Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Синдром остеопении у подростков с нарушением содержания микроэлементов

На правах рукописи

ВОРОБЬЕВА АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА

СИНДРОМ ОСТЕОПЕНИИ У ПОДРОСТКОВ с НАРУШЕНИЕМ СОДЕРЖАНИЯ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 АПР 2013

Москва-2013

005051297

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель:

Заслуженный врач Российской Федерации >

Доктор медицинских наук, профессор Захарова Ирина Николаевна

Официальные оппоненты: . - - ■

Эрдес Светлана Ильинична, доктор медицинских наук, профессор - ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинской университет имени И.М. Сеченова Минздрава России / заведующая кафедрой пропедевтики • детских болезней педиатрического факультета

Макарова Зинаида Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор - ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России / кафедра поликлинической педиатрии, профессор •

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук

Защита состоится «9» 04 2013 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.01 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123955, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в: фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 •

Автореферат разослан « » М^Р^Й 2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Зыков Валерий Петрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы. Известно, что этиопатогенез остеопороза взрослых неразрывно связан с возрастными особенностями формирования и минерализации костного скелета у детей [Э^таэ Р.О. й а1 (1983), ОатЬасЬег М.А. & а1 (1998), Бетог^о Т.А. ег а1 (1999), Щеплягина Л.А. с соавт. (2003)]. Критическими периодами для формирования генетически запрограммированного пика костной массы являются первые три года жизни ребенка, а также период полового созревания [Котова С.М. с соавт. (2002)]. Упущенные возможности для своевременной коррекции нарушений • минерализации костной ткани в эти периоды жизни ребенка оказывают негативное влияние на физиологическое развитие скелета в дальнейшем. У 10-30% практически здоровых детей в возрасте от 5 до 16 лет выявлено снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [Щеплягина Л.А. с соавт. (2004)].

В настоящее время систематизированы факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей и подростков. Выделяют генетические, гормональные, внешне-средовые (особенности питания, стиль жизни, двигательная активность, прием лекарственных препаратов) факторы риска. Роль кальция, витамина О, фосфора, магния в формировании минеральной плотности костной ткани широко представлена в литературе [Ребров В.Г. с соавт. (2003), Баранов А.А. с соавт. (2006)]. В последние годы обращено внимание на значимость ряда микроэлементов в развитии скелета и поддержании его структуры [Скальный А.В. с1 соавт. (2004), Оберлис Д. с соавт. (2008), Беневоленская Л.И. с соавт. (2009)]. Это касается, прежде всего, таких эссенциальных микроэлементов, как медь (Си), цинк марганец (Мп) и условно эссенциального - бора, поскольку часть из них входит в состав биологически активных веществ и ферментов, принимает участие в метаболических и иммунных процессах, определяет функциональное состояние различных органов и систем. Исследования, проведенные в США, показывают, что не только дефицит Са, но и недостаточность Си, фтора, Гу/^, кремния, бора, Ъъ, Мп ведет к росту числа костных деформаций [Бергнер, 1998]. Результаты эпидемиологических и клинических исследований подтверждают высокую частоту микро- и макроэлементного дисбаланса у здоровых и больных детей [СгаЬекПз А.11.(2003), Транковская Л.В.(2004)]. Наиболее

3

выраженные изменения были отмечены у взрослых и детей, проживавших в неблагоприятных экологических условиях в условиях мегаполиса [Одинаева Н.Д. (2001), Попова В.А. (2003), Grabeklis A.R.(2003), Сивочалова О.В. (2003), Lobanova Y.N. (2003), Транковская JT.B.(2004), Лучанинова В.Н.(2006)].

Метаболизм костной ткани тесно связан с гомеостазом Са и фосфора, составляющих неорганическую часть костного матрикса (на 35 и 50% соответственно). Есть указания на то, что наиболее интенсивное воздействие Са на кость отмечается в препубертатном периоде [Щеплягина Л.А.(2005)]. В целом, несмотря на актуальность проблемы нарушений костного метаболизма в детском возрасте, в России она еще относится к разряду малоизученных. Отсутствуют исследования, посвященные значимости дисбаланса микроэлементов у подростков при остеопенических состояниях.

I

Цель работы - изучить обеспеченность макро- и микроэлементами подростков со сниженной минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) на фоне различных патологических состояний для оптимизации диагностики и коррекции остеопении.

Задачи исследования:

1. Определить наличие, частоту и степень выраженности остеопении у подростков с различной соматической патологией с помощью денситометрии методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника.

2. Изучить роль факторов риска и физического развития подростков на состояние минеральной плотности костной ткани у подростков с различной соматической патологией.

3. Выявить наличие дисбаланса микро- и макроэлементов у подростков при хроническом гастродуодените, недифференцированной дисплазии соединительной ткани, артериальной гипертензии. Охарактеризовать особенности и степень выраженности дисбаланса микро- и макроэлементов у подростков в зависимости от характера патологического процесса. Уточнить наличие корреляционных взаимосвязей между исследуемыми микроэлементами (бор, цинк, медь, марганец) и МПКТ. Определить точность оценки состояния

4

МПКТ через комплекс микроэлементов (бор, цинк, медь, марганец) методом линейной регрессии.

