Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции в условиях Крайнего Севера с учетом фактора миграции населения

На правах рукописи

ВОЛОВА Людмила Юрьевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В УСЛОВИЯХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА С УЧЕТОМ ФАКТОРА МИГРАЦИИ НАСЕЛЕНИЯ

14.00.10 -инфекционные болезни 14.00.30 -эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук профессор Аза Гасановна Рахманова член корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук профессор Юрий Владимирович Лобзин Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович доктор медицинских наук профессор Огарков Павел Иванович Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова.

Защита диссертации состоится « 14 »_января 2005

года в 13 час. на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации»

по адресу 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41 С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Автореферат разослан «10 » декабря 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук .Х/П

старший научный сотрудник

А.В. Соболев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ни одна болезнь в истории человечества не привлекала к себе столь пристального внимания общественности, не стимулировала такого объема научных исследований во всем мире и не была причиной таких колоссальных экономических затрат, как ВИЧ-инфекция. Её можно по праву назвать кризисной, угрожающей существованию человеческой популяции (Покровский В.И., 2000 г.). Среди вирусных заболеваний ВИЧ-инфекция является одной из наиболее изучаемых. Это обусловлено стремительным распространением данного заболевания, как за рубежом, так и в России, где имеются все предпосылки для крупномасштабной вспышки (низкое финансирование, рост инфекционных заболеваний, неподготовленность населения). В России за период с 1996г. по 2004г. количество людей, зараженных ВИЧ-инфекцией, увеличилось в 173 раза (Покровский В.В., 2004 г). На рубеж второго тысячелетия на 01.01.2000г. Россия вышла, имея официальную цифру ВИЧ-инфицированных - 83054 человек, из которых только в 2000 г. выявлено около 54 000 человек. На 01.01.04г. количество ВИЧ-инфицированных в России достигло 264462 человека. Особую актуальность ВИЧ/СПИД инфекция приобрела вследствие распространения данного заболевания среди наркопотребителей (Покровский В.В., 2000 г). Фактор риска заражения ВИЧ-инфекцией через внутривенное введение наркотиков остается главным. В России на 01.01.04 г. он составляет до 76 %. (Покровский В.В., 2003 г). Учитывая, что в эпидемический процесс в основном вовлекаются молодые люди в возрасте от 15-19 до 3039 лет, активизировался также половой путь передачи, и, как следствие этого, вертикальный - от матери ребенку (Покровский В.В., 2003 г, Лобзин Ю.В., 2003 г., Рахманова А.Г. 2004 г).

Эпидемиологические особенности возникновения и распространения ВИЧ-инфекции в ЯНАО обусловлены значительной миграцией населения из территорий РФ и стран СНГ, неблагополучных по ВИЧ-инфекции и отсутствием миграционных процессов между городами внутри округа.

Вместе с тем, нет данных об особенностях течения клиники ВИЧ-инфекции, вызванной различными генотипами вируса в экстремальных условиях проживания, а также о сроках прогрес-сирования оппортунистических инфекций, развивающихся на фоне наркомании.

Вышеупомянутое побудило изучить характер течения ВИЧ-

РОС НАЦИОНАЛЬНА*

си&лнотекл

.СП

инфекции в условиях Крайнего Севера на основании сопоставления клинико-эпидемиологических данных.

Цель исследования:

Охарактеризовать клинико-эпидемиологические проявления ВИЧ-инфекции, вызванной различными генотипами вируса и сопутствующих заболеваний в условиях Крайнего Севера с учетом фактора миграции населения для совершенствования способов эпидемиологического прогноза, терапии и профилактики заболевания.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-эпидемиологические данные у больных ВИЧ-инфекцией с учетом вторичных заболеваний и оппортунистических инфекций в условиях Крайнего Севера с высоким уровнем миграции населения.

2. Сопоставить динамику формирования очагов ВИЧ-инфекции и скорость прогрессирования заболевания у пациентов с различными генотипами вируса.

3.Представить результаты определения генотипической резистентности ВИЧ у больных, получавших и не получавших антиретровирусную терапию с учетом фактора миграции населения.

4. Оценить эффективность комбинированной химиопро-филактики вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку.

Научная новизна исследования:

Впервые изучены клинико-эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции у жителей Крайнего Севера с учетом фактора миграции населения и влияния различных генотипов вируса на скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции и присоединения оппортунистических заболеваний.

Представлена динамика формирования очагов ВИЧ-инфекции, обусловленных различными генотипами ВИЧ, изучена роль различных путей и факторов передачи в распространении заболевания. Впервые представлены результаты о генотипической резистентности ВИЧ на территории с высоким уровнем миграции населения.

Установлена эффективность химиопрофилактики вертикального пути передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку по результатам определения вирусной нагрузки у беременных и обследования младенцев в первые 3-6 месяцев жизни.

Практическое значение работы:

Показаны возможности широкого использования результатов

определения генотипов ВИЧ у населения округа для характеристики эпидемического процесса в условиях высокого уровня миграции населения. На территории округа доказана циркуляция генотипов ВИЧ-1: А, рекомбинанта AB/pol/AV3, и В/А., CRF03_AB, CRF01_AE, а также мутаций вируса, ассоциированных с резистентностью к НИОТ, ННИОТ и ИП.

На территориях округа созданы консультативно-диагностические кабинеты (КДК) для работы с ВИЧ-инфицированными пациентами округа, контактными, а также детьми, рожденными от ВИЧ-инфицированных матерей.

Представлены на разных стадиях болезни сопутствующие заболевания и оппортунистические инфекции у больных с различными генотипами вируса.

Приведены результаты генотипической резистентности, получены наиболее информативные критерии диагностики ВИЧ-инфекции с учетом изучения генотипов ВИЧ.

Приведены результаты антиретровирусной терапии с учетом определения генотипической резистентности.

Отработаны схемы профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции, что имеет существенное практическое значение для снижения числа прогрессирующих форм инфекции и существенного снижения риска вертикальной передачи вируса от матери к ребенку, до минимально возможного.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Этиология ВИЧ-инфекции в ЯНАО характеризуется выявлением различных генетических подтипов ВИЧ, цир-купирующих на территории ЯНАО (А, рекомбинанта AB/po]/AV3, В/А., CRF03_AB, CRF01_AE) и устойчивых вариантов вируса (к НИОТ, ННИОТ, ИП) у мигрантов, с последующим вовлечением постоянных жителей округа и лиц коренной национальности, преимущественно инъекционным путем передачи в среде наркопотребителей.

2. Существенных динамических изменений в естественном течении заболевания за пятилетний период наблюдения у пациентов с ВИЧ-инфекцией в очагах, обусловленных ВИЧ-1 генотипами А, В/А не выявлено. У пациентов с рекомбинантом AB/pol/A V3 ВИЧ-1 по сравнению с другими генотипами при прочих равных условиях - практически одновременное инфицирование, наличие идентичной сопутствующей патологии (наркомания, хронические ВГВ и ВГС), ВИЧ-инфекция характеризуется более быстрым прогрессированием оппортунис-

тических инфекций.

3. Молекулярно-биологическими исследованиями установлена высокая частота мутаций ВИЧ, определяющих резистентно сть к АРВТ у больных, не получавших противовирусной терапии, инфицированных преимущественно от мигрантов из стран с высоким уровнем заболеваемости.

