Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Синдром генерализованной лимфаденопатии у больных ВИЧ-инфекцией

На правах рукописи

Ибикунле Адекамби Арманд

СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИМФАДЕНОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.09 — инфекционные болезни 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 НОЯ 2.013

005537684

Москва

-2013

005537684

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Максимов Семён Леонидович

Доктор медицинских наук, профессор Балмасова Ирина Петровна

Официальные оппоненты:

Беляева Наталия Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней, заведующая.

Тутельян Алексей Викторович, доктор медицинских наук, профессор, ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, лаборатория инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, заведующий.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов Министерства образования и науки России»

Защита диссертации состоится « 28» ноября 2013 г. в « 10» часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Автореферат разослан » /^О^Т^^^-/3 2013 года

И.О.Ученого секретаря

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Мазанкова Л.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время ВИЧ-инфекция остается одной из главных медико-социальных проблем человечества, поскольку распространение ВИЧ-инфекции приобрело пандемический характер [Kallings L.O., 2008]. К 2004 году в мире было зарегистрировано более 42 миллионов ВИЧ-инфицированных, а каждый год от болезней, связанных с ВИЧ-инфекцией умирает около 3 миллионов человек [Ермак Т.Н. и др.; Залялиева М.В., 2004]. В 2008 году число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, составляло около 33,4 (31,1—35,8) миллиона человек, а число новых случаев составило около 2,7 миллиона. По данным Объединённой программы ООН по ВИЧ/СПИДу на 2009 год с момента начала эпидемии ВИЧ-инфекции заразились почти 60 миллионов человек и 25 миллионов человек умерли от заболеваний, ассоциированных с ВИЧ [UNAIDS: The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, 2009]. Около 40% всех новых случаев ВИЧ-инфекции, регистрируемых среди взрослых (старше 15 лет), приходится на молодых людей. Число регистрируемых новых случаев ВИЧ-инфекции по-прежнему опережает число людей, получающих лечение: на каждые два человека, начинающих лечение, приходится пять новых случаев заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Эпидемическая ситуация в России также неблагополучна: на 2008 год зафиксировано 58591 новых случаев заражения ВИЧ [Фролова О.П. и др., 2009] и продолжает ухудшаться - в 2011 году в России число заболевших достигло 650100 человек, у 66% эта инфекция была диагностирована в возрасте до 30 лет [Сакевич В.И., 2012].

Одним из проявлений ВИЧ-инфекции служит синдром генерализованной лимфаденопатии. Частота развития генерализованной лимфаденопатии достигает 35% во всех возрастных группах, однако чем моложе возраст пациента, тем чаще выявляется этот синдром [Siziya В.et al., 1995].

Синдром генерализованной лимфаденопатии может быть проявлением либо самой ВИЧ-инфекции [Abrams D.I. et al.,1984; Metroka C.E. et al., 1983; Schacker T. et al., 1996; Tindall B. et al., 1988; Покровский B.B. и др., 2002], либо ряда ВИЧ-ассоциированных заболеваний: туберкулёза, лимфом, криптококкоза, ЦМВ-инфекции, токсоплазмоза, саркомы Капоши [Habermann Т.М. et al., 2000; Saif M.W, 2001].

Актуальность проблемы ВИЧ-ассоциированных заболеваний возрастает год от года. Так, например, по данным О. П. Фроловой с соавт., 2009 г., заболеваемость туберкулёзом в России, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, выросла с 0,9% в 2001 году до 11,1% - в 2008 году. Не менее острой является проблема ко-инфекции ВИЧ-инфицированных пациентов онкогенными ДНК-вирусами, особенно, вирусом Эпштейн-Барр, герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши и папилломавирусом человека [Boshoff С. et al., 2002; Yarchoan R. et al., 2005]. Заболевания, сопровождающиеся развитием опухолевого поражения лимфатических узлов - лимфомы, в частности, В-клеточные лимфомы, например, лимфомы Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома, первичная лимфома ЦНС, а также другие заболевания, в частности болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), значительно чаще встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов и предвещают неблагоприятный прогноз течения болезни, угрожая жизни больного [Bonnet F. et al., 2004].

Таким образом, тема генерализованной лимфаденопатии как проявления ВИЧ-ассоциированных заболеваний в настоящее время относится к категории актуальных вопросов современной инфектологии и клинической иммунологии и приобретает отчасти самостоятельное значение в связи необходимостью быстрого проведения диагностических процедур, определением лечебной тактики для предотвращения развития угрожающих жизни состояний при таком распространённом и социально значимом заболевании как ВИЧ-инфекция.

Цель исследования:

Определение клинико-патогенетического значения синдрома генерализованной лимфаденопатии как проявления ВИЧ-ассоциированных заболеваний на основе ретроспективного изучения факторов риска его развития.

Задачи исследования:

1. Провести анализ соответствия синдрома генерализованной лимфаденопатии инфекционного и опухолевого генеза стадиям ВИЧ-инфекции, эффективности её диагностики и исходам основного заболевания.

2. Выявить взаимосвязь между развитием синдрома генерализованной лимфаденопатии различного генеза и факторами, не связанными с основным заболеванием.

3. Определить взаимосвязь особенностей течения, клинических проявлений и проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции с развитием генерализованной лимфаденопатии инфекционной природы.

4. Определить взаимосвязь особенностей течения, клинических проявлений и проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции с развитием лимфом.

5. Выделить факторы риска развития ВИЧ-ассоциированной генерализованной лимфаденопатии различного генеза и установить диагностическое значение количественных признаков.