4. Оценить эффективность комбинированного препарата, содержащего соли кальция (карбонат + цитрат), витамин О и микроэлементы для коррекции дисбаланса микро- и макроэлементов при остеопении у подростков.

Научная новизна исследования. На основании проведенных исследований впервые при хроническом гастродуодените, системной дисплазии соединительной ткани, артериальной гипертензии дана комплексная оценка показателей МПКТ, состояния фосфорно-кальциевого обмена, содержания в волосах бора, цинка, меди, марганца, участвующих в костеобразовании. Определена значимость факторов риска для снижения МПКТ у подростков. Выявлено, что среди подростков с низким физическим развитием увеличивается частота выраженных нарушений МПКТ (22%), по сравнению с подростками с нормальными показателями ВМО (5%) (р<0,05). Дана оценка физического развития при различной степени остеопении у подростков. Установлено, что 46% обследованных подростков имели снижение МПКТ. Все пациенты имели недостаточное потребление кальция, но более выражено оно было у больных со сниженными показателями МПКТ (с среднем 422мг), что достоверно ниже, чем у подростков с нормальными значениями МПКТ - 855мг (р<0,05), при норме 1300 мг\сут. Уровень Са в утренней порции мочи был достоверно меньшим у пациентов со снижением МПКТ (1,35±0,01) по сравнению с подростками без остеопении (2,69±0,14). Выявлена зависимость выраженности дисбаланса микроэлементов в зависимости от соматической патологии Впервые в педиатрической практике оценена степень дисбаланса микроэлементов, участвующих в костеобразовании. У пациентов со снижением МПКТ наблюдались достоверные выраженные изменения: снижение бора до 1,18±0,11 (норма 1,7±0,02) и марганца до 0,41±0,05 (норма 0,625±0,08), повышение меди -12,2±0,5 (норма 10,0±0,1) и цинка - 226,6±12,7 (норма 200,0±0,18). Проведена оценка эффективности применения комбинированного препарата кальция с витамином О и микроэлементами.

Практическая значимость. Обнаружена высокая частота остеопенического синдрома у подростков с различной

5

соматической патологией (46%), особенно в сочетании с низкими показателями физического развития. Проведение денситометрии методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника с определением МПКТ необходимо для своевременного выявления и проведения лечебных мероприятий у подростков с остеопенией. Выявлено достоверно большее количество подростков со снижением МПКТ при системной дисплазии соединительной ткани, нежели чем при артериальной гипертензии (критерий ХИ-квадрат р<0,05). Группа детей с системной дисплазией соединительной ткани, должна наблюдаться более тщательно, с ежегодным динамическим контролем. Выявленный нами дисбаланс макро- и макроэлементов (бора, Си, Мп и ЪхС) в организме подростков с остеопенией позволяют рекомендовать им длительный, не менее одного года, прием комбинированного препарата Са с микроэлементами. Доказана безопасность длительного применения комбинированного препарата Са с витамином О и микроэлементами у подростков.

Связь с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с отраслевой научно-исследовательской программой ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, осуществляемой на кафедре педиатрии. .Тема диссертации утверждена на заседании Совета педиатрического факультета ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (протокол № 8 от 14 декабря 2010 года). ,

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Выявлены и охарактеризованы факторы риска развития остеопенического синдрома у подростков

2. Выявлена целесообразность включения в план обследования подростков денситометрии методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и микроэлементного исследования волос для своевременного диагностирования остеопенического синдрома и микроэлементозов.

3. Определена эффективность и безопасность длительного применения комбинированного препарата Са с витамином Д и микроэлементами для коррекции остеопенического синдрома у подростков.

Внедрение результатов исследования в практику. Исследования внедрены в практическую деятельность педиатрического отделения Тушинской детской городской больницы г. Москвы. Основные научные положения," а также разработанные диагностические программы и рекомендации используются в научной, педагогической работе кафедры педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.

Апробация диссертации состоялась на расширенном совместном заседании кафедр педиатрии и детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и сотрудников ГБУЗ г. Москвы Тушинской детской городской больницы Департамента здравоохранения г. Москвы 14 ноября 2012г.

Личньщ вклад автора. Разработка дизайна научного исследования по выбранной тематике, подбор, клинико-анамнестическое обследование пациентов, забор анализов для лабораторного исследования, статистическая обработка полученных результатов, их анализ и оценка проводилась лично диссертантом. Разработана методика обследования подростков с целью ранней диагностики и прогнозирования ' остеопенического синдрома, выявления дисбаланса макро- - и микроэлементов и своевременной их коррекции.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых научных журналах, определённых Высшей аттестационной комиссией. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов и объема исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 124 отечественных и 56 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 19 рисунками и 6 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на кафедре педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России в период с -2007 по 2012 год. Набор детей проводился на базе педиатрического отделения Тушинской детской городской больницы г. Москвы.

В исследование включено 102 подростка с вегетативной дисфункцией в возрасте от 41 до 17 лет (84 мальчика и 18 девочек). Среди них у 30 человек выявлен хронический гастрит или гастродуоденит, у 31 больного - недифференцированный синдром дисплазии соединительной ткани. У 41 подростка диагностирована эссенциальная артериальная гипертензия. Диагноз ставился на основании анамнестических, клинико-лабораторных,

инструментальных методов исследования. Проводились:

1. Оценка суточного потребления кальция (расчет по таблицам на основании опросника по оценке количества и частоты потребления продуктов в домашних условиях в течение 3-4 дней) с использованием формулы: Суточное потребление кальция (мг) = кальций молочных продуктов (мг) + 350мг [Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. (2009)]; исследование экскреции кальция с мочой.

