Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления, клиническая значимость, возможность предупреждения

РГ6 од

1 - Н\»г •

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи УЖ 615.038: 616-005.4

МАРЦЕВИЧ Сергей Юрьевич

РЕФРАКТЕРНОСТЬ К АНТИАНГИНАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ И РАЗВИТИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИМ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА. СПОСОБЫ ВЫЯВЛЕНИЯ. КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ, ВОЗМОЖНОСТЬ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1994

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Минздрава России.

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор Метелица В.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук.

профессор D. Б.Белоусов профессор Л.Б.Лазебник профессор Б.А.Сидоренко

Ведущая организация - Кардиологический научный центр РАМН.

Защита диссертации состоится " // " >А1й,Л 1994 г. в _Zj£_4acoB на заседании Специализированного совета (Д 074.18.01) Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава России (101 953, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНЙЦПМ.

Автореферат разослан " 7 " ¿í/T/1^ г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

Н.В.Киселева

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение антиангинальными препаратами (ААП) является важнейшей часть» терапии больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Как показали недавние исследования, оно способно не только улучшить их состояние, но и благоприятно повлиять на прогноз жизни (W. Bussman, 1983. Е.Rapaport, 1985). Достижения фармакологии последнего времени значительно расширили возможности лекарственной терапии, предоставив практическим врачам множество новых ААП и лекарственных форм (ЛФ).

Однако на практике терапия ААП зачастую не приносит желаемого результата. Это является следствием ряда причин. Во-первых, часть препаратов, в том числе новых, оказались далеко не столь эффективными, как считалось первоначально. Однако отсутствие у врачей объективной информации об этих препаратах приводит к тому, что они продолжают назначаться в клинической практике.

Во-вторых, как оказалось, ряд больных изначально не реагируют на прием обычных доз даже самых эффективных ААП. иными словами, рефрактерны к ним.

В-третьих, при применении ряда препаратов их первоначальный эффект постепенно ослабевает вследствие развития привыкания, или толерантности к ним.

Реальным проявлением названных выше проблем является то. что многие больные, формально получая лекарственную терапию, на деле остаются незащищенными перед болезнь». Следует подчеркнуть, что неэффективность терапии ААП как целостная проблема изучена очень слабо. Достаточно заметить, что ни в одном из доступных нам руководств по фармакологии или клинической фармакологии, как отечественных, так и зарубежных, мы не встретили даже определения такого понятия как рефрактерность (резистентность) к ААП. Отсутствует его классификация, не ясны пути преодоления.

Явление толерантности к ААП изучено значительно лучше. Уже более 100 лет известно, что при регулярном применении нитратов их эффект может постепенно ослабевать. Однако до сих пор окончательно не ясно, как часто возникает это явление, какова его клиническая значимость. как влияют индивидуальные особенности больного на развитие

толерантности. Совсем не изучен вопрос о возможности развития толерантности к ААП других групп, в частности к антагонистам кальция.

Основной целью настоящей работы явилось изучение круга проблем, связанных с неэффективностью терапии атштгинальныш препаратами, в первую очередь таких явлений как рефратерность к ААП и развитие толерантности к ним у больных ИБС.

Задачи исследования были следующими:

1. Уточнить понятие рефрактерности к ААП , разработать методические подходы к выявлению рефрактерности и толерантности к ААП у больных стабильной стенокардией напряжения.

2. Изучить частоту рефрактерности к нитратам и антагонистам кальция, изучить зависимость этого явления от дозы препарата, ЛФ, особенностей клинического течения болезни.

3. Оценить возможность развития толерантности к нитратам и антагонистам кальция при их регулярном назначении, выявить частоту этого явления, зависимость от способа назначения, ЛФ, уточнить его клиническую значимость.

4. Изучить возможность развития перекрестной толерантности к нитроглицерину, принимаемому под язык, при применении нитратов пролонгированного действия.

5. Оценить эффективность и безопасность существующих методов предупреждения развития толерантности к нитратам, попытаться разработать новые метода предупреждения толерантности.

6. На основании полученных данных попытаться разработать общие подходы к назначению нитратов и антагонистов кальция больным стабильной стенокардией напряжения, позволяющие в максимальной степени использовать антиангинальные свойства этих препаратов у конкретного больного и избежать нежелательных действий.

Научная новизна работы.

1. разработаны методические подходы к выявлению рефрактерности к ААП.

2. Впервые рассмотрена проблема неэффективности ААП в целом. Показана неоднородность этого явления, выявлены различные ее виды.

3. Проанализирована связь рефрактерности к нитратам и антагонистам кальция с особенностями течения ИБС.

4. Выделена подгруппа больных со сниженной чувствительностью к нитратам, которая может быть устранена с помощью назначения препаратов-корректоров - доноров SH-rpyrai и ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин (ИФПА).

5. Впервые показана способность метионина и ИФПА устранять реф-рактерность к нифедипину.

6. Показана значительная индивидуальная вариабельность в степени развития толерантности к нитратам, проанализирована связь развития толерантности с дозой, ЛФ, сроками лечения.

7. Впервые показана возможность развития толерантности к нифедипину. (НФ). Проанализирована связь между развитием толерантности к НФ и концентрацией НФ и его метаболита в крови, а также со степенью связывания с белками плазмы.

8. Впервые проанализирована связь между развитием толерантности к нитратам и к НФ.

9. Продемонстрирована возможность развития быстрой толерантности (тахифилаксии) к нитратам.

10. Изучена возможность появления синдрома "рикошета" на фоне прерывистого приема нитратов, показано, что проявлением этого синдрома может быть возникновение бессимптомной ишемии миокарда.

11. Доказана возможность развитя перекрестной толерантности к сублингвальному нитроглицерину на фоне однократного применения трансдермального нитроглицерина.

Практическая значимость.

1. Отработан метод фармакодинамических исследований (ФДИ), позволяющий в относительно короткие сроки, на небольшом количестве' больных оценивать эффективность ААП, давать сравнительную оценку новых препаратов и уже существующих, выявлять наличие рефрактернос-ти к ААП у конкретных больных и оценивать развитие толерантности к ААП при их регулярном применении.

2. Даны фармакодинамические характеристики ряда новых ААП из группы нитратов в сравнении-с известными препаратами. Показана неэффективность некоторых использующихся в настоящее время ААП.

3. Показана частота рефрактерности к нитратам и антагонистам кальция, назначаемым как в обычных, так и в максимально переносимых дозах.

4. Продемонстрирована способность метионина и ряда ИФПА устранять рефрактерность к нитратам, а также к НФ.

5. Выявлена значительная индивидуальная вариабельность выраженности толерантности к нитратам: от полной потери эффекта этих препаратов при регулярном приеме до отсутствия признаков ухудшения эффекта даже при длительном назначении.

6. Показана возможности развития толерантности к НФ.

7. Выявлена связь в развитии толерантности к нитратам и НФ. что позволяет предсказывать возможность развития толерантности к одному из препаратов, имея данные о развитии толерантности к другому.

8. Выявлена возможность появления синдрома "рикошета" на фоне прерывистого назначения нитратов.

9. Разработаны рекомендации по дифференцированной терапии нитратами больных стабильной стенокардией напряжения с учетом тяжести заболевания, особенностей его течения, образа жизни больного, позволяющие в максимальной степени использовать ан'гиангинальное действие этих препаратов и одновременно снизить риск развития толерантности и появления других нежелательных эффектов при их назначении.

Внедрение.

Материалы работы использованы при подготовке отчетов в Фармкоми-, тет МЗ СССР и РФ о клинических испытаниях 27 новых ААП.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ГНИЦПМ 22 декабря 1993 г. Диссертация рекомендована к защите.

Материалы работы представлялись автором на заседании Чешского кардиологического общества (Прага, 1984), на совещании по методическим подходам к проведению клинико-фармакологических исследований сердечно-сосудистых препаратов (Пария, 1990), на 2-м Международном симпозиуме по препаратам - ингибиторам фермента, превращающего ан-гиотензин (Лондон, 1991), на Европейском конгрессе кардиологов (Амстердам, 1991). на Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по препаратам - ингибиторам фермента, - превращающего ангиотензин (Гонконг, 1993).

Публикации. По теме диссертации опубликовано более 100 работ.

Структура и объем работы: диссертация изложена на ■ страницах машинописи, иллюстрирована 37 таблицами. 43 рисунками, 1 схемой. Состоит из введения, 4 глав. 16 выводов, библиографического указателя, включающего 279 источников (46 отечественных и 233 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

1. Больные.

Всего в исследование включено 110 больных с доказанной ИБС, страдавших стабильной стенокардией напряжения, в возрасте от 32 до 67 лет. Большинство больных были отнесены ко 2-му или 3-му функциональному классу (по классификации Канадской ассоциации кардиоло-

гов), однако в исследование были включены и несколько больных стенокардией 1-го и 4-го функционального класса.

У всех больных при дозированной физической нагрузке возникал типичный приступ стенокардии, сопровождавшийся появлением на ЭКГ депрессии сегмента БТ горизонтального или косонисходящего типа на 1,0 мм или более на расстоянии 0.08 с от точки "3".

Диагноз ИБС доказывался либо данными коронароангиографии (проводилась 70 больным в лаборатории, руководимой В. П. Мазаевым). либо доказанным инфарктом миокарда, либо и тем," и другим.

Обязательным условием включения больных было наличие у них воспроизводимых результатов повторных нагрузочных проб.

В исследование не включались: 1) больные с нестабильной стенокардией; 2) больные с артериальной гипертонией; 3) больные, перенесшие инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала исследования; 4) больные с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности; 5) больные с тяжелыми нарушениями ритма и проводимости; 6) больные с пороками сердца; 7) больные с дыхательной недостаточностью; 8) больные с нарушенной функцией печени или почек.

2. Протоколы исследований.

Представляемая работа включает в себя ряд самостоятельных исследований, выполненных в разное время и у разных болных с использованием различных протоколов и различного оборудования. Однако во всех исследованиях соблюдался ряд обязательных принципов:

A. Тщательное клиническое обследование больных в условиях стационара для уточнения тяжести ИБС и особенностей ее течения, выявления сопутствующих заболеваний.

Б. Обязательная отмена всея ААП (за исключением таблеток нитроглицерина (НГ) для приема под язык ) перед началом исследования.

