р450 и фермент второй фазы ЫАТ2).

На 2 этапе исследования с целью сопоставления клинических особенностей течения заболевания и эффективности терапии у групп быстрых и медленных метаболайзеров в течение года было отобрано

28 больных с характерным для малопрогредиентного типа течения синдромокомплексом (медленные метаболайзеры).

Параллельно было отобрано 40 пациентов, которые на основании анамнеза, по результатам трамадолового теста и генотипирования идентифицированы как быстрые метаболайзеры по CYP2D6. Пациенты этой группы, а так же каждый вновь выявленный "медленный" метаболайзер включались в исследование. На этом этапе был апробирован разработанный нами трамадоловый тест, позволяющий определить у больного тип метаболизма по CYP2D6 в стандартной клинической лаборатории в первые сутки пребывания пациента в клинике.

На следующем этапе оценивались эффективность "стандартной" фармакотерапии, а также частота и характер её осложнений в двух сравниваемых группах - быстрых и медленных метаболайзеров.

В последней части исследования в группе быстрых метаболайзеров проведено сравнение эффективности стандартной фармакотерапии и ее сочетание с метаболической терапией (всем больным этой группы назначался метадоксил). Для этого у пациентов отрицательных по вирусоносительству HBV и HCV оценивались и клинические проявления, и биохимические показатели активности печеночных ферментов - ГГТ, АСТ, AJIT, коэффициент де Ритиса. В группе медленных метаболайзеров проведено сравнение стандартной фармакотерапии с терапией, где базовыми препаратами явились миансерин и тиаприд.

Проводился клинический и статистический сравнительный анализ обеих групп.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Microsoft Excel (Версия 7,0) и Statistica 5.1. При статистической обработке результатов определяли M - среднюю арифметическую величину в группе, m - среднюю ошибку среднеарифметической величины. На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (п) вычисляли t -коэффициент Стьюдента, а затем определяли р - достоверность различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Для внутригруппового сравнения параметров использовались совместно параметрический t - критерий Стьюдента и непараметрический знаково-ранговый критерий Уилкоксона. Проверялась достоверность изменения каждого параметра

(депрессивные расстройства, вегетативные, астенические, алгические проявления, расстройства сна, поведенческие нарушения значения активности ферментов печени).

Для межгруппового сравнения параметров, учитывая численную разность выборок, использовался и-критерий Манна-Уитни.

Результаты исследования и их обсуждение.

Были получены следующие результаты.

Наследственная отягощенность психическими и аддиктивными расстройствами выявлена в 44% случаев и распределилась следующим образом: наркоманией страдали 4(3.5%) отца и одна мать (0,8%), алкоголизм по линии отца отмечен в 32 случаях (27,6%), по линии матери - 9 (7,8%), психопатии отмечены в 4-х случаях отцов и в 3 - у матерей.

Подавляющее число пациентов впервые попробовали героин в возрасте 15-18 лет (68%), другие виды наркотиков пробовали 71% исследуемых, никотинзависимых 95,7%.

Эффекты первых, как правило, интраназальных проб героина в большинстве случаев были типичны, сопровождались известными защитными знаками (по И.П.Пятницкой, 1975). Из всех пациентов на момент обследования только четверо отдавали предпочтение интраназальному пути введения героина.

Длительность заболевания у большинства пациентов (89,6%) на момент обследования составила от одного до пяти лет.

Характеризуя преморбидные особенности личности можно отметить преобладание пациентов с возбудимым типом - 25%, далее представлены истерический - 17,3% и тревожно-мнительный (16,4%) варианты.

Для проведения следующих этапов исследования, в соответствии с его целями и задачами, был разработан интраклинический метод разделения пациентов на группы по типу метаболизма, который проверялся генотипированием.

Процент "быстрых" ацетиляторов среди пациентов с наркозависимостью составлял порядка 59% и достоверно не отличался от такового в контрольной группе - 64% (см. рис.1). Здесь N это "дикий" аллель, а 81, 82 и 83 - его мутантные формы. Поиск носителей "быстрого" (быстрые метаболайзеры-БМ) и "медленного" (медленные метаболайзеры-ММ) генотипа СУР206 в контроле (п=31) и среди опийных наркоманов (п=31) показал следующее:

- среди стационированных больных статистически достоверно (р<0,01) больше носителей "быстрого" аллеля - 28 (90,4%) из 31-го обследованного, носителей "медленного" аллеля - 3 (9,6%),

в контрольной группе - 23 (74,2%) и 8 (25,8%) соответственно.

