Факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста

Назарова, Альфия Идрисовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Назарова, Альфия Идрисовна Уфа 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста

Назарова Альфия Идрисовна

ФАКТОРЫ РИСКА ОСТЕОПЕНИИ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 9 ДЕК 2010

Уфа-2010

004617214

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дружинина Наталья Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Эткина Эсфирь Исааковна, доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « ¿А » декабря 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Автореферат разослан «.20 » ноября 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сохраняющаяся устойчивая тенденция к росту заболеваний и травм костно-мышечной системы среди детского населения России свидетельствует о несвоевременности выявления факторов риска и недостаточной эффективности существующих мер профилактики данной патологии (Баранов А. А. с соавт., 2005; Мининков Д.С., 2009).

Одной из частых патологий в структуре заболеваний костно-мышечной системы является остеопороз, рассматриваемый в ряду мультифакториальных заболеваний, патогенез которого обусловлен взаимодействием средовых и генетических факторов (Беневоленская Л.И., 2003). Одной из причин роста заболеваемости остеопорозом у взрослых является остеопения в детском возрасте (Щеплягина Л.А., 2002; Коровина H.A., 2005).

За последние годы в стране активизировались исследования по проблеме сниженной минерализации костной ткани в критические периоды детства, что обусловлено не только научным, но и практическим интересом, а именно выявлением факторов, лежащих в основе данного процесса (КотоваС.М. с соавт., 2002; Щеплягина Л.А., с соавт., 2003; Марченкова О.Н., 2005). Большое число исследований посвящено анализу минерализации костной ткани у детей и подростков при хронических болезнях (Томашевская A.B., 2005; Филипенкова H.A. с соавт., 2005; Костик М.М. с соавт., 2007). Значительно меньше исследований посвящено анализу факторов риска остеопении у практически здоровых детей дошкольного возраста, что свидетельствует о трудностях оценки клинического значения остеопении у детей, не имеющих выраженной соматической патологии.

Несмотря на возросший интерес к проблеме остеопении в педиатрии, ряд важных вопросов остаются нерешенными. Так, до настоящего времени вклад генетических факторов в нарушение минерализации костной ткани у детей остается мало изученным. Имеются единичные исследования по изучению связи полиморфных вариантов гена рецептора витамина D (VDR), гена коллагена (COL1A1), гена лактазы (LCT) с развитием остеопении у детей (Eisman J.A.,

2001; Томашевская В.А., 2005). Практически не изучено влияние пассивного курения на риск возникновения остеопении. Уточнение роли факторов риска в формировании остеопении у детей дошкольного возраста имеет теоретическое и практическое значение для выделения групп риска по развитию остеопении и совершенствования методов профилактики. Вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Определить факторы риска формирования остеопении у детей дошкольного возраста, разработать алгоритм ранней диагностики остеопении.

Задачи исследования:

1. Дать оценку состояния здоровья обследованных детей дошкольного возраста, с помощью клиниколаборггорных и инструментальных методов исследования.

2. Изучить показатели фосфорно-кальциевого обмена и кальцийрегули-рующих гормонов у детей дошкольного возраста при остеопении.

3. Определить внешнесредовые (характер питания, уровень физической активности, пассивное курение) и генетические (полиморфизм гена рецептора витамина £>, гена коллагена I типа, гена лакгазы) факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста.

4. На основании полученных результатов исследования разработать алгоритм ранней диагностики остеопении у детей дошкольного возраста и предложить рекомендации по профилактике остеопении.

Научная новизна. Впервые определен комплекс факторов риска остеопении у детей дошкольного возраста, проживающих в Республике Башкортостан. Проведено клинико-лабораторное обследование с оценкой гормональной регуляции (паратгормон, кальцитонин, 25-гидроксивитамин АО фосфорно - кальциевого обмена, проведен поиск кандидатных генов предрасположенности к остеопении. Установлены антенатальные и постнатальные факторы риска остеопении. Обнаружена ассоциация полиморфных вариантов гена рецептора витамина £) (УйЯ) с пониженным уровнем 25(ОН)- в сыворотке крови детей дошкольного возраста.

На основании полученных данных разработан алгоритм ранней диагностики остеопении у детей дошкольного возраста для ежедневной практической работы врача-педиатра и предложены рекомендации по профилактике остеопении.

Практическая значимость. Выявление и учет факторов риска остеопении у детей дошкольного возраста позволят более успешно выделять группы риска среди детского населения, прогнозировать течение данного состояния, производить индивидуальный подбор комплекса профилактических мероприятий. Комплексное определение экзогенных и эндогенных маркеров риска остеопении у детей дошкольного возраста вносит вклад в общее представление о предрасположенности детей к остеопении.

С целью улучшения качества работы педиатра предложен алгоритм ранней диагностики остеопении, что является важным для практического здравоохранения. Материалы диссертации являются основой для разработки и внедрения оптимальных схем профилактики остеопении у детей дошкольного возраста.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Формирование остеопении у детей дошкольного возраста сопряжено с антенатальным и постнатальным неблагополучием, с гастроэнтерологической и сочетанной соматической патологией, с дефицитом массы тела, со средней степенью дисплазии соединительной ткани.

2. Фосфорно-кальциевый обмен у детей дошкольного возраста при остеопении характеризуется снижением уровня ионизированного кальция и 25-гидроксихолекальциферола (25-(ОН) 03) в сыворотке крови.

3. Внешнесредовыми факторами риска остеопении у детей дошкольного возраста являются недостаточное содержание кальция в пищевом рационе, неблагоприятное семейное окружение.

4. Определены генетические маркеры повышенного риска развития остеопении у детей дошкольного возраста.

Внедрение в практику. Результаты исследования диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре педиатрии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета,

в практическую работу дневного стационара для детей дошкольного возраста детской поликлиники № 2 г. Уфы.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на ежегодной Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Уфа 2006, 2008, 2009), Первом объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008), Международной научно-практической конференции (Алматы, 2009), European Human Genetics Conference (Gotheburg, 2010) и на заседании кафедр детских болезней, педиатрии ИПО, госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии с пропедевтикой совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из 4 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа содержит 13 рисунков и 27 таблиц. Список литературы включает 167 отечественных и 79 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на кафедре педиатрии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (зав. кафедрой, д.м.н., профессор А.Г. Муталов).

Дизайн исследования:

I ЭТАП. Скрининг - работа с учетной документацией (история развития ребёкха, история болезни).

II ЭТАП:

I. Клинико-анамнестическое исследование: анализ анамнестических данных детей, анкетирование родителей, оценка состояния здоровья ребенка, оценка характера питания и уровня физической активности.

2. Лабораторно-инструментальное исследование: кальций общий, кальций ионизированный, общая щелочная фосфатаза, фосфор крови, кальцитонин, паратиреоидный гормон, 25-гидроксихолекальциферол (25 (OH)D3). Измерение плотности костной ткани методом ультразвуковой денситометрии.

3. Молекулярно-гентическое исследование: исследование полиморфных вариантов генов рецептора витамина D, al - цепи коллагена 1 типа, и гена лакгазы.

Набор материала осуществлялся на базе дневного стационара для детей дошкольного возраста Детской поликлиники № 2 г. Уфы (главный врач Бикме-това Э.З.). Общая выборка включала 386 детей. С учетом критериев включения и исключения в исследование вошли 202 ребенка (103 мальчика и 99 девочек) дошкольного возраста, организованно посещающих детские образовательные учреждения. Обследуемые дети разделены на 2 группы: основную - 102 ребенка и контрольную - 100 практически здоровых детей.

Критерии включения: возраст детей от 4 до 7 лет, значение Z-критерия по результатам проведения УЗ денситометрии от - 1SD до -2,5 SD.

Критерии исключения: наличие заболеваний, которые могут привести к потере костной массы (заболевания почек, сахарный диабет, ювенильный ревматоидный артрит, бронхиальная астма; врожденные пороки развития органов и систем), несогласие родителей.

Оценка состояния здоровья детей проводилась методами, разработанными в НИИ гигиены детей и подростков (1984). Анализ заболеваемости сформирован по результатам комплексных и индивидуальных осмотров врачей-специалистов соответствующего профиля. Тест-опрос родителей проводился с помощью модифицированной анкеты (H.A. Коровина, Т.Н. Творогова, 2006). Оценка степени выраженности дисплазии соединительной ткани (ДСТ) проводилась по шкале Т. Милковска-Дмитровой (1987) в модификации JI.H. Аббаку-мовой (2006). Проводилась оценка физического развития по унифицированной методике путем распределения по центипьным таблицам в соответствии с региональными стандартами «Таблицы для оценки физического развития детей в возрасте от 3 до 7 лет г. Уфы» (Х.З. Шубина и соавт., 2000). Определялся ин-

деке массы тела, или индекс Кетле II (В.В. Юрьев с соавт., 2007 г.), который рассчитывался как масса тела, деленная на рост в квадрате (кг/м2). Оценка суточного рациона питания проведена по 10-дневным меню - раскладкам дошкольного учреждения с последующим расчетом энергетической ценности и содержания белков, жиров и углеводов. Полученные данные сравнивались с рекомендованными нормами потребления продуктов питания для детей дошкольного возраста (МЗ РФ, 1999). Для характеристики потребления кальция с пищей использовались таблицы содержания кальция в 100 г продукта (по A.A. Покровскому, 1992). Для расчета суточного потребления кальция с пищей использовали формулу: суточное потребление кальция, мг = кальций молочных продуктов + 350, мг (О.М. Лесняк, 2008). Оценка физической активности проводилась по рекомендациям Европейского регионального бюро ВОЗ (WHO/Europe, 2006). Дети, имеющие не менее 60 минут физической активности в день и занимающиеся спортом не менее двух раз в неделю составляют группу с адекватной физической активностью. Физическая активность детей, ведущих малоподвижный образ жизни (не занимающиеся спортом, проводящие за телевизором и компьютером более 2 часов в день), оценивается как недостаточная.

Всем детям проводилась ультразвуковая денситометрия на аппарате «Omnisense 7000S» (Sunlight Medical Ltd, Израиль), по величине Z-критерия, значение которого в размахе 1,0SD соответствует норме, от - 1SD до - 2,5 SD рассматривается как остеопения, более - 2,5SD - как остеопороз (WHO, 1994). УЗИ органов брюшной полости и почек, электрокардиограмма в стандартных отведениях и эхо-кардиографическое исследование сердца проводились по показаниям.