B. Контролируемость исследования. Антиангинальный эффект оценивался с помощью объективных методов - фармакодинамических исследований (ФДИ, см. ниже) и суточного холтеровского ЭКГ-мониторирования. . Во время исследования проводилось тщательное-наблюдение за больными. регулярно регистрировалась ЭКГ, на протяжении всего исследования больные вели дневник, в котором ежедневно указывали количество приступов стенокардии и принятых таблеток НГ, уровень физической активности.

Г. Как правило, все исследования были сравнительными (эффект сравнивался либо с плацебо, либо со стандартным препаратом, либо и с тем, и с другим).

Д. Рандомизация. Почти все исследования были рандомизированными.

Е. Добровольность участия в исследовании. Все исследование проводились в соответствии с правилами, изложенными в Хельсинской декларации. Большинство протоколов были одобрены Фармакологическим комитетом МЗ СССР или МЗ РФ.

3. Методы изучения антиангиналыюго эффекта.

Антиангинальный эффект оценивался с помощью фармакодинамических исследований (ФДИ), заключавшихся в проведении дозированных физических нагрузок до и после приема препарата.

Метод ФДИ постоянно совершенствовался на протяжении исследования. повышалась его информативность и точность, создание его в используемом сейчас виде мы считаем одним из результатов работы.

Перед проведением ФДИ проводили контрольную диагностическую нагрузку на тредмиле по ступенчатому протоколу. Пробу прекращали при достижении больным типичного приступа стенокардии средней интенсивности. После проведения этой нагрузки каждому больному подбирали нагрузку продолжительностью от 3 до 6 мин по принципу, предложенному D.Redwood et al , для чего проба начиналась со стадии, предшествующей той, при которой развился приступ стенокардии при первой нагрузке. Затем оценивали воспроизводимость этой индивидуальной нагрузки, проводя 3-4 таких пробы в течение дня. Использованы два подхода к проведению ФДИ.

А. Метод "идентичных" нагрузок. Он заключался в том, что после проведения контрольной нагрузки продолжительностью 3-6 мин (критерий прекращения - приступ стенокардии средней интенсивности) больному давали препарат (или плацебо) и в строго определенные сроки после этого проводили повторные нагрузки, причем все они являлись такими же по продолжительности и интенсивности (т.е. идентичными), как и контрольная нагрузка. Об эффекте судили по изменению выраженности депрессии сегмента ST при нагрузке после приема препарата в сравнении с контрольной нагрузкой. ЭКГ, записанную на магнитную ленту, расшифровывали на ЭКГ-сканере (Del Маг Avionics, модель DCG-7), точность регистрации депрессии сегмента ST в отведении V5 составляла при этом 0,1 мм.

Б. Метод нагрузок. ограниченных появлением симптомов (symptom-limited exercise tests). Этот медод более информативен, поскольку позволяет описать эффект препарата более полно. Он предполагает доведение всех физических нагрузок (как до, так и после прием препарата) до одних и тех же критериев, а именно, до приступа

стенокардии средней интенсивности (2 балла). Сроки проведения проб в каждом исследовании выбирались с учетом его задач. Основной принцип выбора таких сроков - проведение проб во время предполагаемого максимального действия препарата, а также во время ожидаемого окончания эффекта.

При проведении каждой нагрузки фиксировались следующие параметры: 1) продолжительность пробы до появления приступа стенокардии; 2) продолжительность пробы до развитития приступа стенокардии в 2 балла; 3) продолжительность пробы до появления депрессии сегмента ST в 1,0 мм.

ФДИ проводили с помощью специальных систем для выполнения нагрузочных тестов (ICR Stress Test System и System Excess II, Siemens), позволяющих автоматически дозировать нагрузку на тредмиле в соответствии с заданной программой и анализировать ЭКГ в 12 отведениях с точной регистрацией (до 0.1 мм) уровня сегмента ST.

При ФДИ все нагрузочные пробы проводили в строго одинаковых условиях, все исследования начинали в одно и то же время.

Выраженность эффекта оценивали - по увеличению продолшпельност нагрузочной пробы после приема препарата в сравнении с нагрузочной пробой до приема препарата, проведенной в день исследования, при этом сравнение двух проб проводилось лишь при условии одинаковости, критериев их прекращения.

При индивидуальном анализе препарат считали эффективным в том случае, если прирост продолжительности нагрузки до возникновения приступа стенокардии средней-интенсивности после его приема превышал аналогичный прирост после приема плацебо на 2 ми» и более.

4. Метод суточного ЗКГ-мониторирования.

При проведении суточного ЭКГ-мониторирования больные соблюдала стандартный режим физической активности.. При каждом исследовании регистрировали количество эпизодов ишемии миокарда (ЗИМ) и их продолжительность. Под ЭИМ понимали отрезок времени, в течение которого величина депрессии сегмента ST была более 1,0 мм.

5. Определение концентрации препарата в крови.

В ряде исследований одновременно с проведением ФДИ определяли содержание препарата в крови, используя хроматографический метод (Д.О.Румянцев, С.В.Благодатских).

7. Статистическая обработка результатов»

Все результаты-представлены как Мда. При множественных сравнениях результаты первоначально обрабатывали с помощью одномерного дис-

персионного анализа. В том случае, если последний указывал на наличие достоверных различий, их оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента в модификации Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Проблема неэффективности антиангинальных препаратов. Терминология и классификация.

Основным предметом рассмотрения данной работы являются вопросы, связанные с неэффективностью терапии ААП. Знакомство с литературными данными свидетельствует о том, что для обозначения неэффективности ААП используются самые разнообразные термины. Так, ряд авторов (J. Abrams,1991, U. Elkayam, 1992, D.Kullck, 1988) употребляют термин резистентность (resistance), от английского "resistant" - сопротивляющийся, стойкий, прочный. Можно столкнуться с применением такого термина, как "неуспех терапии" (therapy failure)(Н.Erlemeler et al.,1988). Нередко для обозначения слабой реакции на препарат используется термин "недостаточный ответ" - Insufficient (poor) response (S.Silber et al. ,1988). Значительно реже можно встретить термин рефрактерность, однако именно он нам кажется наиболее удачным. ибо его перевод на русский язык (refractory - упорный, невосп-рнимчивий, не поддающийся лечению) .с нашей точки зрения, точнее всего отражает суть вопроса.

Строгой классификации неэффективности ААП не существует. Если проанализировать немногочисленные работы, в которых так или иначе затрагивается эта проблема, то можно заключить, что неэффективность ААП может быть первичной, т.е. присутствующей как бы изначально, и вторичной, развившейся на фоне лечения (G.Mlllcevic et al.,1993). К вторичной неэффективности относится в первую очередь толерантность (см.ниже), а также такие выделяемые некоторыми авторами понятия как псевдотолерантность и вторичная резистентность (G.Mlllcevic et &1.1992).

Следует особо подчеркнуть, что ухудшение эффективности препарата может быть связано не с изменением его действия, а с изменением в состоянии больного, с переходом болезни в новое качество. Такое может произойти, например, при появление у больного нестабильной стенокардии или просто при прогрессировании коронарного атеросклероза.

2. Рефрактерность (первичная) к антиангинальным препаратам.

2.1. Нитраты.

Принято считать, что нитроглицерин (НГ), принятый под язык, обладает универсальным механизмом действия, обеспечивающим антианги-нальный эффект практически у всех больных (J. Abrams,1989). Существует даже мнение, что неэффективность сублингвального НГ - повод для того, чтобы усомниться в диагнозе ИБС (L.Zochman и L.Carrol,1981). По поводу эффективности нитратов пролонгированного действия мнения не столь категоричны, в ряде работ можно встретить прямые или косвенные сведения о том, что у некоторых больных обычные их дозы не дают антиангинального эффекта. Так, по данным исследования КИАП, выполненного в Отделе профилактической фармакологии, оказалось, что изосорбида динитрат (ИД) в дозе 10-20 мг был неэффективен всего у 8.3% больных. Ближе к реальности стоят результаты работы J.Kaskl et al., 1985, которые, обследовав 217 больных стабильной стенокардией напряжения, показали, что после однократного приема 10 мг ИД под язык (что примерно соответствует приему 20 мг ИД внутрь) эффект достаточной выраженности достигался лишь в 6455 случаев.

Мы обследовали 51 больного ИБС,с типичной стабильной стенокардией напряжения 2-го или 3-го функционального класса. У каждого из этих больных оценили эффективность обычных таблеток ИД (препарат нитросорбид) при приеме внутрь в обычных дозах - 10 или 20 мг. Доза 20 мг использовалась при неэффективности 10 мг препарата. Эффект оценивали с помощью нагрузочных тестов на велоэргометре. которые проводили до приема препарата (контрольная нагрузка) и через 1 час после его однократного приема.

Выраженность антиангинального эффекта обычных доз ИД колебалась в весьма широких пределах (Рис.1). У 27% больных препарат не давал желаемого эффекта (прирост продолжительности нагрузки < 120 с). Таким образом, наиболее часто используемые в клинике разовые дозы ИД - 10 и 20 мг - даже при однократном применении примерно у 1/4 части больных оказались неэффективными или малоэффективными.

2.2. Антагонисты кальция.

Как показали наши исследования, однократный прием 10 мг нифеди-пина (НФ) дает достаточный антиангинальньй эффект не более чем у 1/4 больных стабильной стенокардией напряжения. Верапамил в разовой дозе 40 мг практически никогда не давал антиангинального эффекта.

30"

20 Н

10

X бельках

60

120

180

240

300

360

Рис.1. Распределение больных по эффективности ИД- (таблетки нит-росорбида). назначаемого однократно в обычных дозах(10-20 ыг). По оси абсцисс - прирост продолжительности нагрузки после приема препарата в сравнении с контрольной нагрузкой.

Применение средних доз нифедшшна (20-30 мг) позволило добиться ан-тиангинального эффекта у 59% больных, применение средних доз вера-панила (80-120 мг) - лишь у 40% больных.

2.3. Зависимость реФрактернооти от лекарственной Формы (ЛФ) препарата- -

С проблемой рефрактерности нам не раз приходилось сталкиваться, проводя исследования по биоэквивалентности различных ЛФ ААП. оказалось, что предлагаемые для клинического применения "улучшенные" ЛФ нередко не имеют преимуществ перед стандартными ЛФ.