Т.о., на начальном этапе исследования было сделано предположение, что наличие у человека "быстрого" аллеля является фактором риска развития героиновой зависимости или, во всяком случае, имеет значение в формировании и течении заболевания.

Действительно, анализ историй болезней показал, что все больные, определенные нами как быстрые метаболайзеры, вне зависимости от преморбидных личностных особенностей имели классическую картину клиники героиновой наркомании. Из 28-ми пациентов 21 имели вторую стадию зависимости и семеро - третью стадию. У всех период от первой пробы до систематического потребления занимал от двух недель до двух месяцев, абстинентный синдром после регулярного употребления формировался в течение от 7 до 14 дней. Переход от интраназального к внутривенному введению героина происходил не позднее двух месяцев от начала систематического его использования, а в 28% случаев был единственным. Рост разовой и суточной доз имел критический характер, устанавливаясь на 0,5 - 2,5 грамма в сутки "уличного" наркотика. Абстинентные проявления начинались через 6 -8 часов после последнего приема наркотика со снижения настроения, появления вегетативных расстройств, нарастания тревоги, раздражительности, поведенческих нарушений и нарастания алгической симптоматики с 8 - 12-го часа депривации героина. Совсем по-другому протекало заболевание у пациентов с медленным типом метаболизма по СУР206. У них период эпизодического употребления может продолжаться от шести до восемнадцати месяцев (иногда и дольше), переход от интраназального к инъекционному способу

приема наркотика чаще обусловлен материальными затруднениями, рост дозы употребляемого вещества не критический и, если особенности личности не достигают глубины психопатии возбудимого круга, суточная доза достаточно долго остается на одном уровне. Но с началом систематического приема героина (в течение одного - двух месяцев) наблюдается: исчезновение защитных знаков, формирование синдромов измененной реактивности и психической зависимости, что свидетельствует, скорее, о высокой наркогенности самого героина. Физический дискомфорт с вегетативными и алгическими проявлениями отличается от

классического опийного синдрома отмены своей умеренной выраженностью. Компульсивное влечение носит факультативный характер.

С точки зрения генетического полиморфизма эти различия можно объяснить следующим образом: эффекты любого опийсодержащего вещества связаны, прежде всего, с взаимодействием морфина с рецепторами и от скорости превращения, в данном случае диацетилморфина (ДАМ) в морфин, зависит тотальность взаимодействия пары морфин-рецептор в единицу времени. Естественно, что в случае быстрых метаболайзеров скорость превращения ДАМ в морфин значительно выше и эмоциональное впечатление от введения героина ярче, чем у пациентов, относящихся к медленным метаболайзерам. Как следствие, мотивация повторить описанные эффекты у БМ выше.

У медленных метаболайзеров элиминация героина происходит литически, следствием чего является более долгое чувство удовлетворения от принятого наркотика, рост дозы которого значительно замедлен, а период между необходимым введением может быть равен 18-24 часам против 6 - 12 у БМ.

Таблица 8

Длительность эпизодического употребления героина

Общее количество

БМ мм

абс. % абс. %

менее 2 недель 13 32,5 0 0

от 15дней до 30 дней 19 47,5 0 0

от 31 дня до 3 месяцев 5 12,5 0 0

от 4 до 6 месяцев 3 7,5 3 12,0

от 7 до 12 месяцев 0 0 8 32,0

свыше 12 месяцев 0 0 14 56,0

всего 40 100 25 100

Таблица 9

Формирование абстинентного синдрома от начала систематического приёма героина

Общее количество

БМ мм

абс. % абс. %

менее 2 недель 17 42,5 0 0

от 15дней до 30 дней 23 57,5 21 84,0

от 31 дня до 3 месяцев 0 0 4 16,0

от 4 до 6 месяцев 0 0 0 0

от 7 до 12 месяцев 0 0 0 0

свыше 12 месяцев 0 0 0 0

всего 40 100 25 100

Таблица 10

Распределение больных по числу госпитализаций

Число госпитализаций Общее количество

БМ (гр. 1) ММ (гр. 2)

абс. % абс. %

одна 8 20,0 20 80,0

две 16 40,0 5 20,0

три 6 15,0 0 0

четыре 7 17,5 0 0

более четырёх 3 7,5 0 0

всего 40 100 25 100

Целью следующего этапа исследования явилось сравнение эффективности стандартной психофармакотерапии абстиненции и постабстинентного периода у пациентов с быстрым и медленным типом СУР2Б6 метаболизма. Особое внимание уделено выявлению характера осложнений фармакотерапии, а также частоте их возникновения. Кроме того, в данной работе предпринята попытка исследовать феномен патологического влечения к наркотику в абстиненции и раннем постабстинентном периоде с позиции возможной его индукции в результате осложнений терапии.