2. Денситометрия методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника с определением BMD - минеральной плотности костной ткани. Исследование проводилось на базе КБ №86 ФМБА России (к.м.н. Смолев Д.М.).

3. Динамическое исследование содержания микроэлементов в волосах: бора, меди, марганца - методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой; цинка - методом атомно-эмиссионной спектрометрии проводилось на базе Центра биотической медицины (Москва).

4. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «MS EXCEL» и «STATIATICA». Рассчитывали средние показатели, их ошибки, коэффициент Фишера, использовались параметрические и непараметрические критерии, определялся коэффициент ранговой корреляции по Пирсону, параметрический t-критерий по Стьюденту, частный коэффициент корреляции, линейная регрессия, проводился

дисперсионный анализ. Результаты считались статистически достоверными при р < 0,05.

Таблица 1.

Объем проведенных клинико-лабораторных и

Методы исследования Количество

Анамнез жизни, заболевания, генеалогический анамнез 102

Оценка физического развития 102

Общие клинико-лабораторные исследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи) 102

Биохимическое исследование крови 102

Биохимическое исследование суточной мочи 102

Электрокардиография (ЭКГ) 102

Кардиоинтервалография (КИГ) 102

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) 41

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) 30

Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек 102

Копрологическое исследование 30

Ультразвуковое исследование сердца 72

Денситометрия поясничного отдела позвоночника 102

Определение содержания микроэлементов (бор, медь, марганец, цинк) в волосах 102

Статистическая обработка данных 102

При поступлении в педиатрическое отделение Тушинской детской городской больницы всем детям осуществлялось клинико-лабораторное обследование, включавшее сбор анамнеза, оценку объективного статуса больного, проведение клинического и биохимического исследования крови (общий белок, щелочная фосфатаза, мочевая кислота, общий билирубин, АЛАТ, АСАТ, глюкоза, кальций, фосфор, натрий, калий, хлор). Проводилось исследование общего и биохимического анализа мочи [ацидо-и аммониогенез, определялась экскреция кальция и фосфора, рассчитывался кальций-креатининовый коэффициент; уточнялись параметры мембранолиза (уровень оксалатов, антикристаллобра-

зующая способность мочи к оксалатам кальция, фосфора, содержание перекисей)].

У всех подростков уточнялось физическое развитие (показатели оценивали по абсолютным значениям роста и массы тела с использованием перцентильных таблиц и принципа сигмальной оценки антропометрических показателей).

Оценивалось алиментарное потребление кальция и уровень физической активности подростков. На основании айализа пищевого дневника подсчитывалось суточное потребление кальция подростками. Пациенты, получавшие возрастное количество кальция с пищей (7-10 лет — 1100 мг/сутки, 11-17 лет-1200 мг/сутки) расценивались, как подростки, с достаточным потреблением кальция. При содержании кальция в суточном рационе ниже возрастной нормы, диагностировался нутритивный дефицит кальция. Подростки, регулярно выполняющие физическую зарядку, посещающие занятия оздоровительной физкультуры относились в группу с нормальным уровнем физической активности. Дети, посещающие спортивные секции более 4-х раз в неделю, входили в группу с избыточной физической нагрузкой.

При проведении клинического осмотра отмечали состояние ногтей и волос, наличие кариеса зубов, нарушений осанки, костных деформаций, дыхательных, сердечнососудистых и неврологических нарушений, желудочно- кишечных расстройств.

Определение исходного вегетативного статуса осуществляя-лось с помощью таблиц Вейна А.М. с соавт. (2000), модифицированных для детского возраста сотрудниками НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ [A.M. Вейн, 2003]. Тип исходного вегетативного статуса определяли в соответствии с рекомендациями Г.Г.Осокиной [Осокина Г.Г.(1986)]. Исследование вегетативной реактивности проводилось с помощью кардиоинтервалографии (КИГ).

Диагноз артериальной гипертензии ставился на основании оценки уровня АД при разовых измерениях с использованием утвержденного метода Н.С.Короткова (1995), по таблицам процентильного распределения АД с учетом возраста, роста, пола в соответствии с критериями National High Blood Pressure Education (2004). Использовалась классификация, предложенная Второй рабочей группой по контролю АД у детей (1987), принятая ВОЗ

10

(2009), которая используется для диагностики артериальной гипертензии. Из инструментальных методов исследования проводился суточный мониторинг артериального давления (СМАД), электрокардиография, кардиоинтервалография, эхокардиография.