Например, такие препараты ИД пролонгированного действия, как изомак-ретард (до сих пор широко используется для лечения больных ИБС) и изосорб-ретард, не только не имеют никаких преимуществ перед стандартными таблетками ИД, но даже существенно уступают им.

Изучение двух новых ЛФ ИД - препаратов изодинит (содержащий 10 мг ИД в таблетке) и изодинит-ретард (содержащий 20 мг ИД в таблетке) показало, что первый по действию близок к нитросорбиду. А изодинит-ретард, который по утверждению рекламных проспектов, должен обладать необычно длительным действием - 10-12 часов, - оказался практически неэффективным. Удалось выявить и причину невысокой эффективности изодинита-ретард: она была связана с неспособностью данной ЛФ ИД создать в крови достаточную концентрацию препарата вследствие плохой распадаемости таблеток, т.е. с низкой биодоступностью.

Рефрактерность к нитратам значительно чаще, чем при использовании обычных таблеток ИД. встречалась при применении трансдермальных ЛФ НГ. а также ЛФ НГ для приема внутрь (например, такого препарата как сустак), т.е. ЛФ. обладающих невысокой биодоступностью. И хотя у некоторых больных эти ЛФ нитратов дают эффект, не уступающий эффекту обычных таблеток ИД. они в целом менее надежны.

Таким образом.рефрактерность находится в определенной связи с ЛФ препарата. Для того, чтобы решить, является ли отсутствие эффекта при применении конкретной ЛФ нитратов проявлением неэффективности этой группы препаратов вообще или оно свидетельствует лишь о неэффективности избранной ЛФ, мы рекомендуем оценить эффект сублинг-вального НГ как ЛФ, обладающей наибольшей биодоступностью.

2.4. Парадоксальное действие ААП.

В последнее время все чаще стали упоминать о способности НФ и других дигидропиридиновых антагонистов кальция оказывать парадоксальное действие, т.е. провоцировать появление приступов стенокардии и усугублять ишемию миокарда (D.Waters,1991). Понятно, что такое их действие может быть одной из причин неэффективности терапии.

В собственных исследованиях в явном виде проишемическое действие НФ мы наблюдали лишь однажды, при проведении ЭКГ-мониторирования больному П., страдавшему типичной стенокардией напряжения.

Количество приступов стенокардии при применении НФ по 20 мг 4 раза в день в сравнении с приемом плацебо у этого больного несколько уменьшилось. Количество же эпизодов ишемии миокарада и их продолжительность на фоне приема НФ в сравнении с приемом плацебо существенно увеличилось. Это произошло за счет того, что НФ способствовал учащению эпизодов бессимптомной ишемии миокарда. Верапамил подобного действия не оказывал (рис. 2).

Проишемического действия нитратов в явном виде мы не наблюдали, хотя в литературе встречаются отдельные сообщения на эту тему. Значительно чаще парадоксальное действие может быть как бы продолжением основного действия нитратов, оно проявляется так называемым синдромом "рикошета" (rebound phenomenon) и фактически являтеся вариантом синдрома отмены. Недавно нам удалось доказать реальность возникновения синдрома "рикошета" после назначения единственной дозы буккального НГ и трансдермального НГ.

2.5. РеФрактерность и доза.

Выше мы показали, что ряд больных не реагируют на прием обычных доз антиангинальных препаратов. Возникает вопрос, можно ли таких

Количество ЭИМ

Продолжительность ЭИМ, мин

300

10

200 -

5

100

0

О

К НФ вп

К НФ вп

Рис.2. Проишемическое действие нифедипина у больного П. по данным суточного ЭКГ-мониторирования. ЗИМ - эпизоды ишемии миокарда. К - контрольный период. НФ - прием нифедипина по 20 мг 4 раза в день. ВП - прием верапамила по 80 мг 4 раза в день. Черные столбики - ЭИМ, сопровождающиеся приступом стенокардии. Светлые столбики - бессимптомные ЭИМ.

больных считать рефрактерными к данному препарату. Мы провели специальное исследование с целью выявить частоту неэффективности нитратов и антагонистов кальция при использовании не только обычных. но и больших доз. Для этого 60 больным стабильной стенокардией напряжения с помощью ФДИ пытались подобрать эффективную дозу ИД (нит-росорбида), НФ и верапамила(ВП). Каждому больному первоначально проводили ФДИ с обычными разовыми дозами этих препаратов: 10-20 мг ИД, 20-30 мг НФ и 80-120 мг верапамила. В случае неэффективности и отсутствия побочных эффектов проводили ФДИ с увеличенными дозами препаратов: 40 мг ИД (в 1 случае использовали также дозу ИД в 100 мг), 50 мг НФ и 200 мг ВП (в одном случае использовали также дозу ВП в 280 мг). В ряде случаев, при выраженном эффекте обычных доз препаратов, проводили также ФДИ с меньшими дозами: 5 мг ИД и 10 мг НФ (80 мг ВП не давали выраженного эффекта ни в одном случае).

Чаще всего удавалось добиться эффекта ИД (в 83,3% случаев). Несколько реже удавалось добиться эффекта НФ (несмотря на применение у некоторых больных дозы в 50 мг) и еще реже ВП (Табл.1).

Анализ продгруппы больных, у которых так и не был достигнут эффект ИД (10 человек), показал, что причины недостижения эффекта были различны. Лишь в 2 случаях из 10 можно было говорить о том, препарат неэффективен в принципе, т.е. об истинной рефрактерности к

нему ( больные под N 2 И 10). Это были случаи, когда препарат в дозе 10 мг вызывал достаточный гемодинамический эффект (о котором су-

Таблица 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ СТУПЕНЧАТОГО ПОДБОРА ЭФФЕКТИВНОЙ РАЗОВОЙ ДОЗЫ НИТРАТОВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У 60 БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

Препарат Число больных. Доза, Число больных. Доза,

у которых мг у которых не мг удалось полу- удалось получить эффект чить эффект

И30С0РБИДА ДИНИТРАТ

НИФЕДИПЙН

ВЕРАПАМИЛ

50 (83,3%)

45 (75%)

34 (56,75?)

15,9 (5-100)

29,3 (10-50)

145,6 (40-280)

10 (16.1%)

15 (25%)

26

(43. 3%)

24,0 (10-40)

37.6 (10-50)

158,5 (120-200)

дили по снижению систолического АД), но не вызывал эффекта антиан-гинального. Увеличение дозы до 20 мг приводило к избыточному снижению АД, но опять же не давало антиангинального эффекта. В остальных случаях причины недостижения эффекта заключались либо в появлении побочных действий, препятствовавших увеличению дозы (4 больных N 3,6,7,9), либо в достижении максимальной для данного исследования

Таблица 2.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, РЕФРАКТЕРНЫХ К ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТУ (10 больных из 60 - 16,7%).

Фамилия Воз- ФК сте- Максим.дос- Почему не испытывали большую раст нокардии тигнутая дозу доза, мг

1. Н-в 58 2 10

2. Б-т 52 1 20

3. К-р 48 3 10

4. П-в 54 2 40

5. П-н 51 2 40

6. Л-в 55 2 20

7. Б-ч 54 2 20

8. П-н 56 3 40

9. К-в 60 2 20

10. П-в 52 3 20

Выраженная головная боль Снижение АД до 80/60 мм рт. ст. Выраженная головная боль Достижение максимальной дозы Достижение максимальной дозы Выраженная головная боль Выраженная головная боль Достижение максимальной дозы Выраженная головная боль Снижение АД до 80/50 мм рт.ст.

дозы - 40 мг (4 больных) (Табл.2). Очевидно, что в последнем случае имелась возможность дальнейшего увеличения дозы. О том, что такое увеличение дозы возможно, свидетельствует пример одного из больных, у которого достаточный эффект ИД был достигнут лишь после назначения дозы в 100 мг.

2.6. Виды реФрактерности к ААП.

Выше было показано, что рефрактерносгь к ААП - нитратам и антагонистам кальция - является неоднородным явлением. Лишь в относительно редких случаях мы имели место с истиной рефрактергюстью. не устраняемой увеличением дозы или применением более совершенной ЛФ. Гораздо чаще рефрактерность является относительной, мнимой, связанной либо с применением неадекватных доз препарата или неадекватных ЛФ ( в этих случаях причиной недостаточного эффекта является сниженная биодоступность препарата), либо со сниженной чувствительностью конкретного больного к препарату (по-видимому, на уровне ре-цепторных образований).

Такое подразделение условно, однако оно имеет практическую направленность: если истинная рефрактерность не может быть устранена и, видимо, свидетельствует о бесперспективности применения данного препарата вообще, то рефрактерность мнимая свидетельствует лишь о необходимости поиска адекватной ЛФ. эффективной дозы препарата, иными словами, она, как правило, может быть устранена.'

2. 7. Способы устранения неэффективности ААП.

Какова должна быть тактика врача в том случае, если обычные дозы препарата не дают желаемого антиангинального эффекта? В первую очередь должна быть уверенность в том. что данный препарат или ЛФ в принципе способен оказывать антиангинальное действие (вспомним, что в ряде руководств до сих пор рекомендуют использовать такие "сомнительные" препарата как фендилин (сензит), нонахлазин и др. и такие ЛФ НГ как сустак-мите и пр.). Если такая уверенность есть, то для преодоления неэффективности можно рекомендовать следующие подходы:

А. Увеличение дозы препарата. Выше мы показали, что увеличение дозы препарата при неэффективности обычных доз в значительном количестве случаев позволяет добиться эффекта. Иногда, при значительно сниженной чувствительности к лекарству, достижение эффекта возможно лишь при применении доз, во много раз превышающих обычно используемые. Так. у некоторых больных нам приходилось использовать дозы ИД (нитросорбида) в 100 мг, НФ - в 50 нг, ВП - в 280 мг. Прежде, чем

увеличивать дозу препарата, следует убедиться в отсутствии побочных действий при применении обычных доз.

Б. Применение более эффективных препаратов или ЛФ. За 10-летний период нами было проведено сравнительное изучение более 30 новых препаратов и ЛФ из группы нитратов и антагонистов кальция. Далеко не все из них. как оказалось, имели преимущества перед традиционными препаратами и ЛФ. Однако в ряде случаев преимущества этих новых препаратов и ЛФ были несомненны.