4. Обоснована эффективность комбинированной химиопрофи-лактики перинатальной ВИЧ-инфекции, что способствовало снижению вирусной нагрузки у беременных перед родами до уровня, не определяемого лабораторными тестами и предупредило передачу ВИЧ-инфекции от матери новорожденному.

Личный вклад автора в проведенное исследование:

Автором осуществлялся клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг при разных стадиях ВИЧ-инфекции у 608 больных с продолжительностью наблюдения от 3 до 9 лет. Проводился анализ данных карт эпидемиологического исследования и амбулаторных карт пациентов.

Отработана модель организации эпидемиологического мониторинга ВИЧ-инфекции в округе, организации медицинской помощи больным.

Разработан алгоритм комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования пациентов с ВИЧ-инфекцией в виде методических рекомендаций для специалистов КДК территорий округа по клинике, диагностике, лечению и диспансерному наблюдению за ВИЧ-инфицированными пациентами, приказов департамента здравоохранения администрации ЯНАО.

Внедрен дифференцированный подход к определению генотипов ВИЧ с учетом фактора миграции населения.

Внедрение результатов исследования:

Материалы, изложенные в работе, явились основанием для разработки окружной и территориальных целевых программ «АНТИ-СПИД» с 1997г., на основании которых в округе создан единый подход к мероприятиям по предупреждению распространения ВИЧ - инфекции. По материалам работы созданы методические рекомендации для специалистов ЛПУ по работе с ВИЧ-инфицированными пациентами в ЯНАО, в том числе по проведению профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Фрагменты работы опубликованы в печати, сообщены на научно-практических конференциях, заседаниях общества эпидемиологов, инфекционистов.

Внедрены методы профилактической терапии для уменьшения риска передачи ВИЧ- инфекции вертикальным путем - от матери ребенку.

В округе реализованы мероприятия первичной профилактики ВИЧ- инфекции.

Результаты исследования внедрены в деятельность практического здравоохранения округа в виде приказов департамента здравоохранения администрации ЯНАО и методических рекомендаций для специалистов КДК территорий округа по клинике, диагностике, лечению и порядке диспансерного наблюдения за ВИЧ - инфицированными пациентами округа.

Материалы работы используются при подготовке врачей и средних медицинских работников округа, а также в учебном процессе Медицинской академии последипломного образования (г. Санкт-Петербург), Салехардского и Ноябрьского медицинских училищ, Калининградского областного и Сургутского городского центров по профилактике и борьбе со СПИД и ИЗ.

Апробация работы:

Материалы работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с участием ведущих специалистов гг. Санкт-Петербурга и Москвы: в г. Ноябрьске (1997г. 2000, 2003, 2004гг.), в г. Салехарде (1998г.), в г. Муравленко (2001г.), в Новом Уренгое (1996г., 2002г.).

Постеры по теме: «Сегментарный генный анализ ВИЧ-1 обратная транскриптаза и протеаза. Сегментарный анализ и V3 группы пациентов из бьюшего Советского Союза.», представлены на XIV Международной конференции по СПИДу (Барселона, июль 7-12, 2002 г.).

Публикации:

По теме диссертационного исследования опубликовано 17 работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 186 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков, 44 таблицы, 37 графиков. Список литературы состоит из 179 источников, из них 82 отечественных и 97 иностранных.

Материалы и методы исследования:

В настоящей работе проведен анализ эпидемического процесса ВИЧ- инфекции в ЯНАО за 10 лет наблюдения. В основу работы

положены результаты клинико-лабораторных обследований 608 больных с ВИЧ-инфекцией, которые находились под наблюдением в ГУЗ «Ямало-Ненецкий окружной центр по профилактике и борьбе со СПИД и ИЗ».

Материалом для исследования и анализа явились: карты эпидемического расследования очага ВИЧ-инфекции, медицинские карты амбулаторных больных, медицинские карты стационарных больных, регистрационные карты больных ВИЧ-инфекцией, оперативные донесения, извещения о новорожденном, рожденном ВИЧ-инфицированной матерью, донесения о снятии сдиспансер-ного наблюдения ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной матерью, донесения о подтверждении диагноза у ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной матерью.

Факт ВИЧ-инфицирования всех обследованных пациентов был подтвержден с помощью референтного ИФА на тест-системах Vironostika HIV Uni-Form II Ag/Ab, Genscreen Plus HIV Ag/Ab и иммуноблотинга на тест-системах New lav blot, lia-tek HTV-III. Иммуноферментный анализ проведен на оборудовании фирмы Dynex technologies (США): спектрофотометре Dynex Revelation 4.22 с компьютерным обеспечением, мультиреагентном вошере MRW - АМ60, термостатируемом шейкере Elmi-ST-3.

Лабораторно-диагностическое обследование методом ИФА на маркеры ВГВ (HBs-Ag, Hbe-Ag, HBs-Ab, Hbe-IgG, Hbcor-Ab, HBcor-IgM, Hbcor-IgG), ВГД (HDV-Ab, HDV-IgM), ВГС (HCV-Ab, HCV-IgM), оппортунистических инфекций (антитела к сифилису, хламидиозу, цитомегаловирусу, токсоплазме, туберкулезу, вирусу простого герпеса и др.) проведено с использованием вышеназванного оборудования. В качестве реагентных субстратов использованы как отечественные так и импортные тест-системы («Органон Техника», «Био-Рад», «Диагностические системы», «Вектор-Бест»).

Вирусную нагрузку ВИЧ исследовали путем определения уровня РНК ВИЧ в плазме крови методом ПЦР на тест-системах «Amplicor HIV-1 Monitor Test» фирмы Хоффман-Ла Рош. Наличие провирусной ДНК ВИЧ в лимфоцитах пациентов подтверждали путем проведения качественной ПЦР на тест-системах «АмплиСенс ДНК-ВИЧ-96».

Детекция продуктов амплификации проведена методом гибридизации.

Генотипирование с целью изучения подтипов ВИЧ, циркулирующих на территории ЯНАО, проведено Национальным

Центром фундаментальных исследований в области вирусологии (Испания).

Исследование показателей иммунного статуса включало определение параметров клеточного и гуморального иммунитета, а так же фагоцитарного звена. Клеточные субпопуляции, участвующие в иммунном ответе, определены с учетом поверхностных дифференцировочных маркеров (CD4,CD8, CD3, CD19, CD(16+56)) методом проточной цитометрии на цитофлуори-метре EPICS XL (Culter, США) с использованием реактивов фирмы Culter и Caltag laboratories.

В качестве методов оценки эффекторной фазы гуморального иммунного ответа (определение IgA, IgM, IgG, IgE, ЦИК) применен иммуноферментный анализ и метод радиальной диффузии в геле.

Общий анализ крови проведен на гематологическом анализаторе Medonic CA-620 (фирма Boul Medonic, Швеция), с определением 16-ти параметров клеток крови.

Биохимические показатели крови исследованы на биохимическом анализаторе Humalyzer-2000 с определением общего и прямого билирубина, АЛТ, ACT, глюкозы, холестерина, общего белка, мочевины, креатинина, амилазы, альбумина, белковых фракций, ЛДГ, показателей коагулограммы.