Научная новизна работы

На основе ретроспективного анализа клинико-лабораторных данных пациентов на стадиях 3-4В ВИЧ-инфекции впервые устновлено, что:

• в число факторов риска развития генерализованной лимфаденопатии инфекционной природы входят стадии 4Б-4В ВИЧ-инфекции, в то время как лимфомы с наибольшей частотой регистрируется на стадии 3 и реже на стадии 4В.

• наличие лимфаденопатии туберкулёзной этиологии не имеет прямой взаимосвязи с летальностью больных ВИЧ-инфекцией, а при оппортунистических инфекциях нетуберкулёзной этиологии наличие лимфаденопатии является прогностически неблагоприятным и сочетается с достоверным ростом частоты летальных исходов заболевания;

• на развитие ВИЧ-ассоциированной лимфаденопатии любого генеза не влияют пол пациентов, а также наличие факторов аддикции (алкоголь, приём психоактивных веществ);

• при ВИЧ-ассоциированном туберкулёзе развитие лимфаденопатии не связано ни с характером течения заболевания, ни с частотой развития СПИД, ни с летальностью от ВИЧ-инфекции, ни с приёмом ВААРТ и характеризуется значительным снижением частоты регистрации инфильтративной формы туберкулёза легких, при этом фактором риска

генерализованной лимфаденопатии выступает падение числа С04+ лимфоцитов ниже 100 клеток/мкл;

• у больных ВИЧ-инфекцией при наличии оппортунистического инфекционного процесса нетуберкулёзной этиологии появление синдрома генерализованной лимфаденопатии свидетельствует в пользу более медленного прогрессирования основного заболевания, достоверно реже ассоциировано с развитием СПИДа, было связано с ростом числа летальных исходов.

• развитие лимфаденопатии на фоне оппортунистической инфекции нетуберкулёзного генеза у больных ВИЧ-инфекцией не зависит от величины вирусной нагрузки ВИЧ, степени падения числа СБ4+ лимфоцитов в крови больных и приема ВААРТ, но при оппортунистических инфекциях грибковой природы наличие генерализованной лимфаденопатии сопровождалось бессимптомным течением этой инфекции;

• частота развития ВИЧ-ассоциированных лимфом возрастает параллельно росту вирусной нагрузки, но не зависела от уровня снижения числа С04+ лимфоцитов и приёма ВААРТ;

• предикторами фактора риска развития ВИЧ-ассоциированных лимфом на стадии 3 ВИЧ-инфекции могут служить критериальные значения таких лабораторных показателей, как число лейкоцитов, СБ8+ лимфоцитов, доля палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов;

• предикторами фактора риска развития ВИЧ-ассоциированных лимфом на стадиях 4-Б-4В ВИЧ-инфекции могут служить критериальные значения таких лабораторных показателей, как число лейкоцитов, процент лимфоцитов и СИ8+ лимфоцитов в крови, доля сегментоядерных нейтрофилов.

Личное участие соискателя в получении научных результатов, изложенных в диссертации

Автор лично участвовал в обследовании и лечении больных ВИЧ-инфекцией, обработке и анализе результатов исследования, написании научных публикаций по данной теме.

Практическая значимость работы

При выполнении исследования был выявлен ряд патогенетических особенностей формирования синдрома генерализованной лимфаденопатии как ВИЧ-ассоциированного патологического состояния, сопутствующего

туберкулёзу, оппортунистическим инфекциям нетуберкулезной этиологии, В-клеточным и другим лимфомам.

В результате выполнения исследования были установлены факторы риска, способствующие развитию ВИЧ-ассоциированной генерализованной лимфаденопатии и разработаны лабораторные критерии их использования в клинической практике.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие генерализованной лимфаденопатии туберкулёзного генеза у больных ВИЧ-инфекцией не влияет на частоту летальности пациентов и развивается при значительном падении числа СЭ4+ клеток в крови больных преимущественно на стадиях 4Б-4В ВИЧ-инфекции.

2. Генерализованная лимфаденопатия, развивающаяся на фоне ВИЧ-ассоциированных оппортунистических инфекций, является признаком ремиттирующего течения заболевания и более благоприятного варианта течения инфекций грибковой этиологии.

3. Предикторами фактора риска развития ВИЧ-ассоциированных лимфом являются высокая вирусная нагрузка по ВИЧ и ряд лабораторных показателей, в частности, число С08+ лимфоцитов в крови больных.

Внедрение результатов работы

Новые сведения о клинико-диагностическом значении и факторах риска развития синдрома генерализованной лимфааденопатии используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) им. А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения России (зав.кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор Н.Д.Ющук).

Клинико-лабораторный комплекс риска развития синдрома генерализованной лимфаденопатии используется в практической деятельности врачей ГКУЗ «Клиническая инфекционная больница № 2» ДЗ г.Москвы (главный врач - В.А.Мясников).

Апробация результатов исследования и публикации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московского государственного медико-стоматологического университета им.

А.И. Евдокимова» Минздрава РФ (зав. кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор Н.Д. Ющук) и лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных болезней отдела клинической медицины НИМСИ ГБОУ ВПО «Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (зав. лабораторией - проф. Балмасова И.П.). Основные положения работы заслушаны и обсуждены на I Всероссийской конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012 г.), на XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013 г.), на Объединённом иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013 г.), на XIX Всемирном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2013 г.).