Таблица 3.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА

Препарат Доза. Продолжительность Максимальная

мг эффекта, часы выраженность

эффекта

НИТРОСОРБИД 10-20 4 (2-6) 100%

ИЗОДИНИТ-РЕТАРД 20 - 20-30%

ИЗОМАК-РЕТАРД 40 4 (2-6) 50%

ИЗОКЕТ-РЕТАРД 60 Б (5-10) 100%

ИЗОКЕТ-РЕТАРД 120 10(8-12) 100-120%

Таблица 4.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ И30С0РБИД-5-М0Н0НИТРАТА (В СРАВНЕНИИ СО СТАНДАРТНЫМ ПРЕПАРАТОМ ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА).

Препарат Доза, Продолжительность Максимальная

мг эффекта, часы выраженность

эффекта

НИТРОСОРБИД 10-20 4 (2-6) 100%

МОНИЗИД 20-40 5.5 (4-7) 100-120%

ИЗОМОНАТ 20-40 4 (2-6) 80-100%

МОНОНИТ 20-40 5,5 (4-7) 100-120%

ЭЛАНТАН 20 7 (6-8) 100-140%

ЭЛАНТАН-РЕТАРД 50 12 (10-14) 100-140%

ОЛИКАРД 80 12 (10-14) 100-120%.

Так, препараты изосорбид-5-мононитрата (ИМН) в целом обладали несколько более выраженным и более длительным действием, чем препараты ИД для приема внутрь (см. Табл. 3 и 4). Что касается препаратов НГ для приема внутрь, то они. по нашим данным, обладают невысокой и нестабильной биодоступностью. Как следствие этого, эффект этих препаратов в обычных дозах у многих больных оказывается ела-

бым, желаемое действие достигается нередко лишь при применении больших доз (например. 4 таблеток сустака-форте).

Трансдермальные ЛФ ИГ. обеспечивая постоянное поступление НГ в кровь в течение 24 часов, должны, по мнению их создателей, давать эффект такой ке продолжительности. Многие исследователи, однако, не смогли подтвердить наличие у них достаточно выраженного и продолжительного антиангинального эффекта (N. Relchek,1987). Наши исследования показали, что такой препарат как нитродерм - TTS (Ciba-Gelgy). назначаемый в дозе 20 мг/24 ч, дает эффект, продолжающийся в среднем лишь 7.9 ч. Биодоступность НГ из данной ЛФ составила всего 29% от биодоступности сублингвального НГ. что в значительной степени и определило слабую эффективность этого препарата.

Принципиально иная ситуация наблюдалась при применении буккаль-ного НГ. Эта ЛФ. глплицируемая на десну, обеспечивает прямое поступление НГ в кровь. Мы показали, что действие препарата тринитролонг начинается так же быстро, как и действие сублингвального НГ. Продолжительность эффекта тринитролонга составляет 3-4 ч. при этом выраженность эффекта существенно больше, чем при применении транс-дермального НГ. Буккальный НГ оказался эффективен практически у всех больных, у которых был эффективен сублингвальный НГ.

Таким образом, от выбора препарата и его ЛФ может в значительной степени зависеть успех терапии нитратами. Применение препаратов с более высокой биодоступностью позволяет значительно уменьшить частоту неэффективности нитратов.

В. Назначение препаратов-корректоров% В ряде экспериментальных исследований было показано, что некоторые фармакологические препараты способны усиливать действие нитратов. Такое действие способны оказывать так называемые доноры сульфгидрильных групп (SH-групп), к которым относятся некоторые аминокислоты, в первую очередь N-аце-тилцистеин, а также некоторые ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (ИФПА), в частности каптоприл. Клинические исследования по изучению способности этих препаратов влиять на эффект нитратов дали противоречивые результаты. Некоторые авторы (J.Svedsen et al..1939) показали, например, что U-ацетилцистеин существенно усиливает антиангинальное действие нитартов, другие (J.O.Parker et al.,1987) подобного действия N-ацеталцистеина выявить не смогли.

Мы изучили способность другого донора SH-групп, метионина, более удобного, чем N-ацетилцистеин.в применении, влиять на эффект ИД у 8 больных стабильной стенокардией напряжения. Каждому из этих больных

бьши проведены ФДИ с плацебо, метионином в дозе 1 г, ИД в дозе 10 мг и комбинацией ИД (10 мг) и метионина (1 г), использовали простой слепой рандомизированный метод. Совместное назначение ИД и метионина давало достоверно более выраженный гемодинамический, антианги-нальный и антиишемический эффект, чем назначение только ИД. Сам ме-тионин не оказывал никакого эффекта. Способность метионина потенцировать действие ИД была выражена в различной степени у разных больных.

Аналогично была изучена способность 2 ИФПА - содержащего БН-грулпу (каптоприла) и не содержащего БН-группу (периндоприла) влиять на эффективность ИД. В отличие от метионина оба эти препарата обладали хотя и слабым, но все же заметным антиангинальным и ан-тиишемическим действием, по крайней мере у некоторых больных. Следовательно. чтобы доказать способность этих препаратов усиливать эффект ИД. требовалось продемонстрировать, что эффект при назначении комбинации ИД и одного из ИФПА больше, чем сумма эффектов каждого из этих препаратов, назначенных в отдельности.

По средним данным, оба ИФПА статистически достоверно усиливали гемодинамическое, антиангинальное и антиишемическое действие ИД. Более интересен, однако, другой факт: у некоторых больных (у 6 из. 14 больных при использовании каптоприла и у 5 из 14 больных при использовании периндоприла). у которых только ИД был неэффективен, после добавления ИФПА наблюдалось появление выраженного антианги-нального эффекта (См.рис.3).

Очень важно, что ИФПА при этом не влиял на концентрацию ИД в крови. Поэтому можно было утверждать, что ИФПА способны восстанавливать сниженную чувствительность к ИД у некоторых больных, т. е. устранять относительную рефрактерносТь к нитратам. Мы наблюдали и противоположный случай, когда после добавления ИФПА наблюдалось ухудшение антиангинального действия ИД (у 1 больного из 14).

Совместное назначение ИД и ИФПА в целом хорошо переносилось больными. Лишь у 2 больных, у которых ИД. назначаемый в отдельности, оказывал выраженный гемодинамический и антиангинальный эффект, после добавления ИФПА наблюдалось избыточное снижение АД. сопровождавшееся головокружением.

Выраженность потенцирующего эффекта обоих ИФПА оказалась примерно одинаковой. Из этого следует важный вывод, что потенцирующее действие ИФПА в отношении нитратов определяется не только их способностью восполнять запасы БН-групп групп, но и какими-то дру-

ИД+Периндоприл

4 5 6 ч

0,1-

4 5 бч

Рис.3. Рефракгерность к ИД (отностительная) и ее устранение с помощью ИФПА (периндоприла) у больного А. По оси абсцисс-время после приема препарата в ч. По оси ординат: сверху-продолжительно сть нагрузки до развития приступа стенокардии в 2 балла (Т., мин), внизу - концентрация ИД в крови (С. нг/мл).

Таблица 5.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИФЕДИПИНА, ПЕРИНДОПРИЛА И ИХ КОМБИНАЦИИ У 12 БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ (данные индивидуального анализа).

Препарат

Число больных с.наличием антиангинального эффекта

1ч 3 ч 6 ч

ПЕРИНДОПРИЛ (4 мг)

НИФЕДИПИН (20 мг)

НИФЕДИПИН (20 мг) + ПЕРИНДОПРИЛ (4 мг)

1 8

12

гими свойствами, скорее всего, влиянием на нейрогуморальный статус. Нами фактически впервые было проведено изучение способности ме-

тионина и ИФПА взаимодействовать с НФ. Оказалось, что и метионин, и периндоприл существенно усиливали гемодинамическое и антиангиналь-ное действие НФ, подобно тому, как они усиливали действие ИД. И в этом случае наиболее выраженное потенцирующее действие этих препаратов наблюдалось в тех случаях, когда НФ в отдельности не оказывал гемодинамического и антиангинального эффекта (Табл.5).

Таким образом, препараты - доноры SH-групп и ИФПА способны потенцировать антиангинальное действие нитратов и НФ. в первую очередь у больных, у которых нитраты и НФ, назначаемые в отдельности, дают слабый гемодинамический и антиангинальный эффект.

3. Развитие толерантности к антиангинальным препаратам.

3.1. Обише сведения.

Под толерантностью, или привыканием, понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта препарата при регулярном применении либо потребность в применении большей и большей дозы для достижения того же эффекта (U.Thadanl, 1987). Толерантность - широко распространенное явление. Известно, что толерантность развивается к некоторым анальгетикам, барбитуратам, симпатомиметическим аминам, слабительным, алкоголю. Толерантность рассматривают как частный случай общебиологического явления адаптации организма к внешним воздействиям (В.В. Закусов,1978). Причины развития толерантности многообразны, они могут заключаться в ухудшении всасывания лекарства в желудочно-кишечном тракте, увеличении скорости его инактивации, повышении интенсивности выведения, снижении чувствительности к нему рецепторных образований (Д.А.Харкевич, 1981).

3.2. История вопроса.

Если судить по данным литературы, то единственной группой анти-ангинальных препаратов, к которым развивается толерантность, являются -нитраты. Еще в 1888 г. была опубликована статья D.Stewart, в которой сообщалось о больном, которому для достижения того же гипотензивного эффекта НГ со временем потребовалось принимать его дозу, во много раз превышавшую первоначальную. Вскоре было описано развитие толерантности к нитратам у рабочих, контактировавших с ними на производстве (G.Laws. 1888). Долгое время не было понятно, имеют ли эти данные какое-то значение для клиники. Интерес к проблеме толерантности резко возрос после того, как нитраты пролонгированного действия и. в частности, ИД после периода сомнений в их эффектив-

ности стали все шире и шире внедряться в клиническую практику.

В конце 70-х годов были опубликованы результаты нескольких работ (D.Danahy, W.Aronow, 1977; G.Lee et al.. 1978), в которых утверждалось, что назначаемые в клинике дозы нитратов пролонгированного действия сохраняют эффект в течение длительного времени (до 8 мес). С начала 80-х годов стали все чаще публиковаться работы, в которых демонстрировалось значительное ослабление эффекта нитратов даже в короткие сроки (1 неделя) после начала их регулярного применения (U.Thadanl et al. 1980 и 1982: J.O.Parker et al., 1983 и др.).