При выполнении работы использованы методы эпидемиологического (оперативного и ретроспективного), клинико-диагностического анализа. Все показатели заболеваемости рассчитаны на основе среднегодовых демографических данных на 100 тысяч соответствующих категорий населения, проведено ранжирование территорий округа, с учетом интенсивности эпидемического процесса.

В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных небольших групп наблюдений, для которых характерна неоднородность основного исследуемого показателя СД4 нами применены непараметрические критерии. (Сергиенко В.И. «Математическая статистика в клинических исследованиях»). Достоверный интервал для оценки частотных показателей рассчитан с использованием метода Фишера.

Диагнозы «ВИЧ - инфекция» и оппортунистических инфекций установлены на основании международной классификации X пересмотра с учетом клинических симптомов и подтверждены лабораторными данными, проведенными в соответствии с действующими инструкциями Министерства

Здравоохранения Российской Федерации.

Содержание работы.

Ямало-Ненецкий автономный округ активно - развивающийся нефтегазовый комплекс с развитой социально-экономической инфраструктурой. Освоение месторождений, строительство городов вахтово-экспедиционным методом, явились основой формирования миграционных процессов населения. Высокий уровень жизни населения городов сделал их привлекательными к проникновению наркобизнеса. Активные миграционные процессы населения, массовое распространение наркопотребления в середине девяностых годов создали благоприятную обстановку для проникновения и распространения ВИЧ-инфекции в ЯНАО.

Распределение ВИЧ-инфицированных

ВвРФ График 1 ■ за пред РФ

В 1995-1997 гг. из общего числа взятых на учет в ЯНАО больных с диагнозом ВИЧ-инфекция 71,5 % были инфицированы за его пределами в Украине 86%, Белоруссии 7,1 %, Молдове 4,7 %, России.

В развитии эпидемии в округе можно выделить три фазы.

1995 - 1999гг. Начальная фаза. Характеризовалась выявлением первых случаев ВИЧ-инфекции в округе - в городах Ноябрьск, Надым, Новый Уренгой. Вовлеченные в эпидемический процесс были инфицированы ВИЧ за пределами ЯНАО и даже РФ. Вокруг них формировались локальные очаги ВИЧ-инфекции. Инфицированность ВИЧ в группе ПИН составляла 0,3%

2000г. Концентрированная фаза. Произошло образование очагов ВИЧ- инфекции в среде ПИН со стремительным, 8-ми кратным ростом заболеваемости. Крупные очаги выявлены в городах: Салехарде (70), Новом Уренгое (53), Губкинском (13). 90,8%

заражены при внутривенном немедицинском употреблении наркотиков. Инфицированность в среде ПИН составила - 2,1%.

В 2001 году эпидемия перешла в свою заключительную фазу развития - генерализованную. Её признаком явилось вовлечение в эпидемический процесс всех слоев населения со стабильным, но неуклонным ростом новых случаев ВИЧ-инфекции, увеличением до 40 % полового пути инфицирования. Инфицированность в среде ПИН составила 1,3%. На 01.01.2004г. общее количество случаев заболевания ВИЧ - инфекцией, выявленных на территории округа, составило 916, показатель инфицированности -174,9 на 100 населения.

Территории округа не одновременно вовлеклись в эпидемический процесс. Первыми городами, встретившимися с вирусом иммунодефицита человека в 1995 году, были Н.Уренгой, Надым, Ноябрьск. Они характеризуются очень интенсивными миграционными процессами и удобными транспортными связями с территориями Российской Федерации и странами СНГ, участвующими в технико-экономическом развитии ЯНАО.

Динамика выявления случаев ВИЧ - инфекции в ЯНАО и РФ за 1994-2003.

График 2

Следует заметить, что это был период экономической нестабильности в странах Средней Азии и Ближнего зарубежья. В округ хлынули потоки беженцев, в том числе и представители наркоторговли и секс-бизнеса, где они нашли широкое поле для своей деятельности (многие мужчины работают в округе вахтово-экспедиционным методом вдали от семей).

Результаты изучения динамики развития эпидемического процесса в ЯНАО показывают превышение заболеваемости в РФ в 1998г. в 2,4 раза.

Полный комплекс своевременно проводимых профилактических и противоэпидемических мероприятий позволил сдержать темпы развития эпидемии.

С 2001 года отмечено стабильное снижение уровня заболеваемости в округе и уравнивание показателей заболеваемости в ЯНАО и РФ.

Доказательством эффективного проведения профилактических и противоэпидемических мероприятий, а, следовательно, управления эпидемическим процессом, являются результаты изучения распределения ВИЧ-инфицированных по месту инфицирования.

Распределение ВИЧ - инфицированных по предполагаемому месту инфицирования

-вне ЯН АО

1»М 1996

1997 1991 1999 2000 2001

Годы

График 3

Удельный вес инфицированных за пределами округа в первой фазе эпидемии был выше числа заразившихся на его территории. В период концентрированной эпидемии в ЯНАО основу составили больные, инфицированные в округе. В настоящий период эпидемический процесс в округе определяют инфицированные за его пределами. Удельный вес вовлеченных в эпидемический процесс на территории ЯНАО снизился до уровня ниже уровня инфицирования за пределами округа.

На основании среднемесячного анализа развития эпидемического процесса ВИЧ-инфекции, выявлены четыре периода подъёма заболеваемости, тесно связанные с миграционными процессами в округе: начало весны, начало лета, начало осени, конец осени и коррелирующие с распределением ВИЧ-инфицированных по путям передачи в разрезе месячной динамики. Это подтверждает основную роль в развитии эпидемического процесса передачи инфекции через наркопотребителей. Выявляемость ВИЧ в среде ПИН в фазу концентрированной эпидемии в 7 раз выше, чем в начальную фазу. Интенсивность эпидемического процесса в среде ПИН снизилась в 1,5 раза. При

12

этом инфицированность ВИЧ больных ЗППП в генерализованную фазу в 4 раза выше, чем в концентрированную. У контактных с ВИЧ-позитивными выявление ВИЧ прогрессивно увеличивается с 2,1% в начальную фазу, до 3,2% в концентрированную и до 4,6% в генерализованную. Это подтверждает заключение о том, что в период генерализованной эпидемии основную роль играет половой путь передачи. По результатам исследования его уровень не превышает медиану, что характеризует стабилизацию эпидемического процесса в округе. Свидетельством снижения интенсивности эпидемического процесса служит снижение амплитуды месячных колебаний заболеваемости с 40 в 2001 году до18 в 2003году.

При оценке динамики изменения возрастной структуры выявлен факт «старения» вовлекаемых в эпидемический процесс, а также благоприятный эпидемиологический признак - отсутствие в 2003 году среди впервые выявленных больных ВИЧ-инфекцией жителей округа в возрасте до 20 лет.

Соотношение мужчин и женщин с 10:1 в 1996 г. изменилось на 2:1 в 2003г.