По материалам диссертации опубликованы 6 научных работ, в том числе: в центральной печати и изданиях, рекомендуемых ВАК - 2.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 142 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, 3 глав результатов собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 36 рисунками. Список литературы содержит 204 источника (52 российских и 152 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Объектами исследования служили истории болезни 243 больных, поступивших в стационар (отделение для пациентов с ВИЧ-инфекцией) с января по июнь месяц 2011 года, с верифицированным диагнозом ВИЧ-инфекция на стадиях 3-4В, текущее состояние которых, клинико-лабораторная характеристика и исходы заболевания определялись на основе ретроспективного анализа. Пациенты наблюдались в ГКУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» ДЗ г. Москвы (главный врач - Мясников В.А.).

Среди больных, истории болезни которых были отобраны для анализа, выделялись две основные группы: (1) с наличием синдрома генерализованной лимфаденопатии - 82 человека; (2) с отсутствием синдрома - 161 человек.

Критериями отбора историй болезни пациентов в ретроспективное исследование служили: (1) верифицированный диагноз ВИЧ-инфекции с наличием клинических признаков заболевания на стадиях 3-4В; (2) наличие в полном объеме результатов лабораторных исследований (клинического и биохимического анализа крови, ПЦР- диагностики, иммунологических тестов, серологического исследования, гистологического исследования биоптата лимфатического узла), полученных после регистрации синдрома лимфаденопатии (если имелся); (3) соблюдение правил случайной выборки в отборе историй болезни для анализа; (4) возраст больных от 18 до 60 лет.

Критериями исключения историй болезни пациентов из исследования были следующие: (1) наличие тяжелых соматических заболеваний в анамнезе до развития ВИЧ-инфекции; (2) отсутствие в истории болезни детальных сведений о состоянии больного в период госпитализации; (3) отсутствие полного эпикриза с результатами патоморфологического исследования при летальном исходе; (4) возраст до 18 лет или старше 60 лет.

Распределение больных по полу и возрасту в группах исследования было примерно одинаковым, кроме возрастной категории старше 45 лет, которых не было в группе больных с лимфаденопатией. Среди обследованных, независимо от групповой принадлежности, преобладала возрастная категория от 31 года до 45 лет.

Всем пациентам без исключения выполнялось рентгенологическое исследование и УЗИ-диагностика, полный объем рутинных лабораторных исследований, включавший клинический и биохимический анализ крови, серологические исследования, проводилась ПЦР-диагностика, воспроизводились выборочные иммунологические тесты. У больных с лимфомами в 53% случаев проводилась пункция пораженных лимфатических узлов с последующим гистологическим исследованием биоптата.

Для статистической обработки данных применялись методы дискриптивной статистики при сравнении величин приёмами непараметрической статистики с использованием критериев Манна-Уитни и критерия в соответствии с распределением данных. Определение влияния отдельных факторов на гетерогенность данных проводилось на основе метода однофакторного дисперсионного анализа ONE-WAY-ANOVA с определением

критерия Фишера (F). Взаимосвязь показателей между собой устанавливалась методом корреляционного анализа. Проверка положения о соответствии полученных данных разработанным критериям иммунодиагностики осуществлялась на основе расчета 95% доверительного интервала показателей. Все статистические методы входили в пакет статистических программ SPSS 17.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективный анализ историй болезни 243 больных ВИЧ-инфекцией показал, что у 82 пациентов (33,7%) был отмечен синдром генерализованной лимфаденопатии. У 51 из 82 пациентов (62,2%) генерализованная лимфаденопатия имела установленную инфекционную природу, у 15 из 82 больных (18,3%) поражение лимфатических узлов носило опухолевый характер, у остальных 16 из 82 больных (19,5%) характер поражения лимфатических узлов прижизненно не определялся.

Среди 51 больного, страдающего генерализованной лимфаденопатией иифекционной природы, у 34 человек (66,7% случаев) последняя имела туберкулёзную этиологию, в 13 случаях (25,5%) изменения со стороны лимфатических узлов были вызваны цитомегаловирусной инфекцией, у 4 больных (5,8%) генерализованная лимфаденопатия была обусловлена Toxoplasma gondii.

0,0% 5,0% 10,0% 15.0% 20,0% 25,0 % 30,0% 35.0% 40,0% 45.0%

ш С лимфаденопатией инфекционного генезе ш Без лимфаденопатии инфекционного генеза

Рис. 1. Частота встречаемости лимфаденопатии инфекционного генеза на разных стадиях ВИЧ-инфекции

Генерализованная туберкулёзная лимфаденопатия с наибольшей частотой (73,5%) регистрировалась у больных, инфицированных ВИЧ, на стадии 4В, примерно в 3 раза реже (23,5%) - на стадии 4Б, и в виде единичных случаев на стадии 3. На стадии 4В отмечена наибольшая встречаемость и ЦМВ-лимфаденопатии (61,5%). В целом частота развития лимфаденопатий инфекционного генеза на стадиях 3 и 4А ВИЧ-инфекции составляла только 2%, отмечалась в 2 с лишним раза чаще на стадии 4Б, а на стадии 4В наблюдалась примерно у каждого второго больного ВИЧ-инфекцией (рисунок 1).

Туберкулёзная лимфаденопатия, развитие которой тесно связано с патогенезом этой оппортунистической инфекции, влияния на частоту летальных исходов заболевания не оказывала. В остальных случаях синдром генерализованной лимфаденопатии (на фоне цитомегаловирусной, токсоплазменной, полимикробной оппортунистической инфекции), независимо от этиологии инфекционного процесса, являлся прогностически неблагоприятным и сочетался с достоверным ростом частоты летальных исходов заболевания в целом.