В стандартную схему включались: клофелин в дозе от 0,45 до 0,9 мг в сутки, тиапридал в дозировке от 300 до 600 мг в сутки, трамал от 100 до 400 мг в сутки, финлепсин от 300 до 600 мг в сутки. При стойких нарушениях сна применялся тизерцин - 25-50 мг, в/м и реланиум - от 5 до 20 мг в/м.

Кроме того, у пациентов с преобладанием в клинической картине психопатоподобной симптоматики с эмоциональной неустойчивостью планово днем в течение 2-4 дней назначался пропазин 100 - 150мг в сутки, неулептил 30 мг/сутки.

Помимо трамала в ряде случаев для редукции болевого синдрома, с целью усиления воздействия, к терапии добавлялся анальгин до 1000 - 2000 мг/сутки или баралгин до 5 - 10 мл в/м, в/в.

В раннем постабстинентном периоде депрессивная симптоматика (определяющая патологическое влечение к наркотику) требовала назначения соответствующей психофармакотерапии. При выявлении симптомов депрессии с клинически выраженной или скрытой тревогой больным парентерально назначался амитриптилин в дозе 40 - 80 мг/сутки. В/в введение мелипрамина, с плавным увеличением дозы от 150 до 275 мг/сутки, определялось наличием в депрессивном синдроме тоскливого аффекта со слабостью и апатией. В нескольких случаях трициклические антидепрессанты применялись и в абстиненции, когда на первый план выходили тревожные расстройства.

Сравнительная характеристика эффективности стандартной терапии абстинентного синдрома у быстрых и медленных

CYP2D6 метаболайзеров (методика Венга)

♦ А - быстрые мета бола йзеры —И Б - медленные метабола йзеры

Сутхи лечения

Следует признать, что использовавшиеся препараты и их комбинации были эффективны в отношении вегетативного, алгического и психопатологического синдромов абстиненции, включая

и патологическое влечение. Однако количество осложнений требует более детальных исследований в подборе наиболее оптимальных комбинаций препаратов по принципу "необходимо и достаточно".

Таблица №18

Частота осложнений стандартной психофармакотерапии абстинентного синдрома в исследуемых группах

Показатель Группы больных

БМ (N=40) ММ (N=12)

Холинолитический синдром 13 (32,5%) 3 (25%)

Лекарственно-вызванный делирий 3 (7,5%) 1(8,3%)

Адренолитический синдром 9 (22,5%) 5 (41,7%) *

Нейролептический синдром 1.острая дистония (ESRS) 2.острая акатизия (Шкала Burns) 10(25,0%) 6(50%)*

2(5,0%) 1(8,3%)

8 (20%) 5 (41,6%)*

Нарушение сознания (оглушение) 0 4(33,3%)*

Всего случаев 35 (87,5%) 19 (158,3%)

Примечание: * - достоверность различий р<0,05

Кроме того, в стационарах не в полной мере используются методы профилактики и нивелирования токсического воздействия психофармакопрепаратов средствами неспецифической

метаболической терапии.

Как указывалось выше, применение препаратов психотропного действия в период абстиненции у героиновых наркоманов имеет достаточные симптоматические основания, а в случае с некоторыми нейролептиками оправдано и патогенетически. Назначая эти препараты, необходимо учитывать не только известные побочные эффекты каждого, но и способность их взаимодействовать друг с другом. Нежелательным результатом такого взаимодействия являются нейро- и гепатотоксичность (М.Д.Машковский и соавт., 1988) с развитием острых осложнений, ухудшающих течение и без того клинически сложного (полисиндромального) героинового абстинентного периода.

Традиционный путь профилактики осложнений психофармакотерапии связан с тактикой подбора доз препаратов и

стремлением к монотерапии. Однако особенности лечения абстинентного синдрома вынуждают использовать принцип полипрагмазии, даже в отношении препаратов одного класса (например, к базовой комбинации, включающей тиаприд, по показаниям добавляют пропазин или тизерцин).