95 % ВИЧ-инфицированных выявлены в стадии бессимптомного носительства. В генерализованной фазе развития эпидемии начинает выявляться незначительное число ВИЧ-инфицированных с про-грессированием инфекционного процесса (стадия Ш А, Ш Б). Это связано с естественным течением инфекции и с фактором миграционного притока лиц, проживавших за пределами ЯНАО в неблагополучных по ВИЧ регионах РФ и СНГ инфицированных, но не выявленных ранее. 73,3 % ВИЧ-инфицированных при постановке на диспансерный учет имеет сохранный иммунный статус.

Таблица 1

Показатели СБ 4 лимфоцитов в мкл крови ВИЧ-инфицированных при взятии на диспансерный учет и по результатам диспансеризации.

Количество СД лимфоцитов в мкл крови При взятии на учет По результатам диспансеризации

абс.ч. % абс.ч, %

Всего обследовано 501 100% 502 100%

у них выявлено СД4 более 500 367 73,3% 368 60,5%

СД4 200-500 129 25,7% 110 18,0%

СД4 менее 200 5 1,0% 24 3,9%

По результатам диспансерного наблюдения (~ 5-6 лет) 93,8 % больных по-прежнему в стадии заболевания 2Б. Иммунный статус сохранен у 60,5%, умеренно снижен у 18% больных. 74,6% ВИЧ-инфицированных имеют низкую вирусную нагрузку соответственно числу больных, находящихся во II стадии ВИЧ-инфекции.

Это результат своевременного выявления и лечения сопутствующей патологии. Однако у 3,9 % больных заболевание перешло в развернутую стадию. Выявлена взаимосвязь прогресси-рования клинической стадии ВИЧ-инфекции, со снижением уровня СБ4 лимфоцитов и увеличением вирусной нагрузки.

30% 25% 20%

Взаимосвязь прогрессирования клиники, показателей СБ4 лимфоцитов и вирусной нагрузки

I фаза 1996-99гг. II фаза 2000 г. III фаза 2001 -03 гг.

«"прогрессирование клиники *»««»»уровень СБ4 —' уровень ВН

График 4

Получены данные о том, что увеличение вирусной нагрузки опережает снижение уровня СБ4 лимфоцитов и клинические проявления.

В структуре оппортунистических заболеваний основными являются: туберкулез (36,6%) и системный кандидоз (38,5%).

Раннее выявление беременности у ВИЧ-инфицированной женщины, наблюдение у гинеколога-основа для проведения всего комплекса мер профилактики и оптимистического прогноза в отношении будущего ребенка.

Проведенные исследования доказали, что при взятии на учет в первом триместре беременности, все три этапа профилактики получили 100 % женщин. Более позднее обращение ведет к ограничению профилактических мер. Беременные, получавшие химиопрофилактику на первом этапе, вошли в роды с достаточным иммунным статусом и/или с низкой вирусной нагрузкой.

Число женщин со сниженным иммунным статусом уменьшилось в 6 раз и в 3,6 раза увеличилось число женщин с низкой вирусной нагрузкой.

За весь период наблюдения у детей, матери которых получали химиопрофилактику, ВИЧ-инфекция не зарегистрирована.

Показатели вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных беременных

40% -

до ГОТ после ГОТ

-^•ВН<1000 -Ф-В1К10000 «*а»»ВН<100000 «*Ф*»»ВН<500000 График 5

Важную роль в течении ВИЧ-инфекции имеет формирование рекомбинантных вариантов вируса, приводящих к появлению большого генетического разнообразия ВИЧ. По данным А.Ф. Бобкова, Е.В. Казеннова (с соавт. 1999 г.), Коровиной Г.И. (1999 г.) в России около четверти ВИЧ-инфицированных пациентов заражены рекомбинантными вирусами. На территории РФ были выделены вирусы, принадлежащие к 8 env-субтипам группы М: A-F, G и Н, а также различные рекомбинантные формы, циркулирующие среди ПИН. Одна из самых больших региональных вспышек ВИЧ-1 инфекции в РФ, зарегистрированная среди ПИН в Калининградской области, была вызвана рекомбинантным вирусом, генотип А/В (Agag/Benv).

Нами были выявлены очаги от мигрантов, прибывших из различных стран СНГ и регионов РФ, неблагополучных по ВИЧ-инфекции. Выявление у больных быстрого прогрессирования инфекции на фоне прочих равных условий явилось основанием для предположения, что причина может быть объяснена особенностями этиологического фактора.

По результатам проведенного филогенетического анализа были выделены генотипы А ВИЧ-1 из плазмы крови больных Н.Уренгоя, Салехарда, Губкинского и Ноябрьска, генотип В/А в плазме крови больных из Ноябрьска и выявлена новая рекомбинантная форма А/В с изменениями в участке гена pol, имеющая контрольную точку рекомбинации в сегменте RT в плазме крови больных из Ноябрьска, а также генотипы CRF03_AB и CRF01_AE у больных из г. Губкинский.

Рекомбинант AB/pol/A V3 отличается от известных ранее генотипов А/В. Он сгруппирован с подтипом А V 3. Анализ последовательности гена pol (ОТ и ПР) и гена еш (V3) пациентов из бывшего Советского Союза показывает другую точку

рекомбинации в образцах из ЯНАО, чем у CRF03_AB, преобладающий среди ПИН из Калининграда. Рекомбинант из ЯНАО был выявлен впервые. Этот вариант вируса получил распространение среди населения на территории ЯНАО.

В ЯНАО генотип А был ввезен из Украины, Белоруссии, Таджикистана, генотип В/А из Тюмени, рекомбинант AB/pol/AV3 из Одессы (Украина).

Результаты исследования показывают, что все больные взяты на учет в возрасте от 14 до 34 лет, средний возраст на момент выявления выше в группе с рекомбинантом AB/pol/A V3, чем в группах А и В/А (статистически достоверное различие по непараметрическому критерию Манна-Уитни Р<0,05).

В эпидемических очагах, где у ВИЧ-инфицированных выявлен генотип А, изменения клинической картины обусловлены длительностью заболевания. У всех пациентов зарегистрирована II стадия ВИЧ-инфекции. Динамика клинической картины зарегистрирована только у 3,8% ВИЧ-инфицированных.

В очаге у больных, инфицированных ВИЧ генотип В/А, за 4 года диспансерного наблюдения изменения клиники не выявлено. Все больные остаются в стадии П Б (по В.И. Покровскому).

В группе инфицированных ВИЧ рекомбинантом AB/pol/A V3 при первичной диспансеризации в 1997 году выявили больных в стадии II В (2 больных -20 %) и в стадии ША (1 больной-10 %).

По результатам диспансеризации через 5-6 лет только у 40% (4) больных стадия заболевания осталась без изменения (Р<0,001 по критерию хи-квадрат), сохранный иммунный статус имели 50% (5) больных, умеренно сниженный 30% (3 больных) и уровень CD4 менее 200 у 20 % (2 больных), вовлеченных в эпидемический процесс (Р<0,03 по критерию хи-квадрат).

Результаты проведенного исследования позволили сделать предположение, что при практически одновременном выявлении, наличии идентичной сопутствующей патологии у больных ВИЧ-инфекцией, инфицированных рекомбинантом AB/pol/A V3, клиническая картина имеет тенденцию к прогрессивному развитию (Р<0,001 по критерию хи-квадрат).