При генерализованной лимфаденопатии опухолевой этиологии у 3-х больных (в 20% случаев) была зарегистрирована плазмобластная лимфома. При этом у одного больного она носила характер опухолевого конгломерата в забрюшинном пространстве с прорастанием в корень брыжейки тонкой кишки, а у 2-х больных плазмобластная лимфома протекала с поражением кишечника, головного мозга и лёгких.

У 4-х больных наблюдалось развитие В-крупноклеточной лимфомы, которая распространялась на кишечник, мозжечок и на простату, а в 2-х случаях это была В-крупноклеточная медиастенальная лимфома. В остальных 6 случаях гистологическая картина ВИЧ-ассоциированной лимфомы не была расшифрована и носила характер множественного поражения лимфатических узлов и других тканей. Ни в одном случае не было отмечено сочетания саркомы Капоши с развитием лимфом.

Развитие лимфом опухолевой природы было очень тесно связано со стадией ВИЧ-инфекции (рисунок 2), но значительно отличалось по этому признаку от генерализованной лимфаденопатии инфекционного генеза.

Г-1

Рис. 2. Частота встречаемости лимфом на разных стадиях ВИЧ-инфекции

Самая высокая частота встречаемости лимфаденопатии опухолевого генеза приходилась на стадию 3 и составляла 15,3%- Именно на этот период приходились все случаи аггрессивной плазмобластной лимфомы, а также лимфом неустановленного генеза. Следует заметить, что диагноз ВИЧ-инфекции в стационаре был выставлен на основании клинических, анамнестических данных и результатов лабораторного исследования. Установленная лечащим врачом клиническая стадия ВИЧ-инфекции нами не менялась и анализ проведён в соответствии с окончательным диагнозом стационара. Вместе с тем, на развитие у пациента с ВИЧ-инфекцией далеко зашедшей стадии этой болезни могут указывать присоединение оппортунистических инфекций, к которым, в недавнем прошлом, относили выявление только лимфомы мозга у лиц моложе 60 лет. В настоящее время, в соответствии с Российской клинической классификацией (приказ МЗ и СР РФ от 17.03.2006 года № 166), выявление злокачественных опухолей, к которым относят лимфомы, указывает на наличие IV В стадии ВИЧ-инфекции.

Один случай В-крупноклеточной лимфомы был зарегистрирован на стадии 4Б (2,4%), а все остальные случаи В-крупноклеточных лимфом (4,6%) приходились на стадию 4В.

Таким образом, стадии 3-4В ВИЧ-инфекции могут служить фактором риска развития различных по природе лимфом, как и стадия 4В, но в последнем случае резко возрастает риск развития именно В-клеточных лимфом. При этом развитие лимфомы далеко не всегда диагностировалось при жизни и примерно в половине (53,3%) случаев приводило к летальному исходу.

12

На развитие ВИЧ-ассоциированной лимфаденопатии любого генеза не влияли половые различия пациентов, а также наличие факторов аддикции (алкоголь, наркотики). В то же время у анализированных нами пациентов ВИЧ-ассоциированные лимфаденопатии любого генеза чаще регистрировались в возрасте моложе 50 лет.

Детальный анализ влияния на развитие лимфаденопатии особенностей течения и лечения ВИЧ-инфекции, характера системных и органных поражений, особенностей развития ВИЧ-ассоциированных и сопутствующих инфекций проводился раздельно в группах больных с лимфаденопатией на фоне туберкулёзной и другой оппортунистической инфекции.

Было установлено, что при развитии/выявлении лимфаденопатии туберкулёзного генеза прогрессирование ВИЧ-инфекции вне зависимости от приема ВААРТ практически не происходило. При оппортунистических инфекциях нетуберкулёзной этиологии, протекавших с развитием лимфаденопатии или в её отсутствие, в первом случае преобладает ВИЧ-инфекция на стадии ремиссии, а во втором - прогрессирующее течение заболевания в отсутствие ВААРТ (р,<0,05). В целом частота встречаемости прогрессирующего течения ВИЧ-инфекции в группе больных с оппортунистическими инфекциями нетуберкулёзного генеза при наличии лимфаденопатии была в процентном отношении в 2,1 раза ниже, чем у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулёзом, а в отсутствие синдрома - в 1,2 раза чаще (рисунок 3).

■ Туберкулез с лиглфаденопатией ив Туберкулез без лимфаденопатии

И Нетуберкулезная инфекция с лимфаденопатией ; Нетуберкулезнан инфекции без лимфаденопатии

Рис. 3. Взаимосвязь между вариантом течения ВИЧ-инфекции и частотой развития лимфаденопатии

Таким образом, данный фрагмент исследований позволил установить, что наличие лимфаденопатии свидетельствовало об относительно благоприятном течении ВИЧ-инфекции и ассоциировано с её замедленным прогрессированием вне зависимости от приёма ВААРТ только на фоне оппортунистических инфекций нетуберкулёзного генеза. В случае туберкулёза наличие синдрома лимфаденопатии на течении основного заболевания (ВИЧ-инфекции) не сказывалось.

Далее определялось влияние величины вирусной нагрузки на частоту развития лимфаденопатий. Рассматривались 4 варианта величины вирусной нагрузки: (1) очень низкая - менее 5000 копий/мл, (2) низкая - от 5000 до 100000 копий/мл, (3) высокая - от 100000 до 500000 копий/мл, (4) очень высокая - более 500000 копий/мл [Moore A.L. et al., 2002]. Статистическая обработка данных не показала достоверности различий, а величина вирусной нагрузки не была связана с частотой развития лимфаденопатии как при туберкулёзе, так и при других оппортунистических инфекциях. В связи с этим можно предположить, что в основе патогенеза лимфаденопатии во всех случаях лежит не столько действие ВИЧ, сколько влияние других инфекционных агентов.