Для диагностики хронического гастрита и гастродуоденита использовалась классификация A.A. Баранова с соавт. (2007). Помимо жалоб и клинической картины (болезненность при пальпации в эпигастральной и пилородуоденальной области, обложенность языка), проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), ультразвуковое исследование органов брюшной полости. ЭГДС проводилась утром, натощак по стандартной методике в эндоскопическом отделении Тушинской ДГБ (заведующий отделением Недумов Ю.Н.) с помощью гибких фибродуоденоскопов, предназначенных для детского возраста с волоконной оптикой («Olympus» тип К2), а ее результаты оценивались в соответствии с рекомендациями Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (версия 2.0). Ультразвуковое исследование внутренних органов осуществлялось утром натощак, сердца — в любое время дня, на аппаратах «Aloka-1400» и «Toshiba SSAA40AA» с помощью стандартных датчиков 3,5-5 МГц по общепринятой методике. Методика исследования и нормативы были разработаны для детей на кафедре лучевой диагностики РМАПО (зав. кафедрой профессор Пыков М.И.).

В соответствии с Омской классификацией (1990), всем обследованным детям с соединительнотканной дисплазией диагностировали недифференцированный синдром дисплазии соединительной ткани. Диагноз основывался на выявлении клинических проявлений: гипермобильность суставов, плоскостопие, нарушение осанки, расхождение прямых мышц живота, деформация грудной клетки и др., а так же наличия малых аномалий развития сердца по данным Эхо-КГ, повышенной подвижности почек по данным УЗИ, нарушений зрения. Всем больным с данной патологией проводили УЗИ брюшной полости и сердца, определение остроты зрения у окулиста, большинству -рентгенографию грудной клетки, позвоночника, стоп.

При необходимости больные консультировались оториноларингологом, окулистом и другими специалистами (невропатологом, дерматологом, эндокринологом).

и

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Проведенные исследования показали, что из 102 обследованных пациентов у 47 подростков (46,08%) определяется снижение МПКТ (средне значение ВМО- 0,87±0,01 г/см2). Эти дети составили 1 группу. Из них у 15 исследуемых (14,7%) значение МПКТ было ниже ВМО-18Т, соответствующего росту (средне значение ВМО= 0,74±0,01 г/см2). Во 2 группу вошло 55 подростка (53,92%) у которых показатели ВМБ не были снижены (среднее значение 1,09г/см2). Разница между средними значениями ВМО у подростков 1 и 2 групп статистически достоверна (р<0,05).

¡»И

I снижение МПКТ ниже ВМО-ІвО

I снижение МПКТ ниже значения, соответствующего росту і норма

Рисунок 1. Частота выявления остеопенического синдрома у обследованных подростков.

При исследовании уровня ВМО у подростков выявлено достоверно большее количество пациентов со снижением МПКТ при системной дисплазии соединительной ткани, нежели чем при артериальной гипертензии (критерий хи-квадрат р<0,05).

Таблица 2.

Частота остеопенического синдрома у подростков при различной

Группы пациентов Артериальная гипертензия Хронический гастрит/ гастродуоденит Синдром дисплазии соединительной ткани

1 группа 15(37%)* 15(50%) 17(56%)*

2 группа 26 (63%) 15(50%) 14 (44%)

*р<0,05

Среди детей со снижением МПКТ (15 человек) можно выделить подгруппу со значением ВМО ниже ВМО-1 ЭР: при артериальной гипертензии - 4 больных (26,6%), при хроническом гастрите или гастродуодените - 6 подростков (40%) и при системной дисплазии соединительной ткани - 5 (33,4%).

Анализируя показатели физического развития, установлено, что почти половина (44%) обследованных детей имели нормальные показатели физического развития. Дети с артериальной гипертензией чаще страдали ожирением (60,9%). Значительно реже ожирение отмечалось при системной дисплазии соединительной ткани (15%). В этой группе детей достоверно чаще выявлялась недостаточность питания (54,5%). Отмечено, что среди детей с низким физическим развитием достоверно чаще встречались "пациенты с выраженными нарушениями МПКТ (22%) в сравнении с нормальными показателями BMD (5%) (р<0,05).

Известна роль в развитии остеопении генетических, тендерных, возрастных, этнических факторов, задержки внутриутробного развития, недоношенности, особенностей питания (дефицит кальция и витамина Д), малоподвижного образа жизни, длительного применения некоторых лекарственных препаратов [Коровина H.A., (2000),Торопцева Н.В., (2005), Шостак H.A., (2004), под ред. Лесняк О.М., Беневоленской Л.И., (2009)]. В наше исследование не были включены дети, длительно получавшие лекарственные препараты, влияющие на риск развития остеопороза. Нами установлено, что наиболее часто у подростков исследуемых групп встречались такие факторы риска, как генетическая предрасположенность, низкая масса тела при рождении и малоподвижный образ жизни. Все указанные факторы риска чаще встречались у подростков с остеопеническим синдромом (рис 2).

% 100

низкая масса іела при рождении, недоношенность

ОІЖОЩенМЬІИ

fl

малоподвижный су і очное

образ жизни* потребление

кальция

I МПКТ в норме

Ж МПКТ снижена

Рисунок 2. Факторы риска развития остеопенического синдрома у подростков.

Анализируя физическую активность исследуемых подростков, выявлено, что в 1 группе больных малоподвижный образ жизни встречался достоверно чаще, чем у подростков 2 группы (76% и 53% соответственно).

Анализируя данные пищевого дневника, при подсчете количества Са, поступавшего с едой за сутки, выявлено, что все обследованные пациенты имели недостаточное потребление Са, но оно было более выражено у больных со сниженными показателями МПКТ, что составляло 422мг, что достоверно ниже чем у подростков с N значениями МПКТ -855мг (р<0,05), при N=1300 мг\сут.