Сравнение исходных уровней СД4 лимфоцитов при генотипе А и рекомбинанте AB/pol/AV3 статистически достоверного различия не выявило, а сравнением их итоговых значений (последние из имеющихся наблюдений) установлено статистически достоверное различие с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни (Р<0,05).

Нами также установлено, что для генотипа А нет статистически достоверных изменений уровня СД4 в процессе диспансерного наблюдения. В то же время, для рекомбинанта АБ/ро]/ЛУ3 имеет место его статистически достоверное снижение, установленное с использованием парного критерия Вилкоксона (Р<0,05).

Анализ генотипической резистентности ВИЧ-1 к АРВП выявил мутации, ассоциированные с резистентностью кНИОТ и ННИОТ и ИП.

В исследование были взяты 47 образцов сывороток крови ВИЧ-инфицированных пациентов. Из них 33 пациента не получали АРВТ, а у 29 выявлены дикие штаммы ВИЧ-1 генотип А, у 4 (14%) штаммы с мутациями резистентности.

Таблица 2

Характеристика мутаций у больных, не получавших АРВТ с учетом территории инфицирования.

Группа препаратов Кол больных Генотип Мутация Резистентность Территория проживания Территория инфицирования

ННИОТ 2 А 01908 Высокая ЕРУ, МУР Ноябрьск Украина

ИП 1 А 150М+М36Е 63р,193Ь Низкая АРУ, АТУ, ЬРУ поселок. Тазовский Украина

НИОТ 1 А Т215Р, К 219Я средняя Авсдгт с!4Т, ТОБ Новый Уренгой Украина

Как видно из таблицы, больные были из различных территорий, за исключением двух больных из семейного очага (г. Ноябрьск). Выявление у 14 % больных, не получавших АРВП, мутантных штаммов вируса, возможно, ассоциировано с фактором миграции населения.

У трех больных из 14 (21,5%), получавших АРВТ, выработалась резистентность к НИОТ (N=2, мутация М184У) и ННИОТ (К= 1, мутация К103№).

При положительном эффекте химиопрофилактики вертикального пути передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку, у двух беременных женщин, при курсе терапии 5 месяцев, выявлена мутация (мутация М184У). Отмечена высокая резистентность к ЗТС, входящему в состав препарата комбивир.

У больного при приеме в течение 6 месяцев ННИОТ (вирамун), выявлена мутация вируса (Ю03^ с высокой резистентно стью к этой группе АРВП (БЕУ, EFV, NVP).

Анализ генотипической резистентности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам, выявил мутации в геноме вируса, ассоциированные с резистентностью к НИОТ и ННИОТ и ИП.

У 14 % больных, не получавших АРВП, мутантные штаммы вируса возможно ассоциированы с фактором миграции населения. Инфицирование больных или их контактных произошло в Украине, где эпидемия ВИЧ развилась значительно раньше и в эпидемическом процессе участвуют лица, получавшие АРВТ. Контакт с ними ведет к инфицированию мутантными штаммами.

Представленные данные свидетельствуют о перспективности определения резистентности к АРВП до назначения больным АРВТ.

Выводы:

1. В динамике исследования клинико-эпидемиологических данных ВИЧ-инфекции в ЯНАО установлено, что к 2003 году эпидемия перешла в генерализованную фазу. Полный комплекс своевременно проводимых профилактических, противоэпидемических и терапевтических мероприятий позволяет сдержать темпы развития эпидемии.

2. Основным фактором, способствующим заносу ВИЧ-инфекции в ЯНАО, является интенсивный миграционный процесс населения, что подтверждается выявлением разнородных генетических штаммов ВИЧ (А, рекомбинант AB/pol/A V3, В/А., CRF03_AB, CRF01AE), циркулирующих в ЯНАО.

3. Большая часть ВИЧ-инфицированных выявляется во П стадии заболевания, имея сохранный иммунный статус - 95% (доверительный интервал 93,1 - 96,7) и низкую вирусную нагрузку -74,6% (доверительный интервал 71,1 - 77,9). Обследование в динамике наблюдаемых больных, подтверждает данные клинического течения ВИЧ-инфекции, а именно: прогрессирование заболевания, сопровождающееся присоединением оппортунистических инфекций. Показана приоритетная роль определения вирусной нагрузки, опережающей снижение уровня CD4 лимфоцитов и появление различных оппортунистических заболеваний.

4. Существенных динамических изменений клинической картины и иммунного статуса за пятилетний период наблюдения

у ВИЧ-инфицированных в очагах, обусловленных ВИЧ-1 генотипами А, В/А не выявлено. Рекомбинантная форма ВИЧ-1 А/В с изменениями в участке гена pol, имеющая контрольную точку рекомбинации в сегменте RT отличается от известных ранее генотипов А/В. Инфицирование рекомбинантом AB/poI/A V3 ВИЧ-1, при прочих равных условиях (практически одновременное инфицирование, наличие идентичной сопутствующей патологии), возможно, приводит к более быстрому появлению оппортунистических инфекций и прогрессированию инфекции. (Р<0,001 по критерию хи-квадрат).

5. Сравнение исходных уровней СД4 при генотипе А и рекомбинанте AB/pol/A V3 статистически достоверного различия не выявило, а итоговых значений установило статистически достоверное различие с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни (Р<0,05). Для генотипа А нет статистически достоверных изменений уровня СД4 в процессе диспансеризации. В то же время, для рекомбинанта AB/pol/A V3 имеет место его статистически достоверное снижение, установленное с использованием парного критерия Вилкоксона (Р<0,05).

6. Анализ нуклеотидной последовательности показал полиморфизм геномов ВИЧ-1 (А, рекомбинант AB/pol/A V3, В/А, CRF03AB, CRF01_АЕ), циркулирующих в ЯНАО, а также выявил мутации вируса, ассоциированные с резистентностью к НИОТ и ННИОТиИП.

7. У беременных с ВИЧ-инфекцией, на фоне комбинированной химиопрофилактики, отмечено существенное снижение вирусной нагрузки к моменту родов вплоть до неопределяемого уровня. Это позволило предупредить перинатальную ВИЧ-инфекцию у всех младенцев, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами.

Практические рекомендации:

Рекомендуется организация службы ВИЧ/СПИДа на территориях (в ЯНАО-КДК) для обеспечения преемственности всесторонней медицинской помощи, включая лабораторное обследование и комплекс профилактических мероприятий больным ВИЧ/ СПИДом, контактным, а также детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей.

Целесообразно определение генотипов ВИЧ для характеристики эпидемиологической ситуации, что особенно важно в условиях выраженных миграционных процессов населения.

Необходимо проводить определение резистентности к АРВП до

назначения противовирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией.

Рекомендуется проведение комбинированной химиопрофилак-тики беременным с ВИЧ-инфекцией. Это позволяет снизить вирусную нагрузку и предупредить передачу ВИЧ от матери новорожденному.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Волова Л.Ю. Эпидемические особенности распространения ВИЧ-инфекции в ЯНАО /Л.Ю. Волова, А.Е. Третьяков // Актуальные проблемы ВИЧ- инфекции. Тез. докл. науч.-практ. конф.-СПб,1997.-С.46.