Следующая часть исследования была посвящена степени иммунных нарушений при ВИЧ-инфекции. В частности, рассматривалась степень снижения числа CD4+ клеток (преимущественно Т-хелперов) в крови больных с наличием или отсутствием лимфаденопатии (таблица 1).

Из таблицы следует, что в тех случаях, когда ВИЧ-инфекция осложняется развитием туберкулёза, это достоверно влияет на зависимость частоты встречаемости лимфаденопатии от числа CD4+ лимфоцитов. При этом, при очень низком числе Т-хелперов лимфаденопатия развивается чаще, чем в её отсутствие, почти в 2 раза. В то же время при значениях числа Т-хелперов от 100 до 250 клеток/мкл в 2,7 раза чаще регистрируется отсутствие лимфаденопатии, что позволяет расценивать падение числа CD4+ клеток ниже 100 клеток/мкл, как фактор риска развития лимфаденопатии на фоне ВИЧ-ассоциированного туберкулёза. Учитывая общеизвестное значение Т-хелперов в патогенезе туберкулёза, можно предположить, что этот феномен связан с преобладанием той или иной формы туберкулёзного процесса у больных ВИЧ-

инфекцией и, соответственно, с разными проявлениями ВИЧ-ассоциированного заболевания. При оппортунистических инфекциях нетуберкулёзной этиологии этого феномена не наблюдается, как и взаимосвязи между лимфоаденопатией и числом СБ4+ клеток в крови. Было показано также, что приём ВААРТ прямо не был взаимосвязан с развитием лимфаденопатии на фоне ВИЧ-ассоциированного туберкулёза, как и на фоне оппортунистической инфекции нетуберкулёзной этиологии.

Таблица 1. Взаимосвязь между степенью изменения числа СЭ4+ клеток крови у _больных ВИЧ-инфекцией и частотой развития лимфаденопатии_

Число С04+ клеток/мкл Больные ВИЧ-инфекцией с лимфаденопатией Больные ВИЧ инфекцией без лимфаденопатии Р

Туберкулёз

Более 500 1 чел. / 2,9% 2 чел./7,1% 0,044

250-500 6 чел. / 17,6% 7 чел. / 25%

100-250 4 чел./11,8% 9 чел. / 32,1%

Менее 100 23 чел. / 67,6% 10 чел./35,7%

Оппортунистические инфекции нетуберкулёзной этиологии

Более 500 2 чел./11,8% 4 чел. / 9,7% 0,884

250-500 2 чел/11,8% 7 чел. / 17,1%

100-250 3 чел. / 17,6% 7 чел. /17,1%

Менее 100 10 чел./58,8% 23 чел/56,1%

Примечание: р - вероятность различий между группами больных с лимфаденопатией и без нее; красным шрифтом показана достоверность различий по критерию у2 при р<0,05

При рассмотрении взаимосвязи между клиническими проявлениями со стороны отдельных органов и систем, сопутствующих ВИЧ-инфекции, с одной стороны, и наличием или отсутствием синдрома генерализованной лимфаденопати, с другой, было установлено, что с наибольшей частотой при ВИЧ-инфекции регистрировалось поражение бронхолёгочной системы. В частности, достоверное различие по частоте развития было установлено для инфильтративной формы туберкулёза, которая в 3 раза чаще регистрировалась у больных при отсутствии лимфаденопатии, что имеет несомненное патогенетическое значение, но не может рассматриваться как один из факторов риска более тяжелого течения заболевания. Других взаимосвязей между поражением различных органов и систем, лабораторными признаками ВИЧ-инфекции и развитием синдрома генерализованной лимфоаденопатии при туберкулёзе определено не было.

Совершенно иное патогенетическое значение приобретала лимфаденопатия у больных ВИЧ-инфекцией, сопровождающейся различными

оппортунистическими инфекциями нетуберкулёзного генеза. Как и в случае туберкулёзной инфекции, наиболее частым клиническим проявлением поражения ВИЧ являлась патология бронхолёгочной системы (таблица 2). При этом пневмония регистрировалась в 2,4 раза чаще у больных при отсутствии синдрома лимфаденопатии. Это происходило, как правило, при пневмоцистной пневмонии и пневмонии смешанной бактериальной этиологии, которые встречались исключительно у больных без лимфаденопатии (р>0,05).

Таблица 2. Частота встречаемости поражений бронхолёгочной системы у больных с ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими инфекциями нетуберкулезной _этиологии при наличии и отсутствии лимфаденопатии___

Форма поражения бронхолёгочной системы Больные ВИЧ-инфекцией с лимфаденопатией, п = 17 Больные ВИЧ-инфекцией без лимфаденопатии, п = 41 Р

Пневмония, в том числе - ЦМВ-этиологии - пневмоцистной этиологии - смешанной бактериальной этиологии 9 чел. / 52,9% 1 чел. / 5,9% 9 чел. / 22% 5 чел. /12,2% 8 чел. /19,5% 6 чел. /14,6% 0,020 0,472 0,049 0,035

Хронический бронхит 1 чел. / 5,9% 3 чел. / 7,3% 0,666

Острая респираторная вирусная инфекция 1 чел. / 5,9% - 0,293

Примечание: п -число больных в группе, р - вероятность различий данных в группах сравнения по критерию "/_2, красным цветом выделена достоверность различий при р < 0,05

Интересен тот факт, что заболевания бронхолёгочной системы осложнялись развитием лёгочной недостаточности в 17,6% случаях исключительно только при наличии синдрома генерализованной лимфаденопатии. Иными словами, синдрому генерализованной лимфаденопатии сопутствовали наиболее тяжелые поражения бронхолёгочной системы, осложняющиеся у каждого 5-6-го больного развитием лёгочной недостаточности, в то время как общая частота встречаемости бронхолёгочной патологии была выше у больных при отсутствии данного синдрома.