3.3. Методические аспекты.

Изучение возможности развития толерантности к ААП мы начали впервые в нашей стране в 1982 г. Накопленный к настоящему времени опыт проведения таких исследований позволил нам сформулировать ряд принципов, которые, с нашей точки зрения, должны быть положены в основу' любых исследований по изучению развития толерантности к ан-тиангинальным препаратам у больных стабильной стенокардией напряжения (Табл.6)

Таблица 6.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ИЗУЧЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К АНТИАНГИНАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ

1. Объективизация антиангинального эффекта.

2. Включение в исследование больных с доказанным эффектом препарата при кратковременном назначении.

3. Постоянство дозы препарата (разовой и суточной) в процессе исследования.

4. Регулярный прием препарата в ходе исследования.

5. Контроль за состоянием больного в процессе всего исследования.

6. Относительно небольшие сроки лечения.

7. Необходимость отмены препарата и проведение повторного исследования с разовой дозой через несколько дней после отмены в сомнительных случаях, для дифференцирования толерантности и ухудшения эффекта, связанного с изменением состояния больного.

8. Желателен контроль за концентрацией препарата в крови.

3.4. Клиническая значимость развитая толерантности.

То, что развитие толерантности может представлять большую клиническую проблему, демонстрирует рис.4, показывающий практически полное исчезновение гемодинамического и антиангинального эффекта ИД при регулярном его приеме по 20 мг 4 раза в день в течение 2-х месяцев. Важно, что исчезновение эффекта препарата не было связано в данном случае с ухудшением течения основного заболевания.

Рис.4. Развитие полной толерантности к ИД (нитросорбиду) через 2 мес постоянного приема по 20 мг 4 р/день у больного К. 1-однократный прием; 2 - через 2 мес регулярного приема.

3.5. Индивидуальные особенности в развитии толерантности.

С нашей точки зрения, основным источником противоречивых суждений о возможности развития толерантности к нитратам является недооценка индивидуальных различий в динамике эффекта препарата при его регулярном назначении. Индивидуальный анализ отсутствует в большинстве работ по изучению толерантности к нитратам. ¿г.АЬгатэ, ранее вообще отрицавший клиническую значимость толерантности к нитратам, недавно отметил, что толерантность, даже частичная, развивается не более чем у 30-50% больных, при этом он, однако, не ссылается на какие-то конкретные исследования и никак не аргументирует это утверждение.

Наши исследования показали, что при регулярном применении нитратов могут наблюдаться совершенно различные варианты динамики их эффекта: от полного его исчезновения (рис.4) до отсутствия сколь-либо заметных признаков его ухудшения. Трудно, однако, назвать какие-то конкретные цифры, отражающие реальную частоту развития толерантности к нитратам. Последние в значительной степени зависят от дозы препарата, частоты приема, длительности лечения и пр. Есть и еще один источник противоречий в определении частоты развития толерантности - отсутствие строгих критериев документации этого явления.

Таблица 7.

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К И30С0РБИДА ДИНИТРАТУ ПРИ РЕГУЛЯРНОМ ПРИМЕНЕНИИ В ТЕЧЕНИЕ 2 МЕСЯЦЕВ У 15 БОЛЬНЫХ (в зависимости от критерия)

Критерий толерантности Количество больных

С признаками Без признаков толерантности толерантности

1. Степень ослабления мак- 10 5

симального эффекта (66,6%) (33.3%)

2. (в 1,5 раза и более)

Наличие или отсутствие 6 9

антиангинального эффек- (40%) (60%)

3. та при регулярном приеме 15 0

Укорочение антиангиналь-

ного эффекта (на 2 ч и (100%) (0%)

более)

В Таблице 7 приведены данные о частоте развития толерантности к ИД при регулярном его назначении в дозе 10-30 мг 4 раза в день в течение 2 месяцев 15 больным стабильной стенокардией напряжения. Если в основу документации развития толерантности к препарату брать степень ослабления его максимального эффекта при регулярном применении (в сравнении с однократным приемом), что, видимо, наиболее правильно с точки зрения фармаколога, то признаки этого явления были очевидными у 2/3 больных. Для практического врача, однако, более важно не то, в какой степени ухудшился эффект, а то, остается ли он клинически значимым на фоне регулярного лечения. Если пользоваться этим критерием, то признаки развития толерантности отмечались лишь у 1/3 больных. Если же воспользоваться таким важным показателем, как продолжительность эффекта то ее уменьшение на фоне регулярного применения ИД отмечалась у всех больных.

Таким образом, назвать истинную частоту развития толерантности к нитратам настолько же трудна, насколько трудно дать универсальные критерии регистрации этого явления. Очевиден другой факт: у небольшой части больных при регулярной терапии нитратами наблюдается полная потеря их эффекта, у части больных эффект нитратов при регулярном приеме остается стабильным, у большинства же больных эффект нитратов при регулярном приеме ослабевает, но все же остается клинически значимым.

Сроки развития толерантности к нитратам.

В литературе нет единого мнения о том, как быстро развивается

толерантность к нитратам. В ряде работ (U.Thadanl et al.,1982; J.0.Parker et al.,1987) показано, что их эффект может существенно ослабевать уже через 1 нед регулярного приема. Описано явление так называемой быстрой толерантности (тахифилаксии)на фоне применения единственной дозы трансдермального НГ (М. Sullivan et al.,1985). В собственных исследованиях мы также наблюдали развитие тахифилаксии при однократном применении трансдермального НГ. Совместные фармако-динамические и фармакокииетаческие исследования показали, что на фоне постоянной концентрации НГ в крови при применении трансдермального НГ наблюдалось постепенное уменьшение выраженности антии-шемического эффекта. Через 24 ч в крови наблюдалась достаточная концентарция НГ, эффект же при этом отсутствовал.

Принципиально новым фактом является продемонстрированная нами возможность развития тахифилаксии при применении единственной дозы ШН пролонгированного действия. Если после приема обычной таблетки ИМН наблюдалось полное соответствие между концентрацией препарата и эффектом, то после приема ЛФ ИМН пролонгированного действия картина была иной: концентрация препарата нарастала с 1-го по 7-й ч, анти-ангинальный эффект же с 3-го ч начинал спадать (Рис.5).

Явление тахифилаксии может иметь большую клиническую значимость. С ним сталкиваются, например, при внутривенном введении НГ, когда уже в течение первых суток применения препарата приходится увеличивать его дозу для достижения того же гемодинамического эффекта.

В другом исследовании мы показали, что через 7 дней регулярного приема ИД по 10 мг 4 раза в день у 12 больных продолжительность ан-тиишемичесеого эффекта, составлявшая при однократном приеме 4,4+0,5 ч, уменьшилась хотя и незначительно, но статистически значимо (до 3,7+0,7 ч, р<0,05). Ни в одном случае не наблюдалось полной потери эффекта. Выше мы приводили данные о том, насколько ухудшается эффект ИД при приеме его в такой же дозе в течение 2 мес. Из этого можно сделать вывод, что степень ослабления эффекта нитратов при их регулярном применении прямо пропорциональна срокам лечения.

3.7. Зависимость развития толерантности к нитратам ЛФ.

Различия в развитии толерантности к нитратам при применении различных ЛФ определяются в основном профилем концентрации препарата в крови, создаваемым данной ЛФ. Длительное поддержание постоянной концентрации нитрата в крови способствует быстрому развитию толерантности. а постоянное изменение концентрации, напротив, препятствует ей (U. Elkayam,1991).

Рис.5. Демонстрация тахифилаксии к изосорбид-5-мононитрату на фоне однократного применения ЛФ пролонгированного действия (Элантан-ретард) у 14 больных. По оси абсцисс - время после приема препарата. По оси ординат: сверху - продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии в 2 балла (Т ). снизу - концентрация ИМИ в крови (С).

Мы провели специальное исследование по сравнению возможности развития толерантности к двум ЛФ НГ: трансдермальной и буккальной. Каждый из 10 больных стабильной стенокардией напряжения с помощью рандомизированного перекрестного метода в течение 2 мес. получал трансдермальный НГ(препарат нитродерм-ТО в дозе 10 или 20 мг/24 ч) 1 раз в день и буккальный НГ (препарат тринитролонг в дозе 2 или 3 мг) спорадически, т.е. лишь перед предполагаемой физической нагрузкой (2-4 раза в день). ФДИ с разовой дозой препарата проводили в первый день лечения, а также в конце 2-х месячного периода лечения. Перед проведением нагрузочных тестов брали образцы крови для определения концентрации НГ.

Результаты этого исследования представлены на рис.6.

Эффективность буккального НГ, быстро создающего большую концентрацию НГ в крови, поддерживающуюся в течение относительно небольшого времени, не различалась при однократном применении и через 2

БУККАЛЬНЫЙ НГ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ НГ

С, иг/ил с. ,1г/мл

Рис.6. Сравнение эффективности буккального и трансдермального НГ при однократном (1) и регулярном (2) назначении у 10 больных. По оси абсцисс - время после приема препарата. По оси ординат: сверху - концентрация НГ в крови (С, нг/мл). снизу - выраженность антиишемического эффекта (ДБТЯ).

мес регулярного приема. Иная ситуация имела место при назначении трансдермального НГ, создающего относительно небольшие, но достаточно постоянные концентрации в крови. Антиишемическое действие этого препарата на фоне его регулярного применения практически исчезло, т. е. развивалась полная толерантность к препарату.

3. 8. Перекрестная толерантность при применении нитратов.

Под перекрестной толерантностью понимают ослабление эффекта одного препарата при применении другого препарата (или другой ЛФ этого же препарата). Мы сравнили выраженность антиишемического эффекта сублингвального НГ до назначения трансдермального НГ и на фоне действия его разовой дозы. Уже через 8 ч после аппликации трансдермального НГ действие сублингвального НГ ослабевало, т.е. имело место развитие перекрестной толерантности к сублингвальному НГ.

3.9. Развитие толерантности к антагонистам кальция.