2. Волова Л.Ю. ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты в ЯНАО / Л.Ю. Волова, А.Е. Третьяков //Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции. Тез. докл. науч.- практ. конф.- СПб., 1997.- С. 78.

3. Волова Л.Ю. ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты В и С в ЯНАО / Л.Ю. Волова //Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Сб. ст. ССЗ.,-1997.- Т.2.- С. 93-94.

4. Волова Л.Ю. Парентеральные инфекции в Ямало-Ненецком автономном округе /Л.Ю. Волова, А.Ц. Лясковик, Л.Н. Смарыгина // Здравоохранение Сибири -1998.- Вып.2. - С.25.

5. Волова Л.Ю. ВИЧ-инфекция в ЯНАО, вирусные гепатиты / Л.Ю. Волова, И.Р. Базилевская // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и СПИДа. Сб. тр. КАРП. - СПб., 1999.- Вып. 1.- С. - 5053.

6. Волова Л.Ю. Консультирование и психосоциальная помощь ВИЧ-инфицированным /Л.Ю. Волова, О.В. Григорьев // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и СПИДа. Сб. тр. КАРП. -СПб., 1999.-Вып. 1.-С. 65-68.

7. Волова Л.Ю. ВИЧ-инфекция у женщин и детей в ЯНАО / Л.Ю. Волова, О.В. Григорьев //Информационный бюллетень КАРП.-СПб.,2000.- Вып.З.- С.24-25.

8. Волова Л.Ю. ВИЧ- инфекция в ЯНАО /Л.Ю. Волова // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и СПИДа. Сб. тр. КАРП.-СПб., 1999.-Вып.1.-С.10-11.

9. Волова Л.Ю. Лечение больных наркоманией с ВИЧ-инфекцией /Л.Ю. Волова // Информационный бюллетень КАРП. - СПб., 2000. -ВЫП.2.-С. 18-19.

10. Волова Л.Ю. О введении дополнительных мер по профилактике ВИЧ-инфекции в ЛПУ округа /Л.Ю. Волова // Тез. докл. науч.-практ. конф. КАРП. - СПб., 2000.- С.8.

11. Волова Л.Ю. Характеристика развития и особенности

эпидемического процесса ВИЧ-инфекции в ЯНАО / Л.Ю. Волова, С.С.Першин, В.Ю. Троцак, В.А Савина // Тр. съезда «Военная профилактическая медицина. Проблемы и перспективы» -СПб., 2002.-С.186-187.

12. Першин С.С. Основные причины, влияющие на динамику эпидпроцесса ЗППП / С.С. Першин, Е.Н. Виноградова, Н.В. Бадосова, Л.Ю. Волова, С.А. Иванов, И.И. Коберник, Е.В. Козловская // Тр. съезда «Военная профилактическая медицина. Проблемы и перспективы» - СПб., 2002.- С187-188.

13. Волова Л.Ю. Организация медицинской помощи Ямало-Ненецким окружным центром по профилактике и борьбе со СПИД и ВГ больным ВИЧ/ СПИДом и ВГ / Л.Ю. Волова, С.С. Першин, Е.А. Донцова, О.В. Григорьев // Тр. съезда «Военная профилактическая медицина. Проблемы и перспективы» - СПб., 2002.-С.250-251.

14. Волова Л.Ю. Внедрение профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в ЯНАО /Л.Ю. Волова, Е.А. Донцова //Матер. Всерос. науч.- практ. конф. по проблемам ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов.- Суздаль, 2003. -С.142-144.

15. Волова Л.Ю. Внедрение профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в ЯНАО /Л.Ю. Волова, Е.А. Донцова // Объединенный иммунологический форум. Тез. докл. - Екатеринбург, 2004.- С 196.

16. Волова Л.Ю. Отсутствие и подтверждение обратной корреляции показателей ВН и CD4 лимфоцитов / Л.Ю. Волова, Л.А. Грезина // Объединенный иммунологический форум. Тез. докл.. - Екатеринбург, 2004.- С. 195.

17. Parga Vazguez E. Seguence analysis of HTV -1 reverse tran-scriptase and protease genes and V3 region in a cohort ofpatients from the Former Soviet Union / E. Parga Vazguez, M. Thomson, A. Rakhmanova, MT. Cuevas, E. Vinogradova, M. Villahermosa, A. Jakovlev, L. Volova, R Carmona, A Bikov // Abstract XIV International congf. - Barcelona, 7-12 July 2002 г.- Barcelona, 2002. С 4807.

Список использованных сокращений.

ВИЧ- вирус иммунодефицита человека

ИБ - иммуноблот

ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦП - пневмоцистная пневмония

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия

ВН - вирусная нагрузка

ОТ - обратная транскриптаза

ПР - протеаза

АЗТ - азидотимидин

ЗТС - ламивудин

RTV - ритонавир

NFV - нельфинавир

CDC - центр по контролю за заболеваемостью в США

НИОТ - нуклеозидные ингибитора ОТ

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы ОТ

ИП - ингибиторы протеазы

АРВТ- антиретровирусная терапия

АРВП - антиретровирусные препараты

КДК - консультативно-диагностический кабинет

ЯНАО - Ямало-Ненецкий автономный округ

Отпечатано ЧП С.АСолоха. г.Ноябрьск. Шевченко 68а Заказ 27. Тираж 100 экз.

»26963

Ни одна болезнь в истории человечества не привлекала к себе столь пристального внимания общественности, не стимулировала такого объема научных исследований во всем мире и не была причиной таких колоссальных экономических затрат как ВИЧ/СПИД-инфекция. Её молено по праву назвать кризисной, угрожающей существованию человеческой популяции [53]. Среди вирусных заболеваний ВИЧ/СПИД инфекция является одной из наиболее изучаемых. Это обусловлено стремительным распространением данного заболевания как за рубежом, так и в России, где имеются все предпосылки для крупномасштабной вспышки (низкое финансирование, рост инфекционных заболеваний, неподготовленность населения) [43]. В нашей стране эта проблема приобретает все более острый характер. В России за период с 1996г по 2004г. количество людей зараженных ВИЧ-инфекцией увеличилось в 173 раза. На рубеж второг тысячелетия на 01.01.2000 г. Россия вышла, имея официальную цифру ВИЧ-инфицированных - 83 054 человек, из которых только в 2000 выявлено около 54 000 человек. На 01.01.04г. количество ВИЧ-инфицированных в России достигло 264462 человека. Особую актуальность ВИЧ/СПИД инфекция приобрела вследствие распространения данного заболевания среди наркоманов. Фактор риска заражения ВИЧ-инфекцией через внутривенное введение наркотиков остается главным [71]. В России (по данным проведенных эпидемиологических) расследований на 01.01.04 г. он составляет до 76 %. Учитывая, что в эпидемический процесс в основном вовлекаются молодые люди в возрасте от 15-19 до 30-39 лет, активизировался также половой путь передачи, и, как следствие этого, вертикальный - от матери плоду.

Эпидемическая ситуация в Ямало-Ненецком автономном округе остается напряженной. По масштабам распространения ВИЧ- инфекции округ вступил в фазу генерализованной эпидемии. На 01.01.04г. на территории округа с населением 513 400 человек выявлено 916 ВИЧ-инфицированных. Показатель заболеваемости ВИЧ- инфекцией по округу составляет 174,8 на 100 тысяч населения, что практически соответствует общероссийскому (181,7 на 100 тысяч населения). В эпидемический процесс распространения ВИЧ-инфекции вовлечено 12 из 13 территорий округа.