Результаты изучения частоты поражения гепатобилиарной системы при ВИЧ-ассоциированных оппортунистических инфекциях нетуберкулёзной этиологии показали, что при наличии лимфаденопатии этот вид патологии регистрировался у 78,6% больных, а при отсутствии - у 46,3% больных (р=0,034). Среди поражений печени преобладали хронические гепатиты С и В, при этом цирроз печени регистрировался преимущественно у больных с лимфаденопатией, что подтверждалось достоверностью различий (р < 0,05).

Кандидозное поражение слизистых оболочек ротовой полости, ротоглотки и влагалища было отмечено достоверно чаще у больных с отсутствием лимфаденопатии - в 46,3% случаев, в то время как при наличии ВИЧ-ассоциированной лимфаденопатии этот патологический процесс зарегистрирован только в 17,6% случаев при р=0,037. Выявленные кожные поражения, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, проявляли аналогичную зависимость от развития лимфаденопатии - отмечались в 23,5% случаев при наличии последней и установлены в 2,2 раза чаще (51,2%) случаев) в ее отсутствие при р=0,048 (рисунок 4).

Инфекционное Щ ^

поражение коти ^ Щ

Комдидозслизиетых , ^

оболочек : р |

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% БО.ОО% 60,00% Нет лимфаденопатии « Есть лимфаденопатия

Рис. 4. Частота встречаемости поражения кожи и слизистых оболочек больных с ВИЧ-ассоциироваиным оппортунистическими инфекциями нетуберкулезной этиологии

Среди гепатологических и биохимических параметров было отмечено только одно из достоверных отличий - более высокое содержание мочевины в сыворотке крови больных ВИЧ-ассоциированной оппортунистической инфекцией нетуберкулёзного генеза без лимфаденопатии.

Интересный феномен был установлен при анализе корреляционных связей развития генерализованной лимфаденопатии с отдельными возбудителями оппортунистических инфекций (рисунок 5).

Наличие генерализованной ПИМГЬоялйиопятми

группами наличия лимфаденопатий нетуберкулезного генеза

Достоверные корреляции были установлены для Candida albicans, Pneumocystis carinii и Cryptococcus neoformans, то есть чётко проявляли взаимосвязь с оппортунистическими инфекциями микотической природы, доля которых была особенно велика при отсутствии лимфаденопатии - в 78% случаях.

Кандиды, как причинный фактор оппортунистической инфекции, регистрировались при отсутствии лимфаденопатий в 3,3 раза чаще (р=0,004). Пневмоцитоз и криптококкоз в группе с лимфаденопатиями не встречались вообще, а в группе с отсутствием лимфаденопатий пневмоцистоз регистрировался в 13 случаях (31,7%), а криптококкоз - в 9 случаях (22%). С позиций преобладания кандидозных поражений при отсутствиии лимфаденопатии может получить объяснение и достоверное повышение уровня мочевины в крови, часто связанное с поражением почек, поскольку кандиды обладают тропизмом к ткани почек; а у 90% пациентов с диссеминированным кандидозом при аутопсии обнаружено поражение почек, которое не всегда проявляется клинически [Lehner Т., 1964].

Эти данные подтверждает версию о том, что для оппортунистических инфекций грибковой природы при развитии лимфаденопатии характерно как малосимптомное их проявление, так и медленно прогрессирующее течение самой ВИЧ-инфекции.

Особенности течения и факторы риска развития СПИД-ассоциированных лимфом. При анализе условий развития ВИЧ-ассоциированных лимфом было установлено, что для этого проявления лимфаденопатии более характерна ремиссия в течении ВИЧ-инфекции.

Рис. 6. Взаимосвязь между течением ВИЧ-инфекции и частотой развития лимфом

Происходит это преимущественно за счет В-клеточных лимфом, которые как раз и характеризуются медленно прогрессирующим течением [Мазуров В.П., Криволапов Ю.А., 2004], как это наглядно представлено на рисунке 6.

Далее определялось влияние величины вирусной нагрузки на частоту развития лимфом (таблица 3). У больных с лимфомами наибольший процент встречаемости ассоциирован с высокой и очень высокой вирусной нагрузкой, при этом очень высокая вирусная нагрузка чаще всего встречалась при В-клеточных лимфомах.

Таблица 3. Взаимосвязь между величиной вирусной нагрузки ВИЧ __и частотой развития лимфом_

Вирусная нагрузка Больные ВИЧ-инфекцией с лимфомами, п=15 Больные ВИЧ инфекцией без лимфом, п=20 Р

Очень низкая 1 чел. / 6,7% 3 чел. / 15% 0,039

Низкая 2 чел./13,3% 7 чел. /35%

Высокая 7 чел. / 46,7% 9 чел./45%

Очень высокая 7 чел. / 46,7% 1 чел. / 5%

Примечание: р - вероятность различий между группами больных с лимфомами и без лимфом; красным шрифтом показана достоверность различий по критерию %2 при р < 0,05

Частота развития лимфом не проявляла зависимости от уровня падения числа СВ4+ клеток в крови и приёма ВААРТ.