Показатели фосфорно-кальциевого обмена оценивались по уровню общего кальция, неорганического фосфора и общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови колориметрическим методом на спектрофотометре PD-303 (Япония). Уровень ионизированного кальция в крови определялся ионоселективным методом на приборе АЭК-01(«Кварти-мед», Россия). Концентрация ПТГ и KT определена иммунорадиометрическим методом на аппарате «Гамма-12» с помощью тест-системы ELSA - РТН (Франция, 2004). Определение уровня 25-(ОН)

Dj в сыворотке крови проведено иммуноферментным методом на анализаторе Star Fax-2100 (США) на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета.

ДНК выделяли из периферической крови стандартным методом феноль-но-хлороформной экстракции (С.С. Mathew, 1984). Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили в амллификаторе «ТЕРЦИК» (Москва). Амплифици-рованные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в 7%-ном полиакри-ламидном геле и 2% агарозном геле.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы: «STATISTICA 6.0». При сравнении данных в группах больных и контроля использовался ¡¿'-критерий Пирсона для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность. В случаях отличного от нормального распределения применяли непараметрические тесты (критерий Манна-Уитни). Для корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции Спир-мена (RJ. Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня значимости, статистически значимыми считали различия при р< 0,05, где р - уровень значимости критерия. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов Odds Ratio (OR). Использовались методы эпидемиологической статистики с расчетом атрибутивного риска (AR) (Зайцев В.М., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-анамнестическая и лабораторная характеристика обследованных детей. На основании результатов анализа анамнестических данных установлены антенатальные и постнатальные факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста (рис. 1). Так, осложненное течение беременности повышает риск остеопении на 34,9% (AR=34,9%; р=0,01); раннее нерациональное искусственное вскармливание на 42,3% (AR=42,3%; р=0,03); перенесенный на первом году жизни рахит I - И степени тяжести на 38,1 % (AR=38,1%; р=0,02).

основная группа

контрольная группа

□ порядковый номер беременности 4 и более

□ возраст матери на момент рождения

□ осложнения беременности

□ антенатальная профилактика рахкга

О недоношенность

Ш вес при рождении менее 2000 г

В нерациональное

искусственное вскармливание

В рахит

Рис. 1. Частота анамнестических факторов антеи постнатального периода у детей основной и контрольной групп

Установлено, что порядковый номер беременности и родов, возраст матери на момент рождения ребенка, недоношенность и малый вес ребенка при рождении, а также витаминно-минеральная обеспеченность матери во время беременности и лактации не влияют на формирование остеопении у детей дошкольного возраста.

Данные наследственного анамнеза обследованных детей подтверждают сведения о роли семейной отягощенности в развитии остеопении. Так, предшествующие переломы при минимальной травме в анамнезе у родителей и родственников первого родства (братья, сестры) отмечаются в 48 (47,1%) случаях в основной группе детей и в 31 (31%) случае в контрольной группе (AR=34,l%; р=0,02).

В основной группе детей уровень здоровья оценивался как невысокий: только 15,7% детей относятся к I группе здоровья, 71,6 % - ко 11 группе и 12,7% - к III группе здоровья. В контрольной группе 21% детей относятся к I группе здоровья, 79 % - ко II группе здоровья. Среди обследованных детей обеих групп выявлено увеличение с возрастом распространенности болезней органов пищеварения, костно-мышечной системы, нервной системы и системы кроветворения.

Показано, что по структуре и частоте соматической патологии дети основной и контрольной групп не имеют достоверных различий, кроме патологии пищеварительной системы. Однако количество сочетанных соматических заболеваний в группе детей с остеопенией в среднем в 2,2 раза больше, чем в контрольной группе (рис. 2). Так, у 29,4% детей основной и 13% контрольной группы выявлен сочетанный характер поражения внутренних органов, разница статистически достоверна (х2=6,39; р=0,01).

контрольная группа

основная группа

И болезни ЖКТ

И болезни органов дыхания

□ аллергические заболевания

□ болезни нервной системы

□ сочетанная патология

Рис. 2. Структура выявленной соматической патологии у обследованных детей

Выявлена связь гастроэнтерологической (011=2,67, 95%С1 1,34-5,35) и сочетанной соматической патологии (011=2,78, 95%С1 1,28-6,12) с вероятностью формирования остеопении у детей дошкольного возраста.

В основной группе изменения со стороны желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей наблюдались у 83(81,3%) детей, разница с группой контроля достоверна (62%; х2=8,62, р=0,01). В 30,3% случаев у детей с остеопенией дискинезия желчевыводящих путей была диагностирована в сочетании с хроническим гастродуоденитом, дисбактериозом кишечника, множественным кариесом.

Установлена высокая частота выявления патологии костно-мышечной системы у детей основной группы - 75,2% по сравнению с контролем - 55% (%2=7,59; р=0,01). Из патологических видов осанок наибольший удельный вес имеет ско-

лиотическая осанка, которая достоверно чаще выявлялась у детей основной группы, по сравнению с контрольной (49 и 29% соответственно, ^=6,94; р=0,01). Таким образом, наличие сколиотической осанки у ребенка дошкольного возраста сопряжено с формированием остеопении ((Ж=2,26, 95%С1 1,21-4,22), (рис. 3).

Средняя степень недифференцированной дисплазии соединительной ткани (наличие 3 главных и 2-3 второстепенных фенотипических признаков) выявлена у 45 (44,1%) детей основной и у 29 (29%) детей в контрольной группы, различия статистически достоверны (^=4,31; р=0,03). Помимо этого, у детей с остеопенией чаще встречалось сочетание внешних фенотипических признаков с висцеральными признаками соединительно-тканной дисплазии (пролапс митрального клапана I степени и нарушение зрения). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости оценки фенотипических признаков ДСТ у детей дошкольного возраста для определения их в группу риска по развитию остеопении.

основная группа контрольная группа

□ сколиотическая осанка Н сутулая спина

Э круглая спина □ другие нарушения осанки

Рас. 3. Структура нарушений осанки у обследованных детей

Нами не выявлено достоверного различия между группами по следующим клиническим симптомам недостаточности кальция: жалобы на боли в спине и ногах, не связанные с каким-либо заболеванием, болезненность при паль-

пации остистых отростков позвонков, повышенная утомляемость, гипотония мышц, парестезии, сухость кожи, ломкость ногтей и волос.

При оценке физического развития был выявлен гармоничный тип физического развития у 55 (54,8%) детей основной и 72 (72%) контрольной группы (Х!= 5,64; р=0,01), дисгармоничный морфофункциональный статус обнаружен у 47 (45,2%) и 28 (28%) детей основной и контрольной групп соответственно (х2 = 6,31; р=0,01). По нашим данным установлено, что дефицит массы тела является одним из ведущих факторов развития остеопении. Дисгармоничное физическое развитие за счет дефицита массы тела отмечается у 28 (27,4%) детей основной группы, в группе контроля у 15 (15%; х2==3,95; р=0,04). Показатель отношения шансов для детей с дефицитом массы тела составил 2,14 (95% С1 1,01-4,58).

Анализ результатов лабораторных исследований выявил статистически достоверный пониженный уровень общего и ионизированного кальция у детей основной группы по сравнению с группой контроля (р<0,05). Выявленный, более низкий, уровень общего кальция у детей основной группы в сравнении с контрольной не имеет клинического значения, так как находится в пределах референтных значений. Показатели ионизированного кальция в крови были существенно ниже референтной нормы. Уровень общей щелочной фосфатазы не выходил за пределы возрастных норм, однако в основной группе выявлено незначительное повышение ее активности в сравнении с контрольной группой (табл. 1).

Определение уровня гормонов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен, показало, что уровни ПТГ и КТ у обследованных детей не выходят за пределы референтной нормы. Соотношение гормонов составило 1:1, что указывает на стабильный гормональный гомеостаз у детей дошкольного возраста при остеопении.

Обеспеченность организма витамином Б является обязательным условием адекватной абсорбции кальция. В основной группе у 86 детей и у 49 детей контрольной группы исследовалась концентрация 25-гидроксихолекальциферола (25-(ОН) 03) в сыворотее крови (рис. 4). У 53 (61,6%) детей основной и у 20 детей (40,8%) контрольной группы выявляется гиповитаминоз О, с концентрацией 25-(0Н)03 в сыворотке крови менее 100 нмоль/л, различия статистически достоверны (р=0,04).

Таблица l

ПОКАЗАТЕЛИ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА И КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИХ ГОРМОНОВ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ, М±т

Показатели Основная группа Контрольная группа

Общий кальций, моль/л 2,15±0,02* 2,25±0,03

Фосфор неорганический, мояь/л 1,48±0,03 1,54±0,03

Щелочная фосфатаза, Ед/л 1090,11±37,94 958,73±49,75

Кальций ионизированный, моль/л 1,15±0,01* 1,21 ±0,02

Паратгормон, пг/мл 19,92±1,58 18,40± 2,67

Кальцитонин, пг/мл 19,45±3,81 22,62±4,98

25-гидроксивитамин нмоль/л 74,85±3,45* 101,3±4,62

* - Достоверное отличие от контроля (р<0,05).

Рис. 4. Распределение обследованных детей в зависимости от уровня обеспеченности 25-(ОН) 03, (%)

Выявлена прямая корреляция между уровнями 25(0Н)03 и ионизированного кальция в сыворотке крови (^=0,21; р=0,04), что является отражением нарушений фосфорно-кальциевого обмена и его системной регуляции у детей дошкольного возраста при остеопении.

Факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста. Анализ внешнесредовых факторов риска остеопении у детей дошкольного возраста включал оценку характера питания и количества потребления кальция с пищей, уровня физической активности, а также влияние пассивного курения на снижение плотности костной ткани.

Анализ потребления основных пищевых ингредиентов в дошкольном учреждении показал нерациональность питания. Установлено, что в рационе детей имеет место белковый дефицит и отмечается небольшое превышение потребления жиров и углеводов в сравнении с рекомендованными нормами потребления (р<0,05). Выявлено, что уровень суточной калорийности рациона у обследованных детей дошкольного возраста незначительно ниже рекомендуемых норм физиологических потребностей.

Результаты оценки потребляемого кальция выявили умеренный дефицит кальция в пищевом рационе - менее 80% от рекомендуемой нормы потребления у детей основной группы за счет домашнего питания. Атрибутивный риск формирования остеопении у детей дошкольного возраста с суточным потреблением кальция менее 800 мг повышается на 30% (р<0,01).