Эпидемиологические особенности возникновения и распространения ВИЧ-инфекции в ЯНАО обусловлены значительной миграцией населения из регионов РФ и бывшего СССР, неблагополучных по ВИЧ-инфекции, большой территорией округа, значительными расстояниями между населенными пунктами, отсутствием развитой транспортной сети между ними и, напротив, развитыми связями с регионами России и странами СНГ, неблагополучными по заболеваемости ВИЧ-инфекцией.

С 1995 г. по 1999 г. большее число ВИЧ-инфицированных составляли лица, зараженные за пределами округа, что соответствует начальной фазе развития ВИЧ-инфекции. Преобладали «завозные» случаи заражения. Максимальный подъем инфицирования через внутривенное немедицинское употребление наркотиков внутри округа приходится на 2000 год, когда происходит концентрирование ВИЧ среди населения округа и формирование собственных очагов ВИЧ-инфекции. В этот период на территории округа доказано наличие генотипов ВИЧ-1: А, рекомбинанта AB/pol/A V3, и B/A.,CRF03AB, CRF01-АЕ, циркулирующих в ЯНАО, а также мутаций вируса, ассоциированных с резистентностью к НИОТ и ННИОТ и ПР, ввезенных из различных территорий СНГ. В 2001 году эпидемия в ЯНАО перешла в заключительную фазу развития - генерализованную.

Вместе с тем нет данных об особенностях течения и клиники ВИЧ-инфекции, вызванной различными генотипами вируса в экстремальных условиях проживания, а также о сроках прогрессирования оппортунистических инфекций, развивающихся на фоне наркомании.

Вышеупомянутое побудило изучить течение ВИЧ-инфекции в условиях Крайнего Севера на основании сопоставления клинико-эпидемиологических данных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Охарактеризовать клинико-эпидемиологические проявления ВИЧ-инфекции, вызванной различными генотипами вируса и сопутствующих ей заболеваний в условиях Крайнего Севера с учетом фактора миграции населения для совершенствования способов эпидемиологического прогноза, терапии и профилактики заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Представить клинико-эпидемиологические данные у больных ВИЧ-инфекцией с учетом вторичных заболеваний и оппортунистических инфекций в условиях Крайнего Севера с высоким уровнем миграции населения.

2. Сопоставить динамику формирования очагов ВИЧ-инфекции и скорость прогрессирования заболевания у пациентов с различными генотипами вируса.

3.Представить результаты определения генотипической резистентности ВИЧ у больных получавших и не получавших антиретровирусную терапию с учетом фактора миграции населения.

5.Оценить эффективность комбинированной химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку.

ИЗУЧАЕМЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Изучаемыми явлениями служили динамические эпидемиологические и клинико-лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующими ей болезнями в эпидемических очагах, сформированных различными генетическими типами вируса у жителей Крайнего Севера, включая беременных женщин, а также детей, рожденных от ВИЧ - инфицированных матерей.

ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Население Ямало-Ненецкого автономного округа: дети, подростки, взрослые.

2. Больные ВИЧ-инфекцией на различных стадиях заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИНФОРМАЦИОННОЙ ПРОРАБОТКИ ТЕМЫ

На основании анализа литературы в качестве направлений, требующих дальнейшей разработки и углубленного анализа, молено назвать:

- оценку влияния различных генотипов вируса иммунодефицита человека на течение ВИЧ-инфекции;

- изучение течения ВИЧ-инфекции и сопутствующих ей болезней в эпидемических очагах, вызванных различными генетическими типами ВИЧ у жителей Ямало-Ненецкого автономного округа;

- совершенствование клинико-лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции, способов терапии и профилактики заболеваний.

СРЕДСТВА

В настоящей работе проведен анализ эпидемического процесса ВИЧ-инфекции в ЯНАО за 10 лет наблюдения (с момента появления первого случая ВИЧ- инфекции в ЯНАО - 1995г.). Материалом для исследования и анализа являлись следующие документы:

- ежемесячные и годовые отчеты территорий округа (уч.ф. №2) с 1995 по 2004г.

- ежемесячные отчеты территорий «О результатах исследования крови на ВИЧ-инфекцию» (уч.ф.№4) с 1995-2004г.

- «Карты эпидемического расследования очага ВИЧ- инфекции» (уч. ф №357/у)

- 807 карт.

- Медицинская карта амбулаторного больного (уч. ф.№ 025/у) - 608 карт.

- Медицинская карта стационарного больного (уч. ф.№003/у) - 994 карты.

- Карта эпидемиологического расследования очага ВИЧ инфекции - 608 карт.

- Регистрационная карта больного ВИЧ-инфекцией - 608 карт.

- Оперативное донесение (Ф. №266-У-88) - 608 оперативных донесений.

- Извещение о новорожденном, рожденном ВИЧ-инфицированной матерью (Ф.№309/у) - 36 донесений.

- Донесение о снятии с диспансерного наблюдения ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной матерью. (ф.№310/у). (11 донесений).

- Донесение о подтверждении диагноза у ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной матерью (Ф.№311/у) - Подтверждение.

Применялось следующее лабораторно-диагностическое оборудование:

- оборудование фирмы Dynex technologies (США): спектрофотометр Dynex

Revelation 4.22 с компьютерным обеспечением для ИФА

- мультиреагентный вошер MRW - АМ60;

- термостатируемый шейкер Elmi-ST-3.

- установка Auto-Lia фирмы Innogenetics (Бельгия) с компьютерным и про-грамным обеспечением для реакции иммунного блотинга;

- низкотемпературный морозильник «Sanio» ( -85°С).

- термоциклер Gene Amp 2400 для амплификации;

- гематологический анализатор Medonic СА-620 (ф. Boul Medonic, Швеция);

- биохимический анализатор Humalyzer-2000 (фирма Human, Германия) .

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые изучены клинико-эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции у жителей Крайнего Севера с учетом фактора миграции населения и влияния различных генотипов вируса на скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции и присоединения оппортунистических заболеваний. Представлена динамика формирования очагов ВИЧ-инфекции, обусловленных различными генотипами ВИЧ, изучена роль различных путей и факторов передачи в распространении заболеваний. Впервые представлены результаты о генотиптческой резистентности ВИЧ на территории с высоким уровнем миграции населения.

Установлена эффективность химиопрофилактики вертикального пути передачи от матери ребенку по результатам определения вирусной нагрузки у беременных и обследования младенцев в первые 3-6 месяцев жизни.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Показаны возможности широкого использования результатов определения генотипов ВИЧ у населения округа для характеристики эпидемического процесса в условиях высокого уровня миграции. На территории округа доказана циркуляция генотипов ВИЧ-1: А, рекомбинанта AB/pol/A V3, и В/А., CRF03 AB, CRF01AE, а также мутаций вируса, ассоциированных с резистентностью к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ОТ и ПР.

На территориях округа созданы консультативно-диагностические кабинеты (далее КДК) для работы с ВИЧ-инфицированными пациентами округа, контактными, а также детьми, рожденными от ВИЧ-инфицированных матерей.