При анализе взаимосвязи между клиническими проявлениями со стороны отдельных органов и систем, наблюдающимися при ВИЧ-инфекции, и развитием лимфом таковая была выявлена только по частоте встречаемости энцефалитов, которые регистрировались только при отсутствии лимфом, что не может рассматриваться как фактор риска развития последних или играть роль в оценке их патогенетического значения. У больных ВИЧ-инфекцией лимфомам достоверно чаще сопутствовали почечная недостаточность, ДВС-синдром, анемия, что вполне вытекает из опухолевой природы процесса, при этом развитие ДВС-синдрома в большинстве случае был ассоциировано с В-клеточными лимфомами.

Лимфомам сопутствовали и выраженные гематологические сдвиги (рисунок 7). При всех разновидностях лимфом общее число лейкоцитов в крови было снижено. Происходило это преимущественно за счет достоверного падения в крови числа сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов, но палочкоядерный сдвиг при этом на достоверном уровне наблюдался только в сдучае лимфом, не относящихся к категории В-крупноклеточных и

19

развивавшихся на стадии 3 ВИЧ-инфекции. Отличительной особенностью В-крупноклеточных лимфом был резкий подъем в крови числа лимфоцитов. Достоверный рост числа лимфоцитов наблюдался и при прочих лимфомах, но в случае В-крупноклеточных лимфом он был в 2,8 раза выше.

Мсноциты.абс.

Моноциты,%

Лимооциты, збс.

Лимфоциты, %

Сегментояд. ^ нейтрофилы,абс

Тромбоциты

Лейкоциты

Эозинофилы

Эозинофилы.абс.

Ссгмсмтояд

нейтрофилы %

Палочкояд. нейтрофилы,9

' ПЗЛОЧЧОЯД.

нейтрофилы,¿збс,

*

- В-клеточные л имфомы

-Прочие лимфомы

Без лимфом

Рис. 7. Коэффициенты отклонения для показателей гемограмм у больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами от таковых без лимфом

По 95% доверительным интервалам определялось диагностическое значение указанных показателей (рисунок 8). Общее число лейкоцитов в крови не позволет дифференцировать между собой различные виды лимфом, но само опухолевое поражение лимфатических узлов при ВИЧ-инфекции давало эту возможность при значениях <7х109 клеток/л с чувствительностью 83%, специфичностью 80%, диагностической точностью 82%.

95% доверительные интервалы относительного числа палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов также показали высокую диагностическую эффективность. Так, число палочкоядерных нейтрофилов выше 6% способствовало выявлению лимфом на стадии 3 ВИЧ-ифнекции с практически абсолютной (100%) чувствительностью, специфичностью и диагностической точностью. Число сегментоядерных нетрофилов было информативным, как признак лимфом, не только на стадии 3, но и на стадиях 4Б-4В, на которых

развивались, как правило, В-крупноклеточные лимфомы. При значениях ниже 65% этот показатель был ассоциирован с лимфомами на стадии 3, а ниже 45% -на стадиях 4Б-4В. Чувствительность, специфичность и диагностическая точность такого исследования у наблюдаемых больных была близка к 100%.

Лейкоциты

В-крупноклеточные лимфомы

Прочие Без

лимфомы лимфом

Сегментооядерные нейтрофилы

В-крупно- Прочие Без клеточные лимфомы лимфом лимфомы

В-крупно- Прочие клеточные лимфомы лимфомы

В-крупно- Прочие Без

клеточные лимфомы лимфом лимфомы

Рис. 8. 95% доверительные интервалы показателей гемограмм у больных ВИЧ-инфекцией при наличии и отсутствии лимфом

Столь же высокая чувствительность, специфичность и диагностическая точность были характерны для лимфоцитоза (число лимфоцитов выше 40%), сопровождающего развитие В-крупноклеточных лимфом. В то же время диагностировать прочие лимфомы при значениях числа лимфоцитов в диапазоне от 35% до 20% было нецелесообразно, поскольку эти значения не превышали пределов нормативных значений, а чувствительность этого способа диагностики не превышала 60%, специфичность 67%, диагностическая точность 60%, что следует признать недостаточным.

Особый интерес представлял анализ результатов патогенетически значимых для ВИЧ-инфекции иммунотестов. У больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами оказалось значительно сниженным по сравнению с группой сопоставления без лимфом число CD8+ клеток -цитотоксических Т-лимфоцитов, осуществляющих элиминацию пораженных вирусом CD4+ клеток и, следовательно, выполняющих важную защитеую функцию при ВИЧ-инфекции [Papagno L., Spina С.А., Marchant A. et al., 2004]. Эти же лимфоциты играют определяющую роль в противоопухолевой защите организма [Snyder E.L., Meade B.R., Saenz С.С., Dowdy S.F., 2004], в связи с чем можно предположить, что падение содержания этой клеточной субпопуляции в крови может служить маркёром опухолевого поражания лимфатических узлов при ВИЧ-инфекции и его фактором риска.

3000 2000

CD8+ Т-лимфоциты т

1000

ïl'llïtHI 11 INlïl 1 il

0

В-крупно-клеточные лимфомы Прочие лимфомы Без лимфом

Рис. 10. 95% доверительные интервалы числа СЭ8+ клеток у больных ВИЧ-инфекцией

Чтобы подтвердить предполагаемую роль числа С08+ клеток как ведущего фактора развития лимфом, определялись доверительные интервалы этого показателя в разных группах по развитию лимфом, как это представлено на рисунке 10. Как следует из данного фрагмента исследований, число СБ8+ клеток действительно может использоваться в качестве критерия развития лимфом. Значения этого параметра ниже 450 клеток в мм3 крови на стадиях 4Б-4В ВИЧ-инфекции можно оценивать как фактор риска В-крупноклеточных лимфом, а ниже 350 клеток в мм3 крови на стадии 3 как высокую долю риска развития плазмобластных и других лимфом с чувствительностью 100%, специфичностью 86%, диагностической точностью 90%.