Клиническая картина героиновой абстиненции, помимо синдрома отмены в чистом виде, характеризуется также интоксикацией, как продуктами метаболизма наркотика, который принимал больной до поступления в стационар, так и фармакопрепаратами, применяющимися в отделении для купирования синдрома отмены. Эти факторы на фоне поражения печени (вирусного, токсического, а чаще смешанного генеза) приводят к избыточному накоплению ложных нейромедиаторов вследствие побочного синтеза Р-гидроксилированных фенилэтиламинов, таких как тирамин и октопамин (Наместников Е.В., Лопаткина Т.Н., 2002). Эти вещества накапливаются в синаптических везикулах и синаптической щели и замещают нормальные нейромедиаторы (дофамин и норадреналин). Предшественники ложных медиаторов - фенилаланин и тирозин - в больших количествах образуются из белков кишечного содержимого с участием аминокислотных карбоксилаз кишечных бактерий. В норме ложные нейромедиаторы быстро метаблизируются в печени при участии МАО. При недостаточности функции печени ложные медиаторы начинают преобладать над естественными (Волчкова Е.В., Лопаткина Т.Н., 2002). Клинически это проявляется развитием признаков острой энцефалопатии, которая в легких случаях ограничивается расстройствами психоорганического спектра (нарушение сна, астения, головокружение, головная боль, аффективные колебания и др.), а в более тяжелых случаях -возникновением спутанности, вплоть до синдрома острого помрачения сознания (делирий, сумеречное нарушение сознания), а также развитием неврологических расстройств (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Выбранный нами препарат метадоксил обладает дезинтоксикационным и гепатопротективным действием (Реестр лекарственных средств, 1998 - 2001), что является актуальным в терапии абстинентного синдрома.

Дезинтоксикационный эффект метадоксила, основан на неспецифической активации ферментов, связанных с окислением и элиминацией различных ксенобиотиков, в результате происходит как более быстрое окисление и вывод ложных нейромедиаторов, так и

более быстрый и полный метаболизм ксенобиотиков, обладающих гепатотоксическим действием.

Цитопротективное действие метадоксила предотвращает поражение клеток печени, лекарственными препаратами, снижая побочное действие того мощного фармакологического пресса, которому подвергается организм больного во время терапии абстинентного опийного синдрома. Кроме того, высвобождающийся из метадоксила пиридоксин активирует фосфорилазу, способствуя синтезу нейромедиаторов, ГАМК, глицина, серотонина, уменьшает нейролептические осложнения (спр. ВИДАЛЬ, 1998).

Сравнительная эффективность терапии проведена между группой быстрых метаболайзеров (п=40) (здесь - группа С) и группой из 20-ти больных с тем же типом метаболизма по CYP2D6 (группа В).

Вместе с препаратами базовой терапии, применяемыми в отделении, метадоксил назначался с первого дня в дозе 10мл (600 мг) в/в 1 раз в сутки. При необходимости доза могла быть увеличена до 15 мл (900 мг). В стандартную схему входили клофелин - в дозировке от 0,45 до 0,9 мг в сутки, тиапридал - в дозировке от 300 до 600 мг в сутки, трамал - от 100 до 400 мг в сутки, финлепсин - от 300 до 600 мг в сутки.

В группе ММ с первого дня назначался тиапридал в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки, миансерин в дозе 30 мг на ночь, со второго дня 15 мг утром и 30 мг на ночь. При нарушении сна назначался финлепсин 50200 мг на ночь. С 4-6 дня, в зависимости от эмоциональных нарушений к терапии могли добавляться либо коаксил (при расстройствах астенического и ипохондрического круга), либо лудиомил (при наличии дисфорических и истерических вариантов депрессивных расстройств), с отменой утренней дозы леривона.

ТаблщаМЬ21

Сводная таблица оценки стандартной и предложенной в исследовании терапии для быстрых и медленных СУР2Б6 метаболайзеров.

(БД и Сн. - бензодиазепины и снотворные)

групп-па средний балл выраженности соматовегетативной симптоматики средний балл выраженности психопатологической симптоматики кол-во осложнений в группе Необходимость дополнительного назнач. БД и Сн.

2-е сутки 5-е сутки 10-е сутки 2-е сутки 5-е сутки 10-е сутки

А (п=12) 1,08 0,09 0,00 1,17 0,76 0,14 17 (130,3%) 8,3%

В 1,1 0,1 0,00 1,15 0,40* 0,07* 3(23%)* 7,7%

(п=13)

С (п=40) 1,91 0,82 0,12 1,6 1,19 1,9 35 (87,5%) 77,5%

О 2,06 0,84 0,10 1,48 0,7* 1,3* 7(35%)* 32,5%*

(п=20)

группа А - ММ, получающие стандартную терапию;

группа В - ММ, получающие тиапридал и миансерин;

группа С - БМ, получающие стандартную терапию;

группа Б - БМ, получающие стандартную терапию и метадоксил.