Принято считать, что эффект антагонистов кальция, в частности

нифедипина, при регулярном применении остается стабильным (С.Уе^оуес еЬ а1. .1987). хотя специальных исследований, посвященных возможности развития толерантности к этой группе препаратов до этого не проводилось. Ранее мы показали, что регулярный, прием ВП в течение 8 нед не сопровождается ослаблением эффекта этого препарата.

Для изучения возможности развития толерантности к нифедипину мы провели специальное исследование, в котором 15 больным стабильной стенокардией напряжения в течение 2 мес назначали НФ в эффективной дозе, причем частоту приема выбирали таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект препарата в течение дня (см.табл.8). ФДИ проводили в первый день лечения и через 2 мес регулярного приема НФ.

Таблица 8.

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НИФЕДИПИНА ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПРИЕМЕ И НА ФОНЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ У 15 БОЛЬНЫХ

Nо Эффек- Часто- Суточ- Продолжительность Продолжительность боль- тивная та ная антиишемического полного антианги-ного разовая приема доза, эффекта, ч нального эффекта.ч

доза, в сут- мг

мг ки О Д О Д

1. 20 3 60 7 3 7 4

2. 20 3 60 6 3 7 4

3. 20 4 80 4 3 1 0

4. 20 3 60 5 5 3 2

5. 30 4 120 4 5 6 5

6. 30 4 120 4 5 4 3 ,

7. 20 4 80 4 3 5 2

8. 20 3 60 7 5 4 2

9. 20 3 60 6 3 - 4 4

10. 30 4 120 5 > 2 1 0

11. 30 3 90 6 4 5 3

12. 30 3 90 6 0 3 0

13* 30 3 90 6 - 5 -

14. 20 3 60 6 5 5 4

15. 30 3 90 6 4 5 3

М 24.6 82.7 5,4 3,6 4,3 ; 2.6

ш ±1.4 ±6.0 ±0,3 ±0.4 40. 5 ±0.4

'— р<0,01—1 1_ рСО.ОО!-»

О - однократный прием. Д - на фоне длительного применения. « - больной, у которого развилась нестабильная стенокардия. Средние данные даны без учета этого больного.

При регулярном применении НФ отмечалось существенное уменьшение выраженности и продолжительности антиишемического, антиангинального

и гемодинамического эффекта. Это ухудшение эффекта НФ не было связано с изменением концентарции препарата и его метаболита в крови, а также с изменением степени связывания НФ с белками плазмы.

Индивидуальный анализ показал, что эффективность НФ на фоне его регулярного применения (в сравнении с однократным приемом) изменялась неодинаково у разных больных. У 5 больных наблюдалось значительное ослабление эффекта препарата, несмотря на присутствие достаточно больших его концентраций в крови. Интересно, что изначальная эффективность НФ у этих 5 больных не отличалась от таковой у всей группы обследованных больных в целом. ФДИ, проведенные через 8-10 дней после отмены НФ. показали, что эффективность препарата у этих 5 больных восстановилась, хотя и не полностью.

3.10. Сравнение развития толерантности к нитратам и ниФедипину.

Выявленное нами сходство в эффективности ИД и НФ, а также потенциальная возможность развития толерантности к обоим этим препаратам при их регулярном приеме, позволили предположить, что и в развитии толерантности к ним может существовать определенная связь.

Для проверки этой гипотезы мы провели специальное исследование, в котором сравнивали развитие толерантности к ИД и НФ у 15 больных стабильной стенокардией напряжения с помощью рандомизированного перекрестного метода. ИД и НФ назначали в течение 2 мес. Использовали эффективные разовые дозы препаратов: ИД от 10 до 30 мг, НФ - от 20 до 30 мг. Частота приема была фиксированной (4 раза в день).

Выраженность и продолжительность антиангинального эффекта обоих препаратов при однократном назначении была примерно одинаковой. На фоне регулярного применения ИД и НФ отмечалось уменьшение и продолжительности и выраженности антиангинального эффекта, причем степень этого уменьшения при применении ИД была несколько больше, чем *при применении НФ. Индивидуальный анализ показал, что развитие толерантности к ИД регистрировались у 9 из 15 больных, к НФ - у 8 из 15 больных. У 6 больных отмечалось развитие толерантности к обоим препаратам, у 4 - отсутствие развития толерантности к обоим препаратам. Таким образом, можно утверждать, что существует связь между вероятностью развития толерантности к ИД и к НФ у одних и тех же больных.

4. Возможно ли предотвратить развитие толерантности к нитратам?

Доказательство клинической значимости развития толерантности к

нитратам заставило искать способы борьбы с этим явлением. Способы эти могут быть следующими.

4.1. Увеличение дозы препарата.

Повышение дозы нитратов в случае ослабления юс действия.как правило, дает лишь временный эффект, через некоторое время наблюдается развитие толерантности и к увеличенной дозе препарата. Тем не менее на практике такой прием нередко бывает полезным, особенно в тех случаях, когда терапия нитратами проводится в течение не очень длительного времени. Так. при внутривенном введейии НГ ослабление эффекта часто наблюдается уже в течение первых суток его применения, что вынуждает врачей увеличивать скорость введения препарата.

4.2. Назначение нитратов в минимально эффективных дозах.

Этот способ основан на том. что вероятность развития толерантности к нитратам и ее выраженность в среднем прямо пропорциональны дозе препарата (W.Jansen et al.,1988). Мы показали значительную индивидуальную вариабельность эффективных разовых доз нитратов (см.выше). Следовательно, при назначении фиксированных доз нитратов в ряде случаев может наблюдаться избыточное их поступление в организм. при этом, соответственно, увеличивается риск развития толерантности. Поэтому мы рекомендуем, прежде чем начать терапию нитратами, попытаться определить чувствительность больного к ним. Это не трудно сделать, оценив, например, реакцию систолического АД на прием первой дозы препарата (оно должно снижаться на 10-15 мм.рт.ст). Если это невозможно, то мы рекомендуем начинать лечение ИД с приема 10 мг и в дальнейшем пытаться корректировать разовую дозу, исходя из клинической эффективности препарата.

4.3. Назначение препаратов иной химической структуры.

Высказывалось предположение, что при приеме изосорбид-5-мононит-

рата (ИМН) выраженность ослабления эффекта будет меньше, чем при приеме ИД (К. May et al..1991). Проведенное нами рандомизированное перекрестное исследование показало, что степень ослабления эффекта ИД и ИМН при их регулярном назначении примерно одинакова. Имеются литературные данные о том. что при назначении ряда новых препаратов относящихся к группе нитратов (в частности, никорандила). выраженность толерантности значительно меньше, чем при назнчении ИД. Эти данные, однако, требуют подтверждения в клинических исследованиях.

4.4. Различные способы прерывистого назначения нитратов.

В основе прерывистого способа назначения нитратов лежит принцип создания в течение суток периода, свободного от.действия препарата

("nitrate-free interval"). Наличие такого периода, как считается, позволяет восстанавливать чувствительность к препарату (R.Blaslni. 1984). Проблема состоит в том. что многие способы прерывистого назначения нитратов фактически не обеспечивают создания такого периода. Так, в наших исследованиях было показано, что даже после приема обычной таблетки ИД (нитросорбида) в крови длительное время (до 8-12 ч) присутствуют его метаболиты - изосорбид-2-мононитрат и изо-сорбид-5-мононитарт, которые, как было показано, могут быть ответственными за развитие толерантности (J. Abrams,1987).

Прерывисто могут назначаться самые различные ЛФ нитратов: обычные таблетки, таблетки пролонгированного действия, трансдермальный и буккальный НГ. Мы провели изучение двух различных видов прерывистого применения нитратов.

А. Прерывистый прием нитратов в (Виксиуованные сроки. С помощью рандомизированного, перекрестного, контролируемого плацебо метода у 17 больных стабильной стенокардией напряжения проведено сравнительное изучение эффективности непрерывного и прерывистого назначения обычных таблеток ИД (нитросорбида). Каждый больной получал 2 2-х месячных курса лечения ИД - постоянный прием ИД по 10-30 мг 4 раза в день (в 7.00. 12.00, 17.00 и 22.00) и прерывистый прием ИД 2 раза в день (в' 7.00 и 17.00). Во время прерывистого приема ИД в 12.00 и в 22.00 больные получали плацебо. ФДИ проводили с первой дозой препарата и в конце 2-х месячного периода лечения. Каждое ФДИ с препаратом контролировалось соответствующим ФДИ с плацебо. Кроме того, каждому больному проводили суточное ЭКГ-мониторирование: дважды в контрольном периоде (КП), а также в начале и в конце каздого периода приема ИД.

2 больных стенокардией 3-го функционального класса выбыли из исследования, поскольку не смогли принимать ИД прерывисто вследствие частых приступов стенокардии. Оставшиеся 15 больных закончили исследование, его результаты представлены на рис.7.

По средним данным, на фоне непрерывного применения ИД отмечалось статистически достоверное уменьшение выраженности антиангинального эффекта через 2,5 и 7 ч после приема препарата. На фоне прерывистого приема ИД статистически значимого ослабления эффекта ИД не наблюдалось, однако тенденция к уменьшению эффективности все же имелась. Данные индивидуального анализа показали, что эта тенденция не была случайной: у 5 больных из 15 на фоне прерывистого приема ИД отмечалось исчезновение антиангинального эффекта через 2 ч (при

НЕПРЕРЫВНЫЙ ПРИЕМ

ПРЕРЫВИСТЫЙ ПРИЕМ

4

6

8

7

5

01 23456 1 ч

0

2 3 4 5 6 7 ч

Рис.7. Сравнение непрерывного (4 раза в день) и прерывистого (2 раза в день) назначения ИЛ в течение 2 мес у 15 больных. По оси абсцисс - время после приема препарата. По оси ординат - продолжительность нагрузки до возникновения приступа стенокардии средней интенсивности (Т ,мин). О - однократный прием. Р - регулярное назначение. Достоверность различий с плацебо (Ш1) и между однократным и регулярным назначением: * р<0,05; ** р<0.01.

непрерывном приеме ИД исчезновение эффекта наблюдалось у 7 больных из 15). Через 5 ч после приема препарата на фоне его прерывистого назначения эффект сохранялся лишь у 1 больного (при однократном назначении эффект через 5 часов регистрировался у 6 больных).