При анализе состояния фосфорно-капьциевого обмена отмечено, что уровень общего Са и фосфора сыворотки крови оставался в пределах нормы. При исследовании суточной экскреции Са с мочой у подростков 1 группы выявлено ее снижение в пределах от 0,9 до 1,2 ммоль/сутки (1,1±0,'18) при норме 1,2-6,25 ммоль/сут (2,5±0,7). Уровень Са в утренней порции мочи был достоверно снижен у подростков со снижением МПКТ (среднее значение 1,35±0,01 ммоль/л).

Таблица 3.

Средние значения биохимических показателей крови и мочи в зависимости от состояния МПКТ

Биохимические показатели 1 группа 2 группа Р

Са сыворотки крови (ТЧ 2,15-2,57 ммоль/л) 2,39±0,03 2,38±0,03 >0,05

Щелочная фосфатаза сыворотки крови (К 64-448 ед\л) 587±34 389±30 >0,05

Фосфор сыворотки крови (N0,95-1,85 ммоль\л) 1,6±0,03 1,52±0,04 >0,05

Са утренней мочи ^ 2,5-6,2 ммоль\л) 1,35±0,01 2,69±0,14 <0,05

Са суточной мочи (Ъ1 1,2-6,25 ммоль\л) 1,21 ±0,18 2,42±0,15 <0,05

Фосфор суточной мочи (ТС 25,8-48,8 ммоль\л) 83,2±2,12 49,5±0,9 <0,05

Полученные результаты подтверждают положение о том, что адаптация к дефициту Са с пищей осуществляется путем

14

увеличения его всасывания в тонкой кишке и уменьшения почечной экскреции [Оберлис Д., Храланд Б., (2008)]. У подростков со сниженным уровнем МПКТ выявлено увеличение щелочной фосфатазы в сыворотке крови, что связано с ускорением формирования костной ткани и активацией ее резорбции.

При анализе содержания в волосах микроэлементов (бор, медь, цинк, марганец) у подростков с остеопеническим синдромом, нами отмечено, что у подростков 1- и 2 групп определялись количественные изменения микроэлементов, при этом чаще выявлялись сдвиги по 3-4 микроэлементам (в 1 группе 57% и 47% во второй). Отсутствовал дисбаланс содержания микроэлементов только у 4 подростков (по 2 в каждой группе - 1,9%).

Таблица 4.

Содержание микроэлементов в волосах у подростков (в мкг/г) в зависимости от состояния МПКТ

Микроэлемент Норма (1) 1-я группа (2) п=46 2-я группа (3) п=54 Р1,2 Р1,3

Бор 1,7±0,02 1,18±0,11 1,47±0,12 р<0,05 р>0,05

Медь 10,0±0,1 12,2±0,5 11,5±1,3 р<0,05 р>0,05

Марганец 0,625±0,08 0,41±0,05 0,53±0,05 р<0,05 р>0,05

Цинк 200,0±0,18 226,6±12,7 206,6±8,63 р<0,05 р>0,05

Анализируя данные, приведенные в таблице 3, видно, что у пациентов 1-й группы наблюдались достоверно более выраженные изменения содержания в волосах исследуемых микроэлементов (р<0,05). При этом отмечено значимое снижение содержания в волосах бора и марганца, сочетающееся с повышением уровня меди и цинка. Во 2-ой группе уровень микроэлементов не выходил за границы нормы, выявлены лишь тенденции к сдвигам в концентрациях бора, меди, марганца и меди (р>0,05).

Полученные данные свидетельствуют о том, что при остеопении в организме подростков наблюдается дисбаланс микроэлементов за счет сдвигов в содержании бора, меди, марганца и цинка. Детальный анализ полученных результатов позволил установить, что выявленная направленность изменений микроэлементов по средним данным наблюдалась не у всех обследуемых. При этом среди пациентов обеих групп отмечен как избыток, так и дефицит изучаемых микроэлементов, т.е. данные

15

изменения носили разнонаправленный характер. Наиболее часто наблюдался дефицит бора, в то время как дефицит меди и цинка составил всего лишь 9% и 28%, соответственно. Дефицит микроэлементов, очевидно, можно объяснить не только их низким потреблением с продуктами питания, но и зависимостью от темпов поступления Са. По данным Yamada (2004), в условиях наращивания костной массы темпы потребления Са в организме значительно опережают темпы потребления бора, меди, марганца, цинка, что приводит к относительному дефициту последних и усугубляет нарушения метаболизма костной ткани.

Среди детей с повышенным содержанием микроэлементов в волосах, наиболее часто встречался избыток меди (у 49%) и цинка (у 40%). Наблюдаемое достоверное повышение содержания цинка и меди в волосах у пациентов, очевидно, можно связать с низким содержанием Са в организме. Имеются данные, что при дефиците Са происходит ускорение темпов накопления цинка в волосах у подростков. Очевидно, что пороговые значения потребления Са приводят к торможению обмена цинка и меди. Повышенный уровень цинка и меди также, вероятно, обусловлен образованием комплексов микроэлементов с белком - металлопротеином и их накоплением в различных тканях, в том числе и в волосах. По данным Оберлис (2008), комплексы белка с микроэлементом значительно снижают скорость оборота микроэлемента и делают его мало доступным для быстрого встраивания в микроэлемент-зависимые функции организма.