Анализ физической активности показал, что формирование остеопении у обследованных детей не зависит от уровня физической активности. Вероятно, это связано с активным двигательным режимом детей в дошкольном возрасте. Установлена обратная корреляция слабой силы между уровнем физической активности и степенью выраженности дисплазии соединительной ткани = -0,19, р=0,04), т. е. чем более выражена степень дисплазии соединительной ткани, тем меньшую физическую нагрузку выполняет ребенок с остеопенией.

По данным анкетирования 40 (39,2%) детей основной и 24 (24%) контрольной группы ежедневно подвергаются воздействию табачного дыма от ку-

рящих членов семьи, различия между группами достоверны (х2=4,72; р=0,03). Пассивное курение повышает риск развития остеопении у детей дошкольного возраста на 38,7% (AR=38,7%).

Таким образом, выявлено неблагоприятное воздействие пассивного курения и недостаточного потребления кальция из пищевых продуктов на формирование костной массы, что подтверждает важный вклад внешнесредовых факторов в развитие остеопении у детей дошкольного возраста.

Для выявления генетических факторов риска развития остеопении нами проведено исследование полиморфных вариантов Fokl, Bsml, TaqI, Ара! гена рецептора витамина D(VDR) , +1546G>T(Sp!) гена а-1 цепи коллагена первого типа (COLIAI), С/Т-13910 гена лактазы (LCT) у детей дошкольного возраста

При анализе Fokl полиморфизма гена VDR установлено, что генотип VDR *F*F ассоциирован с остеопенией, данный генотип можно рассматривать как маркер повышенного риска остеопении у детей дошкольного возраста (OR=l,86; 95% CI 1,142-3,104). Генотип VDR *F*f можно рассматривать как протективный (C)R=0,73; 95% С1 0,553-0,979).

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма Bsml выявило статистически значимые отличия между исследуемыми группами. Так, аллель В гена VDR является маркером повышенного риска остеопении у детей (OR=l,56; 95% CI 1,14-1,924). Генотип VDR *b*b можно рассматривать как протективный (OR=0,68; 95% СГ 0,478-0,973).

Анализ распределения частот аллелей и генотипов TaqI и Ара! полиморфизмов гена VDR показал отсутствие статистически значимого влияния данных локусов на развитие остеопении у детей дошкольного возраста.

Учитывая, что витамин D регулирует гомеостаз кальция посредством рецептора витамина D (VDR), нами проведен анализ ассоциаций уровня 25-(OH)D3 в сыворотке крови у детей с полиморфными вариантами гена VDR. Выявлена ассоциация уровня 25-(ОН) D3 с генотипами *Т*Т и *T*t полиморфизма TaqI гена VDR у детей основной группы (Rs=0,240, р=0,026). В данном случае полиморфные варианты гена рецептора витамина D могут

являться фактором риска остеопении у детей со сниженным уровнем 25(ОН)Эз в сыворотке крови.

Коллаген первого типа широко представлен в соединительной ткани, особенно в костной, где составляет около 80% всего органического матрикса. Мы провели анализ распределения частот аллелей и генотипов + 1546й>Т (Бр!) полиморфизма гена коллагена первого типа (СОЫА1) в исследуемых группах. Выявлено повышение частоты аплеля Ту детей основной группы до 18,8% по сравнению с контролем (6,9%; х2=П,67; р=0,001). Отмечается повышение частоты генотипа *С*Т у детей основной группы по сравнению с контролем (31,6% и 11,8%; х2= 10,48; р=0,002) и снижение частоты генотипа *С*С (65,3% и 87,1%, соответственно; х2=12,0; р=0,01). Таким образом, аллель *Г(ОЯ=1,61 95% С1 1,12-2,33) и генотип *С}*Т являются маркерами повышенного риска развития остеопении у детей (011=2,94; 95% С1 1,53-5,92). Генотип можно рассматривать как протективный (011=0,73; 95% С1 0,64-0,86).

Мы провели анализ распределения частот аллелей полиморфного локуса С/Т-13910 гена лактазы ЬСТ с риском развития остеопении у детей. Между исследуемыми группами не выявлено статистически достоверного различия по частоте распределения аллелей и генотипов полиморфного локуса 13910 С>Т гена лактазы {ЬСТ). Таким образом, полиморфный локус 13910 С>Т ЬСТ не влияет на формирование остеопении у детей дошкольного возраста. Несмотря на недостоверность отличий между группами частота генотипа*С*С, определяющего непереносимость лактозы (взрослый тип гиполактазии), составляет более 50% среди обследованных детей. Полученный результат может иметь прогностическое значение, так как непереносимость лактозы нарушает всасывание кальция из молочных продуктов, что в свою очередь в дальнейшей жизни может способствовать развитию остеопороза.

Мы провели оценку роли межгенных и ген-средовых взаимодействий в детерминации риска развития остеопении у детей дошкольного возраста.

В результате проведенного анализа выявлены две модели, взаимодействие которых формировало подверженность развития остеопении у детей: пер-

вая модель показывает, что межгенное взаимодействие полиморфных локусов Рок/ гена УйИ и Бр1 гена СОИ А детерминирует риск развития остеопении; вторая модель межгенного взаимодействия, детерминирующая развитие остеопении состоит из сочетания полиморфных вариантов генов УОЩАра1)/УОК^1)/ УОЩРок1)/Со11А 1(Бр1).

Некоторые исследователи (гпикЗа, 1М, 2006; Хюг^, 2006 ) предполагают, что риск возникновения остеопороза, ассоциированный с генотипом гена рецептора витамина Э, может быть модифицирован внешнесредовыми факторами.

Анализ взаимодействий ген-среда выявил, что отсутствие фактора пассивного курения, генотип СС гена ЬСТ (-139ЮОТ) и СО генотип гена Со1А1 (Бр1) в сочетании с полиморфными вариантами Ара1, Бэт!, TagI гена УйЯ детерминирует пониженный риск развития остеопении.

На основании полученных результатов исследования нами разработан поэтапный алгоритм ранней диагностики остеопении у детей дошкольного возраста (рис. 5).

Суть алгоритма заключается в том, что детям дошкольного возраста, у которых выявлены клинико-анамнестические и внешнесредовые факторы риска следует в первую очередь проводить биохимическое исследование. Затем для подтверждения остеопении дети подлежат денситометрическому исследованию. Проведение ультразвуковой денситометрии детям, имеющим факторы риска и изменения кальций-фосфорного обмена позволяет с высокой степенью диагностировать снижение плотности костной ткани. По результатам лабораторных, инструментальных и молекулярно-генетических исследований проводится индивидуальный подбор мероприятий по коррекции выявленных изменений.

Таким образом, проведенное исследование подтверждает, что формирование остеопении у детей дошкольного возраста является результатом комплексного взаимодействия экзогенных и эндогенных факторов.

Рис. 5. Алгоритм ранней диагностики остеопении у детей дошкольного возраста

ВЫВОДЫ

1. Остеопения у детей дошкольного возраста обусловлена неблагоприятными факторами антенатального и постнатального периода: осложненным течением беременности у матери (Ак=34,9%; р=0,01); ранним нерациональным искусственным вскармливанием (АЯ=42,3%; р=0,03); перенесенным на первом

году жизни рахитом (АЯ=38,1%; р=0,02); семейной отягощенностью по переломам (АЯ=34,1 %; р=0,02).

2. Формирование остеопении у детей дошкольного возраста сопряжено с гастроэнтерологической и сочетанной соматической патологиями; с патологией костно-мышечной системы (сколиотическая осанка); с дисгармоничностью физического развития за счет дефицита массы тела, со средней степенью дисплазии соединительной ткани.

3. Установлено изменение показателей фосфорно-кальциевого обмена и кальцийрегулирующих гормонов у детей дошкольного возраста при остеопении: гипокальциемия, обусловленная снижением концентрации 25-(ОН) Э3 в крови.

4. Выявлено, что у детей дошкольного возраста факторами повышенного риска развития остеопении являются: содержание кальция в пищевом рационе менее 80% от рекомендуемой возрастной нормы, пассивное курение, 5р1 полиморфизм гена коллагена I типа, Взт! и 17ок! полиморфизм гена рецептора витамина £>.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста позволяют формировать группу риска по данной патологии и должны учитываться при диагностике и разработке профилактических мероприятий в работе врачей-педиатров. С целью повышения эффективности диагностики остеопении у детей рекомендуется использовать разработанный алгоритм ранней диагностики.

2. Сформировать у родителей и детей представление о влиянии правильного питания на развитие скелета и здоровья в целом. Необходимо соблюдение уровня потребления кальция с пищевыми продуктами с учетом возрастной нормы 1000 мг/день, со снижением жировой нагрузки за счет белковой ценности пищи. У детей с первичной гиполактазией увеличить количество потребляемого кальция путем замены молока на продукты с богатым содержанием кальция (сыр, рыба, овощи, фрукты, орехи).

3. Минимизировать воздействие пассивного курения на детей дошкольного возраста путем запрещения курения всем членам семьи и проведения пропаганды здорового образа жизни среди курящих родителей.

4. Детям дошкольного возраста из группы риска по формированию ос-теопении для индивидуального подбора дозы витамина D3 рекомендуется учитывать установленную ассоциацию уровня 25-(ОН) D3 в сыворотке крови с полиморфизмом гена рецептора витамина D.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Дружинина, H.A. Некоторые закономерности формирования и аспекты ранней диагностики остеопении у дошкольников из семей курящих / H.A. Дружинина, А.И. Назарова, И.В. Боровская // Медицинская помощь. - 2009. -№3,-С. 12-14.

2. Дружинина, H.A. Закономерности формирования остеопенического синдрома у детей с хроническим гастродуоденитом / H.A. Дружинина, И.В. Боровская, А.И. Назарова // Медицинская помощь. - 2009. - № 2. - С. 14-16.

3. Назарова, А.И. Характер питания как фактор риска развития остеопенического синдрома у дошкольников / А.И. Назарова, И.В. Боровская, H.A. Дружинина // Здоровье и болезнь. - 2009. - № 2 (78): Питание и здоровье: материалы Международной научно-практической конференции (2009 г., Алма-ты). - С. 145-146.

4. Назарова, А.И. Оценка клинико-анамнестических факторов риска в развитии нарушений фосфорно-кальциевого обмена у детей дошкольного возраста / А.И. Назарова, H.A. Дружинина// Актуальные проблемы педиатрии: материалы Межрегиональной научно-практической конференции. - Уфа, 2009.-С. 161-164.