Таким образом, данные ФДИ показали, что при прерывистом назначении ИД 2 раза в день - утр9м и вечером - в течение 2 мес его эффективность снижается в несколько меньшей степени, чем при непрерывном его назначении, однако разительных отличий в степени развития толерантности при этих двух способах назначения ИД выявлено не было.

По данным суточного ЭКГ-мониторирования, в первые дни приема продолжительность эпизодов ишемии миокарда (ЗИМ) достоверно снизилась (в сравнении с КП) при обоих способах назначения ИД. Через 2 мес лечения ни при прерывистом, ни при непрерывном приеме ИД достоверного уменьшения продолжительности ЗИМ уже не регистрировалось. Иными словами, ни один из способов назначения ИД не обеспечивал сохранение эффекта препарата через 2 мес в отношении продолжительности ЗИМ за сутки.

Анализ закономерности возникновения ЗИМ- в течение дня . показал, что в утренние часы (с 7 до 12 ч) в первые дни лечения оба метода давали примерно одинаковый эффект. В это же время в конце прерывистого периода приема ИД сохранился его достоверный эффект, тогда как при непрерывном назначении ИД эффект существенно уменьшался. Иная

НЕПРЕРЫВНЫЙ ПРИЕМ

20j мин

15

7-12 ч 12-17 ч

ПРЕРЫВИСТЫЙ ПРИЕМ

17-22 ч

ю-

до! Ил

7-12 ч

|контрольный период

12-17 ч

[~| 1-й день

лечения

17-22 ч

через 2 мес лечения

Рис. 8.

Распределение эпизодов ишемии миокарда (ЭИМ) в течение дня при прерывистом и непрерывном назначении ИД у 15 больных. По оси ординат - продолжительность ЭИМ в мин.

картина наблюдалась в интервале от 12 до 17 ч. Постоянный прием ИД способствовал уменьшению продолжительности ЭИМ в это время как в начале, так и в конце лечения. При прерывистом назначении ИД в это время наблюдалось парадоксальное увеличение продолжительности ЭИМ. особенно выраженное в конце лечения. По-видимому, это было проявлением так называемого феномена рикошета (rebound phenomenon), развивающегося в период, свободный от приема препарата.

Реакция на прерывистое назначение ИД была неодинаковой у разных больных. У 6 больных на фоне прерывистого назначения ИД отмеченно увеличение продолжительности ЭИМ на 20% и более. У всех этих больных диагностировалась стенокардия 3-го функционального класса и низкая переносимость физической нагрузки, у 4 из них регулярно возникали приступы стенокардии в покое.

Б. Спорадический прием нитратов, т.е. их прием перед предполагаемыми приступами стенокардии. Эффективность такого применения нит-

ратов мы изучили у 14 больных стабильной стенокардией напряжения 2-го или 3-го функционального класса. Использовали наиболее удобную для такого приема ЛФ нитратов - буккальный НГ (препарат тринитролонг), позволяющий быстро (в течение 1-2 мин) получить анитанги-нальный эффект и поддерживать его в течение 2-3 часов. Больных инструктировали апплицировать пластинку буккального НГ за 5-10 мин. до предполагаемой физической нагрузки, которая может вызвать появление приступа стенокардии, и воздерживаться от его использования в остальное время. В начале и в конце 2-х месячного периода применения буккального НГ проводили ФДИ с разовой дозой препарата, а также суточное ЭКГ-мониторирование.

2 больных (оба со стенокардией 3-го функционального класса) выбыли из исследования из-за невозможности принимать препарат спорадически. остальные 12 с успехом использовали спорадический прием НГ в течение 2 мес. В конце периода лечения, по данным ФДИ, отмечалось лишь незначительное (но статистически достоверное) снижение эффективности препарата. По данным индивидуального анализа, ни у одного из больных не отмечалось потери эффекта буккального НГ.

Суточное ЭКГ-мониторирование выявило существенное уменьшение продолжительности ЗИМ на фоне спорадического применения буккального НГ (в среднем в 2 раза). Большинство сохранявшихся на фоне спорадического применения буккального НГ ЗИМ возникали либо в конце действия препарата, либо вскоре после его окончания, причем значительная их часть не сопровождалась появлением стенокардии.

Недавно с помощью метода ФДИ мы показали, что феномен рикошета у некоторых больных может возникать после применения единственной дозы буккального НГ и проявляться не только снижением переносимости физической нагрузки, но и уменьшением болевой чувствительности к ишемии миокарда (С.Ю.Марцевич и др. ,1992). По-видимому, именно возникновением этого феномена и объяснялось наблюдавшееся нами учащение бессимптомных ЗИМ на фоне спорадического назначения буккального НГ.

В реальности феномена рикошета при применении буккального НГ и его клинической значимости нас убедил еще один наблюдавшийся нами случай, когда у больного 53 лет с типичной стабильной стенокардией напряжения 3-го функционального класса, с поражением 2 основных коронарных артерий, по данным коронарографии, сразу после рассасывания пластинки буккального НГ отмечалось резкое снижение переносимости физической нагрузки. Приступы стенокардии, возникавшие в этот

период, носили несколько необычный характер, продолжались дольше, чем обычно. После одной из физических нагрузок, выполненных сразу после окончания действия препарата, у больного возник длительный ангинозный приступ, был диагностирован острый мелкоочаговый инфаркт миокарда. Нам известны также случаи, когда у больных с хорошим клиническим эффектом буккального НГ, подтвержденным пробами с физической нагрузкой, на фоне терапии неожиданно возникали достаточно тяжелые осложнения, включая развитие острого инфаркта миокарда. Нельзя исключить, что это было следствием именно безболевой ишемии мио-карада, возникавшей в период последействия лекарства в ответ на физическую нагрузку.

Описанные ситуации являются крайними вариантами феномена последействия и вовсе не свидетельствуют о невозможности прерывистого приема нитратов. Как показывает проводимое в настоящее время исследование (Н.П.Кутишенко), у большинства больных стабильной стенокардией напряжения этот синдром выражен незначительно или отсутствует вовсе. Однако из-за того, что заранее идентифицировать больных, у которых может появиться этот феномен, сложно, мы считаем необходимым соблюдение следующих принципов прерывистого назначения нитратов:

1. Прерывистое назначение нитратов возможно только у больных стаСильной формой заболевания.

2. Не следует назначать нитраты прерывисто больным с приступами стенокардии в покое (даже при стабильном ее течении), а также больным с доказанным наличием частых бессимптомных ЗИМ.

3. Следует предостерегать больных от значительного расширения физической активности на фоне прерывистого применения нитратов, даже если эта активность не вызывает появления приступов стенокардии.

4. Не следует, как правило, рекомендовать снятие с десны пластинок или таблеток буккального НГ после окончания физической активности (как делают некоторые авторы - 3.АЬгапв,1985) с целью уменьшения суммарной дозы препарата и уменьшения риска развития толерантности.

5. Если действие препарата заканчивается (больной должен иметь примерное представление о его продолжительности), не следует давать физических нагрузок, которые обычно могут вызвать появление приступа стенокардии. Если последнее все же необходимо, нужно принять следующую дозу препарата.

Можно заключить, что прерывистое применение нитратов наиболее приемлемо для больных стенокардией 2-го функционального класса. При стенокардии 3-го функционального класса прерывистое применение нитратов также возможно, однако с этой целью лучше назначать ЛФ пролонгированного действия (например, такие препараты как изо-кет-ретард и элантан-ретард), которые, по нашим данным, в отличие от обычных таблеток, не дают феномена последействия.

4.5. Чередующийся прием нитратов.

Этот способ предупреждения толерантности - оригинальный, предложенный нами. Он заключается в попеременном назначении нитрата и препарата другого механизма действия в течение дня. В испытанной нами схеме (прием таблеток ИД 2 раза в день - утром и вечером и приеме НФ 2 раза в день - днем и на ночь) данный способ обеспечивал такую же степень "сохранности" эффекта ИД, как и его прерывистое назначение. При этом, однако, промежутки между действием ИД были как бы "заполнены" эффектом НФ.

4.6. Назначение препаратов-корректоров.

Поскольку ряд препаратов (см. выше) способны потенцировать действие нитратов, постольку можно предположить, что они при совместном назначении с нитратами будут предотвращать развитие толерантности к ним.Однако исследования по совместному применению нитратов и препаратов-корректоров единичны, их данные противоречивы. В настоящее время в отделе профилактической фармакологии выполнены исследования по изучению влияния доноров БН-групп (метионина) и ИФПА на развитие толерантности к нитратам (М.П.Козырева, М.К. Вакуловская). Мы располагаем лишь предварительными результатами этих исследований, однако очевидно, что они дали неоднозначные результаты: у некоторых больных назначение препаратов-корректоров повышало эффективность нитратов, у других подобного действия отмечено не было.

На сегодняшний день можно лишь утверждать, что совместный прием нитратов и препаратов-корректоров в принципе возможен и не вызывает у большинства больных каких-либо неблагоприятных эффектов. Однако исключить возможность последних все же нельзя, поскольку имеются отдельные наблюдения (в том числе и наши собственные), свидетельствующие о возможности ухудшения ишемии миокарда под влиянием ИФПА за счет вызванного ими синдрома обкрадывания.

4.7. Дифференцированный подход к лечению нитратами с учетом возможности развития толерантности к ним.

Доказательство неизбежности развития толерантности к нитратам

заставило многих ученых пересмотреть основные принципы их назначения. Так. стали утверждать, что с помощью нитратов вообще невозможно обеспечить профилактику приступов стенокардии в течение 24 ч и что поэтому нитраты следует назначать лишь прерывисто (Н. L. Fung, 1992, U. Thadanl. 1992). Наши данные свидетельствуют о том, что это утверждение верно лишь отчасти.

Мы отобрали группу из 5 больных у которых назначение нитратов, по данным предыдущих исследований, не сопровождалось заметным ослаблением эффекта. Этой селективной группе больных назначали препарат ИМН пролонгированного действия (оликард). обеспечивающий при однократном приеме выраженный антиангинальный эффект длительностью не менее 12 ч. в течение 2 мес 2 раза в день. Казалось бы. такой способ назначения препарата должен с большой вероятностью вызвать развитие толерантности. Однако, у обследованных больных к концу лечения эффект не ослабевал, более того, он становился более равномерным, за счет чего в утренние часы (через 10-12 ч после приема предыдущей дозы) сохранялось достаточно выраженное действие препарата, избавлявшее больных от часто возникающих в это время приступов стенокардии.