Сравнительный анализ результатов по группам показал идентичность сдвигов (рис. 8), однако в 1 группе частота дефицита бора, избытка цинка и марганца была выше, чем во 2-й группе (соответственно в 1,5; 1,45; 2 раза).

Дефицит

Избыток

%

бор медь марганец цинк бор медь марганец цинк

sВМОснижен «ВМОенорме іВМВснижен іВМОенорме

Рисунок 3. Частота дисбаланса микроэлементов в зависимости от наличия остеопенического синдрома (%).

Изучение соотношений между результатами денситометрических исследований и концентрацией 'исследуемых микроэлементов в волосах выявило наличие взаимосвязей у пациентов первой группы. При этом между BMD и уровнем микроэлементов определялись достоверные корреляционные связи: прямая средней силы между бором и BMD (г = 0,45; р<0,001), обратные между марганцем, цинком и BMD (соответственно г = -0,4;-0,37; р<0,001). Связь между медью и BMD оказалась также обратной, но слабой (г =-0,15; р<0,001).

Таблица 5.

Корреляция между содержанием микроэлементов _и BMP у пациентов 1 группы_

Группа Бор Медь Марганец Цинк Р

1 группа 0,45 -0,15 -0,4 -0,37 р<0,001

Определение частного коэффициента корреляции позволило выявить влияние на силу конкретной корреляционной связи «ВГУГО-микроэлемент», корреляций ВМО с другими исследуемыми микроэлементами. Установлено, что взаимосвязь ВМО с медью значительно ослабляют корреляционные связи ВМО с марганцем, в меньшей степени - с бором и с цинком. При этом частный коэффициент корреляции составлял соответственно -0,58. Связи ВМО с цинком ослабляют корреляции ВМО с марганцем (г=-0,66), медью (г=-0,45), бором (г=-0,54). Ослабления корреляционных

связей между ВМО и бором, а так же марганцем за счет связей ВМО с другими микроэлементами не выявлено.

В качестве определения истинной меры связи используют не корреляционный, а регрессионный анализ [Чернова Т.В., 1999], где можно оценить степень изменения одного признака при изменении другого. Его используют для прогнозирования величины одного признака по значению другого. Возможность оценки состояния МПКТ по содержанию микроэлементов подтверждена методом исследования линейной регрессии с вычислением к- квадрата, отражающего точность воспроизведения факта через другие показатели. Высокая точность воспроизведения (апроксимации) характеризуется значениями Я-квадрата, приближающимися к единице. В качестве модели для воспроизведения МПКТ (ВМО) исследованы показатели Са утренней мочи, фосфора суточной мочи и Са-креатининового индекса, с добавлением к ним микроэлементов. I

Выяснилось, что у подростков 1 группы изначально точность аппроксимации недостаточна и модель требует улучшения (значение Я-квадрата - 0,18). При поочередном добавлении показателей микроэлементов модель становится более устойчивой (увеличение Я-квадрата до 0,37-0,8) и значимой (значимость критерия Фишера <0,05).

Рисунок 4. Увеличение Я-квадрата при поочередном подключении показателей микроэлементов к модели

При включении в модель показателей всех исследуемых микроэлементов в комплексе с показателями Са утренней мочи, фосфора суточной мочи и Са-креатининового индекса, значение К-квадрата наиболее велико - 0,82, что говорит о хорошей аппроксимации (модель в целом адекватна описываемому явлению), значимость критерия Фишера <0,05. Во 2-ой группе

(без остеопении) пациентов точность воспроизведения ВМО через концентрацию микроэлементов и экскрецию кальция и фосфора была недостаточной (Я-квадрат = 0,01) и практически не реагировала на изменения элементного состава (Я-квадрата практически не изменялся).

Результаты проведенных исследований позволяют полагать, что снижение МПКТ и сдвиги в содержании бора, меди, марганца, цинка представляют взаимосвязанный процесс. Это дает возможность по степени выраженности изменения концентраций микроэлементов судить о состоянии костного матрикса и, соответственно, качестве костной ткани, и в то же время прогнозировать развитие дисэлементоза при денситометрически подтвержденной остеопении.

При анализе частоты изменений содержания микроэлементов в волосах подростков в зависимости от соматического заболевания выявлено, что у больных с недифференцированным синдромом дисплазии соединительной ткани чаще встречался дисбаланс микроэлементов, при этом достоверно чаще обнаружены сдвиги в содержании меди и марганца (рис. 5).

Рисунок 5. Выраженность дисбаланса микроэлементов при различных заболеваниях.

При проведении дискриминантного анализа только у больных с системной дисплазией соединительной ткани выявлено, что по совокупности исследуемых микроэлементов подростки хорошо разделяются на две группы: со снижением и нормальным содержанием МПКТ (лямбда Уилкса 0,127, при р<0,05). У пациентов с другими сопутствующими заболеваниями при дискриминантном анализе не выявлено хорошего разделения на две группы.