5. Некоторые закономерности формирования остеопении у дошкольников / А.И. Назарова, И.В. Боровская, H.A. Дружинина, А.Г. Муталов // Актуальные

проблемы здоровья детей и подростков: сборник научных работ Межрегиональной научно-практической конференции. - Уфа, 2006. - С. 92-95.

6. Polymorphisms of vitamin D receptor and COLI Al genes among osteopenic children from Bashkortostan Republic of Russia / АД. Nazarova, R.I. Khusainova, N.A. Druzhinina, E.K. Khusnutdinova // European Human Genetics Conference. -Vienna, 2010.-P. 234.

7. Определение маркеров ранней диагностики остеопении у дошкольников / А.И. Назарова, H.A. Дружинина, А.Г. Муталов, И.В. Боровская // Актуальные проблемы педиатрии: материалы Межрегиональной научно-практической конференции. - Уфа, 2008. - С. 61-63.

8. Боровская, И.В. Организация рационального питания подростков, страдающих хроническими заболеваниями органов пищеварения, с целью профилактики остеопении / И.В. Боровская, А.И. Назарова, H.A. Дружинина // Вестник РГМУ: Тезисы докладов первого объединенного научно-практического форума детских врачей. - 2008. - № 4 (63). - С. 83.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

KT - Кальцитонин

COL1A1 - Ген альфа-1 цепь коллагена первого типа

ПТГ - Паратиреоидный гормон

ОЩФ - Общая щелочная фосфатаза

25(OH)D3 - 25- гидроксихолекальциферол,(25-гидроксивитамин D3)

VDR - Ген рецептора витамина D

LCT - Генлактазы

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ДСТ Дисплазия соединительной ткани

Назарова Альфия Идрнсовна

ФАКТОРЫ РИСКА ОСТЕОПЕНИИ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293; тел.: (347) 250-81-20; тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 18.11.2010 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ №571.

Оглавление диссертации Назарова, Альфия Идрисовна :: 2010 :: Уфа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о факторах риска развития остео-пении у детей.

1.2. Состояние здоровья детей и формирование костной ткани . 28 1.3 Метаболизм кальция, его регуляция и методы диагностики остеопении.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1.Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.2.2. Методы оценки физического развития и физической активности детей.

2.2.3. Методы оценки количества потребляемого кальция

2.3. Методы анализа генетических маркеров.

2.3.1. Выделение ДНК.

2.3.2. ПЦР-анализ.

2.3.3.Рестрикционный анализ.

2.3.4.Электрофорез в ПААГ и агарозных гелях.

2.4. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

3.1. Оценка данных анамнеза.

3.2. Структура соматической патологии обследованных детей

3.3. Оценка физического развития детей дошкольного возраста.

3.4. Характеристика фосфорно-кальциевого обмена и его гормональная регуляция у обследованных детей.

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ РИСКА ОСТЕОПЕНИИ У ДЕТЕЙ

ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА.

4.1. Внешнесредовые факторы риска.

4.1.1. Характеристика дошкольного питания и оценка потребления кальция у обследованных детей.

4.1.2. Состояние физической активности детей дошкольного возраста.

4.2. Генетические факторы риска.

4.3. Алгоритм диагностики остеопении у детей дошкольного возраста

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Назарова, Альфия Идрисовна, автореферат

Актуальность проблемы. Сохраняющаяся устойчивая тенденция к росту патологии костно-мышечной системы среди детского населения России свидетельствует о несвоевременности выявления факторов риска и недостаточной эффективности существующих мер профилактики данной патологии (Баранов A.A. с соавт., 2005; Мининков Д.С., 2009).

Одной из частых патологий в структуре заболеваний костно-мышечной системы является остеопороз, рассматриваемый в ряду мультифакториальных заболеваний (Беневоленская Л.И., 2003). Одной из причин роста заболеваемости остеопорозом у взрослых является остеопения в детском возрасте (Щепля-гина Л.А., 2002; Коровина H.A., 2005).

За последние годы в стране активизировались исследования по проблеме сниженной минерализации костной ткани в критические периоды детства, что обусловлено выявлением факторов, лежащих в основе данного процесса (Кото-ва С.М. с соавт., 2002; Марченкова О.Н., 2005). Важное значение при формировании костной ткани имеют антропометрические показатели, наследственные факторы, степень физической активности, количество потребляемого кальция, гормональный статус (Камилов Ф.Х. с соавт., 2005). Большое число исследований посвящено анализу минерализации костной ткани у детей и подростков при хронических болезнях (Томашевская В.А, 2005; Филипенкова H.A. с соавт., 2005; Костик М.М. с соавт., 2007). Значительно меньше исследований посвящено анализу факторов риска остеопении у практически здоровых детей дошкольного возраста.

Несмотря на возросший интерес к проблеме остеопении в педиатрии, ряд вопросов остается нерешенным. Отсутствует комплексная оценка факторов риска остеопении у детей дошкольного возраста. Практически не изучены особенности гормональной регуляции кальциевого гомеостаза при остеопении у детей в дошкольном возрасте. Имеются единичные исследования по изучению вклада генетических факторов в развитии остеопении у детей дошкольного возраста (Е1зшап 1.А., 2001; Томашевская В.А., 2005). Уточнение роли факторов риска в формировании остеопении у детей дошкольного возраста имеет теоретическое и практическое значение для выделения групп риска и совершенствования методов профилактики. Вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Задачи исследования:

1. Дать оценку состояния здоровья обследованных детей дошкольного возраста с помощью клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.

3. Определить наиболее значимые экзогенные и эндогенные факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста.

Научная новизна. Впервые определен комплекс факторов риска остеопении у детей дошкольного возраста, проживающих в Республике Башкортостан. Оценено влияние различных факторов (осложненное течение беременности, раннее нерациональное искусственное вскармливание, перенесенный рахит, пассивное курение, наличие соматической патологии) на риск развития остеопении у детей дошкольного возраста,

В результате исследования гормональной регуляции фосфорно-кальциевого обмена у детей дошкольного возраста при остеопении показано снижение уровня ионизированного кальция и 25-гидроксихолекальциферола (25 (ОН)- D3) при нормальном содержании паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови. Установлены генетические маркеры повышенного и пониженного риска возникновения остеопении у детей дошкольного возраста. Обнаружена ассоциация полиморфизма гена рецептора витамина £> (УЛЯ) с низким уровнем 25(ОН)- Бз в сыворотке крови детей.

Практическая значимость. Выявленные факторы риска у детей дошкольного возраста позволят выделять группу риска остеопении среди детского населения, прогнозировать течение данного состояния, производить индивидуальный подбор комплекса профилактических мероприятий. Комплексное определение экзогенных и эндогенных маркеров риска остеопении у детей дошкольного возраста вносит вклад в общее представление о предрасположенности детей к остеопении.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Внешнесредовыми факторами риска остеопении у детей дошкольно го возраста являются недостаточное содержание кальция в пищевом рационе, неблагоприятное семейное окружение.

3. Фосфорно-кальциевый обмен у детей дошкольного возраста при остеопении характеризуется гипокалыдаемией, обусловленной снижением концентрации 25-(ОН) Б3 в сыворотке крови.

4. Определена роль полиморфных вариантов гена рецептора витамина D и гена коллагена I типа в развитии остеопении у детей дошкольного возраста

Внедрение в практику. Результаты исследования диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре педиатрии Института последипломного образования ГОУВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», в практическую работу дневного стационара для детей дошкольного возраста МУ «Детская поликлиника» № 2 г. Уфы.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на ежегодной Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Уфа 2006, 2008, 2009), Первом объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008), Международной научно-практической конференции (Алматы, 2009), European Human Genetics Conference (Gotheburg, 2010) и на заседании кафедр детских болезней, педиатрии ИПО, госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии с пропедевтикой совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы риска остеопении у детей дошкольного возраста"

ВЫВОДЫ

1. У детей дошкольного возраста остеопения обусловлена неблагоприятными факторами антенатального и постнатального периода: осложненным течением настоящей беременности (АК=34,9%; р=0,01); ранним нерациональным искусственным вскармливанием (АК=42,3%; р=0,03); перенесенным на первом году жизни рахитом (АЛ=38,1%; р=0,02); отягощенным семейным анамнезом (АК=34,1%; р=0,02), пассивным курением (АК=38,7%; р=0,03).

2. Формирование остеопении у детей дошкольного возраста сопряжено с гастроэнтерологической и сочетанной соматической патологиями, с патологией костно-мышечной системы (сколиотическая осанка), с дисгармоничностью физического развития за счет дефицита массы тела и со средней степенью дисплазии соединительной ткани.

3. У детей дошкольного возраста остеопения сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена: снижением уровня ионизированного кальция (менее 1,15 ммоль/л) и 25-гидроксихолекальциферола (менее 100 нмоль/л) в сыворотке крови.

4. Среднее суточное потребление кальция с пищей меньше 80% от рекомендованной возрастной нормы является фактором риска остеопении у детей дошкольного возраста (АЯ=30%; р=0,04).

5. Выявлено, что у детей дошкольного возраста факторами повышенного риска развития остеопении являются Бр1 полиморфизм гена коллагена I типа, Взт! и Рок! полиморфйзм гена рецептора витамина £>.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Детям дошкольного возраста из группы риска по формированию остеопении для индивидуального подбора дозы витамина £>з рекомендуется учитывать установленную ассоциацию уровня 25-(ОН)Бз в сыворотке крови с полиморфизмом гена рецептора витамина!).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Назарова, Альфия Идрисовна

1. Абакумова, Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей: учебное пособие / Л.Н. Абакумова. — СПб., 2006. 35 с.

2. Абрамова, Т.В. Терапия лактазной недостаточности у детей первых месяцев жизни / Т.В. Абрамова, И.Я. Конь // Лечащий врач. 2009. - № 1. -С. 1-8.

3. Агафонова, H.A. ' Гигиеническая оценка организации обучения и воспитания дошкольников компенсирующих ортопедических групп: ав-тореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. - 21 с.

4. Ашерова, И.К. Костная минеральная плотность у больных муко-висцидозом ярославского регионального центра / И.К. Ашерова, О.Б. Ершова // Пульмонология. 2006. - Приложение. - Режим доступа: http://www.pulmonology.ru/magazine/archive/2006/193/

5. Баранов, A.A. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии / A.A. Баранов. М., 2007. - 592 с.

6. Баранов, A.A. Федеральная целевая программа «Здоровый ребенок» / A.A. Баранов, Л.А. Щеплягина, Л.М. Сухарева // Российский педиатрический журнал. 2000. - № L - С. 5-8.