(Примеч. *- достоверное различие на уровне р<0,05)

Приведенная выше сводная таблица отражает оценку эффективности, по методике Венга, терапии героинового абстинентного синдрома, в ней также отражено количество осложнений и число случаев дополнительного назначения снотворных и транквилизаторов.

Таблица №22

Сравнительная динамика биохимических параметров сыворотки крови у пациентов исследуемых групп при стандартной и предложенной терапии

Ферменты БМ БМ ММ ММ

ст. терапия ст. терапия + ст. миансерин

метадоксил терапия тиаприд

1сут. 10 1 10 1 10 1 10

ГГТ 34,3 32,5 28,9 25,6

(Ед/л) 21,4 17,4 19,0 11,4

АСТ 54,7 48,1 50,3 48,4

(Ед/л) 41,2 35,8 32,1 32,9

АЛТ 109,2 103,4 98,2 91,5

(Ед/л) 78,0 47,2 67,0 42,8

Коэффициент де Ритиса 0,5 0,53 0,47 0,76* 0,5 0,48 0,53 0,77*

Как видно из таблицы №22 снижение лекарственной нагрузки нейролептиками улучшает показатели биохимических параметров сыворотки крови, отражающих степень токсического поражения клетки печени. Больше других это относится к АЛТ (как маркеру альтерации гепатоцитов) и как следствие - повышение коэффициента де Ритиса.

На раннем постабстинентном этапе, который начинается с момента исчезновения вегетативных и алгических расстройств, больным назначалась антикревинговая терапия антидепрессантами, т.к. актуализация патологического влечения сочеталась с депрессивными расстройствами различной степени выраженности. Для пациентов БМ - с 7-10 дня, в группе ММ это становилось возможным с 4-6 дня от последнего приема наркотика.

У пациентов БМ по минование острых явлений абстинентного синдрома в постабстинентном периоде чаще наблюдалась астеническая и дисфорическая депрессия, терапевтический эффект отмечался не ранее 4-5 месяца наблюдения.

В группе ММ мы не наблюдали дисфорических реакций, аффективные нарушения носили характер неврозоподобных расстройств. Субдепрессивный симптомокомплекс характеризовался тревожными расстройствами, которые на фоне терапии восстанавливались к 4 - 5 неделе от последнего приема наркотика.

ВЫВОДЫ

1. Среди случайно выбранных больных героиновой наркоманией, получающих лечение в стационаре, соотношение "быстрых" (1-ая группа) и "медленных" (2-я группа) инактиваторов по СУР206 смещено в сторону первых (90.32% и 9.68% соответственно), что достоверно (р<0.01) отличается от такового в контрольной группе.

2. "Медленные" метаболайзеры по СУР2Э6 характеризуются лёгкой степенью выраженности алгического и вегетативного компонентов героинового абстинентного синдрома и его быстрой редукцией. Проявления синдромокомплекса острого периода у больных данной группы на фоне стандартной фармакотерапии выявляются 3.7±1.1 суток, тогда как у "быстрых" инактиваторов варьируют в пределах 8.4±1.5 дня.

3. У "быстрых" метаболайзеров СУР206 выраженные вегетативный и алгический компоненты определяют среднетяжёлую степень абстиненции, с чем связана необходимость назначения более высоких доз и большего количества классов лекарственных препаратов. Соматическое состояние "медленных" инактиваторов в абстиненции характеризуется как удовлетворительное, без развития компульсивного влечения к наркотику и требует минимальных лекарственных назначений.

4. Тяжесть проявлений алгического и вегетативного компонентов при абстиненции только "окрашивает" психопатологическую симптоматику острого периода депривации. Таким образом, глубина психопатологических расстройств абстиненции определяется генетическим полиморфизмом изученных ферментов лишь опосредованно, но выраженность и длительность соматовегетативного компонента у больных с "быстрым" метаболизмом по СУР2Б6 обуславливают силу компульсивного влечения в этот период.

5. Полиморфизм генов детоксикации не является определяющим фактором формирования и выраженности аффективных, поведенческих и диссомнических расстройств постабстинентного периода у изученных больных.