Представлены на разных стадиях болезни сопутствующие заболевания и оппортунистические инфекции у больных с различными генотипами вируса.

Приведены результаты генотипической резистентности, получены наиболее информативные критерии диагностики ВИЧ-инфекции с учетом изучения генотипов ВИЧ. Приведены результаты антиретровирусной терапии с учетом определения генотипической резистентности, отработаны схемы профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции, что имеет существенное практическое значение для снижения числа прогрессирующих форм инфекции и существенного снижения риска вертикальной передачи вируса от матери к ребенку до минимально возможного.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Этиология ВИЧ-инфекции в ЯНАО характеризуется выявлением различных генетических подтипов ВИЧ, циркулирующих на территории ЯНАО (А, рекомбинанта AB/pol/A V3, В/А., CRF03AB, CRF01AE) и устойчивых вариантов вируса (к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы) у мигрантов, с последующим вовлечением постоянных жителей округа и лиц коренной национальности с преимущественно инъекционным путем передачи в среде наркопотребителей.

2. Существенных динамических изменений в естественном течении заболевания за пятилетний период наблюдения у пациентов с ВИЧ-инфекцией в очагах, обусловленных ВИЧ-1 генотипами А, В/А не выявлено. У пациентов с рекомбинанта AB/pol/A V3 ВИЧ-1 по сравнению с другими генотипами при прочих равных условиях - практически одновременное инфицирование, наличие идентичной сопутствующей патологии (наркомания, хронические ВГВ и ВГС) ВИЧ-инфекция характеризуется более быстрым прогрессиро-ванием оппортунистических инфекций.

3. Молекулярно-биолоическими исследованиями установлена высокая частота мутаций ВИЧ, определяющих резистентность к АРВТ у больных не получавших противовирусной терапии, инфицированных преимущественно от мигрантов из стран с высоким уровнем заболеваемости.

4. Обоснована эффективность комбинированной химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-инфекции, что способствовало снижению вирусной нагрузки у беременных перед родами до уровня, не определяемого лабораторными тестами и предупредило передачу ВИЧ-инфекции от матери новорожденному.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Автором осуществлялся клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг при разных стадиях ВИЧ-инфекции у 608 больных с продолжительностью наблюдения от 3 до 9 лет. Проводился анализ данных карт эпидемиологического исследования и амбулаторных карт пациентов.

Отработана модель организации эпидемиологического мониторинга ВИЧ-инфекции в округе, разработаны формы регистрационных карт и карт эпидемиологического расследования.

Создана единая система мониторинга за клиническим состоянием ВИЧ-инфицированных лиц, контактными, детьми, рожденными от ВИЧ-инфицированных матерей и проведением противоретровирусной терапии путем создания консультативно - диагностических кабинетов (далее КДК).

Разработан алгоритм комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования пациентов с ВИЧ-инфекцией в виде методических рекомендаций для специалистов консультативно-диагностических кабинетов территорий округа по клинике, диагностике, лечению и порядке диспансерного наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов округа, приказов департамента здравоохранения Администрации ЯНАО. Внедрен дифференцированный подход к определению генотипов ВИЧ с учетом фактора миграции населения.

11

ВЫВОДЫ:

1. В динамике исследования клинико-эпидемиологических данных ВИЧ-инфекции в ЯНАО установлено, что к 2003 году эпидемия перешла в генерализованную фазу. Полный комплекс своевременно проводимых профилактических, противоэпидемических и терапевтических мероприятий позволяет сдержать темпы развития эпидемии.

2. Основным фактором, способствующим заносу ВИЧ-инфекции на территорию ЯНАО, является интенсивный миграционный процесс населения, что подтверждается циркуляцией разнородных генетических штаммов ВИЧ (А, рекомбинант AB/pol/A V3, В/А., CRF03 AB, CRF01AE), циркулирующих в ЯНАО.

3. Большая часть ВИЧ-инфицированных выявляется во П стадии заболевания, имея сохранный иммунный статус - 95% (доверительный интервал 93,1 -96,7) и низкую вирусную нагрузку -74,6% (доверительный интервал 71,1 -77,9). Обследование в динамике наблюдаемых больных подтверждает данные клинического течения ВИЧ-инфекции, а именно: прогрессирование заболевания, сопровождающееся присоединением оппортунистических инфекций. Показана приоритетная роль определения вирусной нагрузки, опережающей снижение уровня CD4 лимфоцитов и появление различных оппортунистических заболеваний.

4.Существенных динамических изменений клинической картины и иммунного статуса за пятилетний период наблюдения у ВИЧ-инфицированных в очагах, обусловленных ВИЧ-1 генотипами А, В/А не выявлено. Рекомбинантная форма ВИЧ-1 А/В с изменениями в участке гена pol, имеющая контрольную точку рекомбинации в сегменте RT отличается от известных ранее генотипов А/В. Инфицирование рекомбинантом AB/pol/A V3 ВИЧ-1 при прочих равных условиях (практически одновременное инфицирование, наличие идентичной сопутствующей патологии) возможно приводит к более быстрому появлению оппортунистических инфекций и прогрессированию инфекции. (Р<0,001 по критерию хи-квадрат).

5.Сравнение исходных уровней СД4 при генотипе А и рекомбинанте AB/pol/A V3 статистически достоверного различия не выявило, а итоговых значений установило статистически достоверное различие с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни (Р<0,05). Для генотипа А нет статистически достоверных изменений уровня СД4 в процессе диспансеризации. В то же время для рекомбинанта AB/pol/A V3 имеет место его статистически достоверное снижение, установленное с использованием парного критерия Вилкоксона (Р<0,05).

6.Анализ нуклеотидной последовательности показал полиморфизм геномов ВИЧ-1 (А, рекомбинант AB/pol/A V3, В/А, CRF03AB, CRF01AE), циркулирующих в ЯНАО, а также выявил мутации вируса, ассоциированные с резистентностью к НИОТ и ННИОТ и ИП .

7. У беременных с ВИЧ-инфекцией на фоне комбинированной химиопрофи-лактики отмечено существенное снижение вирусной нагрузки к моменту родов вплоть до неопределяемого уровня. Это позволило предупредить перинатальную ВИЧ-инфекцию у всех младенцев, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется организация службы ВИЧ/СПИДа на территориях (в ЯНАО-КДК) для обеспечения преемственности всесторонней медицинской помощи включая лабораторное обследование и комплекс профилактических мероприятий больным ВИЧ/СПИДом, контактным, а также детям, рожденными от ВИЧ-инфицированных матерей.

Целесообразно определение генотипов ВИЧ для характеристики эпидемиологической ситуации, что особенно важно в условиях выраженных миграционных процессов населения.

Необходимо проводить определение резистентности к антиретровирусным препаратам до назначения противовирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией.

Рекомендуется проведение комбинированной химиопрофилактики беременным с ВИЧ-инфекцией. Это позволяет снизить вирусную нагрузку и предупредить передачу ВИЧ от матери новорожденному.

Необходима разработка целевых программ, на основании которых будет создан единый подход к профилактическим и противоэпидемичским мероприятиям направленным на предупреждение распространения ВИЧ -инфекции.