7. Баранов, A.A. Физиология роста и развития детей и подростков / A.A. Баранов. -М., 2006. 432 с.

8. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: II. Изучение роли гена рецептора витамина D / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 3. - С. 44-47.

9. Богданова, A.B. Оценка факторов риска снижения минеральной плотности кости у школьников г. Казани / A.B. Богданова, H.H. Архипова, C.B. Мальцев // Практическая медицина. 2009. — № 7.

10. Бочков, Н.П. Генетика в педиатрии / Н.П. Бочков // Педиатрия. -2004.-№5.-С. 13-18.

11. Бушуева, Э.В. Рациональное питание как фактор профилактики заболеваемости / Э.В. Бушуева, Е.И. Смирнова // Актуальные проблемы педиатрии: сборник материалов XI Конгресса педиатров России. — М., 2007.-С. 114.

12. Валеева, Э.Р. Формирование здорового образа жизни современных школьников / Э.Р. Валеева // Материалы международного конгресса. -М., 2004. Ч. I.-C. 184-185.

13. Васильева, Т.Г. Ассоциация гена коллагена и рецептора витамина D с остеопеническим синдромом при ювенильных артритах у детей / Т.Г. Васильева, Е.А. Кочеткова, Ф.Ф. Антоненко // Педиатрия. 2008. - № 5. - С. 41-44.

14. Васильева, Т.Г. Современные аспекты фармакотерапии остеопе-нического синдрома / Т.Г. Васильева // Российский семейный врач. —2007.-№2. -С. 43-47.

15. Вахитова, Г.А. Формирование здоровьесберегающих технологий у детей подросткового возраста в условиях негосударственного образовательного учреждения: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2007. — 20 с.

16. Влияние BCLI-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора на состояние костного метаболизма у детей с ювенильным идиопатиче-ским артритом / М.М. Костик и др. // Вопросы практической педиатрии.2008.-№6. -С. 8-11.

17. Возможности пищевой коррекции дефицита потребления кальция в дошкольном возрасте / JI.A. Щеплягина и др. // Качество жизни. Медицина. 2005. - № 4. - С. 103-104.

18. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей / A.A. Баранов и др. // Российский педиатрический журнал. 2002. - № 3. - С. 7-12.

19. Воронцова, Т.В. Оценка минеральной плотности костной ткани методом рентгенологической денситометрии у новорожденных / Т.В. Воронцова // Ремедиум Приволжье. 2007. - № 3. - С. 71.

20. Гельцер, Б.И. Анализ взаимосвязи генов VDR3 и COLI AI с маркерами метаболизма костной ткани у больных с хронической обструктив-ной болезнью легких / Б.И. Гельцер, Е.А. Кочеткова, О.Ю. Григорьева // Терапевтический архив. 2006. - № 3. - С. 17-20.

21. Гирш, Я.В. Клинико-патогенетические особенности костных осложнений и нарушения кальций-фосфорного обмена у детей и подростков при сахарном диабете 1 типа: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Екатеринбург, 2006. - 45 с.

22. Гланц, С.А. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С.А. Гданц. -М.: «Практика», 1999. 459 с.

23. Григорьев, К.И. Рахит у детей / К.И. Григорьев, A.M. Запруднов // Медицинская помощь. 2000. - № 4. - С. 3-5.

24. Григорьева, Н.В. Современные принципы профилактики и лечения остеопороза и остеоартроза / Н.В. Григорьева // Новости медицины и фармации. 2008. - № 19. - С. 5-9.

25. Гурова, O.A. Совершенствование функции внешнего дыхания у курящих детей и подростков / O.A. Гурова, Т.М. Соболева // Вестник РУДН. 2000. - № 2. - С. 122-125.

26. Дедов, И.И. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: методическое пособие для врачей / И.И. Дедов, Е.И. Марова, Л.Я. Рожинская. М., 1999.

27. Дедух, Н.В. Регенерация костной ткани при остеопорозе / Н.В. Дедух, O.A. Никольченко // Украинский медицинский альманах. -2003. Т. 6, № 2. - С. 66-69.

28. Делягин, В.М. Полиморфизм гена лактазы у детей с атопически-ми заболеваниями / В.М. Делягин, К.Г. Каграманова, Е.Г. Шугурина // Педиатрия. 2008. - Т. 87, № 4. - С. 15-17.

29. Денисова, Н.Б. Состояние фактического питания детей организованных коллективов / Н.Б. Денисова, А.Н. Полякова // Актуальные проблемы педиатрии: сборник материалов XI конгресса педиатров России. М., 2007. - С. 202.

30. Дерябин, В.Е. Влияние некоторых биологических факторов на соматический статус детей 3-5 лет / В.Е. Дерябин, Т.К. Федотова, А.К. Горбачева // Педиатрия. 2007. - № 5. - С. 65-68.

31. Древаль, A.B. Клиническое значение окислительно-восстановительных ферментов лейкоцитов при постменопаузальной остео-пении / A.B. Древаль, JI.A. Марченкова, О.П. Кузнецова // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 3.

32. Ершова, О.Б. Применение препаратов хондроитина в лечении ос-теоартроза: фокус на Хондроксид / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова // Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 17, № 3. - С. 186-189.

33. Жерносек, В.Ф. Способ комплексной диагностики низкой костной массы и остеопороза у детей и молодых взрослых / В.Ф. Жерносек, Э.В. Руденко, И.В. Тарасюк. Минск, 2009. - 26 с.

34. Животовский, JI.A. Популяционная биометрия / JI.A. Животов-ский.-М., 1991.-272 с.

35. Жигачева, A.B. Повреждения грудного и поясничного отделов позвоночника на фоне ювенильного остеопороза: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - 23 с.

36. Зайкова, З.А. Гигиеническая оценка городской среды в Сибири и её влияние на здоровье населения (на примере города Иркутска): автореф. дис. . канд. мед. наук. Иркутск, 1999. - 20 с.

37. Зайчик, А.Ш. Патофизиология: в 2-х т. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чури-лов. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001.

38. Замечник, Т.В. Состояние остеогенеза у лиц юношеского возраста, проживающих в районе экологического неблагополучия / Т.В. Замечник, Л.К. Квартовкина, Е.И. Губанова // Материалы международного конгресса. -М., 2004. Ч. I. - С. 404-406.

39. Захарова, И.Н. Остеопения, подростков, фокус, элементный, го-меостаз / И.Н. Захарова, Т.М. Творогова // Русский медициеский журнал. -2009. -№ 1.-С. 45-50.

40. Здоровье детей России (состояние и проблемы) / под ред. акад. РАМН A.A. Баранова. М., 1999. - 273 с.

41. Земцовский, Э.В. Малые соединительно-тканные дисплазии и патология внутренних органов / Э.В. Земцовский // Сборник докладов. — СПб., 2000.-С. 148-152.

42. Зятицкая, А.Л. Проблема диагностики снижения костной прочности у детей / А.Л. Зятицкая // Бюллетень сибирской медицины. 2009. -№2.-С. 76-83.

43. Ивашикина, Т.М. Маркеры костного обмена в сыворотке крови здоровых детей / Т.М. Ивашикина, Т.Н. Котова, П.Ш. Омарова // Терра медика нова. 2002. - № 3.

44. Изучение генетической предрасположенности к глюкокортикоид-индуцированному остеопорозу у больных тяжёлой бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин и др. // Вестник РГМУ. 2004. - № 4. - С. 39-43.

45. Индейкин, E.H. Пассивное курение проблема общественного здравоохранения / E.H. Индейкин // Главный врач. - 1999. - № 4. - С. 18-21.

46. Каганов, Б.С. Питание подростков: современные взгляды и практические рекомендации / Б.С. Каганов, Х.Х. Шарафетдинов, А.К. Батурин // Качество жизни. Медицина. 2008. - № 1. - С. 56-64.

47. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. СПб.: Элби-СПб, 2009. - 704 с.

48. Казимирко, В.К. Остеопороз как биологическая проблема / В .К. Казимирко, В.И. Мальцев // Здоров'я Укра\ни. 2005. - № 21. - С. 27-29.

49. Казимирко, В.К. Применение комбинированных препаратов кальция и витамина D для профилактики и лечения остеопороза / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев // Здоров'я Украши. 2008. - № 23. - С. 56-67.

50. Капустина, Т.Ю. Состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом / Т.Ю. Капустина, Н.И. Капранов // Педиатрия. 2008. - № 5. - С. 37-41.

51. Киселева, A.JI. Результаты исследования костной прочности у детей, страдающих бронхиальной астмой и принимающих ингаляционные гшококортикостероиды / A.JI. Киселева, О.Ю. Килина, JI.M. Огородова // Педиатрическая фармакология. 2010. - № 1. - С. 42^4-7.

52. Клиника, диагностика и лечение остеопороза: пособие для врачей / сост.: P.A. Зулкарнеев, А.И. Ахтямов. Казань: АБАК, 2002. - 31 с.

53. Клиническая оценка костной массы у детей с хроническим гаст-родуоденитом / Г.Г. Хаустова и др. // Тезисы докладов III российского конгресса по остеопорозу. — Екатеринбург, 2008.

54. Козлов, А.И. Лактазная недостаточность в различных группах населения евразии: автореф. дис. . д-ра биол. наук. М., 2004. - 40 с.

55. Кондратьева, Е.И. Дефицит кальция в питании детей различного возраста в г. Томске / Е.И. Кондратьева, Е.Г. Гаприндашвили // Мать и дитя в Кузбассе. 2008. - № 2. - Режим доступа: http://www.osteoporosis.belmapo.by/page/3717

56. Концепция здорового питания / М.Н. Волгарев и др. // Вестник Российской Академии медицинских наук. — 1999. — № 9. С. 17-19.

57. Конь, И .Я. Организация питания в дошкольных учреждениях / И.Я. Конь. М.: МИПК РО, 1999. - 224 с.

58. Корниенко, Е.А. Лактазная недостаточность у детей раннего возраста / Е.А. Корниенко, Н.И. Митрофанова, Л.В. Ларченкова // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т. 5, № 4. - С. 70-76.

59. Коровина, H.A. Критерии безопасности применения препаратов кальция для профилактики остеопении у подростков / H.A. Коровина, Т.М. Творогова, Л.П. Гаврюшова // Педиатрия. 2006. - № 5. - С. 81-86.