о +

в хронический гастрит/ гастродуоденит

шсиндром дпеплачип соединительной ткани

® артериальная гапертенгня

в си* мп* гп

Это обусловено тем, что при изменении содержания микроэлементов нарушается синтез ферментов, принимающих непосредственное участие в синтезе' основных белков соединительной ткани и остеоида костной ткани. Это может приводить к различным аномалиям соединительнотканных структур, наиболее выраженным при наличии генетической предрасположенности к недифференцированному синдрому дисплазии соединительной ткани. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что при нарушении баланса между микроэлементами, кальцием и магнием наблюдается избыточная активация особых матриксных ферментов - коллагеназ, приводящая к избыточной деградации коллагеновых волокон и тем самым ухудшающая основные опорные соединительнотканные структуры при недифференцирвоанном синдроме дисплазии соединительной ткани [Громова О.А., 2008].

Для достижения баланса микроэлементного статуса и , восполнения дефицита Са 56 обследуемым пациентам был назначен комбинированный препарат, в состав которого входят соли Са (цитрат, карбонат), витамин Д, адекватные дозы магния (40 мг) и микроэлементов (бор - 250 мкг, медь - 1 мг, марганец - 1,8 мг, цинк -7,5 мг). Пациентам 1 группы (26 человек) препарат назначался по 1 таблетке 2 раза в день, 2-ой группы (30 человек) -по 1 или 2 таблетки в день в зависимости от выраженности микроэлементоза и суточного потребления алиментарного Са.

Таблица 6.

Динамика содержания микроэлементов у подростков с остеопеническим синдромом на фоне

терапии.

Микроэлемент Норма О) ДО лечения (2) после лечения (3) р 1,2 Р 1,3 Р 2,3

Бор 1,7±0,02 1,1±0,1 2,08±0,1 р<0,05 р<0,05 р<0,05

Медь 10,0±0,1 13,0±0,6 12,8±0,8 р<0,05 р<0,05 р>0,05

Марганец 0,625±0,08 0,56±0,04 0,64±0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Цинк 200,0±0,18 250±15,7 226±9,3 р<0,05 р<0,05 р>0,05

Динамика микроэлементов оценивалась после 12 месяцев приема препарата.

На фоне терапии у подростков с остеопеническим синдромом отмечена отчетливая положительная динамика уровня В1УГО. Среднее значение ВМС достоверно увеличилось с 0,8471 г/см2 до 0,9079 г/см2 (р<0,05).

до терапии после терапии (р<0,05)

Рисунок 6. Динамика ВМЭ у подростков со снижением МПКТ после терапии комбинированным препаратом Са.

Так же у этих пациентов отмечена отчетливая положительная динамика в содержании бора с достоверным' увеличением его до нормальных цифр. Исходно повышенный уровень меди и цинка на фоне терапии снизился. Уровень марганца - без существенной динамки, в пределах нормы.

При оценке эффективности приема препарата отмечены подростки с исходно сниженными и повышенными значениями микроэлементов. На фоне приема Кальцемина исходно сниженное содержание бора пришло в норму, а уровень марганца и цинка достоверно повышалось, приближаясь к нормальным значениям.

При назначении комбинированного препарата пациентам с исходно повышенным уровнем микроэлементов, исходили из наличия остеопении (у 11 чел.), из необходимости дотации Са при его низкого потребления и сниженной экскреции Са с мочой.

Назначая препарат подросткам с исходно повышенным уровнем микроэлементов, и ожидая дальнейшего их нарастания, динамика уровня микроэлементов отслеживалась каждые 3 месяца с тем, чтобы при выраженном повышении показателей отменить препарат. Однако при динамическом наблюдении исследуемые микроэлементы обнаруживали тенденцию к снижению, которая через 8-12 месяцев реализовалась в достоверное снижение уровня микроэлементов. При этом значения бора и цинка приближались к норме, содержание марганца снизилось в 2 раза, только концентрация меди имела незначительную тенденцию к снижению.

Выявленный факт, очевидно, обусловлен тем, что дополнительное количество микроэлементов, возможно, явилось толчком для увеличения эффективности гомеостаза и повышения скорости оборота микроэлементов, необходимых для формирования костного матрикса и его минерализации в условиях растущего организма.

Наблюдаемая незначительная тенденция к снижению меди, можно объяснить имеющимися литературными данными, свидетельствующие о том тем, что образующиеся в организме комплексы меди с белком, обладающие максимальной стабильностью и не способны активно встраиваться в метаболические процессы, в том числе и в остеогенез. Кроме того известно, что коррекция сдвигов в содержании меди в организме процесс очень длительный и может составлять 18 месяцев и более.

Подростки без остеопенического синдрома (п=30) получали комбинированный препарат в с;вязи с низким суточным потреблением Са с продуктами питания, а так же при наличии факторов риска остеопении и выраженности микроэлементоза, подтвержденного лабораторно. Через 12 месяцев подростки проходили контрольное обследование, при котором было выявлено достоверное увеличение уровня бора, уровень остальных микроэлементов изменялся незначительно. При оценке влияния кальция на оксалатно-кальциевую кристаллурию выявлено, что до приема препарата частота кристаллурии составила 14% (у 8 подростков) при нормальной экскреции оксалатов с мочой. По окончании курса приема препарата кристаллурия сохранялась у 3,5% (у 2 пациентов). Следует отметить, что на фоне комплексного лечения, включая препарат Кальцемин, не выявлено ни одного случая появления или повышения теста кальцифилаксии в суточном анализе мочи.