Лабораторные признаки лимфом, имеющие характеристики факторов риска в обобщенном виде представлены в таблице 4.

Таблица 4. Критериальные лабораторные признаки лимфом

Лабораторный показатель Стадия ВИЧ-нфекции Диапазон критериальных величин Диагностическая точность

Число СЭ8+ лимфоцитов 3 <350 клеток в мм крови 90%

4Б-4В <450 клеток в мм3крови 90%

Число лейкоцитов 3.4Б-4В <7*109 клеток/л 82%

Доля палочкоядерных нейтрофилов 3 >6% 100%

Доля сетментоядерных нейтрофилов 3 <65% 100%

4Б-4В <45% 100%

Доля лимфоцитов 4Б-4В >40% 100%

ВЫВОДЫ

1. По данным ретроспективного анализа, синдром генерализованной лимфаденопатии, как СПИД-ассоциированное состояние, был отмечен в 33,7% случаев, среди них у 62,2% пациентов генерализованная лимфаденопатия имела установленную инфекционную природу, а у 18,3% больных поражение лимфатических узлов носило опухолевый характер.

2. Среди больных, страдающих генерализованной лимфаденопатией установленной инфекционной природы, в 66,7% случаев она имела туберкулёзную этиологию, у 25,5% больных изменения со стороны лимфатических узлов были вызваны цитомегаловирусной инфекцией, и у 5,8% пациентов генерализованная лимфаденопатия была обусловлена Toxoplasma gondii.

3. Лимфаденопатия туберкулёзного генеза с наибольшей частотой (73,5%) регистрировалась на стадии 4В ВИЧ-инфекции и развивалась при падении числа CD4+ лимфоцитов в крови ниже 100 клеток/мкл, не сопровождалась увеличением числа летальных исходов.

4. ВИЧ-ассоциированная генерализованная лимфаденопатия, сопутствующая оппортунистической инфекции нетуберкулёзного генеза, была связана с ростом числа летальных исходов, развивалась чаще на стадиях 4Б-4В ВИЧ-инфекции, не зависела от величины вирусной нагрузки ВИЧ, степени падения числа CD4+ клеток в крови больных и приёма ВААРТ.

5. СПИД-ассоциированные лимфомы в 60% случаев имели В-клеточную природу, определяли частоту летальных исходов при ВИЧ-инфекции,

развивались как на фоне ремиссии, так и при прогрессирующем течении, не зависели от уровня падения числа С04+ клеток в крови и приёма ВААРТ.

6. Факторы риска развития лимфом включали: возраст моложе 50 лет; вирусную нагрузку ВИЧ выше 1 млн. копий/мл; на стадии 3 - число лейкоцитов в крови <7x109 клеток/л, число СЭ8+ лимфоцитов в крови <350 клеток в мм3 крови, доля палочкоядерных нейтрофилов >6%, а сегментоядерных <65%; на стадиях 4Б-4В - число лейкоцитов в крови <7x109 клеток/л, процент лимфоцитов среди клеток крови >40%, число С08+ лимфоцитов в крови <450 клеток в мм3 крови, доля сегментоядерных нейтрофилов <45%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении у пациента с ВИЧ-инфекцией в возрасте моложе 50 лет вирусной нагрузки по ВИЧ выше 1 млн. копий/мл, снижении лейкоцитов менее 7,0х109, нейтрофилов менее 45%, количества СБ8+ лимфоцитов менее 350-450 клеток/мкл, сопровождающихся развитием синдрома генерализованной лимфааденопатии, в первую очередь, необходимо исключать наличие лимфомы.

2. При выявлении лимфомы на клинической стадии 3 ВИЧ-инфекции диагноз стадии устанавливается 4В.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. А.Ибикунле. Взаимосвязь особенностей течения и лечения ВИЧ-инфекции с развитием генерализованной лимфаденопатии инфекционного генеза // материалы I Всероссийской конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века». - М. - 2012. - С. 4.

2. А. Ибикунле, И.П.Балмасова, СЛ.Максимов. Факторы риска развития В-клеточных лимфом у больных ВИЧ-инфекцией. Российский аллергологический журнал. -2013. - № 2, часть 2. - С. 117-118.

3. А. Ибикунле ,С.Л.Максимов., А.В.Кравченко, В.Н.Зимина. Диагностика туберкулёза у ВИЧ-инфицированных лиц с синдромом генерализованной лимфаденопатии. Медицинский алфавит. Эпидемиология и санитария. 2012; № 3: С. 17-20.

4. А.Ибикунле, СЛ. Максимов .Синдром генерализованной лимфаденопатии как проявления ВИЧ-ассоциированных оппортунистических инфекций. Российский иммунологический журнал.- 2013.-Том 7(16).-№ 2-3.-С.262-263.

5. А.Ибикунле, С.Л.Максимов, И.П.Балмасова. В-клеточные лимфомы у больных ВИЧ-инфекцией. Аллергология и иммунология. - 2013; - Т. 14, № 3: - С. 229.

6. А.Ибикунле, С.Л.Максимов, И.П.Балмасова , О.А.Тишкевич .Этиология генерализованной лимфаденопатии у больных ВИЧ-инфекцией и проблемы её диагностики и исходов. С 56 Современная медицина : актуальные вопросы.№ 9 ( 23) сборник статей по материалам XXIII международный научно-практической конференции - Новосибирск : Изд . «СибАК»С. 51-61.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ №1024. Тираж 100 экз.