60. Коровина, H.A. Профилактика остеопении у детей и подростков с риском развития остеопороза / H.A. Коровина, Т.М. Творогова // Лечащий врач. -2006. -№» 7. С. 83-85.

61. Коровина, H.A. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // Педиатрия. 2008. - № 4. - С. 124-129.

62. Короткова, Т.А. Характеристика костной ткани подростков по оценке показателей минерализации: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007. -20 с.

63. Костик, М.М. Оценка костного метаболизма у детей с хроническими артритами / М.М. Костик, И.М. Воронцов, В.И. Ларионова // Науч.-практическая ревматология. — 2007. № 3. - С. 90-95.

64. Костная прочность у детей:известные и неизвестные факты: учебное пособие / Л.А. Щеплягина и др.. М., 2010. - 16 с.

65. Кострова, Г.Н. Питание и физическое развитие детей дошкольного возраста / Г.Н. Кострова, В.И. Макарова // Вопросы детской диетологии. -2005. -№ 3. С. 16-19.

66. Кочеткова, Е.А. Анализ взаимосвязи генов VDR3 и COLI AI с маркерами метаболизма костной ткани у подростков с нарушением осанки / Е.А. Кочеткова, Б.И. Гельцер // Pacific Med. J. 2005. - № 1. - P. 34-37.

67. Крысь-Пугач, А.П. Остеопенический синдром и остеопороз у детей и подростков / А.П. Крысь-Пугач, Т.А. Кинчая-Полищук // Ортопедия, травматология и протезирование. — 2000. № 2. - С. 35—38.

68. Кудашева, А.Р. Микроэлементный статус и остеопении у мужчин -жителей горнорудной геохимической провинции: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2008. - 24 с.

69. Кудрявцев, П.С. Методы и аппаратура для ультразвуковой денси-тометрии / П.С. Кудрявцев // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 2. -С. 44-47.

70. Кузнецова, Г.В. Минерализация костной ткани у детей с различным уровнем физического развития / Г.В. Кузнецова, А.Г. Ильин // Педиатрическая фармакология. 2008. - Т. 5, № 6. - С. 58-61.

71. Кузнецова, Г.В. Факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани у детей: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2009. — 25 с.

72. Кучма, В.Р. Дети в мегаполисе: некоторые гигиенические проблемы / В.Р. Кучма. М.: Издатель НЦЗД РАМН 2002. - 280 с.

73. Кучма, В.Р. Оценка физического развития детей и подростков в здоровья гигиенической диагностике системы «Здоровье населения — среда обитания» / В.Р. Кучма. М.: Издатель ГУ НЦЗД РАМН, 2003. - 316 с.

74. Лебедева, Е.А. Состояние костного метаболизма и минерального обмена младенцев в зависимости от факторов риска: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. - 24 с.

75. Легонькова, Т.И. Особенности изменений микронутриентногостатуса и маркеров костного формирования у детей дошкольного возраста / Т.И. Легонькова, Л.А. Щеплягина, Т.Г. Аскерко // Поликлиника. 2006. -№ 1.-С. 50.

76. Лесняк, О.М. Лекарственные препараты для лечения остеопороза / О.М. Лесняк // Справочник поликлинического врача. 2005. - № 1. - Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/refer/

77. Лесняк, О.М. Остеопороз позвоночника / О.М. Лесняк // Справочник поликлинического врача. 2004. - № 5. - С. 41-46.

78. Макарова, В.И. Питание и физическое развитие детей дошкольного возраста / В.И. Макарова, Г.Н. Кострова // Вопросы детской диетологии. 2005. - № 3. - С. 16-19.

79. Максикова, Т.М. Динамическое исследование минеральной плотности костной ткани у подростков / Т.М. Максикова, А.М. Меньшиков, Л.В. Меньшикова // Сибирский медицинский журнал. 2007. - № 7. — С. 93.

80. Марова, Е.И. Препараты витамина Б в лечении и профилактике остеопороза / Е.И. Марова // Тезисы лекций и докладов третьего Российского симпозиума по остеопорозу. СПб., 2000. — С. 56-57.

81. Марченкова, О.Н. Показатели костного метаболизма у здоровых детей раннего и дошкольного возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Смоленск, 2005. 24 с.

82. Маршалл, В.Дж. Клиническая биохимия: пер. с англ. / В.Дж. Маршалл. М.: Бином; СПб., 2002. - 348 с.

83. Масягина, О.А. Нарушение обмена кальция у детей с патологией щитовидной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2006. — 24 с.

84. Меркулов, В.Н. Проблемы остеопороза и остеопении в детской травматологии / В.Н. Меркулов, Д.С. Мининков, С.С. Родионова // Вестник травматологии и ортопедии. 2008. - № 2. - С. 24-28.

85. Методы контроля и управления санитарно-эпидемиологическим благополучием детей и подростков/ Под ред. В.Р. Кучмы. М: ВУНМЦ - 1999.

86. Мининков, Д.С. Минеральная плотность костной ткани в популяции здоровых детей и подростков города Москвы: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. - 25 с.

87. Митрофанов, К.В. Особенности хронического цистита у детей с дисплазией соединительной ткани / К.В. Митрофанов, Л.А. Кривцова // Мать и Дитя в Кузбассе. 2004. - № 3. - С. 25-29.

88. Михайлов, Е.Е. Частота дефицита витамина Б среди подростков Московской выборки / Е.Е. Михайлов, Т.А. Короткова // Научно-практическая ревматология. — 2005. № 1. - С. 85-90.

89. Молекулярные и генетические механизмы формирования остеопороза у детей / В.Г. Пинелис и др. // Российский педиатрический журнал. -2005.-№3.-С. 37-51.

90. Молчанова, О.В.- Оптимизация терапии диффузной алопеции и ониходистрофии на основании изучения обмена кальция : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. - 22 с.

91. Мухина, Ю.Г. Современные аспекты проблемы лактазной недостаточности у детей раннего возраста / Ю.Г. Мухина, А.И. Чубарова, В.П. Гераськина// Вопросы детской диетологии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 50.

92. Насонов, E.JI. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы /E.JI. Насонов // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 3. - С. 42-47.

93. Непереносимость лактозы у детей и взрослых / C.B. Бельмер и др. // Вопросы детской диетологии. 2004. - № 2. - С. 101-103.

94. Низамова, А.Ф: Влияние питания на течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 2007. 22 с.

95. Никитинская, O.A. Роль кальция и витамина Д в профилактике остеопороза и связанных с ним переломов / O.A. Никитинская, Н.В. Тороп-цова, Л.И. Беневоленская // Медицинский совет. 2007. - № 2. - С. 8-10.

96. Нормы физиологической потребности в пищевых веществах и энергии для различных групп населения СССР: приложение № 1 к приказу МЗ СССР от 28.05. 91 -№ 5786-91.-М., 1991.

97. Организация рационального питания детей в ДОУ / Под ред. К.С. Ладодо, JI.B. Дружининой, Г.С. Кистеневой. М., 2007. — Режим доступа: http://www.den-za-dnem.ru/page.php?article=549.

98. Орлова, H.A. Дисплазия соединительной ткани и структурно-функциональное состояние эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой: автореферат дис. канд. мед. наук : Уфа, 2008. - 20 с.

99. Осипенко, О.В. Клинико-лабораторная и инструментальная оценка состояния костной ткани у детей 10-15 лет: автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2010. - 23 с.

100. Остеопенический синдром при беременности / Ш.Р. Цацуа и др. // Российский медицинский журнал. 2007. - № 1. - С. 48-50.

101. Остеопения у детей: диагностика, профилактика и коррекция: пособие для врачей / Л.А. Щеплягина и др.. М., 2005. - 40 с.

102. Остеопороз в детском и подростковом возрасте: состояние проблемы / Д.А. Тыртова и др. // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2009. - Вып. 2.

103. Остеопороз у детей: пособие для врачей / H.A. Коровина, Т.М. Творогова, Л.П. Гаврюшова, И.Н. Захарова. М., 2005. - 50 с.•111. Остеопороз. Патогенез, патохимия, принципы диагностики, лечения и профилактики / Ф.Х. Камилов и др.. Уфа, 2005. - 134 с.

104. Петеркова, В.А. Ожирение в детском возрасте / В.А. Петеркова, О.В. Ремизов // Ожирение и метаболизм. 2004. - № 1. — С. 17-23.

105. Поворознюк, В.В. Регуляция кальций-фосфорного гомеостаза, формирование костной ткани у детей в норме и при воздействии радиационного фактора / В.В. Поворознюк, А.Б. Виленский // Вестник физиотерапии и курортологии. 1999. - Т. 5, № 3. -С. 79-85.

106. Показатели обмена кальция у детей, проживающих в регионах с различным характером загрязнения (химическим и радиационным) / О.З. Гнатейко и др. // УкраГнський морфолопчний альманах. 2007. - Т. 5, №2.-С. 25-27.

107. Почкайло, A.C. Состояние костной ткани у детей с хроническо хронической аллергической патологией в предпубертатный период / A.C. Почкайло, В.Ф. Жерносек // Тезисы докладов П1 российского конгресса по остеопорозу. Екатеринбург, 2008. - С. 23.

108. Рамазанова, Л.М. Биохимические механизмы нарушения метаболизма костной ткани под действием низкомолекулярных хлорорганиче-ских соединений (клинико-экспериментальные исследования): автореф. дис. . канд. биол. наук. Уфа, 2009. - 22 с.

109. Рахит: пособие для врачей / Ф.П. Романюк и др.. СПб., 2002.

110. Ребров, В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, O.A. Громова. М., 2003. - 368 с.

111. Рекомендации рабочей группы ВОЗ по обследованию и лечению больных с остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. — 1999. № 4. - С. 2-7.

112. Родионова, С.С. Нарушение формирования пика костной массы как фактор риска развития остеопороза у женщин старших возрастных групп / С.С. Родионова // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 2008. - № 2. - С. 23.

113. Рожинская, Л.Я. Основные принципы лечения и профилактики остеопороза / Л.Я. Рожинская // Диагностика, профилактика и лечение остеопороза в ортопедии й травматологии: тезисы докладов семинара-симпозиума. СПб., 1999. - С. 63-68.

114. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. -М., 2003.-524 с.

115. Сборник основных показателей здоровья населения Республики Башкортостан. Уфа, 2009. - Режим доступа: http://www.ufacity.info/document/l 9468 .html

116. Сборник основных показателей здоровья населения РФ. М., 2009.

117. Селезнева, Л.И. Генетические аспекты остеопороза / Л.И. Селезнева, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. -2006.-Т. 5, №12. -С. 3-12.