6. Интраклиническое определение типа метаболизма по СУР206 (трамадоловый тест) в первые сутки поступления в стационар позволяет, наряду с данными анамнеза и клиническими проявлениями в каждой группе, выработать тактику лечения и объём

фармакотерапии, а также избежать её осложнений в абстинентном периоде.

7. В целом, заболевание у пациентов с медленным типом метаболизма по CYP2D6 характеризуется малопрогредиентным течением с поздним формированием синдромов изменённой реактивности, физической и психической зависимости. Тем не менее, высокая наркогенность героина, хотя и отсрочено, приводит к формированию клиники зависимости и в данной группе.

8. Личностные особенности у медленных метаболайзеров, остаются в рамках преморбида "заостряясь" в период абстиненции. Квалификация аффективных расстройств возможна на 3-4 день после отмены героина, что позволяет дифференцированно подходить к назначению препаратов антидепрессивной направленности в постабстинентном периоде.

9. Психопатологическая симптоматика у зависимых от героина быстрых метаболайзеров в абстинененции, вместе с "заострением" преморбидных черт обнаруживает признаки патохарактерологического развития по органическому типу. По-видимому, это обстоятельство обусловлено хроническим интоксикационным синдромом смешанного генеза (экзо- и эндотоксины).

10. Неспецифическая метаболическая терапия метадоксилом, как дополнение к стандартным схемам лечения, позволяет в группе быстрых метаболайзеров снизить частоту и тяжесть осложнений, в первую очередь, таких как акатизия, которая индуцирует патологическое влечение к наркотику на 7-10 день терапии.

По теме диссертации опубликовано 9 работ

1. Цыганков Б.Д., Балашов П.С., Добровольский А.П. Место нейролептиков и антидепрессантов в лечении больных героиновой зависимостью //Всеукраинский конгресс по наркологии. Киев 2000, С. 111.

2. Tzygankov В., Shamov S., Balashov P., Dobrovolsky A. Inpatient Substance Abuse Treatment: Pharmacological Pattern under Transformation from Benzodiazepines (BZ) and Neuroleptic (NL) to more Antidepressants (ANTD) Appliance // 8-th World Congress on "Innovations in Psychiatry 2000" Abstracts. London 2000, Page 12.

3. Цыганков Б.Д., Добровольский А.П. Выбор нейролептика в лечении абстинентного синдрома опийной наркомании. // «Человек и лекарство». VIII Российский национальный конгресс. Материалы конференции. Москва 2001 г С. 116.

4. Цыганков Б.Д., Балашов П.С., Шамов С.А., Добровольский А.П. Фармакотерапия синдрома отмены при героиновой наркомании // Региональные и клинические проблемы психиатрии и наркологии. Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию Владимирской областной психиатрической больницы №4 14.12.2001 Владимир. С. 125-130.

5. Цыганков Б.Д., Тактаров В.Г., Добровольский А.П. Клинико-генеалогические исследования в семьях наркоманов по критерию злоупотребления психоактивными веществами // Региональные и клинические проблемы психиатрии и наркологии. Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию Владимирской областной психиатрической больницы №4, 14.12.2001 Владимир, С. 138-141.

6. Цыганков Б.Д., Добровольский А.П., Бухарин Ю.Ю. Анализ причин тяжелых осложнений у больных героиновой наркоманией при самолечении психотропными средствами //Неотложные состояния в наркологии. Медпрактика-М.- Москва 2002- С. 105-108.

7. Self-administration of the heroin abusers might be cause of serious complication. V.Taktarov, A.Dobrovolsky, B.Tzigankov. // 6th World Congress of the IAEP, Barcelona, 2002

8. Цыганков Б.Д., Балашов П.С., Шамов C.A., Добровольский А.П. Сравнение эффективности психофармакотерапии синдрома отмены героиновой наркомании // Неотложные состояния в наркологии. Медпрактика-М. Москва 2002, С.72-74.

9. Добровольский А.П., Цыганков Б.Д., Тактаров В.Г. Генетический полиморфизм некоторых ферментов детоксикация у опийных (героиновых) наркоманов // Материалы международной конференции "Наркозависимость и медико-социальные последствия: стратегии профилактики и терапии" Казань, 3-5 марта 2003 .С. 184.

Ц76 07

РНБ Русский фонд

2006-4 18108

Заказ №76. Объем 1 пл. Тираж 100 экз. Отпечатано - ООО «Центр полиграфических услуг «Радуга» Москва, Малый Могильцевский пер., 3