Результаты динамических исследований позволяют подтвердить положение о способности Са в комплексе с витамином Б и микроэлементами тормозить повышенную резорбцию костной ткани на ранней стадии остеопенического синдрома.

выводы.

1. Денситометрическое исследование методом двухэнергетичес-кой рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника позволило выявить у 46% подростков изменения минеральной плотности костной ткани. Среди них 15% больных имели снижение минеральной плотности костной ткани ниже BMD-1SD.

2. Степень выраженности остеопении зависит от наличия факторов риска, среди которых наибольшее значение имеют дефицит алиментарного кальция и гиподинамия. Наиболее выраженное снижение показателей минеральной плотности костной ткани выявлено у подростков с нарушениями физического развития и дефицитом массы тела. Снижение минеральной плотности костной ткани у подростков не сопровождается изменением содержания общего кальция и фосфора в крови.

3. Выраженные сдвиги в содержании основных микроэлементов, принимающих непосредственное участие в остеогенезе - бора, меди, марганца, цинка, отражают снижение минеральной плотности костной ткани и позволяют выявлять остеопению, либо высокий риск ее формирования у подростков. При недифференцированном синдроме дисплазии соединительной ткани остеопенический синдром и дисбаланс микроэлементов встречались чаще, чем при артериальной гипертензии и патологии желудочно-кишечного тракта.

4. Для коррекции остеопении и профилактики ее развития целесообразно назначение комбинированных препаратов, содержащих не только кальций и витамин ДЗ, но и микроэлементы. Применение комбинированного препарата корригирует микроэлементный гомеостаз и, тем самым, улучшает качество костной ткани. В период лечения не выявлено отрицательного влияния комбинированного препарата кальция на экскрецию оксалатов с мочой и степень кальцифилаксии мочи у подростков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Ввиду высокой частоты остеопении у подростков, всем им необходимо проведение денситометрического исследования методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии

23

поясничного отдела позвоночника с целью динамического исследования минеральной плотности костной ткани, позволяющего своевременно выявить характер и степень нарушений костного метаболизма.

2. Целесообразно проведение исследования волос для выявления дисэлементоза и своевременной их коррекции.

3. Для эффективного восстановления минеральной плотности костной ткани необходимо учитывать индивидуальные факторы риска остеопении, к которым относятся снижение физического развития, массы тела, неадекватное возрасту потребление кальция с пищей и физическая активность.

4. Исследование показателей костного метаболизма и уровня BMD определяет целесообразность включения в комплексную терапию подростков комбинированных препаратов кальция и микроэлементов с целью коррекции остеопенических

, СОСТОЯНИЙ. I

5. Повторная денситометрия и исследование микроэлементов в волосах у подростков для оценки эффективности профилактики и коррекции нарушений минеральной плотности костной ткани и дисэлементоза необходима через 1 год от начала терапии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Коровина H.A., Творогова Т.М. Гаврюшова Л.П., Воробьева A.C. Критерии безопасности применения препаратов кальция для профилактики остеопении у подростков. // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. Москва -2009 - №5. - с.81-86.

2. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Воробьева A.C. Остеопенический синдром у подростков с хронической патологией желудочно-кишечного тракта. // Вопросы детской диетологии. Москва-2011- том 9 - №2. С. 36.

3. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Воробьева A.C., Кузнецова O.A. Микроэлементоз, как фактор формирования остеопении у подростков. // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. Москва - 2012 - №1. - с.66-77.

4. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Воробьева A.C. Остеопения у подростков: фокус на элементный гомеостаз. // Русский медицинский журнал. Москва-2009 - Том 17, - №1. -с.45-49.

5. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Воробьева A.C. Синдром остеопении у подростков с хроническим гастродуоденитом. // Материалы XVIII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. Москва - 2011. - с. 17-18.

6. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Воробьева A.C., "-Кузнецова O.A. Остеопенический синдром у подростков с дисэлементозами. // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Якутск. - 2011. - с. 114-115.

7. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Воробьева A.C., Кузнецова O.A. Остеопения у подростков: значение гомеостаза микроэлементов. // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Якутск. -2011. - с. 116-120.

8. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Воробьева A.C., Кузнецова О.А.Особенности микроэлементного гомеостаза у подростков с остеопенией. // Микроэлементы в медицине. Москва - 2011. - том 12. - выпуск 3-4. - с.7-14.

9. Воробьева A.C. Синдром остеопении у подростков с дисэлементозами. // Материалы конференции молодых ученых, посвященной РМАПО. Москва. -2011 - с. 12-14.

10. Творогова Т.М., Воробьева A.C. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дисэлементоза у детей и подростков. // Русский медицинский журнал. Москва -2012-№24.-с. 1215-1221.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ МПКТ — минеральная плотность костной ткани В-бор

BMD - проекционная минеральная плотность кости, г/см2

(BMC/Area)

Ca - кальций

Си - медь

Мп - марганец

Р-фосфор

Zn - цинк

Подписано в печать:06.03.2013 Тираж 100 экз. Заказ №943 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский пр-т д.74 (495)790-74-77 www.reglet.ru