118. Селезнева, Л.И. Молекулярно-генетическое исследование остеопороза: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2008. —23 с.

119. Современные подходы к диагностике и терапии дисахаридазной недостаточности у детей / Ю.Г. Мухина и др. // Трудный пациент. Педиатрия. 2006. - № 9. - Режим доступа: http://www.t-pacient.ru/PDF/tp02-2006-pediatrija.pdf

120. Современные представления о физиологической роли кальция в организме человека / Е.М. Булатова и др. // Педиатрия. — 2007. № 5. -С.117-123.

121. Соколова, М.В. Полиморфизм ассоциированного с гиполактази-ей локуса С/Т-13910 гена лактазы ЬСТ у восточных славян и иранцев / М.В. Соколова, Т.А. Бородина // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4, № 11.-С. 523-527.

122. Состояние минеральной плотности костной ткани у рабочих химического производства / Ф.Х. Камилов и др. // Медицинский Вестник Башкортостана. 2007. - № 1. - С. 78-81.

123. Спиричев, В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в ос-теогенезе и профилактике остеопатий у детей / В.Б. Спиричев // Вопросы детской диетологии. 2003. - № 1. - С. 40-49.

124. Стенникова, О.В. Клинико-лабораторная характеристика и профилактика нарушений фосфорно-кальциевого обмена у детей раннего и дошкольного возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2005.-22 с.

125. Струков, В.И. Клинико-метаболические особенности рахита у детей, родившихся от матерей с остеопеническим синдромом / В.И. Струков, Л.Г. Радченко, Л.В. Камардина // Педиатрия. 2004. - № 5. - С. 24-26.

126. Структура заболеваемости детей в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева и др. // Актуальные проблемы педиатрии: сборник материалов XI конгресса педиатров России. М., 2007. - С. 470.

127. Табакокурение детей и подростков: Гигиенические и медико-социальные проблемы и пути решения / под ред. A.A. Баранова и др.. — М., 2007. 124 с.

128. Таблицы для оценки физического развития детей в возрасте от 3 до 7 лет г. Уфы: методические рекомендации / под ред. Х.З. Шубиной, Т.Р. Зулькарнаева, Р.В. Насырова. Уфа, 2000. - 32 с.

129. Тайбулатов, Н.И. Способы коррекции дефицита кальция / Н.И. Тайбулатов, J1.C. Намазова // Педиатрическая фармакология. — 2007. -№4.-С. 56.

130. Томашевская, В. А. Факторы риска развития остеопении при брохиальной астме у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005.-22 с.

131. Тутельян, В.А. Руководство по детскому питанию / В.А. Ту-тельян, И.Я. Конь. М., 2004. - 661 с.

132. Тыртова, Л.В. Особенности кальциевого гомеостаза у детей с сахарным диабетом I типа и профилактика остеопороза в группах риска / JI.B. Тыртова, С.А. Оленев // Терра медика нова. 2002. - № 3.

133. Усенко, Д.В. Лактазная недостаточность у детей / Д.В. Усенко, . A.B. Горелов // Педиатрия. 2009. - № 1. - С. 54-58.

134. Фаламеева, О.В. Научные основы профилактики остеопороза в детском, подростковом и юношеском возрасте на популяционном уровне: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 2008. - 51 с.

135. Формирование скелета у детей и подростков в норме и .патологии: пособие для врачей / С.М. Котова и др.. СПб., 2002. - 44 с.

136. Франке, Ю. Остеопороз / Ю. Франке, Г. Рунге. М.: Медицина, 1995.-300 с.

137. Фролова, Т.В. Остеопороз у детей и подростков: современный взгляд на проблему / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, A.B. Берус // Здоровый ребенок. 2006. - № 2. - Режим доступа: http://www.pediatric.mif-ua.com/archive/issue-922.

138. Хейль, В. Референтные пределы у взрослых и детей. Преанали-тические предосторожности / В. Хейль, Б. Цавта, Ф. Шуклис. М.: Boehringer Mannheim Diagnostic System, 1996. - 144 с.

139. Хохлова, Е.А. Фактическое потребление кальция и фосфора детьми 4-6 лет из организованных дошкольных коллективов в чувашской республике / Е.А. Хохлова, Т.В. Работаева // Педиатрия. 2008. - № 4. -С. 140-141.

140. Храмцова, С.Н. Оценка уровня кальция и фосфора в прогнозировании остеопении у детей и подростков / С.Н. Храмцова // Общественное здоровье и профилактика заболеваний. 2007. - № 2. - С. 47-50.

141. Цветная, И.Н. Возрастные особенности концентрации С-концевых телопептидов в плазме крови у детей 1-6 лет / И.Н. Цветная; Н.П. Ершова // Поликлиника. 2006. - № 1. - С. 52-55.

142. Чумакова, О.В. Остеопения: современные подходы к фармакологической коррекции / О.В. Чумакова, H.H. Картамышева // Педиатрия. -2004.-№5.-С. 84-87.

143. Шабалов, Н.П. Неонатология: учебное пособие: в 2 т. / Н.П. Шабалов. М., 2004.

144. Шевцов, В.И. Терапия остеопороза / В.И. Шевцов, A.A. Свешников // Гений ортопедии. 2002. — № 1. - С. 5-10.

145. Шевченко, С.Д. Остеопенический синдром у детей и подростков, больных сколиозом / С.Д. Шевченко, Т.А. Ермак // Российский педиатрический журнал. 2005. - № 1. - С. 21-27.

146. Шилин, Д.Е. Молоко как источник кальция в питании современных детей и подростков / Д.Е. Шилин // Педиатрия. 2006. - № 2. - С. 68-74.

147. Шостак, H.A. Остеопороз: современные аспекты диагностики и лечения / H.A. Шостак // Лечащий врач. 2004. - № 7. - С. 26-29.

148. Щеплягина, Л.А. «Кальцинова» в решении актуальной проблемы педиатрии: учебное пособие / Л.А. Щеплягина. М., 2002. - 15 с.

149. Щеплягина, Л.А. Костная денситометрия в педиатрической практике / Л.А. Щеплягина // Российский педиатрический журнал. 2003. -№2.-С. 57.

150. Щеплягина, Л.А. Проблемы остеопороза в педиатрии: научные и практические задачи / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева // Российский педиатрический журнал. 2004. - № 1. - С. 4-9.

151. Щеплягина, Л.А. Снижение минеральной плотности кости у детей. Взгляд педиатра / Л.А. Щеплягина // Лечащий врач. 2002. — № 9. -С. 26-28.

152. Щербавская, Э.А. Нарушения минерального обмена и формирования костной ткани у плода и новорожденного при осложненной гесто-зом беременности / Э.А. Щербавская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - № 1. - С. 10-15.

153. Щербавская, Э.А. Состояние костной ткани у беременных с гес-тозом / Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - № 1. - С. 15-19.

154. Эффективность и безопасность алендроновой кислоты при ос-теопорозе у больных ювенильным артритом / А.О. Лисицин и др. // Педиатрическая фармакология. 2010. - № 1. - С. 48-55.

155. Якубова, И.Ш. Фактическое питание и состояние здоровья дошкольников Нижнего Новгорода / И.Ш. Якубова // Вопросы детской диетологии.-2003.-Т. 1, № 1. С. 28-32.

156. A COL1A1 Spl binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality / V. Mann et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107, № 7. - P. 899-907.

157. A family history of fracture and fracture risk: a metaanalysis / J.A. Kanis et al. // Bone. 2004. - Vol. 35. - P. 1029.

158. A prospective study of the effects of 1-year calcium-fortifi ed soy milk supplementation on dietary calcium intake and bone health in Chinese adolescent girls aged 14 tol6 / S.C. Ho et al. // Osteoporos. Int. 2005. - Vol. 16, № 12.-P. 1907-1916.

159. A school curriculum-based exercise program increases bone mineral accrual and bone size in prepubertal girls: two-year data from the pediatric osteoporosis prevention (POP) study / C. Linden et al. // J. Bone Miner. Res. -2006.-Vol. 21.-P. 829.

160. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and sex-dependent growth during the first two years of life / F. Suarez et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 9. - P. 2966-2970.

161. Association of collagen type 1 alphal gene polymorphism with bone density in early childhood / J. Sainz et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 84, №3.-P. 853-855.

162. Association of CTR and COLLA1 alleles with BMD values in peri-and postmenopausal women / V. Braga et al. // Calcif. Tissue. Int. 2000. -Vol. 67, №5.-P. 361-366.

163. Associations of the collagen type Ialphal Spl polymorphism with five-year rates of bone loss in older adults / S.S. Harris et al. // Calcif. Tiss. Int. -2000. Vol. 66, № 4. - P. 268-271.

164. Bone densitometric and histomorphometric responses to sequential human parathyroid hormone (1-38) and salmon calcitonin in osteoporotic patients / A.B. Hodsman et al. // Bone Miner. 1991. - Vol. 14. - P. 67-83.

165. Calcium accretion in girls and boys during puberty: a longitudinal analysis / D.A. Baily et al. // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. -P. 2245-2250.

166. Calcium-enriched foods and bone mass growth in prepubertal girls: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / J.P. Bonjour et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 287.

167. Children who experience their first fracture at a young age have high rates of fracture / F J. Yeh et al. // Ibid. 2006. - Vol. 17. - P. 267.

168. COL1A1 Spl polymorphism predicts perimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss / H.M. MacDonald et al. // J.Bone Miner. Res. -2001.-Vol. 16, №9.-P. 1634-1641.

169. Collagen Ialphal Spl polymorphism, bone mass, and bone turnover in healthy French premenopausal women: the OFELY study / P. Garnero et al. // J. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 13. - P. 813-817.

170. Combined calcium and vitamin D-3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study / M.C. Chapuy et al. // Osteoporos. Int. 2002. -Vol. 13.-P. 257-264.

171. Common polymorphism of the vitamin D receptor gene is associated with variation of peak bone mass in young finns / A. Viitanen et al. // Calcif. Tiss. Int. 1996. - Vol. 59, № 4. - P. 231-234.

172. Consensus development conference: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis //The American Journal of Medicine. 1993. - V. 94 — № 6, P. 646-650.

173. Cooper, C. Epidemiology of osteoporosis: state of the art / C. Cooper // Osteoporos. Int. 2000. - Suppl. 11. - P. 1.

174. DeLuca, H.F. Vitamin D: its role and uses in immunology / H.F. DeLuca, M.T. Cantorna // FASEB J. 2001. - Vol. 15, № 14. - P. 2579-2585.

175. Deng, H.W. Gene mapping and identification for osteoporosis / H.W. Deng, R.R. Recker // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2004. - Vol. 4, № l.-P. 91-100.

176. Dertina, D. Childhood bone measurements predict values at young adulthood / D. Dertina, M.L. Loro, J. Saure // Bone. 1998. - Vol. 23. - P. 288.

177. Early and late postmenopausal bone loss is associated with BsmI vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women / R. Kikuchi et al. // Calcif. Tiss. Int. 1999. - Vol. 64, № 2. - P. 102-106.

178. Efect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older / B. Dawson-Hughes et al.. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 670-67.

179. Effects of the lactase 13910 C/T and calcium-sensor receptor A986S G/T gene polymorphisms on the incidence and recurrence of colorectal cancer in Hungarian population / K. Bacsi et al. // BMC Cancer. 2008. -Vol. 8.-P. 317.

180. Environmental tobacco smoke: risk assessment : monogr. based on papers developed from ETS risk assessment workshop / ed. by J. Samet,

181. M.S. Jaakkola // Environmental Health Perspectives. Research Triangle Park (N. C.), 1999. - Vol. 107, suppl. 6. - P. 823-944.

182. Ethnic difference in osteoporosis-related phenotypes and its potential underlying genetic determination / S.F. Lei, Y. Chen, D.H. Xiong et al. // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2006. - Vol. 6, № 1. - P. 36-46.

183. Everyday activity predicts bone geometry in children: the iowa bone development study / K.F. Janz et al. // Med. Sci. Sports Exerc. 2004. -Vol. 36.-P. 1124.

184. Familial resemblance for bone mineral mass is expressed before puberty / S. Ferrari et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 60. - P. 405.

185. Fractures during growth: poten-tial role of a milkfree diet / T.V. Nguyen et al. // Osteoporos. Int. 2007. - Vol. 18, № 12. - P. 1601-1607.

186. Fujita, T. Overnight suppression of parathyroid hormone and bone resorption markers by active absorbable algae calcium / T. Fujita, S. Ohgitani, Y. Fujii // Eur. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 59. - P. 432^0.

187. Genetic predisposition for adult lactose intolerance and relation to diet, bone density, and bone fractures / C. Obermayer-Pietsch et al. // J. Bone Miner. Res. 2004. - № 5. - P. 77-82

188. Genetic signatures of strong recent positive selection at the lactase gene / T. Bersaglieri et al.. Canberra: С. X, 2004. - 193 p.

189. Genome screen for QTLs contributing to normal variation in bone mineral density and osteoporosis / D.L. Koller et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, №9.-P. 3116-3120.

190. Global mapping of the yeast genetic interaction network / A.H. Tong, G. Lesage, G.D. Bader et al. // Science. 2004 - Vol. 6, №303(5659).-P. 808-813.

191. Gluer, С. Роль количественной ультразвуковой денситометрии в диагностике остеопороза / С. Gluer // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 3.

192. Grant, S.F. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Spl binding site in the collagen type I alpha 1 gene /S.F. Grant, D.M. Reid, G. Blake // Nat. Genet. 1996. - Vol. 14, № 2. - P. 203-205.

193. Gross, C. Regulation of bone remodeling / C. Gross, I.M. Mussiol, T.R. Eccleshall // Biochem. Biophis. Res. Commun. 1998 - Vol. 242. - P. 467-473.

194. Growth in infancy and bone mass in later life / C. Cooper et al. // Ann. Rheum. Dis. 1997. - Vol. 56. - P. 17.

195. Hartwell, L. Genetics. Robust interactions. / L. Hartwell // Science. -2004 Vol. 6, № 303(5659). - P. 774-775.

196. High-impact exercise and bones of growing girls: a 9-month controlled trial / A. Heinonen et al. // Osteoporos. Int. 2000. - № 11. - P. 1010-1017.

197. Hobson, E. Posttreatment assessment of surgically exposed and or-thodontically aligned impacted maxillary canines / E. Hobson, V. Dean, S.F.A. Grant // J . Med. Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 32-37.

198. Hoppe, C. Bone Size and Bone Mass in 10-Year- Old Danish Children: Effect of Current Diet / C. Hoppe, C. Molgaard, K. Fleischer Michaelsen // Ibid.-2000.-Vol. 11, № 12.-P. 1024-1030.

199. Kanis, J.A. Smoking and fracture risk: a meta-analysis / J.A. Kanis Osteoporos. Int. 2005. - № 16. - P. 155-162.

200. Kettunen, J. European lactase persistence genotype shows evidence of association with increase in body mass index / J. Kettunen, K. Silander, O. Saarela // Nature Genetics. 2010. - Vol. 42, № 5. - P. 430-435.

201. Koek, W.N.H. The T-13910C polymorphism in the lactase phlorizin hydrolase gene is associated with differences in serum calcium levels and calcium intake / W.N.H. Koek, J.B J. van Meurs, B.C.J. van der Eerden // J. Bone Min. Res.-2010.-№ l.-P. 1-24.

202. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in molecular biology / ed. J.M. Walker. N.Y.; Haman press, 1984. - P. 31-34.

203. Milk intake and bone mineral acquisition in adolescent girls: randomised, controlled intervention trial / J. Cadogan et al.J // Br. Med. J. 1997. -Vol. 315.-P. 1255.

204. Morrison, N.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / N.A. Morrison, J.C. Tokita, P.J. Kelly // Natur. 19-94. - Vol. 367. -P. 284-287.

205. Physical activity and strength of the femoral neck during the adolescent growth spurt: a longitudinal analysis / M.R. Forwood et al. // Bone. 2006. -Vol. 38.-P. 576.

206. Prevention and management of osteoporosis: report of a WHO scientific group // WHO technical report series, Geneva, 2003. ser. 921.

207. Ralston, S.H. Genetic determinants of susceptibility to osteoporosis / S.H. Ralston // Curr. Opin. Pharmacol. 2003. - Vol. 3, № 3. - P. 286-290.

208. Ralston, S.H. The genetics of osteoporosis / S.H. Ralston // Bone. -1999.-Vol. 25, № l.-P. 85-86.

209. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Spl binding site in the collagen type I alpha 1 gene / S.F. Grant et al. //Nature Genet. 1996 - Vol. 14, № 2. - P. 203-205.

210. Regional localization of the lactase-phlorizin hydrolase gene, LCT, to chromosome 2q21 / C.B. Harvey et al. // Ann. Hum. Genet. 1993. -Vol. 57, pt. 3.-P. 179-185.

211. Review: developmental origins of osteoporotic fracture / C. Cooper et al. // Osteoporos. Int. 2006. - Vol. 17, № 3. - P. 337-347.

212. Savage, V.M. A general multi-trait-based framework for studying the effects of biodiversity on ecosystem functioning / V.M. Savage, C.T. Webb, J. Norberg et al. // J. Theor. Biol. 2007 - Vol. 21.- № 247 (2). - P. 213-229.

213. Siris, E. Assessment of 10-year absolute fracture risk: a new paradigm with worldwide application / E. Siris, P.D. Delmas // Osteoporos. Int. -2008.-Vol. 19.-P. 383.

214. Swallow, D.M. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance / D.M. Swallow // Annu. Rev. Genet. 2003. - Vol. 37. - P. 197-219.

215. The association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphisms / G. Gong et al. // Osteoporosis Int. 1999. - Vol. 9, № l.-P. 55-64.

216. The effect of mechanical loading on the size and shape of bone in pre-, peri-, and postpubertal girls: a study in tennis players / S.L. Bass et al. // J. Bone Miner. Res. 2002. - Vol. 17. - P. 2274.

217. The relationship between childhood growth, bone mass, and muscle strength in male and female adolescents / H. Duppe et al. // Calcif. Tissue Int. -1997. Vol. 60, № 5. - P. 405-9.

218. Viguet-Carrin, S. The role of collagen in bone strength / S. Viguet-Carrin, P. Garnero, P.D. Delmas // Osteoporos. Int. 2006. - Vol. 17. - P. 319-336.

219. Vitamin D in preventive-medicine: are we ignoring the evidence? / M.A. Brown et al. // J. Bone Miner. Res. 2001. - Vol. 16. - P. 758-764.

220. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women / A. Tokita et al. // J. Bone Miner. Res. 1996. -Vol. 11.-P. 1003-1009.

221. Vitamin D receptor gene Fokl polymorphism predicts calcium absorption and bone mineral density in children / S. Ames et al. // J. Bone Miner. Res. 1999. - Vol. 14. - P. 740-746.

222. Vitamin D receptor gene polymorphism, bone mass, body size, and vitamin D receptor density / M.J. Barger-Lux et al. // Calcif. Tiss. Int. 1995. -Vol. 57, №2.-P. 161-162.

223. Vitamin D receptor gene polymorphisms: analysis of ligand binding and hormone responsiveness in cultured skin fibroblasts / C. Gross et. al. // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 242, № 3. - P. 467-473.

224. Vitamin D status and muscle function in post-menarchal adolescent girls / K.A. Ward et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 9. - P. 559-563.

225. Vitamin D-receptor gene polymorphisms and bone density in prepubertal American girls of Mexican descent / J. Sainz et al. // N. Engl. J. Med. -1997-Vol. 337.-P. 70-71."

226. Water fluoridation and osteoporotic fracture / S. Hillier et al. // Community Dent Health. 1996. - Vol. 13, suppl. 2. - P. 63-68.

227. Weeks, B.K. Eight Months of Regular In-School Jumping Improves Indices of Bone Strength in Adolescent Boys and Girls: The POWER

228. PE Study / B.K. Weeks, C.M. Young, B.R. Beck // Ibid. 2008. - Vol. 23. -P. 1002-1011.

229. Williams, F.M. Recent advances in the genetics of osteoporosis / F.M. Williams, T.D. Spector // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2006. -Vol. 6, № l.-P. 27-35.

230. Wintertime vitamin D deficiency in male adolescents: effect on parathyroid function and response to vitamin D3 supplements / J. Guillemant et al. // Osteoporos. Int. 2001. - № 12. - P. 875-879.

231. Zittermann, A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? / A. Zittermann // Brit. J. Nutrit. 2003. - Vol. 89. - P. 552-572.

232. Zmuda, J.M. The search for human osteoporosis genes / J.M. Zmu-da, Y.T. Sheu, S.P. Moffett // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2006. - Vol. 6, № l.-P. 3-15.