Такие больные могут в полной мере испытать на себе преимущества ЛФ пролонгированного действия, принимая их всего 2 раза в день. К сожалению, заранее идентифицировать больных, у которых толерантность к нитратам не будет развиваться, практически невозможно. Мы считаем, тем не менее, что если существует необходимость (и только в этом случае) поддержания эффекта нитратов в течение всех суток, их надо назначать именно таким образом, чтобы обеспечить присутствие препарата в организме в течение 24 ч. Безусловно, у части больных при этом разовьетя толерантность к нитратам (у большинства, однако, она будет лишь частичной). Задача врача будет заключаться в своевременном выявлении ослабления эффекта и принятии соответствующих мер (увеличении дозы, замене нитратов на препараты других групп, назначении препаратов-корректоров).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

После рассмотрения полученных нами данных возникает вопрос, как же все-таки следует назначать нитраты, чтобы обеспечить их высокую клиническую эффективность и одновременно свести к минимуму риск развития толерантности? Как ни покажется странным, проще сказать, как нельзя назначать нитраты: их нельзя назначать шаблонно, по 1

таблетке 3 раза в день, без учета того, какой препарат и какому больному назначается. Основные принципы, которые мы рекомендуем соблюдать при назначении нитратов больным ИБС, изложены в "Практических рекомендациях" (см. ниже).

Основной целью нашей работы было доказательство значимости ряда проблем, возникающих при терапии антиангинальными препаратами больных ишемичеекой болезнью сердца. Надеемся, что нам удалось показать, что рефрактерность к антиангинальным препаратам, развитие толерантности к ним, возникновение синдррма "рикошета" - не надуманные проблемы, выявленные фармакологами в экспериментальных исследованиях, а реальные явления, с которыми сталкивается каждый практический врач. Учет этих явлений, попытка предупреждения их, по нашему глубокому убеждению, позволяют значительно повысить качество лечения больных и, можно надеяться, повлиять на течение болезни в целом.

Обозначенные в нашей работе проблемы вовсе не обезоруживают практического врача. Они лишь подчеркивают необходимость творческого подхода к лечению, глубоких знаний клинической фармакологии и еще раз свидетельствуют"о верности принципа дифференцированной терапии ИБС. предложенного в 1973 г. Л.А.Мясниковым и В. И.Метелицей. Хотелось бы верить, что некоторые из предложенных нами рекомендаций внесут хотя бы небольшой вклад в проблему повышения эффективности медикаментозной терапии больных ИБС.

ВЫВОДЫ

1. Фармакодинамические исследования у больных стабильной стенокардией напряжения - повторные нагрузочные пробы на тредмиле, проводимые до и после назначения препарата, критерии прекращения которых строго одинаковы и заключаются в достижении типичного приступа стенокардии. - позволяют с высокой точностью оценивать антианги-нальный эффект препарата, выявить наличие рефрактерности к нему при разовом назначении и оценивать развитие толерантности при регулярном применении. %

2. Рефрактерность к антиангинальным препаратам - весьма неоднородное явление. Она может быть истинной, не зависящей от лекарственной формы и дозы препарата, и мнимой, связанной с применением неадекватной дозы препарата или его лекарственной формы, а также со сниженной чувствительностью к препарату.

3. Истинная рефрактерность к антиангинальным препаратам - нитратам и антагонистам кальция - явление, встречающееся сравнительно редко. Она, как правило, не может быть устранена и свидетельствует о нецелесообразности назначения данного препарата,вообще.

4. Мнимая рефрактерность к антиангинальным препаратам - значительно более распространенное явлениние. Его характерной чертой является возможность устранения с помощью увеличения дозы препарата, применения более совершенных лекарственных форм, назначения препаратов-корректоров.

5. Наличие объективной информации о всех новых антиангинальных препаратах и лекарственных формах и доведение этой информации до сведения практических врачей - важнейшее условие повышения эффективности терапии антиангинальными препаратами.

6. Существуют препараты, способные повышать чувствительность больных к нитратам и нифёдипину и в ряде случаев ликвидировать имеющуюся рефрактерность к ним. К этим препаратам относятся доноры сульфгидрильных групп (например. ■ метионин), а также ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин. При повышенной чувствительности .больного к нитратам и нифёдипину эти препараты могут оказывать противоположное действие и ухудшать их эффективность.

7. Развитие толерантности к нитратам в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей больного. У некоторых больных регулярный прием нитратов довольно быстро (в течение 1-2 месяцев) приводит к полной потере эффекта. Вместе с тем. у части больных даже постоянный прием нитратов в больших дозах в течение длительного времени не приводит к клинически значимому ослаблению эффекта.

8. Регулярный прием нифедипина в течение 1-2 месяцев приводит к развитию толерантности у части больных (примерно у половины), причем иногда может наблюдаться полная потеря эффекта этого препарата.

9. Существует связь - между развитием толерантности к нитратам и нифёдипину у одних и тех же больных.

10. Прерывистый прием нитратов - их назначение в фиксированные сроки в течение дня - лишь частично позволяет предупредить развитие толерантности к препарату. В ряде случаев при прерывистом назначении нитратов развивается синдром "рикошета", который иногда может проявляться появлением безболевой ишемии микарда.

11. Спорадический прием нитратов - перед ситуациями, провоцирующими обычно возникновение приступа стенокардии,- возможен у большинства больных стабильной стенокардией напряжения 2-го и у части

больных 3-го функционального класса. Он позволяет предупреждать появление приступов стенокардии и значительно улучшает переносимость физической нагрузки. Такой способ назначения нитратов, как правило, не вызывает развития толерантности.

12. Больным с более тяжелым течением заболевания - низкой переносимостью физической нагрузки, приступами стенокардии в покое, а также больным с частыми эпизодами безболевой ишемии миокарда - показан постоянный прием нитратов в адекватных дозах. При появлении признаков толерантности к нитратам таким больным следует рекомендовать их постепенную отмену и назначение антиангинальных препаратов других групп, в первую очередь антагонистов кальция из группы ди-гидропиридинов.

13. Следует избегать любых форм прерывистого назначения нитратов у больных с нестабильной стенокардией.

14. На фоне регулярного применения трансдермального нитроглицерина наблюдается развитие перекрестной толерантности к таблеткам нитроглицерина, принимаемым под язык.

15. При применении лекарственных форм нитратов пролонгированного действия возможно развитие тахифилаксии (быстрой толерантности),

16. Рефрактерность к антиангинальньм препаратам, развитие толерантности к ним - реальные явления, с которым сталкивается в клинике' каждый врач. Учет этих явлений, попытка предупредить их позволяют значительно улучшить качество лечения больных ишемической болезнью сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходима четко отлаженная система проведения испытаний всех новых ААП, позволяющая оперативно давать их сравнительную (с уже известными препаратами) оценку. Лишь доказательство преимуществ новых ААП перед уже существующими может служить поводом для рекомендации первых для клинического применения. Полученная таким образом информация должна доводиться до сведения практических врачей. Наличие такой системы позволит исключить практикующееся в настоящее время применение малоэффективных или даже неэффективных препаратов (из числа новых).

2. Целесообразно исключить из применения малоэффективные препараты из группы нитратов, включая пентаэритритол тетранитрат (эри-нит), ряд препаратов НГ для приема внутрь (формы мите), ряд препа-

disease//Eur. J. СИ п. Pharmacol.- 1987,- Vol. 32.- P. 5-10.

24. Metelltsa V. I., Martsevlch S.Yu.. Kozyreva M.P.. Slastnlkova I.D., Blagodatskikh S.V.. Plotrovskll V.K. Non-SH-contalnlng ACE-inhibitor perlndopril potentiates the efficacy of lsosorblde fllnltrate In patients with stable angina pectoris (abstract)//Eur. Heart J.- 1991,- Vol. 2,- Suppl.- P. 81.

25. Metelltsa V.I.. Martsevlch S.Yu.. Slastnlkova I.D.. Slmkhaev L.S., Blagodatsklkh S. V. Pharmacodynamics of different isosorbl-3e-5-mononltrate formulations In patients with stable angina pectoris //Eur. J. Pharmacol.- 1990,- Vol. 183.- P. 519-520.

26. Martsevlch S.Yu.. Metelltsa V. I., Rumlantsev D.O., Plotrovskll V.K., Slastnlkova I.D., Egorov L.V., Vygodln V.A. Sevelopment of tolerance to nifedipine In patients with stable mglna pectorls//Brtt. J. Clin. Pharmacol.- 1990.- Vol. 29.- P. 339-346.

27. Metelltsa V.I.. Martsevlch S.Yu., Kozyreva M.P.. Slastnlkova t.D. Enhancement of the efficacy of lsosorblde dlnltrate by ;aptopril in stable angina pectorls/Aimer. J. Cardiol. - 1992,-/01. 69.- P. 291-296.

28. Martsevlch S.Yu., Metelltsa V.I.. Kozyreva M.P. ACE-lnhibltor )erindoprll can enhance the efficacy of nifedipine in patients with stable angina pectoris. In: Inhibition of the Renin-Angiotensin System - Recent Advances. P. Sever. G.MacGregor. eds. Proceedings of ;he First Aslan-Paslfic Symposium on ACE-lnhlbltlon. ¡ardlner-Caldwell Communications Ltd., Hong-Kong, 1993, P. 322-324.

29. Martsevlch S.Yu., Koutishenko N. P., Metelltsa V. I. Withdrawal ihenomenon after abrupt cessation of nifedipine in stable angina )ectorls//Int. J. Cardiol, (accepted for publication).

30. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В., Козырева М.П., ¡очкарева Е.В. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения г больных стенокардией//Тер. арх.- 1993,- No 9.- С. 34-40.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ФК - функциональный класс

ФДИ - фармакодинамические исследования

ЭИМ - эпизоды ишемии миокарда

КП - контрольный период

ААП - антиангинальные препараты

ЛФ - лекарственная форма

нг - нитроглицерин

ид - изосорбида динитрат

НФ - нифедипин

вп - верапамил

имн - изосрбид-5-мононитрат

ИФПА - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин